CN112770733A - 咀嚼片剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种咀嚼片剂，包括：(i)一包含一生物活性分子的压制核；(ii)一覆在所述压制核上的保护层；以及(iii)覆在所述保护层上的一或多个软涂层，各软涂层包括胶基粉末；其中所述保护层包括非水溶性纤维素基聚合物，优选地是乙基纤维素基聚合物。

Description

咀嚼片剂及其制备方法
技术领域
本公开涉及一种用于口服递送生物活性分子的咀嚼片剂及其制备方法。
背景技术
以下面列出被认为与当前公开标的相关的参考文献：
-国际专利申请公开案第WO09080020号(对应于US 8,722,022)
-国际专利申请公开案第WO09080022号(对应于US 8,603,440)
-国际专利申请公开案第WO10008879号(对应于US 2011/0104239)
-国际专利申请公开案第WO13091631号(对应于US 2017/224671)
-美国专利第6,551,634号
-国际专利申请公开案第WO10003425号(对应于US 2011/117173)
-日本专利第5836037号
-国际专利申请公开案第WO17105564号
-美国专利申请公开案第2016296474号
-美国专利申请公开案第2006039872号
-美国专利申请公开案第2001053397号
-国际专利申请公开案第WO9320708号
本文中对于上述参考文献的确认不应被理解为意指此等内容与当前所公开的标的的可专利性在任何方面皆相关。
背景：
胶基材料通常是用于递送感兴趣的物质。
例如，WO09080020描述在一种压制口香糖片剂中活性成分的配量的方法。
WO09080022描述一种包括一或多种药物活性成分及一或多种增强剂的压制口香糖片剂，其中所述口香糖片剂包括至少一口香糖模块，所述口香糖模块包括一口香糖组合物，且其中所述口香糖组合物包括含有胶基的口香糖颗粒，且其中所述增强剂至少部分地包含在所述口香糖颗粒的至少一部分内。
WO10008879描述一种经挤出的、经中心填充的或经包覆的糖食材料及其制备方法，所述糖食材料包含一益生菌，所述益生菌能够具有大于约六个月的保存期限。
WO13091631描述一种自包含二模块的经压制的口香糖片剂中递送尼古丁；一第一模块包括尼古丁及片剂材料，以及一第二模块包括胶基及尼古丁。
US 6,551,634描述一种制备一咀嚼物或泡泡胶片的方法，以及一咀嚼物或泡泡胶片，所述胶片具有一核，所述核可包含调味剂、调味剂及药物或所有药物的混合物，且所述核被无胶状物质的中间层包覆，所述中间层又被一外层包覆。中间层将核与外层的接触分开。
WO10003425描述一种粉状的口香糖组合物及一口香糖，所述口香糖包含一核及一或多层的口香糖组合物。所述口香糖被称为一夹心口香糖。包含口香糖组合物的一或多个中间隔室可被使用作为一树胶。
JP 5836037描述一种包含多层封蔚成分的口香糖。
WO17105564描述一种口香糖，所述口香糖包括与咖啡因及L-茶氨酸结合的粉状胶基的口香糖，所述口香糖可包括多层。
美国专利申请公开案第2016296474号描述一种口服的、可咀嚼的剂型，其适合于将一或多种活性成分递送给一消费者，尤其是人类个体。剂型被配置为多组分组合物，所述多组分组合物是由一第一组分及一第二组分所形成，所述第一组分包括一粘性组合物；所述第二组分是一颗粒材料或一预成型的固体单元或多个预成型的固体单元；以及一有效成分。
美国专利申请公开案第2006039872号描述一种分层的口香糖片剂，所述分层的口香糖片剂包括至少一层包含基于所述分层的口香糖片剂的总重量的35.5％至86.5w％的胶基。所述胶基是存在于平均直径在0.1mm至2.5mm范围内的压制树胶颗粒中。
美国专利申请公开案第2001053397号描述一种制备咀嚼物或泡泡胶片的方法，以及一咀嚼物或泡泡胶片，所述咀嚼物或泡泡胶片具有一核，所述核可包含调味剂、调味剂及药物或所有药物的混合物。所述核被无胶状物质的中间层包覆，所述中间层又被一外层包覆，所述外层是胶片的外层，所述胶片被置放在咀嚼含有胶状物质的口香糖的人的口中。中间层将核与与外层的接触分开。
最后，国际专利申请公开案第WO9320708号描述一种延长棒状口香糖的保质期的方法，以及根据所述方法所制备的耐贮存的口香糖。具体地，在口香糖片的两面皆涂覆有可食用成膜剂的水溶液，所述可食用成膜剂的溶液在部分干燥时用作一粘合剂。之后将一层蜡涂在可食用成膜剂的各层上。
发明内容
根据本公开的第一方面，本公开提供一种咀嚼片剂，所述咀嚼片剂包括：一压制核，包含一生物活性分子；(ii)一保护层，覆在所述压制核上；以及(iii)一或多个软涂层，覆在所述保护层上，各软涂层包括胶基粉末。
在一优选的实施例中，非水溶性纤维素基聚合物包括或为乙基纤维素(EC)聚合物，亦已知商标名称为EthocelTM。
根据另一方面，本公开提供一种制备一咀嚼片剂的方法，所述方法包括步骤：
(a)将一保护材料施加至一压制片剂上，所述压制片剂包含一生物活性分子，所述保护材料包括一非水溶性纤维素基聚合物，以在所述压制片剂上形成一保护层；
(b)将一或多个软涂层施加至所述保护层上，所述软涂层包括胶基粉末。
附图说明
为了更佳地理解本文中所公开的标的并举例说明如何在实践中进行实施，现在将仅通过非限制性示例的方式，参照附图描述实施例，其中：
现在注意附图，其中相同的参考标号或符号表明相应或相同的组件。在图式中：
图1A至图1B提供片剂及不同层的示意图，图1A显示片剂的核、保护层及保护层上的软涂层，而图1B显示在软涂层上的附加层。
图2是根据本公开所获得的含有生姜的片剂(在表1中的核片剂#1)的摄影图像。
图3A至图3D是在置入水中之后不同时间点上含浆果及维生素C且具有EC保护层(右侧片剂)或不具有EC基保护层(左侧片剂)，以及无附加层(在保护层之后提供)的片剂(在表1中的核片剂#3)的摄影图像，其中图3A是在时间点t＝0处的图像、图3B是在时间点t＝4小时的图像、图3C是在时间点t＝18小时的图像。
图4A至图4B是具有保护层(图4A)或不具有保护层(图4B)的片剂(在表1中的核片剂#3)的摄影图像，所述图像是在制备后1年拍摄的。
图5是储存后无保护层的经树胶涂布的多种维生素片剂(在表1中的核片剂#2)的摄影图像。
图6A至图6E是具有或不具有保护层的含有维生素的片剂(在表1的核片剂#2)在不同时间点的摄影图像，其中图6A是在时间t＝0时具有HPMC保护层的片剂(在表1中的核片剂#2)的图像，图6B是在40分钟后图6A的烧杯的图像；图6C是在t＝0时具有巴西棕榈蜡的片剂的图像，以及图6D是在20分钟后图6C的烧杯的图像；图6E是具有蜂蜡涂层的片剂的图像。
具体实施方式
本公开是基于改良经树胶涂布的咀嚼片剂的完整性的需求。具体地，发现与胶基材料组合的片剂在时间上(在储存期间)显着龟裂，从而导致损坏及商业上劣质的产品。
尤其，为了克服经树胶涂布的咀嚼片剂的破裂，已开发覆在所述片剂上的保护层，并以一方法将其引入咀嚼片中，其实质上通过防止产品的外涂层的龟裂而意外地改善咀嚼片剂的稳定性。
具体地，现在已开发一种咀嚼片剂，所述咀嚼片剂包括一核，所述核包含或为一压制片剂，所述压制片剂包含一生物活性分子；以及一保护层，覆在所述压制核上，将所述压制核密封以与外部环境隔离(夹在所述压制片剂与含树胶的涂层之间)。更具体地，覆在保护层之上是软涂层/胶粘涂层，其包括一或多个胶基粉末层，以及选择性的其他材料，例如，如下文进一步讨论的软涂层粘合剂及油基材料。
已发现，通过自商业上可购得的及工业上常用的各种其他可能的非水溶性聚合物中，特别选择待涵盖在所述保护层中的非水溶性聚合物，可显着消除所形成的裂纹，此等裂纹是与其他非水溶性聚合物一起出现的。
如将于以下进一步所讨论，纤维素基聚合物优选为乙基纤维素基聚合物或主要包括EC基聚合物。在本文中，当提到主要包括EC聚合物的保护层时，应理解为所述层可包括其他的聚合物或其他非水溶性聚合物，只要在保护层中聚合物总量中的EC聚合物的含量不少于40重量％即可；有时不少于50％；有时不少于60重量％；有时不少于70重量％；有时不少于80重量％；有时不少于90重量％；有时不少于95重量％，或甚至不少于98重量％。
在本公开的上下文中，当提及片剂的外表面/涂层中的裂纹时，应理解为涵盖外表面的连续性中的任何缺陷或凹陷。裂纹可为细长的裂纹或狭缝的形式，或可为分布在表面上的一或多个小孔的形式等等。裂纹可为任何尺寸或深度，且倘若在表面上出现多个裂纹，不同的裂纹可具有不同的尺寸及形状。
在本公开的上下文中，保护层甚至防止形成单一裂纹。
在本公开的上下文中，裂纹是可通过眼睛进行检查而看到的裂纹。因此，可能是本文公开的片剂可在外表面中包括不连续的水平，所述不连续的水平是无法通过眼睛进行检查而被看见的，然而可通过放大工具而被观察到。
此外，在本发明的上下文中，当片剂与水或湿气接触时，保护层提供片剂的稳定性。
所述压制核是压制片剂，包括至少一生物活性材料及任选的填充材料。
在本公开的上下文中，所述压制核内的填充剂通常是惰性物质，且是片剂工业中已知的一种，因此不应被视为本公开的片剂的限制性元素。
对于生物活性物质，应理解为对受试者的健康有有益影响的物质，例如，如下所述，刺激身体以产生有益的反应。
在本公开的上下文中，生物活性化合物是自植物、动物、海洋生物等所获得的天然分子，其能够调节代谢过程并导致促进更好的健康。不受其所限制，其可展现出有益的功效，例如抗氧化剂活性、酶的抑制或诱导、受体活性的抑制以及基因表达的诱导及抑制。
片剂的核心中可包括多种可能的生物活性材料。例如，但不限于，片剂可携带诸如维生素C、叶酸、B12等的维生素；诸如锌、铁、钙等的矿物质；诸如蔓越莓、生姜等的草药。
所述压制核是硬压制片剂。可通过本领域已知的常规片剂硬度测试技术以确定硬度。
应理解，片剂的硬度反映“在使用前的储存、运输及处理的条件下”，片剂的断裂点及结构的完整性。倘若片剂“太硬”，则可能无法在所要求的使用期限内进行崩解，且将无法通过溶解度测试；倘若片剂“太软”，则可能无法承受在后续诸如涂布、包装及运输操作的加工中所进行的处理。
核片剂的硬度可通过任何常规的片剂硬度测试仪以进行检测，例如，但不限于“
Figure BDA0002994143880000071
VK 200”。在一些实施例中，核片剂的硬度是介于4与20千磅(kp)之间，有时介于5与15kp之间、有时介于8与14kp之间、有时介于8与20kp之间，甚至有时介于9与12kp之间，各范围构成本公开的单独的实施例。
压制片剂核涂布有保护层。片剂的核上的保护层包括一或多个薄层，各层包括至少一非水溶性纤维素基聚合物。通常，将保护层喷涂在片剂的核上，直至在核片剂上形成一致的均匀涂层为止。应理解，此种喷涂涂层的厚度仅有数微米。
在一些实施例中，保护层包括一非水溶性非溶胀性纤维素基聚合物。
在一些实施例中，保护层包括一非生物降解的聚合物。
在一些实施例中，保护层包括乙基纤维素(EC)，即，非水溶性聚合物是或包括EC聚合物。
根据一些实例，EC是具有介于45与55％之间、有时介于48.5与50％之间或介于48.0与49.5％之间的乙氧基％，例如通过Aqualon(EC-10)所制备的EC或具有CAS编号9004-57-3的EC。
值得注意的是，已检测其他非水溶性纤维素基聚合物(本文中举例说明羟丙基甲基纤维素)，且令人惊讶地发现，就片剂稳定性而言，EC聚合物提供最佳的结果。
在一些实施例中，保护层包括乙基纤维素，或基本上是由乙基纤维素所组成，且任选地包括残余的有机溶剂。
在本公开的上下文中，当提及“残余”量时，应理解为在通过分析工具可检测到对片剂的完整性具微小影响或无影响及/或对实体消灭片剂无影响。在一些实施例中，“残余”量不超过最终产品(片剂及至少保护层)的总重量的3％w/w。
所述保护层被一柔软的、胶基、涂层(有时称为“胶粘涂层”)所覆盖。软涂层至少包括胶基粉末。
胶基粉末可为通常在树胶工业中所使用的任何已知、可商购的胶基粉末。
在一些实施例中，软涂层包括软涂层粘合剂，以将粉末结合至压制片剂上。软涂层粘合剂可为树胶工业中通常使用的任何粘合剂。
在一些实施例中，软涂层粘合剂包括糖基材料及***树胶(***胶)的组合。
在一些实施例中，糖基材料是糖、糖替代品、糖醇及其任何组合中的任一者。
在一些实施例中，软涂层粘合剂包括一或多种糖醇。
在一些实施例中，糖醇是选自由乙二醇(2-碳)、甘油(3-碳)、赤藓醇(4-碳)、苏糖醇(4-碳)、***糖醇(5-碳)、木糖醇(5-碳)、核糖醇(5-碳)、甘露醇(6-碳)、山梨糖醇(6-碳)、半乳糖醇(6-碳)、岩藻糖醇(6-碳)、艾杜糖醇(6-碳)、肌醇(6-碳；环状糖醇)、庚七醇(7-碳)、异麦芽酮糖醇(12-碳)、麦芽糖醇(12-碳)、乳糖醇(12-碳)、麦芽三糖醇(18-碳)、麦芽四糖醇(24-碳)及聚乙二醇。
上述糖醇中的各种及其任何组合构成本公开的单独的实施例。
在一些实施例中，软涂层粘合剂包括一或多种糖替代物。
在一些实施例中，糖替代物(非糖醇)是选自由赤藓醇、低聚果糖、甘草甜素、甘油、氢化淀粉水解物、菊粉、异麦芽低聚糖、异麦芽酮糖(Isomaltulose)、马宾林、麦芽糊精、神秘果蛋白(Miraculin)、莫纳汀(Monatin)、莫内林(Monellin)、欧斯拉丁(Osladin)、潘他密汀(Pentadin)、聚葡萄糖(Polydextrose)、阿洛酮糖(Psicose)、塔格糖(Tagatose)及索马甜(Thaumatin)。
上述糖替代物(及糖醇)中的各种及其任何组合构成本公开的单独的实施例。
在一些实施例中，糖醇至少包括或是异麦芽酮糖醇(isomalt)。
在一些实施例中，糖替代物至少包括或是麦芽糊精。
在一些实施例中，软涂层粘合剂包括***树胶。
根据本公开，在软涂层粘合剂中可使用多种类型的***树胶。
***树胶，亦称为***胶(由欧洲食品***以E编号E414所标识)，是一种水溶性类型的纤维，例如，其作为硬化液的渗出液所得到的，尽管已知有一百多种胶树，所述硬化液主要来自两种属于豆科的胶树：塞内加尔胶树(Acacia Senegal)及塞伊耳相思树(Acacia Seyal)。***胶是一种可食用的生物聚合物，由碳水化合物(复杂的糖蛋白及多糖，占碳水化合物的比例较高(约97％))的复杂混合物所组成，其主要由D半乳糖骨架及D-葡萄糖醛酸侧链(末端带有L-鼠李糖或L-***糖单位及低比例的蛋白质(<3％)，具有低血糖指数及益生元功效(即，非消化性纤维化合物，其刺激有益细菌的生长及/或活性)。***胶的分子量是介于200与600kDa之间。***胶在人类的肠中是不可消化的，在食品工业中被使用作为稳定剂(E414)。在一些实施例中，***胶是可商购获得的。
在一些实施例中，***树胶是衍生自塞伊耳相思树(Acacia Seyal)或塞内加尔胶树(Acacia Senegal)中的一者。***树胶的其他来源可能为小金合欢(AcaciaBussei)、镰荚金合欢(Acacia Drepanolobinn)、具密金合欢(Acacia Mellifera)、***胶金合欢(Acacia Nilotica)及旋扭金合欢(Acacia Tortilis)。一旦涂布上软(口香糖)涂层后，再使用硬涂层进行涂布，以为片剂提供硬皮、松脆的外层。
覆在保护层上的含树胶的软涂层是由数层胶基粉末所组成，各层通过使用软涂层粘合剂彼此粘附并粘附至片剂。值得注意的是，虽然通常各层皆由相同的粘合剂组合物粘合至其前一层，然而可能使用不同的粘合剂组合物以粘合胶基粉末的不同层，例如使用不同的糖基材料与***胶混合。
在一些实施例中，含胶的软涂层包括至少5个、有时至少10个且有时至少15个薄层的胶基粉末。在一些实施例中，此含胶的涂层包括5至30个薄层的胶基粉末，在一些其他的实施例中，含胶的涂层包括10至30个层，且在一些其他的实施例中，含胶基的软涂层包括介于15与25个之间的层。如上所述，此等薄层是此种胶基粉末与其之间合适的软涂层粘合剂的组合，胶基粉末的各层被施加且逐层粘附直到达到所需的含胶基软涂层的厚度为止。
在一些实施例中，软涂层包括其他的元素，例如油基剂。至少施加油基剂，所述油基剂作为两个，但不一定是所有含胶基层之间的中间层。例如，软涂层可包括20层的胶基粉末，且每三层的胶基粉末将存在油基剂的薄层(喷涂层)。
在一些实施例中，油基试剂亦被添加至软涂层粘合剂(***树胶及糖基材料的混合物)中。
在一些实施例中，油基剂是油基调味剂。不限于此，油基调味剂是选自中链甘油三酸酯(MCT)油、椰子、玉米、棕榈油及甘油三乙酸酯中的一者或组合。
在一些实施例中，含胶的软涂层包括各层的胶基粉末、粘合剂及油基调味剂的组合。
如以下所进一步显示，在软涂层之间涵盖油基调味剂，特别是就其可咀嚼性而言，显着地改善所得到的可咀嚼片剂的品质。具体而言，所得到的片剂是更柔软且更具延展性(咀嚼后，更容易手动拉伸树胶)。
之后将软涂层使用硬涂层覆盖(在某些情况下，为可咀嚼的片剂提供硬皮或硬皮状涂层)。
在一些实施例中，硬涂层包括***树胶及糖基材料(糖基化合物的单一或组合)的混合物，在本文中称为术语“硬涂层粘合剂”。
在一些实施例中，硬涂层粘合剂包括与软涂层中的粘合剂的组成相同的糖基材料。
在一些实施例中，硬涂层粘合剂包括***树胶，其组成软涂层中的粘合剂。
在又一些实施例中，硬涂层粘合剂包括***树胶及糖基材料，其组成软涂层中的粘合剂成。根据此实施例，***树胶与糖基材料或硬涂层粘合剂的白利糖度之间的比例可与软涂层粘合剂的比例不同。
在一些实施例中，硬涂层包括其他的成分，例如乳化剂及/或增稠剂，及/或色素(例如，二氧化钛)等。
在一些实施例中，硬涂层包括至少二氧化钛(与***树胶和糖基材料的混合物)。
硬涂层是由硬涂层粘合剂的数个薄层所组成。
在一些实施例中，硬涂层包括至少5个、有时至少10个，且有时至少15个薄层的硬涂层粘合剂，即糖基材料与***树胶的混合物(以及任选的其他成分)。诸如色素之类的其他成分可涵盖在各层中，或者可涵盖在硬涂层的外层中。
在一些实施例中，此硬涂层包括5至30个薄层的硬涂层粘合剂，在一些其他的实施例中，所述硬涂层包括10至30层的硬涂层粘合剂，且在一些其他的实施例中，所述硬涂层包括15至25层的硬涂层粘合剂。
以下进一步描述施加软涂层及硬涂层的方式。
在一些实施例中，在硬涂层上施加额外的彩色涂层。
之后可向经涂布的片剂提供一抛光剂，如通常施施加于经树胶涂布的片剂上以赋予所述片剂呈现光泽/光滑的独特性外观。可通过本领域已知的任何方式及任何材料来提供抛光，且通常在抛光盘(滚筒式涂布机)内进行抛光。
在一些实施例中，通过在硬涂层上施加蜡基材料以提供抛光。
不限于此，抛光涂层包括选自由微晶蜡、巴西棕榈蜡、小烛树蜡(candelila wax)、蜂蜡及硬石蜡所组成的群组中的一者或多种材料的组合，其各自构成本公开的单独的实施例。
图1A至图1B提供根据本公开的非限制性实施例所形成可咀嚼的片剂的覆在压制片剂上的不同涂布的示意图。具体而言，图1A显示一压制核，该压制核上涂布有一保护层，该保护层上涂布有一软涂层，而图1B显示不同的涂层，以及其在所述压制核上的顺序(最外层是抛光层，至最内层的压制片剂核)。
可咀嚼的片剂是通过构成本公开的另一方面的方法所制备。
根据本公开，所述方法至少包括以下步骤：
-将一保护材料施加至一压制片剂上，所述压制片剂包含一生物活性分子，所述保护材料包括一非水溶性纤维素基聚合物，以在所述压制片剂上形成一保护层；
-将一或多个软涂层施加至所述保护层上，所述软涂层至少包括胶基粉末，优选地，胶基粉末与软涂层粘合剂的组合。
在一些实施例中，将保护材料施加至片剂的核上包括步骤：将如上文所定义的非水溶性聚合物溶解在有机溶剂中，并将经溶解的聚合物喷涂在压制片剂上。
根据一些实施例，有机溶剂是极性溶剂。
在一些实施例中，溶剂是极性质子溶剂。
在一些实施例中，溶剂是烷醇，特别是CnH2nOH。
在一些实施例中，有机溶剂是乙醇，优选地为99％的乙醇。
使用保护材料喷涂片剂核之后，让有机溶剂蒸发。应注意的是，虽然期望在进行之前除去所有的有机溶剂，然而在随后的涂布阶段中，一些残余量的有机溶剂可能残余在压制核中。
之后在保护层上施加一软涂层。所述软涂层是由胶基粉末的层所组成，其与软涂层粘合剂相继且交替地施加。换句话说，在每次施加干燥的胶基粉末之前，使用软涂层粘合剂的水溶液以将片剂润湿。
在一些实施例中，使用软涂层粘合剂润湿片剂且随后将胶基粉末喷涂在湿片剂上是通过使片剂在滚筒内旋转而实现的。
所述软涂层粘合剂溶液包括溶解在水中的上述软涂层粘合剂组分。
在一些实施例中，软涂层粘合剂溶液包括糖基材料及***树胶。
在一些实施例中，在添加下一层软涂层之前，干燥各层的软(胶基粉末)涂层。在施加下一层粉末之前，使用滚筒中旋转的软涂层粘合剂溶液以将干燥的涂层片剂润湿，且仅当足够湿时，方将干燥粉末***旋转的滚筒中。
各软涂层的组成可为相同或不同。在一些实施例中，各层的白利糖度可为不同。
具体地，软涂层粘合剂溶液可通过其白利糖度值来表征。在一些实施例中，软涂层粘合剂溶液的特征在于白利糖度为介于60与70之间。
在一些实施例中，用于第一软涂层的软涂层粘合剂溶液高于在所述软涂层的后续层(远离压制核)中所使用的软涂层粘合剂溶液。例如，但不限于，用于形成软涂层的第一层的粘合剂溶液的白利糖度为约67，而随后的层的白利糖度为约62。白利糖度之间的差是基于期望的结果。虽然已发现62的白利糖度使外层更为光滑且较不粗糙，然而用于第一层的67的白利糖度干燥更快。因此，为了允许更快地干燥更多的内部软涂层，可使用白利糖度水平更接近上述所确定范围的上限值的粘合剂溶液。
施加此等层，直至将预定量的胶基粉末施加至经保护的片剂上为止，换句话说，制得所需厚度的软涂层。
在一些实施例中，将施加胶基糖粉末直至将至少700gr的胶基糖粉末施加至1000gr的经保护的片剂上为止。
在一些实施例中，重复软涂布步骤，直至制得至少5个、有时至少10个，且有时至少15个薄层的含胶基粉末层为止。在一些实施例中，进行所述含胶基的涂层，直至施加介于5与30个薄层之间、介于10与30个薄层之间，有时介于15与25个薄层之间的胶基粉末为止。
在一些实施例中，在胶基粉末的一或多层之间以及在胶基干燥之后，使用一油基材料，通常是油基调味剂喷涂经涂布的片剂。
在一些实施例中，将油基材料喷涂在胶基粉末的至少1层、有时至少2、3、4、5或更多层上。
在一些实施例中，油基剂的施加是在胶基粉末的各层之后，或在胶基粉末的每第二层或每第三层或每第四层之后。
在一些实施例中，油基剂的施加并非以固定的层顺序进行的，而是无规律的，只要有至少三层的胶基层粉末被油基剂喷涂即可。
之后可如同片剂工业中所已知的，使用软(胶基)涂层的片剂涂布额外的层。
例如，软涂层片剂可在软涂层上包括一硬涂层。此种硬涂层可通过施加一或多个硬涂层粘合剂而获得，所述硬涂层粘合剂的组成如上所述。
在一些实施例中，硬涂层的层是通过以类似于用于施加软涂层粘合剂的方式在滚筒中依序施加硬涂层粘合剂而制备。具体地，使用硬涂层粘合剂的溶液以将胶基涂布片剂进行润湿，在滚筒中混合并使其干燥，之后再施加硬涂层粘合剂的下一层。
在一些实施例中，如上所述，所述硬涂层亦包括色素。将诸如二氧化钛的色素混合至粘合剂溶液中。
在一些其他的实施例中，片剂可通过在硬涂层上涂布一彩色涂层。可利用与先前的涂层相同的方式施加彩色涂层，即，通过在滚筒内用彩色溶液润湿片剂。
最后，根据一些实施例，一般可通常在硬质及任选的彩色涂层上施加抛光材料，以对经涂布的片剂进行抛光。
非限制性实施例的说明：
材料
片剂：
各片剂重量为800毫克且包含作为水溶性载体/填充剂的山梨糖醇、作为润滑剂的硬脂酸镁，以及维生素、矿物质、植物衍生的成分、调味剂中的一或多种，其皆描述于下表1中。
表1-压制片剂核的成分
Figure BDA0002994143880000151
Figure BDA0002994143880000161
如下所述，上述片剂核被涂布有保护层或不同成分的软涂层及硬涂层。
保护层包括纤维素基聚合物(例如，EC或HPMC)或蜡基材料(微晶或蜂蜡及巴西棕榈蜡)。
软涂层及硬涂层包括口香糖粉末、异麦芽酮糖醇、***树胶、如什锦水果冰淇淋(Tutti Frutti)的调味剂、二氧化钛(通常在硬涂层中)、例如黑胡萝卜及红花提取物的着色剂(通常亦涵盖在硬涂层内或覆在硬涂层上)。
除了下述的着色剂之外，片剂核外部的层皆是相同的。
方法
(a)制造片剂：
将各片剂的成分过筛并与载体山梨糖醇混合，以形成一细混合物，将润滑剂硬脂酸镁加入细混合物中，并进一步混合直至获得一均匀的混合物为止。之后将混合物进行压片及除尘(通过常规的技术)。
片剂硬度是由片剂硬度计(
Figure BDA0002994143880000162
VK 200)确定，并确认为9至12公斤(片剂必须足够柔软，以使其咀嚼但，又必须足够坚硬，以承受滚筒式涂布机的后续步骤而不会被破坏或破裂)。
(b)提供一保护涂层：
为了进行保护性涂布，将8mg EC溶于72μl中，以制备在乙醇99％的乙基纤维素(AQUALONTM EC-N10)，当片剂在滚桶内侧旋转时，将所得到的溶液喷涂至片剂上。将乙醇蒸发以提供干燥的EC涂层片剂(“EC-片剂”)。不受理论的束缚，此EC层防止并保护各片剂免于受到液体的渗透而崩解(参见下文描述的各附图)。
作为参考/比较，如下所述亦形成无保护层的片剂。
(c)提供涂胶层(软涂层)
表2提供树胶(软)涂层的组分。
表2-树胶涂层组分
Figure BDA0002994143880000171
为了制备树胶层，通过将异麦芽酮糖醇加入沸腾的纯水(1+2)中，以制备异麦芽酮糖醇溶液。当溶液转为澄清后(所有的异麦芽酮糖醇皆已溶解)，将其冷却。
在单独的容器中，在搅拌的同时将***树胶添加至纯水(70℃)(3+4)中。之后将此溶液静置数小时，然后除去泡沫并将两种溶液混合。此混合物组成树胶粘合溶液。通过折光仪进行检测，混合的胶粘合溶液中的糖浓度为67白利糖度。
先将EC核片剂的涂层置于滚筒中，之后将其暴露于混合的粘合溶液中，以在滚筒壁上产生摩擦力，从而使片剂在滚筒中旋转。然后将片剂(1公斤)置放于滚筒内。
通过将胶基粉末(6)与调味粉沫(7)混合以单独制备口香糖粉末。
通过旋转滚筒并向其中添加粘合溶液(67白利糖度)以制备第一涂胶层。在随后的层中，溶液量增加且糖浓度降低至62白利糖度。在每次添加一定体积的结合粘合剂溶液后，将口香糖粉喷涂在片剂上，并通过结合粘合剂溶液(用作粘合剂)以“粘合”至片剂上。
当使用约800克的口香糖粉末时，结束树胶涂布。之后将多层的树胶片剂置放于盘上24小时(20℃至25℃，40％湿度)，直到达到干燥为止。
应注意，当滚筒中的产品太湿并且空气干燥器不够时，添加异麦芽酮糖醇8。
(d)在软涂层上提供硬“皮”涂层
首先，通过将异麦芽酮糖醇加入沸腾的纯水中直至异麦芽酮糖醇完全溶解为止(形成澄清溶液)，以制备结壳溶液。之后将澄清溶液冷却。
在单独的容器中，在搅拌的同时将***树胶添加至纯水(70℃)中。之后将此溶液静置数小时，然后除去泡沫。
之后将两种溶液混合，并最终将溶于水中的二氧化钛加入经混合的溶液中。
通过折光仪测量，TiO2混合溶液中的糖浓度为67白利糖度。在添加TiO2之前检测浓度。
多层的口香糖片剂的涂布是先在滚筒中暴露于混合溶液中，以在滚筒壁上产生摩擦力，从而使片剂在滚筒中旋转。
之后将片剂置放于滚筒内，并在旋转滚筒的同时，逐步分批添加各批次的TiO2混合溶液，直至润湿片剂为止，但不会充满滚筒。在各次的添加之间，应留出足够的时间以使片剂干燥，从而各次添加皆形成一层薄薄的外壳涂层。
在涂层约为20轮(形成20层)之后，将经结壳的片剂取出，并于干燥盘上置放24小时(20℃至25℃，40％湿度)，直至干燥为止。
表3提供了用于制备硬涂层的成分
表3：硬(皮)涂层
Figure BDA0002994143880000181
Figure BDA0002994143880000191
(e)提供彩色涂层
首先，通过将异麦芽酮糖醇(270mg)加入沸腾的纯水中直至异麦芽酮糖醇完全溶解为止(形成澄清溶液)，以制备色素。之后将澄清溶液冷却。
在一单独的容器中，在搅拌的同时，将***胶(17.28mg)添加至纯水(70℃)中。之后将此溶液静置若干小时，然后除去泡沫。
然后将两种溶液混合，并将溶解在水及着色剂中的二氧化钛，例如黑胡萝卜及红花提取物，最终添加至精混合的溶液中。应注意的是，浓度可根据感兴趣的颜色而变化。
通过折光仪测量，经混合的着色溶液中的糖浓度为67白利糖度。
如同在先前的层中所进行，多层的口香糖片剂的涂布是先在滚筒中暴露于经混合的着色溶液中，以在滚筒的壁上产生摩擦，其将导致片剂在滚筒中旋转。
之后将覆盖有外壳的片剂置于滚筒内部，并在使滚筒旋转的同时，逐步分批加入各种颜色的混合着色溶液，直至润湿片剂为止，但不会充满滚筒。在各次的添加之间，应留出足够的时间以使片剂干燥，各次的添加因此而形成一层彩色涂层。
涂层约为10轮(形成10层)之后，将经结壳的片剂取出，并于干燥盘上置放24小时(20℃至25℃，40％湿度)，直至干燥为止。
在各种示例性涂布片剂中所使用的着色剂：
含生姜的片剂–红花提取物
含多种维生素的片剂–黑胡萝卜提取物
含草药的片剂-黑胡萝卜提取物
(f)抛光
为了抛光经着色的片剂，将金属隔板连同用作抛光剂的微晶蜡及巴西棕榈蜡一起置于滚筒内。之后将滚筒以高速旋转(25至35RPM)约20分钟。
结果
形成各种类型的片剂，其片剂核不同，而涂层相同(但具有或不具有中间保护涂层)。
通常，亦发现保护涂层(EC基)使产品稳定，即，显着地防止/保护外涂层免于破裂。
此外，已发现相较于未喷涂油的相同产品(未描述)，使用油基调味剂喷涂涂层片剂所得到的产品较软。
含生姜的片剂
图2是在25℃下储存12个月后所拍摄的含生姜的片剂的摄影图像。
如图所示，黄色片剂在其表面上无可见的裂纹或碎屑，表明涂层片剂是贮存稳定的。
亦发现相较于未喷涂油的相同产品(未描述)，使用油基调味剂喷涂涂层片剂所得到的产品较软。
图3A至图3D是具有或不具有EC基保护涂层且皆不存在附加层(例如，在保护涂层上提供的软涂层及/或硬涂层)的片剂的摄影图像。
图3A是在浸入水中后立即拍摄的，图3B是在浸入水中后4小时拍摄的，图3C是在浸入水中后18小时拍摄的，图3D是在浸入水中后24小时拍摄的。
图3A至图3D清楚地显示包括保护性EC保护涂层的片剂在时间上不会被崩解，即，其在水中是稳定的。
儿童片剂
图4A是在制备后1年所拍摄的使用含草药核的片剂(表1的片剂3)及含EC保护涂层的片剂的摄影图像。相比之下，图4B是以相同方式所制备的片剂的摄影图像，但是无保护性(EC)喷涂层。
如图所示，粉红色片剂在涵盖有保护层时(图4A)，在其表面上无可见的裂纹或碎屑，表明所述经涂层的片剂具有储存稳定性。
在缺乏保护层的情况下，在与图4A所示的片剂相同的储存条件下储存一年后，外表面会出现裂纹。此显示在图4B中，且清楚地支持用于保持片剂完整性的保护层的必要性。
多种维生素片剂
图5是未涵盖EC保护层的含多种维生素的片剂(表1的核片剂#2)的摄影图像。所述图像是在制备后1年所拍摄的。
与生姜片剂及草药片剂相同(表1的核)，发现EC保护涂层的存在对于在储存后保持片剂的完整性是至关重要的。
基于上述结果，显然，保护性涂层尤其作为一屏障，在储存期间保护片剂，因此是必要的，尤其是对于大规模的商业生产而言。
比较例
为了进一步强调乙基纤维素基保护涂层的非显而易见的选择，如上所述制备含维生素的核心片剂(如表1中的核心片剂2)，并以与上述Ethocel相同的方式使用羟丙基甲基纤维素或使用蜂蜡(首先在60℃时液化)或巴西棕榈蜡(以粉末形式施加)。此等保护层无一能成功地防止涂层片剂一旦放入水中即崩解，这与图4A至图4B用于Ethocel涂布所示的结果完全相反。
具体地，图6A至图6B显示HPMC涂层片剂在水中浸泡40分钟后的崩解。图6C至图6D显示巴西棕榈包涂层剂在水中20分钟后的崩解，图6E显示由于蜡的熔化损坏压制的片剂，因此不可能使用蜂蜡涂布维生素片剂。

Claims (25)

1.一种咀嚼片剂，其特征在于：所述咀嚼片剂包括：(i)一压制核，包含一生物活性分子；(ii)一保护层，覆在所述压制核上，所述保护层包括一非水溶性纤维素基聚合物；以及(iii)一或多个软涂层，覆在所述保护层上，各软涂层包括胶基粉末。
2.如权利要求1所述的咀嚼片剂，其特征在于：所述保护层包括乙基纤维素。
3.如权利要求2所述的咀嚼片剂，其特征在于：所述保护层主要由乙基纤维素及选择性存在的残余有机溶剂所组成。
4.如权利要求1至3中任一项所述的咀嚼片剂，其特征在于：所述压制核是一压制片剂，所述压制片剂具有一介于9与12千克力之间的硬度。
5.如权利要求1至4中任一项所述的咀嚼片剂，其特征在于：所述咀嚼片剂在所述保护层上包括两层或更多层的所述胶基粉末。
6.如权利要求1至5中任一项所述的咀嚼片剂，其特征在于：所述咀嚼片剂包括介于10层与25层之间的所述胶基粉末。
7.如权利要求1至6中任一项所述的咀嚼片剂，其特征在于：各所述软涂层包括一软涂层粘合剂，所述软涂层粘合剂用于将所述胶基粉末结合至所述保护层或一在前的软涂层。
8.如权利要求7所述的咀嚼片剂，其特征在于：所述软涂层粘合剂包括一糖基材料及***胶。
9.如权利要求1至8中任一项所述的咀嚼片剂，其特征在于：所述软涂层包括一油基剂。
10.如权利要求9所述的咀嚼片剂，其特征在于：所述所述油基剂包括一油基调味剂。
11.如权利要求9或10所述的咀嚼片剂，其特征在于：所述油基剂存在于两个或更多个软涂层之间。
12.如权利要求1至11中任一项所述的咀嚼片剂，其特征在于：所述软涂层被一硬涂层包覆，所述硬涂层包括一硬涂层粘合剂。
13.如权利要求12所述的咀嚼片剂，其特征在于：所述硬涂层粘合剂包括一糖基材料及***胶。
14.如权利要求1至13中任一项所述的咀嚼片剂，其特征在于：在室温下保存至少一年后，由所述咀嚼片剂的外层无可见的裂纹而确定所述咀嚼片剂是储存稳定的。
15.一种制备一咀嚼片剂的方法，其特征在于：所述方法包括步骤：
(a)将一保护材料施加至一压制片剂上，所述压制片剂包含一生物活性分子，所述保护材料包括一非水溶性纤维素基聚合物；
(b)将一或多个软涂层施加至所述保护层上，所述软涂层包括胶基粉末。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于：所述施加包括：当所述聚合物溶解于一有机溶剂中时，将所述聚合物喷涂在所述压制片剂上。
17.如权利要求15或16所述的方法，其特征在于：所述非水溶性聚合物是乙基纤维素。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂是乙醇，优选地是99％乙醇。
19.如权利要求15至18中任一项所述的方法，其特征在于：所述方法包括：在施加一或多个软涂层之前，将所述有机溶剂进行蒸发。
20.如权利要求15至19中任一项所述的方法，其特征在于：施加所述一或多个软涂层的步骤包括：使用一软涂层粘合剂溶液以润湿所述经保护的片剂，并在所述润湿的片剂上涂布胶基粉末。
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于：所述软涂层粘合剂溶液包括溶于水中的一糖基材料及***胶。
22.如权利要求15至21中任一项所述的方法，其特征在于：施加所述一或多个软涂层的步骤包括：将胶基粉末引入一滚筒中，同时在所述滚筒内与所述润湿的片剂相混合，从而在所述片剂上形成一胶基粉末层。
23.如权利要求22所述的方法，其特征在于：所述方法包括：在施加一额外的软涂层之前，对所述胶基粉末层进行干燥。
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于：将所述胶基粉末引入一滚筒中同时在所述滚筒内与所述润湿的片剂相混合是重复进行10至25次，以得到一软涂层，所述软涂层包括10至25层的所述胶基粉末层。
25.如权利要求15至24中任一项所述的方法，其特征在于：所述方法包括：在所述软涂层上施加一硬涂层。
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