CN112760247B - 用于预防和/或治疗生殖道菌群紊乱和/或骨质流失引起的疾病的鼠李糖乳杆菌 - Google Patents
用于预防和/或治疗生殖道菌群紊乱和/或骨质流失引起的疾病的鼠李糖乳杆菌 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及生物技术领域，具体涉及一种用于预防和/或治疗生殖道菌群紊乱和/或骨质流失引起的疾病的鼠李糖乳杆菌及其应用。本发明为解决现有的治疗生殖道感染的药物具有不同程度副作用、复发率高或创伤大等技术问题，筛选出一种新的用于预防和/或治疗生殖道菌群紊乱相关疾病和/或骨质流失引起的相关疾病的鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)OF44‑15Ph10T，其能够产生乳酸和过氧化氢等分泌物，以抑制生殖道感染致病菌的生长，用于预防和/或治疗生殖道感染疾病，尤其降低复发率，毒副作用小，同时其作为***优势乳杆菌，修复菌群紊乱，恢复***稳态。同时，本发明中的鼠李糖乳杆菌还能够抑制骨质流失，从而治疗和改善骨质疏松症。
Description
技术领域
本发明涉及生物技术领域，具体涉及一种用于预防和/或治疗生殖道菌群紊乱和/或骨质流失引起的疾病的鼠李糖乳杆菌及其应用。
背景技术
女性生殖道环境常会受到激素水平波动、卫生情况控制不佳、季节变化、甚至心情不稳定等各种影响而造成菌群紊乱，进而导致病原菌入侵，引发细菌、霉菌、病毒等微生物感染，常见的有大肠杆菌、加德纳菌、白色念珠菌和HPV病毒等。生殖道感染疾病的临床症状表现为：***瘙痒灼热，分泌物异常，尿频尿痛，严重则会导致孕妇早产，***等。据统计，我国育龄女性中生殖道微生物感染率高达80％，绝大多数细菌性或真菌性感染的患者接受的临床治疗手段是使用抗生素。抗生素在对抗病原菌的同时也会降低益生菌的丰度，不利于维持生殖道菌群稳态，从而增高复发风险。而针对HPV病毒感染患者，现在暂无完善的治疗方法，多采用定期筛查和随访的方式，严重则会进行手术治疗。因此，亟需开发一种能够预防或治疗女性生殖道感染的同时，又不会影响生殖道环境益生菌的丰度的菌种或药物。
骨质疏松症是以骨量减少，骨质量受损及骨强度降低，导致脆性骨质增加、易发生骨折为特征的全身性骨病。流行病学调查显示骨质疏松已经成为我国50岁以上人群重要健康问题，患病率高达19.2％，而低骨量人群更是高达46.4％。虽然骨质疏松症多数情况下并不会直接导致死亡，但骨质疏松症增加骨折机会，从而影响患者的健康和独立生活能力，更大大增加社会医疗负担。现有的药物治疗包括***代替疗法等，虽能治疗骨质疏松症，但潜在风险较大且副作用较大，例如可能会导致人体的激素紊乱。
发明内容
女性的生殖健康和生殖道内生存的微生物菌群息息相关，也已有多项研究表明生殖道的菌群紊乱是导致细菌性***炎、霉菌性***炎或HPV感染的直接原因。现代医学对生殖道炎症疾病的治疗主要集中在服用抗生素、放置抗生素栓剂等药物治疗。但抗生素药物治疗存在很多问题：第一，抗生素在杀死病原菌，消除炎症的同时也抑制了益生菌的生长，降低了益生菌的丰度，非常不利于生殖道维持稳态，大大增加了重复感染和复发的风险；第二，服用药物不能达到精准治疗的目的，只能广谱性的全身范围内作用，尤其容易损伤肝肾功能；第三，经常使用抗生素容易导致病原菌产生耐药性，这也是造成二次感染的重要原因。
在***菌群中，虽然存在个体差异，但绝大多数女性生殖道内的优势菌种是乳酸杆菌，这些乳杆菌主要通过产生乳酸来维持***较低的pH值，从而抑制病原菌的入侵和生长，另外，乳杆菌还可合成过氧化氢以保证***内的厌氧环境，以防止好氧细菌的滋生。一旦菌群结构被破坏，病原菌便会感染生殖道，引发炎症，并且和乳杆菌形成竞争关系，从而破坏生殖道微生物稳态。此时，补充乳杆菌以维持健康的生殖道菌群结构比单一使用抗生素更有效。
现有的预防和治疗骨质疏松的办法包括：***代替疗法、降钙素、选择性***受体调节剂以及二磷酸盐。用于治疗和阻止骨质疏松症发展的药物分为两大类，第一类为抑制骨吸收药，包括钙剂、维生素D及活性维生素D、降钙素、二磷酸盐、***以及异黄酮；第二类为促进骨性成药，包括氟化物、合成类固醇、甲状旁腺激素以及异黄酮。
对于治疗骨质疏松症，激素代替疗法被认为是治疗绝经后妇女骨质疏松症的最佳选择，也是最有效的治疗方法，然而存在的问题是激素代替疗法可能带来其他***的不良反应。并且激素代替疗法不能用于患有乳腺疾病的患者，以及不能耐受其副作用者。选择性***受体调节剂该类药物在某些器官具有弱的***样作用，而在另一些器官可起***的拮抗作用。SERMs能防止骨质疏松、还能减少心血管疾病、乳腺癌和子宫内膜癌的发生率。这类药物有雷洛昔芬，为非类固醇的苯骈噻吩是***的激动药，能抑制骨吸收、增加脊柱和髋部的骨密度，能使椎体骨折的危险性下降40％～50％，但疗效较***差，并且绝经前妇女禁用。现有的药物治疗虽能治疗骨质疏松症，但潜在风险较大且副作用较大，例如可能会导致人体的激素紊乱。
本发明为解决现有技术中的药物具有不同程度副作用、复发率高或创伤大等技术问题。筛选出一种新的用于预防和/或治疗生殖道菌群紊乱相关疾病(尤其指人类中女性生殖道菌群紊乱)和/或骨质流失引起的相关疾病的鼠李糖乳杆菌(Lactobacillusrhamnosus)OF44-15Ph10T，其能够产生乳酸和过氧化氢等分泌物，以抑制生殖道感染致病菌的生长，用于预防和/或治疗生殖道菌群紊乱相关疾病，尤其降低复发率，毒副作用小，效力持久。同时，该菌能够抑制骨质流失，从而治疗或改善骨质疏松症。
为此，本发明一方面提供一株鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)OF44-15Ph10T，其保藏号为GDMCC No:60406。
本发明从约30,000株的人体共生单菌库里筛选出一株女性生殖道益生菌鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)OF44-15Ph10T，该菌株是一株全新的分离株，该菌株已于2018年8月24日在广东省微生物菌种保藏中心(GDMCC，广东省广州市越秀区先烈中路100号大院实验大楼5楼)保藏，其保藏编号为GDMCC No:60406。
本发明所述鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)OF44-15Ph10T采用改良版PYG培养基进行分离，鉴定后用MRS培养基传代保藏。在MRS培养基中培养48小时，OF44-15Ph10T的菌落是白色光滑、圆形、边缘整齐，菌落直径约1-2mm。在1000倍的显微镜下观察，菌体呈现细长杆状，革兰氏染色为阳性，没有芽孢和鞭毛产生。
本发明另一方面提供所述的鼠李糖乳杆菌或其发酵产物或其菌悬液或其培养液在制备产品中的应用，所述产品用于预防和/或治疗生殖道菌群紊乱相关疾病和/或骨质流失引起的相关疾病。
本发明提供的鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)OF44-15Ph10T，经研究发现其有较强产L-乳酸、D-乳酸和过氧化氢的能力；生长能力强且高度耐酸碱；对大多抗生素敏感，无质粒和转移元件等风险基因；同时对人***上皮细胞也表现出强粘附能力，对常见的***感染的致病菌有强抑菌能力，可用于预防和/或治疗生殖道微生物感染。
同时，发明人通过大规模人群关联研究与动物模型实验发现，鼠李糖乳杆菌Lactobacillus rhamnosus OF44-15Ph10T可以有效减少骨质流失，可用于预防和/或治疗骨量减少引起的相关疾病，例如骨质疏松症。
在本发明的一些实施方案中，所述生殖道菌群紊乱相关疾病为生殖道感染。
在本发明的一些实施方案中，所述生殖道感染包括选自细菌性***炎、霉菌性***炎、滴虫性***炎、好氧性***炎、老年性***炎和病毒感染中的至少之一。
在本发明的另一些实施方案中，引起所述细菌性***炎的细菌为引起女性生殖道感染的常见细菌，包括大肠杆菌(E.coli)、加德纳杆菌(Gardnerella vaginalisBNCC337545)、棒状杆菌、嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌等革兰氏阴性厌氧菌。
在本发明的一些实施方案中，引起所述霉菌性***炎的霉菌为引起女性生殖道感染的常见假丝酵母菌，包括白假丝酵母菌(白色念珠菌Candida albicans SC5314)、热带假丝酵母菌、***滑假丝酵母菌和都柏林假丝酵母菌等。
在本发明的另一些实施方案中，引起所述生殖道病毒感染的病毒为引起女性生殖道感染的常见病毒，包括HPV、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒等。
在本发明的一些实施方案中，所述骨质流失引起的相关疾病包括选自骨量减少、骨质疏松症、骨质疏松性骨折中的至少之一。
本发明又一方面提供所述的鼠李糖乳杆菌或其发酵产物或其菌悬液或其培养液在制备产品中的应用，所述产品用于抗菌、粘附***上皮细胞和/或宫颈细胞、产乳酸、产H2O2、和/或抑制骨质流失。
在本发明的一些实施方案中，所述产品为药物。
在本发明的另一些实施方案中，所述产品为药物，所述药物的给药剂量为105-1012CFU/天。
在本发明又一方面提供一种药物，所述药物包括所述的鼠李糖乳杆菌或其发酵产物或其菌悬液或其培养液。
在本发明的一些实施方案中，所述药物选自预防和/或治疗生殖道菌群紊乱相关疾病的药物、预防和/或治疗骨质流失引起的相关疾病、抗菌的药物、粘附***上皮细胞和/或宫颈细胞的药物、产乳酸的药物、产H2O2的药物中的至少之一。
本发明又一方面提供一种药物组合物，所述药物组合物包括所述的鼠李糖乳杆菌或其发酵产物或其菌悬液或其培养液。
在本发明的一些实施方案中，所述药物组合物呈单剂量形式，所述药物组合物含有日剂量为105-1012CFU的所述的鼠李糖乳杆菌。
在本发明的另一些实施方案中，所述药物组合物呈适于外用或者口服的剂型。本发明中所用的“生殖道感染”是指动物中的雌性或人类中女性的生殖道感染。
目前，也有报道利用乳杆菌预防或治疗女性生殖道感染，例如鼠李糖乳杆菌GR-1和罗伊氏乳杆菌RC-14的组合菌，这两株菌已经被公认且被广泛商业化，作为维护女性生殖道健康的益生菌菌株。产品的品牌很多，有Jarrow Formulas,Blackmores，Renew life和Clinicans。但其菌种非生殖道优势菌种，且相关临床研究仅限于欧美人群，缺少亚洲人群疗效评估。
利用抗生素和栓剂进行治疗又存在诸多缺点。例如，甲硝唑、替硝唑、克林霉素等抗生素，其作用是杀死入侵的厌氧病原细菌，从而治疗细菌性***炎。但同时也抑制了***益生菌乳杆菌的生长，无法重建健康的菌群结构。咪康唑、克霉唑等栓剂，主要用于霉菌性***炎，其作用机制是抑制念珠菌等真菌细胞膜的固醇合成，影响细胞膜通透性，抑制真菌生长，导致死亡。该药物常用于栓剂，具有一定使用限制性，造成诸多不便，且不正当使用会造成二次感染。
而口服益生菌的方法干预肠道菌群调节免疫***，局部使用补充生殖道乳酸杆菌的丰度，可以弥补传统抗生素治疗带来的弊端，在抑制或清除病原菌的同时帮助菌群恢复稳态，大大提高治愈率，降低复发率，帮助HPV转阴，有效治疗或预防生殖道微生物感染疾病，解决临床一大难题。
本发明的发明人从约30,000株人体共生单菌库里筛选出一株女性生殖道益生菌鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)OF44-15Ph10T，该菌株是一株全新的分离株，其具有较强产L-乳酸、D-乳酸和过氧化氢的能力，对大多抗生素敏感，生长能力强且高度耐酸碱，同时对人***上皮细胞也表现出强粘附能力，对常见的***微生物感染的致病菌有强抑菌能力的鼠李糖乳杆菌OF44-15Ph10T，可作为外用或口服药品开发以预防、治疗或辅助治疗女性生殖道感染的病症。本发明中的鼠李糖乳杆菌通过产生乳酸和过氧化氢等分泌物，以抑制生殖道感染致病菌的生长，用于预防和/或治疗生殖道感染疾病，尤其降低复发率，毒副作用小，效力持久。同时，发明人还发现本发明中的鼠李糖乳杆菌可以有效减少骨质流失，因此该菌还可用于预防和/或治疗骨质流失引起的相关疾病，例如骨质疏松症。从而解决现有的治疗骨质疏松症的药物潜在风险较大且副作用较大，可能会导致人体的激素紊乱的问题。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
保藏信息：
菌株名称：Lactobacillus rhamnosus OF44-15Ph10T
保藏日期：2018年8月24日
保藏单位：广东省微生物菌种保藏中心(GDMCC)
保藏编号：GDMCC No:60406
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1：鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)OF44-15Ph10T的基因组图谱；
图2：鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)OF44-15Ph10T的益生功能基因注释结果；
图3A：鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)OF44-15Ph10T与市售菌株L-乳酸的比较；
图3B：鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)OF44-15Ph10T与市售菌株D-乳酸的比较；
在图中3A和3B中，GR-1表示鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)GR-1，OF44表示本发明中的鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)OF44-15Ph10T；
图4：鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)OF44-15Ph10T、鼠李糖乳杆菌GR-1抑制大肠杆菌生长的情况，图中E.coli表示大肠杆菌，OF44表示本发明中的鼠李糖乳杆菌OF44-15Ph10T，GR-1表示鼠李糖乳杆菌GR-1；
图5：鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)OF44-15Ph10T、鼠李糖乳杆菌GR-1抑制加德纳杆菌(Gardnerella vaginalis)的生长情况，图中GV表示加德纳杆菌，OF44表示本发明中的鼠李糖乳杆菌OF44-15Ph10T，GR-1表示鼠李糖乳杆菌GR-1；
图6：实施例9中模型组和益生菌组鼠李糖乳杆菌OF44-15Ph10T的菌数；
图7：实施例9中模型组和益生菌组加德纳杆菌的菌数；
图8：实施例10中Sham(假手术)对照组、模型组和益生菌组小鼠骨相关指标的对比情况；
图9：实施例10中Sham(假手术)对照组、模型组和益生菌组小鼠骨相关的组织三维重建图像(micro-CT)的对比结果。
具体实施方式
下面参考具体实施例，对本发明进行描述，需要说明的是，这些实施例仅仅是描述性的，而不以任何方式限制本发明。
实施例的实验中所用到的试剂，如无特殊说明，均可通过市售获得。
实施例1：鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)OF44-15Ph10T的分离鉴定
1、样品采集
分离样品来自于一位健康女性粪便，将粪便采集至无菌的样品管中，1h内带回实验室进行分选。
2、分离纯化
收集的新鲜样品立刻转移至厌氧操作箱中，取0.2g样品于1mL无菌的PBS(磷酸缓冲液)中，充分震荡混匀，然后进行梯度稀释涂布，培养基采用改良版PYG培养基(购自环凯微生物科技公司)，具体配方是(1L)：胰蛋白胨8g，大豆蛋白胨2g，多聚蛋白1g，干酪素1g，酵母粉10g，牛肉膏5g，葡萄糖5g，K2HPO4 2g，麦芽糖0.5g，纤维二糖0.5g，可溶性淀粉0.5g，硫化钠0.25g，Tween 80 0.5mL，Cysteine-HCl·H2O 0.5g，甘油0.5mL，乙酸钠5g，血红素5mg，维生素K11μL，无机盐溶液(每L无机盐溶液含有CaCl2·2H2O 0.25g，MgSO4·7H2O 0.5g，K2HPO4 1g，KH2PO4 1g，NaHCO3 10g，NaCl 2g)40mL，刃天青1mg，加入蒸馏水至1L，调节pH至6.8～7.0。涂布的平板置于37℃厌氧培养，厌氧的气体组分为N2：CO2：H2＝90：5：5。培养3天后，挑取单菌落进行划线分离，获得每株单菌的纯培养菌株。
3、菌种保藏
对获得的纯培养菌株进行培养，至浓度约为109CFU/mL，取400μL菌液添加40％甘油400μL，使其甘油浓度达到20％，然后进行-80℃超低温保藏。
按照如下操作步骤制作菌株真空冻干粉，并保藏至广东省微生物菌种保藏中心GDMCC No:60406。
将安瓿管和保护剂经高压灭菌待用，对过夜培养的菌液进行划线，37℃培养24h，观察未发现杂菌污染后进行以下操作。菌液经离心收集并用灭菌生理盐水洗涤，加入2～3mL脱脂牛奶保护剂，悬浮制成菌落数为108～1010个/mL菌悬液，并分装在无菌安瓿管中，置于-80℃冰箱中预冻1～2小时。按照《冷冻干燥机标准操作规程》，在冷冻干燥机中进行冷冻干燥8～20h，直至冻干为止。冻干后取出样品安瓿管，按照《真空安瓿熔封机标准操作规程》，将安瓿管颈部棉塞以下处用强火焰拉细进行熔封。
4、16S rDNA鉴定
将获得的分离菌株在液体PYG培养基中培养24h，取1mL菌液进行10000r/min离心5min，收集菌体，提取基因组DNA。以基因组DNA作为模板，使用16S rDNA通用引物进行PCR扩增，扩增体系为：10×PCR buffer，3μL；dNTP，2.5μL；27F(5’-AGAGTTTGATCATGGCTCAG-3’，如SEQ ID NO:1所示)，0.5μL；1492R(5’-TAGGGTTACCTTGTTACGACTT-3’，如SEQ ID NO:2所示)，0.5μL；Taq酶，0.3μL；模板，1μL；ddH2O，18.2μL。PCR扩增条件为：95℃预变性4min，然后95℃变性30s，57℃退火40s，72℃延伸1min30s，30个循环。将获得的16S rDNA扩增产物进行电泳检测、纯化、3730测序，获得长度为1200bp的16S rDNA序列(SEQ ID NO:3)。将这段序列在genebank中进行blast比对分析，获得OF44-15Ph10T的鉴定结果为鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)。
鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)OF44-15Ph10T的16S rDNA序列如下：
GTGCCTATAC ATGCAAGTCG AACGAGTTCT GATTATTGAA AGGTGCTTGC ATCTTGATTT 60
AATTTTGAAC GAGTGGCGGA CGGGTGAGTA ACACGTGGGT AACCTGCCCT TAAGTGGGGG 120
ATAACATTTG GAAACAGATG CTAATACCGC ATAAATCCAA GAACCGCATG GTTCTTGGCT 180
GAAAGATGGC GTAAGCTATC GCTTTTGGAT GGACCCGCGG CGTATTAGCT AGTTGGTGAG 240
GTAACGGCTC ACCAAGGCAA TGATACGTAG CCGAACTGAG AGGTTGATCG GCCACATTGG 300
GACTGAGACA CGGCCCAAAC TCCTACGGGA GGCAGCAGTA GGGAATCTTC CACAATGGAC 360
GCAAGTCTGA TGGAGCAACG CCGCGTGAGT GAAGAAGGCT TTCGGGTCGT AAAACTCTGT 420
TGTTGGAGAA GAATGGTCGG CAGAGTAACT GTTGTCGGCG TGACGGTATC CAACCAGAAA 480
GCCACGGCTA ACTACGTGCC AGCAGCCGCG GTAATACGTA GGTGGCAAGC GTTATCCGGA 540
TTTATTGGGC GTAAAGCGAG CGCAGGCGGT TTTTTAAGTC TGATGTGAAA GCCCTCGGCT 600
TAACCGAGGA AGTGCATCGG AAACTGGGAA ACTTGAGTGC AGAAGAGGAC AGTGGAACTC 660
CATGTGTAGC GGTGAAATGC GTAGATATAT GGAAGAACAC CAGTGGCGAA GGCGGCTGTC 720
TGGTCTGTAA CTGACGCTGA GGCTCGAAAG CATGGGTAGC GAACAGGATT AGATACCCTG 780
GTAGTCCATG CCGTAAACGA TGAATGCTAG GTGTTGGAGG GTTTCCGCCC TTCAGTGCCG 840
CAGCTAACGC ATTAAGCATT CCGCCTGGGG AGTACGACCG CAAGGTTGAA ACTCAAGGAA 900
TTGACGGGGG CCCGCACAAG CGGTGGAGCA TGTGGTTTAA TTCGAAGCAA CGCGAGAACC 960
TTACCAGGTC TTGACATCTT TTTGATCACC TGAGAGATCA AGTTTCTCCT TCGGGGGCAA1020
ATGACAGTGT GCATGCTTGT CGTCAGCTCG TGTTCGTGAG ATGTTGGTTA AGTTCCGCAC1080
GAGCGCACCC TATGACTAGG TGCTAGCATT TAGTGGTCAC TCTAGTAAGA ACTGCGTGAC1140
CATCGAGATG GTGGGTATGA CGTCATCATC ATGGCCTTAT GACCTGGCTA CAACGTGTCT1200
5、OF44-15Ph10T的生理生化特征
在MRS培养基(购自环凯微生物科技公司)中培养48小时，OF44-15Ph10T的菌落是白色光滑、圆形、边缘整齐，菌落直径约1-2mm。在1000倍的显微镜下观察，菌体呈现细长杆状，革兰氏染色为阳性，没有芽孢和鞭毛产生。OF44-15Ph10T的过氧化氢酶反应为阴性，氧化酶阴性，严格厌氧，碳源利用情况使用API 50 CHL试剂盒进行检测。结果如表1(+，表示阳性反应；-，表示阴性反应；W表示弱阳性反应)。
表1：OF44-15Ph10T碳源利用结果
| 编号 | 反应 | 结果 | 编号 | 反应 | 结果 |
| 1 | 对照 | + | 26 | 七叶灵 | + |
| 2 | 甘油 | - | 27 | 水杨苷 | - |
| 3 | 赤藻糖醇 | - | 28 | D-纤维二糖 | + |
| 4 | D-***糖 | - | 29 | D-麦芽糖 | + |
| 5 | L-***糖 | + | 30 | D-乳糖 | + |
| 6 | D-核糖 | + | 31 | D-蜜二糖 | - |
| 7 | D-木糖 | - | 32 | D-蔗糖 | + |
| 8 | L-木糖 | - | 33 | D-海藻糖 | - |
| 9 | D-侧金盏花醇 | - | 34 | 菊粉 | - |
| 10 | 甲基-βD吡喃木糖苷 | - | 35 | D-松三糖 | + |
| 11 | D-半乳糖 | + | 36 | D-棉子糖 | + |
| 12 | D-葡萄糖 | + | 37 | 淀粉 | - |
| 13 | D-果糖 | + | 38 | 糖原 | - |
| 14 | D-甘露糖 | + | 39 | 木糖醇 | - |
| 15 | L-山梨糖 | - | 40 | D-龙胆二糖 | - |
| 16 | D-鼠李糖 | - | 41 | D-土伦糖 | - |
| 17 | 卫矛醇 | - | 42 | D-来苏糖 | - |
| 18 | 肌醇 | - | 43 | D-塔格糖 | - |
| 19 | 甘露醇 | + | 44 | D-岩藻糖 | - |
| 20 | 山梨醇 | + | 45 | L-岩藻糖 | - |
| 21 | 甲基-αD吡喃甘露糖苷 | - | 46 | D-***醇 | - |
| 22 | 甲基-αD吡喃葡萄糖苷 | + | 47 | L-***醇 | - |
| 23 | N-乙酰葡萄糖胺 | + | 48 | 葡萄糖酸钾 | + |
| 24 | 苦杏仁苷 | + | 49 | 2-酮基葡萄糖酸钾 | - |
| 25 | 熊果苷 | + | 50 | 5-酮基葡萄糖酸钾 | - |
实施例2：鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)OF44-15Ph10T的基因组测序及物种分类和功能基因分析
1、基因组测序
将过夜培养的OF44-15Ph10T菌液，在7,227g 4℃下离心10分钟，将得到的沉淀重悬于1mL Tris-EDTA中，加入50μL 10％SDS和10μL蛋白酶K(20mg/mL)在55℃下水浴2小时，使细胞裂解，并用酚-氯仿法提取DNA。并用Illumina Hiseq 2000平台对其进行测序，测序长度为双向500bp，并用SOAPdenovo对reads进行组装。经过评估后，用GCskew分析全基因组GC含量及可视化全基因组序列及功能分布(图1)。
2、菌株基因组物种分类
使用Checkm软件对全基因组序列进行比对分析，得出与该基因组最相近的物种信息为厚壁菌门-芽孢杆菌纲-乳杆菌目-乳杆菌科-乳杆菌属-鼠李糖乳杆菌种，注释到的基因组数量为31，注释到的标记数量为586，基因组的完整度为99.46％，污染程度为0。
3、益生功能基因及安全性分析
为了检查在OF44-15Ph10T中与治疗生殖道感染疾病相关的代谢通路是否完善，分别从KEGG的prokaryoties的数据库中，选出了与乳酸合成(Lactic acid synthesis)、过氧化氢产生(Peroxide hydrocarbon production)和短链脂肪酸合成(short-chain fattyacid synthesis)所有相关的酶，分别建立单独的数据库。使用blastx将OF44-15Ph10T的全基因序列分别与这些数据库比对，选择e-value大于等于0.01，identity大于等于60的注释结果，相关通路的酶的基因拷贝数多少用颜色深浅表示，注释到基因便证明菌株有该功能，基因拷贝数越多则证明功能越强(图2)，基因组未注释到抗生素抗性基因、毒力因子、质粒、转移元件、噬菌体及病毒，证明该菌株可安全使用。
实施例3：鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)OF44-15Ph10T的生物活性物质
OF44-15Ph10T的生物活性物质主要考察代谢产物中的L-乳酸含量，D-乳酸含量，和过氧化氢产生情况。
1、样品预处理
将菌株OF44-15Ph10T接种至MRS培养基中，分别在好氧和厌氧条件下，于37℃培养24h。
各取1mL菌液进行8000r/min离心5min，取上清，待检测L-乳酸和D-乳酸含量。
再各取1mL菌液加入溶菌酶(终浓度为1mg/mL)，37℃静置15min，8000r/min离心5min，取上清，待检测过氧化氢浓度。
2、测定方法
用L-Lactic Acid(L-Lactate)Assay Kit和D-Lactic Acid(D-Lactate)AssayKit(购自Megazyme Inc.US)按照标准操作手册测得L-乳酸和D-乳酸含量。
用过氧化氢测定试剂盒(比色法)(购自南京建成生物工程研究所)按照标准操作手册测得过氧化氢含量。
3、实验结果见表2。
表2 OF44-15Ph10T乳酸及过氧化氢产量测定
4、与商业菌株比较
本发明选择市售鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus GR-1)作为对照试验，实验方法同上，结果表明在厌氧条件下，鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus GR-1)的L-乳酸和D-乳酸产量分别为5.59g/L和0.45g/L，相比之下，OF44-15Ph10T的L-乳酸和D-乳酸产量均高于对比菌株，结果见图3A和3B。
实施例4：鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)OF44-15Ph10T抑制生殖道感染致病菌的能力鉴定
1、OF44-15Ph10T抑制大肠杆菌E.coli的能力鉴定
在厌氧条件下，将过夜培养的OF44-15Ph10T以及鼠李糖乳杆菌(Lactobacillusrhamnosus GR-1)(浓度达到108CFU)用0.22μm的滤膜过滤菌体，得到上层清液，同时将100μL过夜培养的大肠杆菌(浓度达到108CFU)分别加入到1mL的OF44-15Ph10T的上层清液和MRS培养基，37℃培养24h，获得菌液，测其在OD595下的吸光值。以大肠杆菌加入MRS液体培养基所获得的菌液作为阳性对照。如图4，E.coli代表加入至到MRS液体培养基的菌液，OF44代表加入至OF44-15Ph10T上层清液的菌液，GR-1代表代表加入至鼠李糖乳杆菌(Lactobacillusrhamnosus GR-1)上层清液的菌液，结果说明本发明中的OF44-15Ph10T和GR-1的代谢物能够明显抑制大肠杆菌的生长，且OF44-15Ph10T的抑制效果好于GR-1。
2、OF44-15Ph10T抑制加德纳杆菌Gardnerella vaginalis BNCC337545的能力鉴定
在厌氧条件下，将过夜培养的OF44-15Ph10T以及鼠李糖乳杆菌(Lactobacillusrhamnosus GR-1)(浓度达到108CFU)用0.22μm的滤膜过滤菌体得到上层清液，同时将100μL过夜培养的加德纳杆菌(浓度达到108CFU)分别加入到1mL的OF44-15Ph10T的上层清液和MRS培养基，37℃培养24h，获得菌液，测其在OD595下的吸光值。以加德纳杆菌加入MRS液体培养基所获得的菌液作为阳性对照。如图5，GV代表加入至MRS液体培养基的菌液，OF44代表加入至OF44-15Ph10T上层清液的菌液，GR-1代表代表加入至鼠李糖乳杆菌(Lactobacillusrhamnosus GR-1)上层清液的菌液，结果说明本发明中的OF44-15Ph10T和GR-1的代谢物能够明显抑制加德纳杆菌的生长，且OF44-15Ph10T的抑制效果好于GR-1。
3、OF44-15Ph10T抑制白色念珠菌Candida albicans SC5314的能力鉴定
将过夜培养的OF44-15Ph10T和鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus GR-1)分别接种至1.5mL的MRS培养基中，再将100uL过夜培养的SC5314(浓度为105CFU)分别接种至OF44-15Ph10T和鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus GR-1)菌液中获得混合菌液，在好氧条件下，37℃培养24h。将混合菌液梯度稀释涂布至PDA固体培养基(购自环凯微生物科技公司)于37℃培养24h，菌落计数。同时用只接种了SC5314作为阳性对照。计数结果显示为OF44-15Ph10T组为9.4x104CFU/mL，SC5314组为8.6x105CFU/mL，GR-1组为1.2x105CFU/mL。结果表明OF44-15Ph10T和鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus GR-1)能够抑制白色念珠菌的生长，且OF44-15Ph10T的抑制效果优于GR-1。
实施例5：鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)OF44-15Ph10T的抗生素敏感情况
考察OF44-15Ph10T对常见15种抗生素的敏感情况，采用药敏纸片法进行实验，取培养至对数期的OF44-15Ph10T的菌液100μL进行平板涂布，将抗生素药敏片贴在平板表面，37℃培养48h，测量抑菌圈大小，其结果如表3。
表3 OF44-15Ph10T的抗生素敏感情况
| 抗生素 | 抑菌圈直径(cm) | 抗生素 | 抑菌圈直径(cm) |
| 氨苄西林 | 3 | 头孢曲松 | 2 |
| 杆菌肽 | 0 | 万古霉素 | 0 |
| 青霉素 | 3.6 | 苯唑西林 | 1.4 |
| 卡那霉素 | 1.5 | 阿莫西林 | 3 |
| 四环素 | 2.6 | 阿奇霉素 | 2 |
| 呱啦西林 | 3.5 | 克林霉素 | 2.2 |
| 红霉素 | 2.7 | 庆大霉素 | 1.4 |
| 氯霉素 | 2.7 |
结果显示，OF44-15Ph10T对杆菌肽和万古霉素有抗性，对其他13种抗生素敏感，可以安全使用。
实施例6：鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)OF44-15Ph10T对酸和胆盐的耐受能力
因人益生菌到达肠道需要经过胃和小肠，因此需要经历pH2.5左右的胃酸和0.3％浓度的胆盐。只有具有酸和胆盐耐受的菌株才能到达肠道发挥益生作用。所以本实施例对OF44-15Ph10T的酸和胆盐耐受情况作了考察。
1、OF44-15Ph10T的酸耐受情况
分别配制pH 2、pH 3、pH 4、pH 4.5、pH 7的MRS培养基，将100μL浓度为8.5E+09过夜培养的OF44-15Ph10T菌液接种至不同pH的MRS培养基中，37℃培养24h后对菌液进行平板涂布计数。结果显示OF44-15Ph10T在pH 2、pH 3、pH 4、pH 4.5、pH 7的条件下不仅可以存活，而且可以生长(表4)。
表4 OF44-15Ph10T的酸耐受情况
2、OF44-15Ph10T的胆盐耐受情况
分别配制含有0.05％、0.1％、0.2％、0.3％胆盐的MRS培养基，将100μL浓度为8.5E+09过夜培养的OF44-15Ph10T菌液接种至不同胆盐含量的MRS培养基中，37℃培养24h后对菌液进行平板涂布计数。结果显示OF44-15Ph10T在0.05％、0.1％、0.2％、0.3％胆盐的条件下不仅可以存活，而且可以生长(表5)。
表5 OF44-15Ph10T的胆盐耐受情况
结果表明：本发明的鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)OF44-15Ph10T对酸和胆盐耐受能力强。
实施例7：鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)OF44-15Ph10T定植能力的评估
1、OF44-15Ph10T自凝集能力的评估
将过夜培养的OF44-15Ph10T菌液分装10mL在15mL试管中，取最上层菌液，用紫外分光光度计测得OD600处的吸光值。室温静置30min，再取最上层菌液，用紫外分光光度计测得OD600处的吸光值。比较前后的吸光值，差值越大表示自凝集能力越强。OF44-15Ph10T表现出了较好的自凝集能力(表6)。
表6 OF44-15Ph10T的自凝集能力
2、OF44-15Ph10T与人***上皮细胞Hela粘附能力的评估
将培养好的Hela细胞进行消化，用不含双抗的1640完全培养液(GIBCO，购自于沃卡威北京生物技术有限公司)稀释细胞，血球计数板计数(方法见下)，使细胞浓度达到约2×105cell/mL，滴加1mL于细胞培养皿(12或6孔板)中，于5％CO2-95％空气培养箱中37℃孵育至完全分化。
待细胞长成致密单层后，用灭菌的PBS缓冲液漂洗细胞2次，然后每孔加入lmL1640培养液和1mL过夜培养并调整至108CFU/mL的菌悬液，轻轻摇晃混匀，于37℃、5％CO2的孵箱继续孵育，每株菌样品重复三孔。
孵育90min后，取出六孔培养板，弃细菌悬液，单细胞层用灭菌的PBS缓冲液洗涤细胞5次，除去未粘附的细菌，然后加入无水甲醇固定20min。取上述经无水甲醇固定的细胞玻片，进行革兰氏染色。干燥后镜下观察计数，计算20个随机视野内100个细胞上粘附的细菌数，计算得每个细胞平均粘附34.59±4.63个。
本发明选择商业广泛使用菌株：鼠李糖乳杆菌GR-1、罗伊氏乳杆菌RC-14和已经上市药用菌株德氏乳杆菌(Lactobacillus delbrueckii)作为对照试验，实验方法同上，结果显示每个Hela细胞平均粘附13.43±7.07个GR-1，17.48±4.24个RC-14和25.23±2.12个德氏乳杆菌，表明OF44-15Ph10T与人***细胞Hela的粘附能力均高于两株商业菌株。粘附能力越强，证明菌株的定植能力更强，更容易存留在***环境内进行繁殖，进而起到抑制致病菌、保护***粘膜、恢复***菌群的功能，达到治疗或预防***感染症状的疗效。
3、OF44-15Ph10T与人***上皮细胞VK2E6/E7粘附能力的评估
将培养好的VK2E6/E7细胞(购于北京北纳创联生物技术研究院)进行消化，用不含双抗的1640完全培养液稀释细胞，血球计数板计数(方法见下)，使细胞浓度达到约2×105cell/mL，滴加1mL于细胞培养皿(12或6孔板)中，于5％CO2-95％空气培养箱中37℃孵育至完全分化。
待细胞长成致密单层后，用灭菌的PBS缓冲液漂洗细胞2次，然后每孔加入lmL1640培养液和1mL过夜培养并调整至108CFU/mL的菌悬液，轻轻摇晃混匀，于37℃、5％CO2的孵箱继续孵育，每株菌样品重复三孔。
孵育90min后，取出六孔培养板，弃细菌悬液，单细胞层用灭菌的PBS缓冲液洗涤细胞5次，除去未粘附的细菌，然后加入无水甲醇固定20min。取上述经无水甲醇固定的细胞玻片，进行革兰氏染色。干燥后镜下观察计数，计算20个随机视野内100个细胞上粘附的细菌数，计算得每个细胞平均粘附69.51±47.02个。
本发明选择商业广泛使用菌株：鼠李糖乳杆菌GR-1、罗伊氏乳杆菌RC-14和已经上市药用菌株德氏乳杆菌(Lactobacillus delbrueckii)作为对照试验，实验方法同上，结果显示每个VK2E6/E7细胞平均粘附27.4±8.11个GR-1，14.5±4.63个RC-14和22.24±9.26个德氏乳杆菌，表明OF44-15Ph10T与人***上皮细胞VK2E6/E7的粘附能力高于鼠李糖乳杆菌GR-1、罗伊氏乳杆菌RC-14和德氏乳杆菌。粘附能力越强，证明菌株的定植能力更强，更容易存留在***环境内进行繁殖，进而起到抑制致病菌、保护***粘膜、恢复***菌群的功能，达到治疗或预防***感染症状的疗效。
4、细胞计数
将血球计数板及盖片用擦试干净，并将盖片盖在计数板上；然后吸出细胞悬液少许，滴加在盖片边缘，使悬液充满盖片和计数板之间，静置3分钟；最后镜检，计算计数板四大格细胞总数，压线细胞只计左侧和上方的(细胞数/mL＝4大格细胞总数/4×10000)。
实施例8：鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)OF44-15Ph10T的大鼠毒性试验
本实施例所选取的大鼠为SD雌性大鼠，7周龄，体重250g±50g，大鼠饲养环境为SPF级，实验动物分为6组，分别为3组灌胃组和3组***灌洗组。每组10只，共60只，均用标准饮食饲喂。
灌胃组：分3组，以不同剂量灌胃，每只大鼠经口灌胃0.5mL新鲜菌液(浓度分别为1×105、1×109、1×1012CFU/mL)，每天1次，连续3天，从第1天灌胃起连续观察至第7天，大鼠均健康存活、体重增加。
***灌洗组：分3组，以不同剂量灌洗***，每只大鼠用0.2mL新鲜菌液灌洗***(浓度分别为1×105、1×109、1×1012CFU/mL)每天1次，连续3天，从第1天灌洗起连续观察至第7天，大鼠均健康存活、体重增加。
上述实验结果表明，向大鼠施用0.2×105～0.5×1012CFU/天剂量的鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)OF44-15Ph10T，不会对大鼠的健康造成影响，未发现毒性反应，表明在该剂量下是较为安全的。
实施例9：鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)OF44-15Ph10T治疗大鼠生殖道感染的能力
本实施例所选取的大鼠模型为生殖道加德纳菌感染的大鼠模型，采用SD雌性大鼠，7周龄，体重250g±250g，大鼠饲养环境为SPF级，实验动物分为2组，分别为模型组和益生菌组。每组10只，共20只，均用标准饮食饲喂。
实验分为适应期，建模期，干预期和观察期。适应期：标准饮食饲喂大鼠7天。在造模前三天皮下注射0.5mgβ-estradiol-3-benzoate，保持大鼠假发情现象。造模前观察并记录大鼠***是否红肿和溢液，是否有红斑和颗粒物表型特征；建模期：用过夜培养的***加德纳菌(购于北京北纳创联生物技术研究院)(PBS菌液)冲洗大鼠***，每天一次，连续冲洗3天，第4天观察并记录***是否红肿和溢液，是否有红斑和颗粒物等表型特征，选择符合建模要求的大鼠进行试验。干预期：共7天，模型组大鼠不作处理；益生菌组大鼠用OF44-15Ph10T的PBS菌液冲洗大鼠***，每次总活菌量不低于1×108CFU/mL，每天冲洗1次，连续冲洗7天。定时观察并记录大鼠***是否红肿和溢液，是否有红斑和颗粒物表型特征。观察期：干预结束后3天，观察并记录大鼠***是否红肿和溢液，是否有红斑和颗粒物表型特征。在每次观察大鼠表型的同时，取大鼠***冲洗液，用定量PCR的方法检测加德纳菌的清除情况及鼠李糖乳杆菌的定植情况。
结果显示，鼠李糖乳杆菌OF44-15Ph10T可以定植大鼠***内(图6)，同时有改善大鼠***加德纳杆菌感染并抑制其复发的效果(图7和表7)。(表8)。
表7大鼠***表型记录结果
实施例10：鼠李糖乳杆菌Lactobacillus rhamnosus OF44-15Ph10T治疗小鼠骨质流失模型的效果
骨质流失模型采用C57BL/6雌性小鼠(购自广东省医学实验动物中心)，8周龄，体重20±2g在SPF环境下自由进食和饮水。随机分成3个组，每组9～10只。
第一组9只小鼠为Sham(假手术)对照组，进行假手术操作，只划开皮肤随后进行缝合，实验过程中，喂养含有目标菌株(OF44-15Ph10T)的培养基，喂养量和体重正比；
第二组10只小鼠为实验组，利用卵巢器官的摘除诱导造成骨质疏松模型，目标菌株饱和悬浮液灌胃，喂养量和体重正比；
第三组10只小鼠为阴性对照组，利用卵巢器官的摘除诱导造成骨质疏松模型，培养基灌胃，喂养量和体重正比。
实验过程中，每周记录小鼠体重数据(表8)；实验结束后处死小鼠，使用micro-CT检测骨相关指标的变化(表9和图8所示)，并建立组织三维重建图像(图9)。
结果显示，益生菌小组(第二组)，和Sham对照组(第一组)无明显的差别(p>0.05)；相比于模型组(第三组)，多个骨相关的指标具有统计学上的显著差异(p<0.05)；结果表明肠道益生菌Lactobacillus rhamnosus OF44-15Ph10T在小鼠模型中具有抑制骨流失的作用。
表8灌胃前后各组小鼠体重记录
| 编号 | 组别 | 20190722 | 20190805 | 20190819 | 20190902 | 20190913 |
| GG_20864 | 第二组 | 20.2 | 22.3 | 22.2 | 23.5 | 23.8 |
| GG_20874 | 第二组 | 19.1 | 23.7 | 22.8 | 22.7 | 24 |
| GG_20845 | 第二组 | 18.5 | 24.5 | 22.2 | 22.6 | 24.4 |
| GG_20855 | 第二组 | 18.5 | 22.4 | 22 | 21.9 | 22.5 |
| GG_20899 | 第二组 | 18.7 | 22.5 | 21.1 | 20.8 | 22.4 |
| GG_20857 | 第二组 | 17.7 | 22.6 | 21.4 | 21.3 | 22.3 |
| GG_20872 | 第二组 | 18.4 | 21.5 | 21.8 | 21 | 21.8 |
| GG_20853 | 第二组 | 18.3 | 20 | 20.4 | 20 | 22.1 |
| GG_20868 | 第二组 | 17.8 | 21.7 | 21.4 | 21.8 | 22.1 |
| GG_20866 | 第二组 | 15.2 | 19.3 | 20.1 | 20.2 | 20.8 |
| OVX_20800 | 第三组 | 18.5 | 21.7 | 22.3 | 22.1 | 24 |
| OVX_20885 | 第三组 | 18.9 | 22.6 | 21.4 | 22.5 | 22.6 |
| OVX_20871 | 第三组 | 20.1 | 22.1 | 22.7 | 22.7 | 23.7 |
| OVX_20861 | 第三组 | 18.7 | 20.6 | 21 | 21.2 | 22.9 |
| OVX_20881 | 第三组 | 17.6 | 23.6 | 21.2 | 21.6 | 21.9 |
| OVX_20878 | 第三组 | 18.2 | 22.9 | 22 | 21.2 | 22.8 |
| OVX_20896 | 第三组 | 18.3 | 21.3 | 20.7 | 20.4 | 21.5 |
| OVX_20849 | 第三组 | 15.7 | 22.2 | 21.5 | 21.8 | 22.9 |
| OVX_20882 | 第三组 | 17 | 20.2 | 21.4 | 20.2 | 21.9 |
| OVX_20851 | 第三组 | 17.1 | 16.6 | 18.4 | 21.5 | 22.6 |
| Sham_20804 | 第一组 | 18.7 | 20.9 | 20.5 | 20.5 | 21.6 |
| Sham_20806 | 第一组 | 18.6 | 19.4 | 19.9 | 20.3 | 21.1 |
| Sham_20809 | 第一组 | 17.3 | 18.8 | 19.4 | 19.8 | 20.9 |
| Sham_20811 | 第一组 | 18.4 | 19.1 | 19 | 20 | 20.8 |
| Sham_20813 | 第一组 | 18.8 | 20 | 20.2 | 20.2 | 22.2 |
| Sham_20814 | 第一组 | 17 | 17.8 | 19.1 | 19.1 | 20.5 |
| Sham_20816 | 第一组 | 18 | 19.5 | 20.2 | 20 | 21.7 |
| Sham_20817 | 第一组 | 18.6 | 19.9 | 20.3 | 19.4 | 20.3 |
| Sham_20818 | 第一组 | 19 | 20.1 | 20.8 | 19.9 | 21.6 |
表9各组小鼠骨相关指标记录情况
本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、“一些实施方案”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
序列表
<110> 深圳华大生命科学研究院
<120> 用于预防和/或治疗生殖道菌群紊乱和/或骨质流失引起的疾病的鼠李糖乳杆菌
<130> PIDC3202923
<160> 3
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
agagtttgat catggctcag 20
<210> 2
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
tagggttacc ttgttacgac tt 22
<210> 3
<211> 1200
<212> DNA
<213> 鼠李糖乳杆菌OF44-15Ph10T（Lactobacillus rhamnosus OF44-15Ph10T）
<220>
<221> misc_feature
<223> 16S rDNA序列
<400> 3
gtgcctatac atgcaagtcg aacgagttct gattattgaa aggtgcttgc atcttgattt 60
aattttgaac gagtggcgga cgggtgagta acacgtgggt aacctgccct taagtggggg 120
ataacatttg gaaacagatg ctaataccgc ataaatccaa gaaccgcatg gttcttggct 180
gaaagatggc gtaagctatc gcttttggat ggacccgcgg cgtattagct agttggtgag 240
gtaacggctc accaaggcaa tgatacgtag ccgaactgag aggttgatcg gccacattgg 300
gactgagaca cggcccaaac tcctacggga ggcagcagta gggaatcttc cacaatggac 360
gcaagtctga tggagcaacg ccgcgtgagt gaagaaggct ttcgggtcgt aaaactctgt 420
tgttggagaa gaatggtcgg cagagtaact gttgtcggcg tgacggtatc caaccagaaa 480
gccacggcta actacgtgcc agcagccgcg gtaatacgta ggtggcaagc gttatccgga 540
tttattgggc gtaaagcgag cgcaggcggt tttttaagtc tgatgtgaaa gccctcggct 600
taaccgagga agtgcatcgg aaactgggaa acttgagtgc agaagaggac agtggaactc 660
catgtgtagc ggtgaaatgc gtagatatat ggaagaacac cagtggcgaa ggcggctgtc 720
tggtctgtaa ctgacgctga ggctcgaaag catgggtagc gaacaggatt agataccctg 780
gtagtccatg ccgtaaacga tgaatgctag gtgttggagg gtttccgccc ttcagtgccg 840
cagctaacgc attaagcatt ccgcctgggg agtacgaccg caaggttgaa actcaaggaa 900
ttgacggggg cccgcacaag cggtggagca tgtggtttaa ttcgaagcaa cgcgagaacc 960
ttaccaggtc ttgacatctt tttgatcacc tgagagatca agtttctcct tcgggggcaa 1020
atgacagtgt gcatgcttgt cgtcagctcg tgttcgtgag atgttggtta agttccgcac 1080
gagcgcaccc tatgactagg tgctagcatt tagtggtcac tctagtaaga actgcgtgac 1140
catcgagatg gtgggtatga cgtcatcatc atggccttat gacctggcta caacgtgtct 1200
Claims (12)
1.一株鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)OF44-15Ph10T，其保藏号为GDMCCNo:60406。
2.权利要求1所述的鼠李糖乳杆菌或其菌悬液在制备药物中的应用，其特征在于，所述药物用于预防和/或治疗生殖道菌群紊乱相关疾病和/或骨质流失引起的相关疾病。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述生殖道菌群紊乱相关疾病为生殖道感染。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述生殖道感染包括选自细菌性***炎、霉菌性***炎、滴虫性***炎、好氧性***炎、老年性***炎和病毒感染中的至少之一。
5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述骨质流失引起的相关疾病包括选自骨量减少、骨质疏松症、骨质疏松性骨折中的至少之一。
6.权利要求1所述的鼠李糖乳杆菌或其菌悬液在制备药物中的应用，其特征在于，所述药物用于抗菌、粘附***上皮细胞和/或宫颈细胞、产乳酸、产H2O2、和/或抑制骨质流失。
7.根据权利要求2-6中任一项所述的应用，其特征在于，所述药物的给药剂量为105-1012CFU/天。
8.一种药物，其特征在于，所述药物包括权利要求1所述的鼠李糖乳杆菌或其菌悬液。
9.根据权利要求8所述的药物，其特征在于，所述药物选自预防和/或治疗生殖道菌群紊乱相关疾病的药物、预防和/或治疗骨质流失引起的相关疾病、抗菌的药物、粘附***上皮细胞和/或宫颈细胞的药物、产乳酸的药物、产H2O2的药物中的至少之一。
10.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括权利要求1所述的鼠李糖乳杆菌或其菌悬液。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物呈单剂量形式，所述药物组合物含有日剂量为105-1012CFU的所述的鼠李糖乳杆菌。
12.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物呈适于外用或者口服的剂型。
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