CN112759560B - 含有n-氨基哌嗪片段的苯并噻嗪-4-酮类化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)所示的苯并噻嗪‑4‑酮类化合物，其制备方法和医药用途以及以其为有效成分的抗结核药物组合物。更具体地讲，本发明涉及一类6‑三氟甲基‑8‑硝基‑4H‑苯并[e][1,3]噻嗪‑4‑酮类化合物，其2‑位取代基为N‑氨基哌嗪片段，其中取代基R1和R2如说明书所示。
Description
技术领域
本发明属于医药化学领域，涉及具有抗结核活性的含有N-氨基哌嗪片段的苯并噻嗪-4-酮类化合物及其制备方法，以及含有它们的抗结核药物组合物；更具体地说，本发明涉及6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮类化合物，其2-位取代基是N-氨基哌嗪片段。
背景技术
近年来，结核病(TB)，尤其是耐多药TB(MDR-TB)的发病率不断上升以及广泛耐药TB(XDR-TB)的出现，已成为全球关注的重大公共卫生问题和社会问题。据世界卫生组织(WHO)估计，2015年全球新增TB患者1040万例，140万人死于TB。此外，全球近1/3人口携带潜伏态结核杆菌，具有潜在的发病危险。传统的抗TB药物，如链霉素、异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺等联合用药可使85％以上的初治肺结核患者痊愈，但存在治疗周期长(大于6个月)且对MDR-TB无效的缺点，同时对潜伏态结核分枝杆菌(MTB)的作用不强，因此研发抗TB新药，实现对TB的有效治疗与控制迫在眉睫(Adv Drug Deliv Rev.2016,102,55-72)。
具有全新作用机制的贝达喹啉(ATP合成酶抑制剂)是近40多年来美国FDA批准(用于治疗MDR-TB)的第1个抗TB新药。受此鼓舞，近年来全球多个大制药公司及研究单位加大了对抗TB新药的研发力度，并已公开报道若干具有不同作用机制的抗TB候选化合物。这些候选化合物目前或处于临床试验阶段或处于临床前研究阶段。
瑞士科学家马卡洛瓦等于2007年公开了一类2-位取代基为4，4-二烷氧基哌啶-1-基的4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮类化合物的合成与抗结核活性(WO2007/134625A1)。其代表物BTZ043具有体外广谱抗结核活性(Antimicrob Agent Chemother,2010,54(4):1616-1618；2012,56(7):3984-3985)，但因水溶性较差，BTZ043的体内活性远不如预期(EMBO MolMed，2014，6：372–383)。
该研究团队于2011年进一步公开了一类2-位取代基为哌嗪-1-基的4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮类化合物的合成与抗结核活性(CN 201180055813.5)。其代表物PBTZ169同样具有体外广谱抗结核活性，其体内活性显著强于BTZ043(EMBO Mol Med，2014，6：372–383)。作为第二代苯并噻嗪-4-酮类抗结核候选物，PBTZ169目前已撤出II期临床研究,原因不明。
本发明人研究发现，PBTZ169的半衰期较短，药物暴露量(Cmax，AUC0-∞)较小。为此，本发明人进行了广泛的研究，设计合成了2-位含有N-氨基哌嗪片段的苯并噻嗪酮类化合物，并测定了它们的抗结核活性。最终发现，不同于以往文献报道的2-位取代基为N-氨基哌嗪片段的6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮类化合物具有十分优秀的广谱抗结核活性。更为重要的是，与PBTZ169相比，它们表现出更加优越的体内药代动力学性质。
发明内容
本发明的目的是提供一类由通式(I)表示的含有N-氨基哌嗪片段的6-三氟甲基-8-硝基-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮类化合物或其药用盐，
其中：
R1和R2相同或不同，各自代表H、带有取代基的苯基或苯甲基/苯乙基、具有1-8个碳原子的直链或支链或环状的烷基，其中如果存在，环烷基上可含有1个肟基。
本发明的式(I)化合物在药学上可接受的非毒性的药用盐，包括与无机酸，如盐酸、硫酸形成的盐，与有机酸，如乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、抗坏血酸、苹果酸甲磺酸、对甲苯磺酸、氨基酸形成的盐。
优选的，本发明具体包括以下化合物，或其药用盐：
2-(4-(环己胺基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
2-(4-((环己基甲基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
2-(4-((2-环己基乙基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
2-(4-((环戊基甲基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
2-(4-(二异丁胺基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1，3]噻嗪-4-酮
2-(4-((环己基甲基)(甲基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
2-(4-((4-(甲氧基亚氨基)环己基)(甲基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
2-(4-((4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
2-(4-((4-(三氟甲基)苄基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1，3]噻嗪-4-酮
2-(4-((3-(三氟甲基)苄基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
2-(4-((4-氟苄基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1，3]噻嗪-4-酮
2-(4-((3,5-二氟苄基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
2-(4-((4-氯苄基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
2-(4-((4-溴苄基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
2-(4-((4-甲基苄基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
2-(4-((4-甲氧基苄基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
2-(4-((4-(叔丁基)苄基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
2-(4-((2-氟-6-甲基苄基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
2-(4-((1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[E][1,3]噻嗪-4-酮
2-(4-((1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
2-(4-(甲基(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
2-(4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1，3]噻嗪-4-酮
2-(4-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
2-(4-(甲基(4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
本发明的另一个目的在于提供式(I)化合物或其药用盐的制备方法，如反应路线1所示。
反应路线1：
在反应路线1中，R1和R2如前述的定义。
在质子性溶剂中加入缚酸剂，使式(II)化合物与式(III)化合物通过缩合反应来制备式(I)化合物。用于本反应的质子性溶剂选自水、醇或醇-水混合溶剂；所述的缚酸剂选自三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤：
在质子性溶剂中加入缚酸剂，将式(Ⅱ)化合物与式(III)化合物加入到上述溶剂中完成缩合反应，用过量的式(III)化合物来满足需要，在-5℃～60℃，有或无压力条件下搅拌反应0.5～10小时，得式(I)化合物。
在本发明中用作起始物的式(II)化合物为已知化合物,并参考现有出版物中已知的方法可容易地制得，例如CN 201180055813.5。
按照下述反应路线2所示的方法，可制备本发明的另一起始物的式(III)化合物。
参考已公开报道的相关方法(EJMC，2020，31，409-412；EJMC,2020,200,112409；EJMC，2019,181,111595.),以国内有商品供应的1-叔丁基氧基羰基-4-氨基哌嗪(IV)为起始原料，经过还原胺化反应或者芳胺化反应得式(V)化合物，然后经过脱去BOC保护基，即得式(I)化合物。
本发明的另一个目的在于提供式(I)所示化合物或含有该化合物的药物组合物在制备治疗结核病的药物中的应用。
本发明所述结核病包括活动性结核病、单耐药结核病、多耐药结核病以及广泛耐多药结核病。
本发明所述结核病包括肺结核、肺外结核。
本发明的另一个目的在于提供以式(I)所示化合物或其药用盐为活性成分的药物组合物。
本发明的药物组合物中，式(I)所示化合物或其药用盐的重量比为0.1～99.9％，药物可接受的载体在组合物中的重量比为0.1～99.9％。
本发明的药物组合物以适合药用的制剂形式存在。本发明的药物组合物可以制备成任何可药用的剂型。优选的，药用的制剂为片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、缓释片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、缓释胶囊剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、粉针剂、注射剂。
本发明的药物组合物，作为制剂形式，每剂中含有的本发明化合物的有效量为0.1～1000mg，所述每剂指的是，每一制剂单位，如片剂的每片，胶囊的每粒，也可指每次服用剂量，如每次服用100mg。
在制备成粉剂、片剂、可分散粉剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和软膏形式的固体或半固体药物制剂时，可使用固体载体。可使用的固体载体优选为选自稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、膨胀剂等中的一种或多种物质，或可为包封物质。在粉状制剂中，在载体中含有5～70％的微粒化活性成分。适宜的固体载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低沸点蜡、可可脂等。由于它们易于给药，片剂，粉剂、扁囊剂和胶囊等代表最有利的口服固体制剂。
本发明的液体制剂包括溶液、悬液和乳液。例如，非胃肠道给药的注射制剂可为水或水-丙二醇溶液形式，调节其等渗度，pH等使适于活体的生理条件。液体制剂还可制成在聚乙二醇、水溶液中的溶液形式。可通过将活性成分溶解在水中，再加入适量的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂，来制备口服水溶液。可将微粒化的活性成分分散在粘性物质如天然和合成胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它已知悬浮剂中制备适于口服的水悬液。
为了易于给药及剂量均一，将上述药物制剂配制成剂量单位形式是特别有利的。制剂的剂量单位形式指适于作为单一剂量的物理分离单位，每个单位含有产生所期望的治疗效果的计算好的预定量的活性成分。这种剂量单位形式可为包装形式，如片剂、胶囊或装在小管或小瓶中的粉剂，或装在管或瓶中的软膏、凝胶或霜剂。
虽然剂量单位形式中所含活性成分的量可以变化，但一般根据所选择活性成分的效力，调节在1～800mg范围内。
本领域技术人员可按常规方法确定适于某种情况的优选剂量。一般，开始治疗的量低于活性成分的最佳剂量，然后逐渐增加给药剂量，直到达到最佳治疗效果。为治疗需要，总的日剂量可一次给药或分数次给药。
如上所述，本发明化合物具有优秀的体外广谱抗结核分枝杆菌活性。例如，与PBTZ169相似，它们对标准株H37Rv ATCC 27294的体外活性均强于利福平和异烟肼，对临床分离株MDR-MTB 16995和MDR-MTB16833(对利福平和异烟肼耐药)均非常敏感。更为重要的是，与PBTZ169相比，所试验的实施例化合物的半衰期更长(即作用时间更长，给药频次更少)，药物暴露量(Cmax，AUC0-∞)更大(即相同给药剂量下的疗效更好)。
本发明的化合物相对于现有产品而言，在抗结核方面疗效更好，活性更高，副作用更低，合成过程操作也更加简单，有效降低成本，适合大规模生产。
具体实施方式
在以下实施例中，将更加具体地解释本发明。但应理解，下列实施例旨在说明本发明而不对本发明的范围构成任何限制。
实施例1. 2-(4-(环己胺基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
化合物1-叔丁基氧基羰基-4-氨基哌嗪IV(201mg,1.0mmol)溶于10mL二氯甲烷溶液中，然后加入环己酮(108mg,1.2mmol)和醋酸(72mg，1.2mmol)，室温搅拌0.5小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(318mg，1.5mmol)，继续搅拌1.5小时。后处理：反应液经过水洗，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥。
将上述干燥液过滤后，往体系中加入三氟乙酸(342mg，3.0mmol)，室温搅拌1小时。后处理：反应液直接旋干，进行下一步反应。
将上述浓缩液溶于5mL甲醇液中，然后加入三乙胺(303mg，3.0mmol)和化合物II(321mg，1.0mmol)，40℃反应1小时。后处理：反应液直接旋干后，加入二氯甲烷溶液溶解，然后经过水洗后，二氯甲烷层浓缩并进行柱层析制得淡黄色固体。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.21(s,1H),8.89(s,1H),4.30-4.08(m,4H),2.93(s,4H),2.39(s，1H),2.00-1.98(m,2H),1.90-1.88(m，2H)，1.79-1.77(m,1H),1.48-1.29(m,4H),1.27-2.21(m,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.53,162.21,144.03,134.17,133.44(q,J＝2.3Hz),129.80(q,J＝35.1Hz),126.14(q,J＝2.4Hz),122.50(q,J＝273.2Hz),55.80,46.40,32.40,26.38,24.72.MS-ESI(m/z):458.1(M+H)+.
实施例2. 2-(4-((环己基甲基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
参照实施例1，化合物IV与环己基甲醛进行还原胺化、脱Boc保护后，与化合物II反应制得淡黄色固体。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.10(s,1H),8.76(s,1H),4.20-3.88(m,4H),2.78(brs,4H),2.66(d,J＝6.7Hz,2H),1.78-1.66(m,5H),1.49-1.44(m,1H),1.28-1.16(m,3H),0.97-0.90(m,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.61,162.28,144.08,134.13,133.57(q,J＝4.1Hz),129.94(q,J＝35.3Hz),126.81,126.20(q,J＝4.4Hz),122.51(q,J＝273.1Hz),55.16,51.03,46.39,37.10,31.72,26.81,26.18.MS-ESI(m/z):472.2(M+H)+.
实施例3. 2-(4-((2-环己基乙基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
参照实施例1，化合物IV与环己基乙醛进行还原胺化、脱Boc保护后，与化合物II反应制得淡黄色固体。
Yellow solid；yield:27％；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.10(d,J＝2.0Hz,1H),8.76(d，J＝2.1Hz,1H),4.15-3.94(m，4H),2.85-2.79(m,6H),1.72-1.62(m,5H),1.38-1.30(m,4H),1.22-1.19(m,2H),0.95-0.89(m,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.59,162.28,144.09,134.11,133.43(q,J＝3.5Hz),129.96(q，J＝35.0Hz),126.82,126.05(q，J＝3.4Hz),122.52(q,J＝273.5Hz)，55.26，46.22,36.20，35.91,33.60,29.84,26.72,26.45.MS-ESI(m/z):486.2(M+H)+.
实施例4. 2-(4-((环戊基甲基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
参照实施例1，化合物IV与环戊基甲醛进行还原胺化、脱Boc保护后，与化合物II反应制得淡黄色固体。
Yellow solid；yield:30％；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.08(d,J＝2.0Hz,1H),8.75(d,J＝2.1Hz,1H),4.15-3.92(m,4H),2.79-2.74(m,6H),2.02-1.94(m,1H),1.79-1.73(m,2H),1.63-1.51(m,4H),1.21-1.15(m,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.56,162.26,144.05,134.11,133.52(q,J＝3.3Hz),129.90(q,J＝35.6Hz),126.77,126.17(q,J＝3.3Hz),122.48(q,J＝273.2Hz),55.19,54.15,46.37,38.76,31.08,25.38.MS-ESI(m/z):458.2(M+H)+.
实施例5. 2-(4-(二异丁胺基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
参照实施例1，化合物IV与两分子的异丁醛进行还原胺化、脱Boc保护后，与化合物II反应制得淡黄色固体。
Yellow solid；yield:29％；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.16-8.85(m,1H),8.79-8.58(m,1H),4.06-3.87(m,4H),2.71(brs,4H),2.19-2.09(m,4H),1.77-1.63(m,2H),0.82(d,J＝6.4Hz,12H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ165.46,160.92,142.92,133.11,132.34(q,J＝3.3Hz),128.67(q,J＝35.5Hz),125.71,124.97(q,J＝3.8Hz),121.38(q,J＝273.1Hz),57.28,25.41,19.76.MS-ESI(m/z):487.2(M+H)+.
实施例6. 2-(4-((环己基甲基)(甲基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
参照实施例1，化合物IV与环己基甲醛进行还原胺化、经N-甲基化、脱Boc保护后，与化合物II反应制得淡黄色固体。
Yellow solid；yield:35％；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.08(d,J＝1.7Hz,1H),8.74(d,J＝1.7Hz,1H),4.15-3.90(m,4H),2.79(brs,4H),2.32(s,2H),2.31(s,3H),1.77-1.75(m,2H),1.72-1.64(m,4H),1.51-1.49(m,1H),1.25-1.14(m,4H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.47,162.00,143.94,134.08,133.37(q,J＝3.3Hz),129.71(q，J＝35.4Hz),126.70,126.01(q,J＝3.8Hz)，122.38(q，J＝273.1Hz),60.83,36.75,35.78,31.70,26.85,26.13.MS-ESI(m/z):486.2(M+H)+.
实施例7. 2-(4-((4-(甲氧基亚氨基)环己基)(甲基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
参照实施例1，化合物IV与4-(甲氧基亚氨基)环己酮进行还原胺化、经N-甲基化、脱Boc保护后，与化合物II反应制得淡黄色固体。
Yellow solid；yield:29％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.10(d,J＝1.6Hz,1H),8.76(d,J＝1.7Hz,1H),4.27-3.85(m,4H),3.82(s,3H),2.80(brs,4H),2.76-2.67(m,2H),2.45-2.39(m,1H),2.33(s,3H),2.32-2.24(m,1H),2.17-2.07(m,1H),1.97-1.81(m,2H),1.81-1.64(m,2H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ166.52,162.11,159.42,143.94,134.04,133.45(q,J＝3.4Hz),129.79(q,J＝35.4Hz),126.68,126.09(q,J＝3.6Hz),122.54(q,J＝273.5Hz),61.10,58.93,31.59,29.87,28.68,28.62,21.74.MS-ESI(m/z):515.2(M+H)+.
实施例8. 2-(4-((4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
参照实施例1，化合物IV与对三氟甲氧基苯甲醛进行还原胺化、脱Boc保护后，与化合物II反应制得淡黄色固体。
Yellow solid；yield:33％；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.08(s,1H),8.75(s,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,2H),7.17(d,J＝8.3Hz,2H)，4.23-3.83(m,4H),3.99(s,2H),2.84(s,4H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.57,162.33,148.53,144.06,137.67,134.04,133.55(q,J＝4.3Hz),130.07,129.82,126.75,126.21(q，J＝3.5Hz),122.48(q,J＝273.0Hz),120.60(q,J＝260.1Hz),121.05,55.28,52.01,46.24.MS-ESI(m/z):550.1(M+H)+.
实施例9. 2-(4-((4-(三氟甲基)苄基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
参照实施例1，化合物IV与对三氟甲基苯甲醛进行还原胺化、脱Boc保护后，与化合物II反应制得淡黄色固体。
Yellow solid；yield:33％；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.10(d,J＝1.7Hz,1H),8.76(d,J＝1.7Hz,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H),4.10-4.01(m,6H),2.85(brs,4H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.46,162.21,143.94,143.06,133.91,133.44(q,J＝3.3Hz),128.55,126.62,126.09(q，J＝3.4Hz),125.31(q,J＝3.4Hz),122.35(q，J＝273.1Hz),55.16,52.09,46.13.MS-ESI(m/z):534.2(M+H)+.
实施例10. 2-(4-((3-(三氟甲基)苄基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1，3]噻嗪-4-酮
参照实施例1，化合物IV与间三氟甲基苯甲醛进行还原胺化、脱Boc保护后，与化合物II反应制得淡黄色固体。
Yellow solid；yield:27％；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.09(d,J＝1.8Hz,1H),8.76(d,J＝1.8Hz,1H),7.65(s,1H),7.55(d,J＝7.7Hz,2H),7.46(d,J＝7.7Hz,1H),4.10-4-01(m,6H),2.85(brs,4H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.43,162.21,143.94,139.94,133.91,133.41(q,J＝3.2Hz),131.69,130.71(q,J＝32.1Hz),129.83(q,J＝35.4Hz),128.80,126.63,126.07(q,J＝3.4Hz),125.13(q,J＝4.1Hz),124.07(q,J＝3.5Hz),123.28,122.35(q,J＝273.1Hz),55.15,52.16,46.13,29.69,20.50.MS-ESI(m/z):534.2(M+H)+.
实施例11. 2-(4-((4-氟苄基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
参照实施例1，化合物IV与对氟苯甲醛进行还原胺化、脱Boc保护后，与化合物II反应制得淡黄色固体。
Yellow solid；yield:34％；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.08(d,J＝2.1Hz,1H),8.75(d,J＝2.1Hz,1H),7.34-7.29(m,2H),7.03-6.98(m,2H),4.29-3.77(m,6H),2.92-2.72(m,4H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.58,163.06,162.31,161.43,144.05,134.52(d,J＝3.2Hz),134.06,133.54(q,J＝3.4Hz),130.14(d,J＝8.2Hz),129.93(q,J＝35.6Hz),128.18(q,J＝8.3Hz),126.74,126.20(q,J＝4.2Hz),122.48(q,J＝273.2Hz),115.81(q,J＝21.6Hz),115.42,115.28,55.27,52.13,46.26,29.81.MS-ESI(m/z):483.1(M+H)+.
实施例12. 2-(4-((3,5-二氟苄基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1，3]噻嗪-4-酮
参照实施例1，化合物IV与3,5-二氟苯甲醛进行还原胺化、脱Boc保护后，与化合物II反应制得淡黄色固体。
Yellow solid；yield:37％；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.08(s,1H),8.75(s,1H),6.90(d,J＝6.4Hz,2H),6.74-6.66(m,1H),4.24-3.74(m,6H),2.92-2.77(m,4H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.45,163.86(d,J＝12.8Hz),162.22,162.22(t,J＝6.2Hz),143.93,143.31(t,J＝8.8Hz),133.90,133.42(q,J＝3.2Hz),129.84(q,J＝35.3Hz),126.60,126.10(q,J＝3.4Hz),122.35(q,J＝273.2Hz),110.90(dd,J＝15.3Hz,4.7Hz),102.60(t,J＝25.5Hz),55.16,51.78,46.09,29.69.MS-ESI(m/z):502.1(M+H)+.
实施例13. 2-(4-((4-氯苄基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮(2f)
参照实施例1，化合物IV与对氯苯甲醛进行还原胺化、脱Boc保护后，与化合物II反应制得淡黄色固体。
Yellow solid；yield:30％；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.22(s,1H),8.90(s,1H),7.44(s,4H),4.49-3.95(m,6H),3.00(s,4H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.50,162.28,143.99,137.49,134.08,133.46,133.01,129.86,128.59,126.67,126.18，122.47(q,J＝273.0Hz)，55.22，52.05,46.24.MS-ESI(m/z):500.1(M+H)+.
实施例14. 2-(4-((4-溴苄基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
参照实施例1，化合物IV与对溴苯甲醛进行还原胺化、脱Boc保护后，与化合物II反应制得淡黄色固体。
Yellow solid；yield:39％；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.03(s,1H),8.71(s,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),4.25-3.91(m,6H),2.81(brs,4H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ169.58,165.36,147.08,141.12,137.17,136.55,134.62,133.31,132.90(q，J＝35.5Hz),129.76,129.27,125.56(q,J＝273.3Hz),124.20,58.30,55.17,49.29.MS-ESI(m/z):544.1(M+H)+.
实施例15. 2-(4-((4-甲基苄基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
参照实施例1，化合物IV与对甲基苯甲醛进行还原胺化、脱Boc保护后，与化合物II反应制得淡黄色固体。
Yellow solid；yield:21％；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.09(d,J＝1.8Hz,1H),8.76(d,J＝1.8Hz,1H),7.24(d,J＝7.9Hz,2H),7.14(d,J＝7.8Hz,2H),4.20-3.95(m,6H),2.84(brs,4H),2.35(d,J＝7.7Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.57,162.27,144.04,137.14,135.63,134.09,133.53(q,J＝4.0Hz),129.90(q,J＝35.4Hz),129.27,128.56,126.76,126.18(q,J＝4.2Hz),122.48(q,J＝273.2Hz),55.30,52.74,46.31,21.24.MS-ESI(m/z):480.1(M+H)+.
实施例16. 2-(4-((4-甲氧基苄基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
参照实施例1，化合物IV与对甲氧基苯甲醛进行还原胺化、脱Boc保护后，与化合物II反应制得淡黄色固体。
Yellow solid；yield:29％；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.09(d,J＝1.8Hz,1H),8.76(d,J＝1.8Hz,1H),7.29-7.26(m,2H),6.87-6.86(m,2H),4.19-3.93(m,6H),3.80(s,3H),2.84(brs,4H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.55,162.26,159.05,144.03,134.08,133.51(q，J＝3.3Hz),130.74,129.81,126.75,126.17(q，J＝3.5Hz),122.48(q，J＝273.1Hz),113.97,55.34,52.42,46.31,29.80.MS-ESI(m/z):496.1(M+H)+.
实施例17. 2-(4-((4-(叔丁基)苄基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
参照实施例1，化合物IV与对叔丁基苯甲醛进行还原胺化、脱Boc保护后，与化合物II反应制得淡黄色固体。
Yellow solid；yield:30％；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.08(d,J＝1.7Hz,1H),8.75(d,J＝1.7Hz,1H),7.36-7.35(m,2H),7.28-7.26(m,2H),4.21-3.97(m,6H),2.85(brs,4H)，1.32(s，9H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.58,162.29,150.50，144.04,135.51，134.09,133.52(q,J＝3.4Hz),129.90(q,J＝35.4Hz),128.31,126.74,126.18(q,J＝3.7Hz),125.53,122.48(q,J＝273.1Hz),55.18,52.64,50.92,46.30,34.62,31.47.MS-ESI(m/z):522.2(M+H)+.
实施例18. 2-(4-((2-氟-6-甲基苄基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
参照实施例1，化合物IV与2-氟-6-甲基苯甲醛进行还原胺化、脱Boc保护后，与化合物II反应制得淡黄色固体。
Yellow solid；yield:24％；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.10(d,J＝1.8Hz,1H),8.76(d,J＝1.9Hz,1H),7.20-7.17(m,1H),7.05(s,1H),6.94-6.89(m,1H),4.25-3.89(m,6H),2.85(brs,4H),2.32(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.43,162.16,160.25,158.64,143.95,133.95,133.62(d,J＝4.0Hz),133.43(q,J＝3.1Hz),131.33(d,J＝4.4Hz),129.82(q,J＝35.6Hz),129.52(d,J＝8.3Hz),126.68,126.05(q,J＝3.4Hz),124.85(d,J＝15.4Hz),122.37(q,J＝273.2Hz),114.96(d,J＝22.0Hz),55.15,46.63,46.16,29.70,20.65.MS-ESI(m/z):498.1(M+H)+.
实施例19. 2-(4-((1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[E][1,3]噻嗪-4-酮
参照实施例1，化合物IV与对三氟甲基苯乙基酮进行还原胺化、脱Boc保护后，与化合物II反应制得淡黄色固体。
Yellow solid；yield:30％；1H NMR(600Mz,CDCl3):δ9.13(d,J＝1.8Hz,1H),8.77(d,J＝1.9Hz,1H),7.82(d,J＝8.7Hz,2H),7.23(d,J＝8.6Hz,2H),4.24-4.20(m,5H),3.02(brs,4H),2.43(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.43,163.57,162.34,150.45,143.95,136.68,133.98,133.42(q,J＝3.3Hz),129.80(q,J＝35.5Hz),128.11,126.71,126.07(q,J＝3.5Hz),122.37(q,J＝273.2Hz),120.64,120.40(q,J＝257.7Hz),54.04,53.93,45.13,15.56.MS-ESI(m/z):548.1(M+H)+.
实施例20. 2-(4-((1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
参照实施例1，化合物IV与对三氟甲氧基苯乙酮进行还原胺化、脱Boc保护后，与化合物II反应制得淡黄色固体。
Yellow solid；yield:32％；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.29(s,1H),8.96(s,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),4.31-3.90(m,5H),3.03-2.91(m,4H),1.53(d,J＝6.2Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.61,163.66,162.30,148.38,144.06,134.10,133.56(q,J＝3.5Hz),129.95(q,J＝35.5Hz),128.29,126.76,126.22(q,J＝3.6Hz),122.50(q,J＝272.5Hz),121.03,120.65(q,J＝258.4Hz),56.43,55.46,46.25,22.44.MS-ESI(m/z):564.1(M+H)+.
实施例21. 2-(4-(甲基(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
参照实施例1，化合物IV与对三氟甲氧基苯乙酮进行还原胺化、经N-甲基化、脱Boc保护后，与化合物II反应制得淡黄色固体。
Yellow solid；yield:37％；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.26(s,1H),8.93(s,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(d,J＝7.8Hz,2H),4.01-3.95(m,5H),2.96(s,4H),2.41(s,3H),1.56(d,J＝5.9Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.58,162.20,148.16,143.95(d,J＝22.4Hz),134.16,133.50(d,J＝3.6Hz),129.85(d,J＝35.5Hz),128.52,126.77,126.16(d,J＝3.7Hz),122.62(d,J＝242.7Hz),120.84,63.33,32.46,21.97.MS-ESI(m/z):578.1(M+H)+.
实施例22. 2-(4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
化合物IV(334mg,1.66mmol)、对三氟甲基溴苯(200mg,0.83mmol)、Pd2(dba)3(23mg,0.025mmol)、Xphos(20mg，0.042mmol)和叔丁醇钠(120mg，1.25mmol)溶于10mL无水二氧六环溶液，氩气保护下，回流反应5小时。后处理：反应液中加入二氯甲烷，水洗，有机层用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液参照实施例1，脱Boc保护后，与化合物II反应制得淡黄色固体。
Yellow solid；yield:27％；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.08(d,J＝1.7Hz,1H),8.76(d,J＝1.8Hz,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,2H)，6.95(d,J＝8.5Hz,2H),4.94(s,1H),4.14(brs,4H),2.92(brs,4H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.52,162.53，149.45,144.09，133.89,133.52,129.95(q,J＝35.5Hz),126.69(q,J＝3.5Hz),126.13(q，J＝3.4Hz),124.62(q，J＝270.8Hz),123.23,,121.73(q,J＝32.4Hz)121.42,112.69,55.07,46.15.MS-ESI(m/z):520.1(M+H)+.
实施例23. 2-(4-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
参照实施例22，化合物IV与对三氟甲氧基溴苯进行偶联反应、脱Boc保护后，与化合物II反应制得淡黄色固体。
Yellow solid；yield:25％；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ9.10(s,1H),8.77(s,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,2H),6.90(d,J＝8.7Hz,2H),4.64(s,1H),4.11-4.08(m,4H)，2.91(brs，4H).13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.57,162.47,145.42,143.94,142.34,133.94,133.51,129.91(q,J＝35.4Hz),126.40(q,J＝32.6Hz),122.51,122.39(q,J＝273.4Hz),120.67(q,J＝255.6Hz),114.17,55.00,46.17.MS-ESI(m/z):536.1(M+H)+.
实施例24. 2-(4-(甲基(4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
参照实施例22，化合物IV与对三氟甲氧基溴苯进行偶联反应、经N-甲基化、脱Boc保护后，与化合物II反应制得淡黄色固体。
Yellow solid；yield:38％；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.11(s,1H),8.78(s,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),7.03(d,J＝9.0Hz,2H),4.17(brs,4H),2.94(brs,4H),2.85(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ166.49,162.37,148.03,143.95,141.52(q,J＝1.9Hz),133.88,133.48(q,J＝3.5Hz),129.91(q,J＝35.4Hz),126.59,126.17(q,J＝3.6Hz),122.36(q,J＝273.1Hz),122.11,120.70(q,J＝255.6Hz),113.66,48.96,46.43,28.99.MS-ESI(m/z):550.1(M+H)+.
生物实施例1
体外抗分枝杆菌活性试验
本发明化合物的抗结核活性是通过测定其对结核分枝杆菌标准株MTB H37RvATCC 27294、临床分离株MDR-MTB 16995和MDR-MTB16833(对利福平和异烟肼耐药)的最小抑菌浓度(MIC,μg/mL)来表示的。在该试验中，以同类苯并噻嗪-4-酮类候选化合物PBTZ169以及一线抗结核药异烟肼和利福平作对照药。最小抑菌浓度按如下方法测定：无菌48孔板(结核菌快速药敏专用微量培养板)，按药敏试验设计要求，各孔分别加入用2倍浓度培养基(改良米氏7H9液体培养基)稀释的药物。各化合物制成适当浓度的的初溶液，用培养基(2×)稀释成各所用化合物的二倍浓度，每种化合物各10个梯度，加入48孔板每孔100μL，试验药的终浓度分别为8、4、2……0.015μg/mL。标准株H37Rv ATCC 27294、临床分离株MDR-MTB16995和MDR-MTB16833，每孔接种100μl，每孔菌量为4×10-3mg。每板均设2个不含抗菌药的生长阳性对照孔和两个以蒸馏水替代培养基的生长阴性对照孔，将48孔板加盖后周围用透明胶带密封，置于湿盒37℃孵育。第3天后观察阳性生长对照孔和阴性生长对照孔，观察到两者有明确差别时，对各个试验孔细菌生长的数量和形态进行观察，判定抑制或耐药并记录结果，第7天后再观察记录一次进行确认。无菌生长的对照孔中所含药物最小的浓度即为最小抑菌浓度(MIC)。测定结果列于表1。
表1.实施例化合物1-24对3株结核分枝杆菌的体外活性
aMDR-MTB 16995和MDR-MTB16833(对利福平和异烟肼耐药)由北京胸科医院分离获得
实验结果表明，与PBTZ169相似，本发明化合物对标准株H37Rv ATCC 27294的体外活性均强于利福平和异烟肼，对临床分离株MDR-MTB 16995和MDR-MTB16833(对利福平和异烟肼耐药)均非常敏感。
生物实施例2
体内药代动力学性质
1.样品前处理方法
取血浆样品10.0μl(从冰箱-80℃中取出样品，室温自然溶化后涡旋30秒)至1.5ml离心管中，加入100μl内标溶液(***(60.0ng·ml-1).)，涡旋60秒后离心3分钟(离心力12000rpm)；取上清液75μl移至装有等体积水的96孔进样板上，振荡混匀后LC-MS/MS进样分析，进样量为10μl。
2.标准曲线及质控样品制备
2.1.内标：精密称取***标准品适量用二甲亚砜(DMSO)溶解并稀释，摇匀，配制成质量浓度为5000μg/ml的储备液，稀释成浓度为60ng/ml的内标工作液。
2.2.储备液：精密称取化合物适量，用DMSO配制成5.0mg/ml储备液。
2.3.工作液：储备液按梯度稀释后获得相应梯度浓度的标准工作液及低中高质控工作液。在45.0μl空白血浆中加入5.00μl的对照品标准曲线工作液。然后按照“样品处理方法”项所述方法处理。
3.样品采集
于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.03ml，置于EDTAK2离心管中并放置冰浴上。5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。
PO采血点：15,30min,1,2,4,6,8,24h，分析检测前，所有血浆样品存于-80℃。
4.数据处理
数据采集及控制***软件为Analyst1.5.1软件(Applied Biosystem)。图谱样品峰积分方式为自动积分；采用样品峰面积和内标峰面积的比值作为指标，和样品的浓度进行回归。回归方式：线性回归，权重系数为1/X2。药代动力学参数用WinNonlinProfessional v6.3(Pharsight,USA)用非房室模型分析处理。Cmax为实测的最大血药浓度，血药浓度-时间曲线下面积AUC(0→t)由梯形法计算得到，Tmax为给药后血药浓度达峰时间。实验数据用“均数±标准差”(Mean±ICR,n≥3)或“均数”(Mean,n＝2)表示。
根据血药浓度数据，使用WinNonlin V6.3非房室模型计算给药后的药代参数，见下表。
表2.部分实施例化合物的口服药代动力学性质(3只小鼠/组)
实验结果表明，与PBTZ169相比，上述3个实施例化合物的半衰期更长(即作用时间更长，给药频次更少)，药物暴露量(Cmax，AUC0-∞)更大(即相同给药剂量下的疗效更好)。
组合物实施例
实施例1包衣片
片芯处方：
取上述成分混合均匀，制粒后过筛整粒，干燥、压片制成100片片芯。
包衣液处方：欧巴代(Opadry)5g，80％乙醇适量包衣。
实施例2胶囊
处方：
制备方法：
取处方量原辅料，分别过筛，加入5％聚乙烯吡咯烷酮醇液和吐温80制软材，用20目筛制粒，在室温15℃下晾干，加入十二烷基硫酸钠，混合均匀，按0.27g/S装入0号胃溶胶囊，取样化验，溶出限度为Q＝80％，含量应为标示量的90～110％。
实施例3颗粒剂
取实施例13的化合物100g，加入适量糊精、甜菊素，干式制粒，整粒，分装，即得。
实施例4注射剂
取实施例18的化合物150g加水溶解，另氯化钠、对羟基苯甲酸乙酯加热水溶解，混匀，调pH值5-7。注射用水稀释至1000ml,用中空纤维膜滤过，灌装，灭菌，即得。
实施例5冻干粉针
取实施例21的化合物150g加水溶解，另加甘露醇500g加热水溶解，混匀，注射用水稀释至5000ml,用中空纤维膜滤过，灌装，灭菌，冻干即得冻干粉针。
实施例6滴丸
取实施例24的化合物20g作为原料药备用；称取滴丸基质200g，加热至80℃融化，搅拌均匀；边搅拌边将原料加入辅料基质中，搅拌30min使之均匀，保持药液温度不低于60℃；将配制好的药液注入滴丸机中，滴成滴丸，即可。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (6)
1.治疗结核病的化合物或其药用盐，其特征在于，其化合物为：
2-(4-(环己胺基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
2-(4-((环己基甲基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
2-(4-((2-环己基乙基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
2-(4-((环戊基甲基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
2-(4-(二异丁胺基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
2-(4-((环己基甲基)(甲基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
2-(4-((4-(甲氧基亚氨基)环己基)(甲基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
2-(4-((4-(三氟甲氧基)苄基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
2-(4-((4-(三氟甲基)苄基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
2-(4-((3-(三氟甲基)苄基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
2-(4-((4-氟苄基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
2-(4-((3,5-二氟苄基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
2-(4-((4-氯苄基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
2-(4-((4-溴苄基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
2-(4-((4-甲基苄基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
2-(4-((4-甲氧基苄基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
2-(4-((4-(叔丁基)苄基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
2-(4-((2-氟-6-甲基苄基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
2-(4-((1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e ][1,3]噻嗪-4-酮
2-(4-((1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
2-(4-(甲基(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
2-(4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
2-(4-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮
2-(4-(甲基(4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)哌嗪-1-基)-8-硝基-6-(三氟甲基)-4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮。
2.权利要求1中任一项所述的化合物在制备治疗结核病的药物中的应用。
3.含有权利要求1中任一项所述的化合物的药物组合物在制备治疗结核病的药物中的应用。
4.权利要求2或3的应用，其特征在于，所述结核病包括活动性结核病、单耐药结核病、多耐药结核病以及广泛耐多药结核病。
5.以权利要求1中任一项所述的化合物为活性成分的药物组合物。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物制备成任何可药用的剂型，剂型选自：片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、粉针剂、注射剂。
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