CN112704769A - 涂有虫胶和太平洋紫杉醇的导管球囊 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用医药剂太平洋紫杉醇以及生物可降解的生物聚合物组合物虫胶和任选使用的其它组分涂布导管球囊的方法。此外，本发明涉及根据本文揭露的涂布方法获得的涂有太平洋紫杉醇和虫胶的导管球囊，以及所述经涂布导管球囊用于短时间释放医药活性剂太平洋紫杉醇以预防和治疗再狭窄，尤其是由血管成形术引起的再狭窄的用途。所述经涂布的导管球囊可以单独使用或与在用虫胶和太平洋紫杉醇涂布之前或之后卷曲在所述导管球囊上的经涂布或未涂布的支架组合使用。

Description

涂有虫胶和太平洋紫杉醇的导管球囊

本申请是2010年4月26日提交的、发明名称为“涂有虫胶和太平洋 紫杉醇的导管球囊”的中国专利申请201080028129.3的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种用医药剂太平洋紫杉醇(paclitaxel)以及生物可降解 的生物聚合物组合物虫胶(shellac)和任选使用的其它组分涂布导管球囊， 优选纹理化导管球囊的方法。此外，本发明涉及根据本文揭露的涂布方法 获得的涂有太平洋紫杉醇和虫胶的导管球囊，以及所述经涂布导管球囊用 于短时间释放医药活性剂太平洋紫杉醇以预防和治疗再狭窄，尤其是由血 管成形术引起的再狭窄的用途。所述经涂布的导管球囊可以单独使用或与 在用虫胶和太平洋紫杉醇涂布之前或之后卷曲在所述导管球囊上的经涂布 或未涂布的支架组合使用。

背景技术

现在，植入例如支架等血管移植物已经成为公认用于治疗狭窄的手术 介入方法。在这种情形中，所谓的再狭窄(复发性狭窄)，即血管再闭塞，是 常常发生的并发症。文献中尚未发现有关术语再狭窄的确切定义。再狭窄 的最常用形态学定义将再狭窄定义为脉管直径减小到不到成功经皮腔内血 管成形术(PTA，percutaneous transluminalangioplasty)后正常值的50％。 所述定义描述了一个凭经验确定的值，且其血液动力学含义以及与临床症 状的相关性缺乏科学基础。实际上，通常将患者临床病情加重视为先前治疗的脉管段发生再狭窄的征象。

在植入支架后发生再狭窄是再住院治疗的一个主要原因。植入支架期 间诱发的脉管损伤会引起发炎反应，这在前七天期间的恢复过程中起决定 性作用。近来，也已经发现具有药物洗脱涂层的支架可能引起晚期血栓形 成，也就是说，除再狭窄外，支架还可能导致长期问题，例如晚期血栓形 成。

已经提出了包埋有药物的生物稳定性或可生物再吸收性聚合支架基质 的问题，其可能诱发持续炎症，并伴随新生内膜增生增加。此外，支架区 域中的组织药物浓度也不均匀：其在支架支柱附近最高，而在支柱之间最 低，这会导致对平滑肌细胞增殖的抑制不均一，并且可能在不同支架区段 中诱发延迟且不均匀的再内皮化(reendothelization)。已经提出这两种机制 都会显著促进晚期血栓形成和支架内再狭窄。药物洗脱支架(如太平洋紫 杉醇洗脱支架)引起的晚期血栓形成问题已经被描述为会引起患者死亡的 严重问题。与在某一时间段内释放药物的药物洗脱支架相比较，涂有药物 的导管球囊需要立即释放药物，因为导管球囊扩张不能持续超过60秒，以 避免对患者带来任何危害，并且可能重复两次或三次。然而，与经数天、数 周或数月释放药物的支架相比较，即使通过重复扩张以获得3分钟或4分 钟或5分钟的总体扩张时间仍是短时间释放药物。

为了避免这些问题，可以在不使用任何支架下仅使用经涂布的导管球 囊来进行所谓的“生物展伸(biological stenting)”，也就是说，在收缩的部 位通过扩张经涂布导管球囊来扩张脉管，其中尽管导管球囊扩张的时间较 短，但足量的医药剂被转移到脉管壁，由此避免由脉管扩张和活性剂递送 引起的脉管再收缩或再闭塞。

此类经涂布导管球囊已从WO 2005/089855 A1获悉，并且国际专利申 请案WO2004/028582 A1揭露了多折叠球囊(multifold balloon)，其涂有(尤 其在折叠内)医药剂和造影剂的组合物。WO 2004/006976 A1中描述了一种 用于喷涂导管球囊的方法。

本发明研究人员先前已经显示(DE 102007003184 A1)，在用涂有太平 洋紫杉醇的球囊(太平洋紫杉醇的DMSO溶液)扩张猪冠状动脉进行治疗 后，冠状动脉组织中存在可测量的太平洋紫杉醇浓度。然而，现有技术的 经涂布可扩张导管球囊的缺点在于，需要相对较长的膨胀时间(60秒)来 使可测量的太平洋紫杉醇渗透到动脉壁中。通常推荐的60秒膨胀时间会引 起长期局部缺血和动脉损伤。

此外，本发明研究人员以及其它研究小组还发现，迄今为止，在用现 有技术的涂有太平洋紫杉醇的导管球囊治疗后，在猪冠状动脉中所测得的 太平洋紫杉醇浓度无法有效发挥抑制再狭窄的治疗作用。

格罗塞托省慈善医院(Ospedale Misericordia di Grosseto)(意大利)的 康特赛医生(Dr.Cortese)在2009年于欧洲经皮心血管介入协会(European Association ofPercutaneous Cardiovascular Interventions，EuroPCR)发表了 有关临床PICCOLETO研究的演讲(www.europcr.com)，其中他比较了在不 使用任何其它添加剂下涂有太平洋紫杉醇的支架与涂有太平洋紫杉醇的导 管球囊的功效。这项临床研究在进行到2/3时间后中途终止，因为根据其研 究，很明显与涂有太平洋紫杉醇的支架相比较，涂有太平洋紫杉醇的导管 球囊未显示作用。应了解，涂有纯太平洋紫杉醇(即，仅含太平洋紫杉醇，不 含任何其它化合物或添加剂，例如渗透增强剂、用于形成微胞的化合物、增 溶剂、造影剂、尿素、有机酸、有机酸酯、寡聚或聚合物质等)的导管球 囊明显不能有效减少再狭窄，并且因此在治疗上不适用。

布鲁诺·斯奇勒(Bruno Scheller)和奥瑞奇·斯帕克(Ulrich Speck)等 人，循环(Circulation)2004，110，810-814证实，涂有纯太平洋紫杉醇的导 管球囊不显示任何治疗作用。只有当太平洋紫杉醇与造影剂溶液

组合时才获得治疗作用。

是造影剂碘普胺 (iopromide)的溶液。克雷默斯(Cremers)等人，心脏病学临床研究(Clin. Res.Cardiol.)，2008，97-增刊1得出了相同的观察结果。其比较了涂有太平洋紫杉醇和

的

导管球囊与涂有太平洋紫杉 醇的

第一代导管球囊。在用

或只涂有太平洋紫杉醇的

第一代导管球囊以及对照组治疗后，测量猪体内的晚期管腔损失并 进行比较。根据其研究，用

治疗引起晚期管腔损失的显著减 少，其中用

导管球囊治疗的组显示晚期管腔损失无明显减少。

由于在欧洲专利第EP 0 706 376 B1号中尤其可以看出活性剂太平洋紫 杉醇被证实特别适用于预防再狭窄的事实，而经涂布支架存在上文所述的 引起晚期血栓形成的缺点，故本发明的目的是按产生易于从球囊分离并且 能够有效转移到脉管壁以便能够实现有关减少再狭窄的治疗作用的涂层的 方式，将活性剂太平洋紫杉醇涂覆到导管球囊上。

发明内容

这一目的是通过独立权利要求的技术教示实现。本发明的其它有益实 施例将由附属权利要求、描述、图式以及实例得到。

已经意外发现特别适于达成这一目的的以下类型的涂布方法。

用于装载或涂布可扩张导管球囊的所述方法包括以下步骤：

I)提供未涂布的导管球囊；

以及

IIA)提供太平洋紫杉醇和虫胶的溶液；

或

IIB)提供太平洋紫杉醇的溶液并提供虫胶的溶液；

以及

IIIA)用太平洋紫杉醇和虫胶的溶液涂布导管球囊的表面；

或

IIIB)依序用太平洋紫杉醇的溶液和虫胶的溶液涂布导管球囊的表面， 或依序用虫胶的溶液和太平洋紫杉醇的溶液涂布导管球囊的表面；

IV)干燥经涂布的导管球囊。

此外，本发明还涉及一种包括具有太平洋紫杉醇和虫胶的涂层的导管 球囊。本文中使用的术语“未涂布”是指导管球囊具有光滑或结构化的或粗糙 的表面，而不含任何药物涂层，也就是说，球囊表面不包括医药活性剂， 且尤其不包括抗增生药、抗血管生成药或抗再狭窄药并且不包括含有抗增 生药、抗血管生成药或抗再狭窄药的涂层。

研究人员意外发现，此类太平洋紫杉醇-虫胶涂层在保持血管通畅、减 少晚期管腔损失和减少再狭窄方面在治疗上特别适用。与根据康特赛医生 的研究无法有效保持血管畅通或减少晚期管腔损失或减少再狭窄的涂有纯 太平洋紫杉醇的导管球囊(

第一代)相比较，太平洋紫杉醇与虫胶 的组合产生特别有用的导管球囊就极其出人意料。因此，本发明提供导管 球囊和包括涂有太平洋紫杉醇和虫胶的组合的导管球囊的球囊导管，其甚 至在30秒的短扩张时间后也可在保持血管畅通以及减少晚期管腔损失和减 少再狭窄方面在治疗上特别适用。

特别意外的是，通过使用具有涂有太平洋紫杉醇和虫胶的导管球囊的 球囊导管，在仅30秒(s)的球囊膨胀时间后，就达到有效的组织太平洋紫 杉醇浓度，由此引起较少动脉损伤并且在临床环境中使患者更易于耐受。 在30秒的组织纵向/横向饱和后，达到界限，同时仅在垂直方向上组织的药 物浓度进一步极少量增加。涂有太平洋紫杉醇和虫胶的导管球囊的30秒膨 胀时间与通常推荐的药物洗脱球囊的60秒或2×30秒膨胀时间同样有效。球囊的膨胀时间较长会导致药物不合需要地释放到全身循环中。太平洋紫 杉醇暴露于动脉壁的时间较短将引起纵向和垂直方向上药物的渗透。与药 物洗脱支架相比，使用涂有药物的可扩张导管球囊，药物递送很快且均匀， 在程序诱发的局部组织损伤达到最高水平时获得最大组织药物浓度，而这 又将触发再狭窄和血栓形成级联。

WO 2008/046641揭露了经涂布植入物，指的是尤其显示活体外支架释 放动力学的涂有1.0％雷帕霉素(rapamycin)且不含虫胶的掺合物以及1.0％ 雷帕霉素/0.5％虫胶复合物的支架。虫胶通过延长药物的长期释放来深远地 影响基于支架的雷帕霉素。与释放药物慢得多的涂有虫胶和雷帕霉素的支 架相比，含有雷帕霉素的未涂布支架释放药物更有效。虫胶被认为可用于 调节基于植入物(例如基于支架)的化合物的释放动力学以减缓释放动力 学(超过60天)，这是在6到9个月随访时防止支架内再狭窄所需。

所述药物释放延迟对于导管球囊不利，与支架相比，导管球囊的主要 目标是在尽可能短的时间范围内释放较多的涂布药物，以将膨胀时间缩短 到绝对最小值。因此，令人惊讶且出乎意料的是，与未涂布虫胶的导管球 囊相比较，涂有太平洋紫杉醇和虫胶的导管球囊引起药物释放的明显增 加。WO 2008/046641还暗示，虫胶与药物组合产生稳定的调配物，这种调 配物在较长时间段内(数月)极缓慢地释放药物，并且不适于快速药物释 放。根据本发明方法涂布的导管球囊在扩张30秒后产生的组织浓度是现有 技术球囊类型(普萨(Posa)等人，冠状动脉疾病(CoronArtery Dis)，2008， 19，243-7)的20倍，达到抑制平滑肌细胞增殖的最佳组织浓度。在过度伸 展损伤模型中新生内膜增生明显少于未涂布导管球囊显示了太平洋紫杉醇 短时间暴露于血管壁上的功效(图4)。如果可行的话，可以更进一步缩短 膨胀时间，以控制释放到组织中的药物量。或者，由于药物的释放更为有 效，达到已知经涂布导管球囊的20倍，故可以减少涂布在导管球囊上的药 物量。因此，所属领域的技术人员将易于了解，虫胶不会增加涂有太平洋 紫杉醇的导管球囊的功效，并且不会进一步减少扩张时间。而相比之下， 所属领域的技术人员根据所揭露的有关涂有太平洋紫杉醇-虫胶的支架的结 果可以预期，虫胶的存在将延长太平洋紫杉醇的释放，由此产生更长的扩 张时间，以达到足够的太平洋紫杉醇组织浓度。

使用涂有太平洋紫杉醇和虫胶的导管球囊，将实现太平洋紫杉醇的横 向/纵向(邻近参照区段)分布以及在组织中达到2毫米的药物垂直渗透深 度；这使得即使存在动脉硬化性冠状动脉的较厚斑块也能达到有效药物浓 度。使用涂有太平洋紫杉醇和虫胶的导管球囊所产生的组织浓度是仅涂有 太平洋紫杉醇的球囊类型的多达20倍，达到抑制平滑肌细胞增殖的最佳组 织浓度。球囊膨胀时间相关性研究显示，在30秒膨胀时间后达到最大组织 太平洋紫杉醇浓度，且在45秒后组织药物浓度出现极少进一步增加，并且 在1分钟膨胀时间后药物释放到循环中。30秒的球囊膨胀时间引起较少动 脉损伤，并且在临床环境中患者的耐受性良好。研究还证实，在过度伸展 损伤模型中新生内膜增生明显少于常规球囊显示了太平洋紫杉醇短时间暴 露于血管壁上的功效。这些研究是利用涂有太平洋紫杉醇和虫胶的导管球 囊进行的，其中重量比为100∶1到1∶100。在10∶1到1∶10的比率下，太平洋紫杉醇释放最佳，但在高达100∶1到1∶100的太平洋紫杉醇与虫胶的比率下 可测量到太平洋紫杉醇的释放。

与约85％的安置支架的斑块表面未被支柱覆盖的药物洗脱支架相比 较，涂有太平洋紫杉醇和虫胶的导管球囊允许抗增生化合物的均匀分布，超 过支架支柱直接覆盖的区域。此外，递送的这一均一性将增强药物对血管 壁的功效。血管壁内的药物浓度在损伤时(当发炎和增生过程最活跃时) 最高。比较涂有荧光太平洋紫杉醇结合物的球囊与具有聚合物载体涂层的 支架，可以证实，在使用药物洗脱支架后，仅少量的太平洋紫杉醇不均匀 分布在血管壁上；相比之下，当使用根据本发明涂布的导管球囊时，研究 人员发现大量太平洋紫杉醇的均一分布。使用过度伸展的冠状动脉损伤模 型，即使不利用补充性支架植入，涂有太平洋紫杉醇和虫胶的导管球囊引 起的新生内膜增生少于使用常规球囊的情形。尽管球囊：动脉的比率为 1.3∶1，损伤评分仍相对较低，同时两个组完全内皮化，表明在球囊过度伸 展损伤后发生了迅速愈合过程。此外，纤维蛋白和炎症评分也相对较低，并 且未发现异物反应或肉芽肿反应。这些发现突出了仅使用涂有太平洋紫杉 醇和虫胶的导管球囊的益处，尤其是当与冠状动脉支架植入术的组织病理 学后果相比较时更是如此。

在一个实施例中，涂有太平洋紫杉醇和虫胶的导管球囊的另一特征在 于，在球囊膨胀30秒后，优选从球囊表面释放出＞26％，更优选＞30％，更 优选＞40％，进一步更优选＞50％，甚至更优选＞60％且最优选＞70％的太平洋 紫杉醇。因此，优选单次扩张的扩张时间≤30秒。此外，优选总扩张时间≤60 秒，这意味着重复进行≤30秒的单次扩张一次。

在另一实施例中，涂有太平洋紫杉醇和虫胶的导管球囊的另一特征在 于，在球囊膨胀30秒后，在扩张后45分钟，可以在扩张的区段中达到优 选＞10微摩尔浓度/升，更优选＞30微摩尔浓度/升，甚至更优选＞50微摩尔 浓度/升，进一步更优选＞80微摩尔浓度/升，甚至更优选＞100微摩尔浓度/ 升，进一步优选120微摩尔浓度/升，最优选＞140微摩尔浓度/升的太平洋紫 杉醇组织浓度。

在另一优选实施例中，涂有太平洋紫杉醇和虫胶的导管球囊的另一特 征在于，在球囊膨胀15秒后，在扩张后45分钟，可以在扩张的区段中达 到优选＞1微摩尔浓度/升，更优选＞3微摩尔浓度/升，甚至更优选＞5微摩尔 浓度/升，进一步更优选＞8微摩尔浓度/升，甚至更优选＞10微摩尔浓度/升， 进一步优选15微摩尔浓度/升，最优选＞20微摩尔浓度/升的太平洋紫杉醇组 织浓度。

在另一实施例中，用太平洋紫杉醇和虫胶涂布导管球囊，其中太平洋 紫杉醇与虫胶的重量比为100∶1到1∶100，优选为95∶1到1∶95，更优选为 90∶1到1∶90，更优选为85∶1到1∶85，进一步优选为80∶1到1∶80，更优选为 75∶1到1∶75，更优选为70∶1到1∶70，更优选为65∶1到1∶65，更优选为60∶1 到1∶60，更优选为55∶1到1∶55，更优选为50∶1到1∶50，更优选为45∶1到 1∶45，更优选为40∶1到1∶40，更优选为35∶1到1∶35，更优选为30∶1到1∶30， 更优选为25∶1到1∶25，更优选为20∶1到1∶20，甚至更优选为15∶1到1∶15， 进一步优选为10∶1到1∶10且最优选为5∶1到1∶5。

利用高效液相色谱法(high-performance liquid chromatography，HPLC) 测量新鲜冷冻的动脉壁中和球囊表面的太平洋紫杉醇浓度。解冻后，在环 境温度下称取组织重量，并根据重量，将不同体积的乙醇添加到样品中(乙 醇足以完全覆盖组织)。随后用超声波处理样品40分钟，接着离心200微 升等分试样并储存用于后续测量。在50纳克/毫升(ng/mL)与5000纳克/ 毫升之间的范围内产生校准线(calibration line)。为测量球囊表面上残留的 太平洋紫杉醇浓度，将导管球囊浸入乙醇(＞96％)中，保持5分钟。再涡旋 所得溶液5分钟，随后离心。使用上清液进行HPLC测量。利用浓度为1000 微克/毫升的储备液的稀释液来制备用于校准线的样品。将所有样品(来自 组织或球囊和校准线的样品)的等分试样转移到自动采样器小瓶中，并添加 相同体积的0.1％甲酸。HPLC***的流速为以0.2毫升/分钟通过ODS海普 希尔(ODS Hypersil)色谱柱(热电公司(ThermoElectronCorporation))， 粒度5μ，孔径

等强度流动相由70％甲醇和30％0.1％的甲酸 组成。利用质谱法，按多反应监测模式检测太平洋紫杉醇，其中太平洋紫杉醇 由854个原子质量单位(AMU)转变为105个原子质量单位。组织太平洋紫杉 醇浓度以微摩尔浓度/升为单位表示，这种量度与样品重量无关。

可以使用任何市售的可扩张导管球囊作为导管球囊。优选使用所谓的 多折叠球囊，如例如大卫H.雷姆勒(David H.Rammler)，美国拉伯英特吉 斯公司(Labintelligence，USA)的国际专利申请案WO 94/23787 A1；或美国 思科姆生命科技公司(Scimed LifeSciences，Inc.，USA)的国际专利申请案 WO 03/059430 A1；或奥雷奇斯派克博士教授(Prof.Dr.Ulrich Speck)的国 际专利申请案WO 2004/028582 A1；或美国麦迪托尼克公司(Medtronic Inc.， USA)的欧洲专利第EP 0519063号中所述。

这些球囊具有折叠或翼，其在球囊处于其压缩状态时形成基本上封闭 的空腔，但在扩张期间向外弯曲，并且能够释放折叠中所含的物质或相应 地能够将所述物质按压在脉管壁上。

由于折叠中密封的物质或相应地折叠中密封的太平洋紫杉醇在导管插 入期间受到保护而不致过快分离，故这些球囊为有益的。

为了保护活性剂太平洋紫杉醇免于较早从导管球囊分离，也可以将太 平洋紫杉醇并入或包埋于载体物质(优选聚合物载体)中。最优选的生物 可降解生物聚合物载体是虫胶。无论虫胶的来源如何，从各种地区或从不 同昆虫获得的所有种类的虫胶类型都能够达成本发明的结果，从而任何种 类或类别的虫胶都可用于本发明中。因此，对于虫胶不存在限制。

虫胶是由多种产虫胶的昆虫物种的腺体分泌所产生的天然树脂。紫胶 (Lac)昆虫属于半翅目(Hemiptera)，蚧(Coccoidea)总科，例如翠胶蚧 属(Metatachardia)、虫胶虫属(Laccifer)、赤胶蚧属(Tachordiella)等， 然而，胶蚧科(Lacciferidae)和胶蚧科(Tachardinidae)这两个科的成员在 紫胶分泌方面更重要。工业上培养的一种是虫胶蚧(Kerria lacca)，也称为 例如虫胶虫(Laccifer lacca Ker)、胶虫(Tachardia lacca)和介壳虫(Carteria lacca)等同义词。虫胶蚧是一种印度介壳虫(Indian scale insect)，其会侵 染东印度群岛(East Indies)的众多树木(例如坚叔迦树(Butea frondos Rosch)、***相思树(Acacia arabica Willd)和菩提树(Ficus religiosa Linn)) 的树枝。虫胶是唯一工业使用的动物来源的天然树脂，并且完全不同于所 有其它天然树脂。近来，由于到处都在关注有关化学原料的环境和毒性的 新认识，虫胶或虫胶改性的树脂因其值得关注的独特特性而呈现重要性。 断裂的树枝将作为树枝紫胶(stick lac)销售，并且在放到地上并用水洗涤 以消除木材和红色色素(紫胶染料)后，获得颗粒紫胶(seed lac)。纯化颗粒紫胶得到更为均质的产物，称为虫胶。到十六世纪末叶，虫胶在欧洲开 始主要作为清漆(在大多数情况下称为“法国抛光漆”)用于木制物品、乐器 和镀金；作为保护剂用于乙烯塑料盘和壁画；作为绝缘材料用于较早的收 音机和其它电子工具，以及在陶器修补中作为粘合剂。

原料虫胶由70％到80％树脂、4％到8％染料、6％到7％较硬的高光泽 度成品蜡(finished wax)、3％水、至多9％植物和动物杂质以及芳香物质组 成。虫胶树脂是含有脂肪酸(60％)和类倍半萜烯酸(32％)以及其酯的复 杂混合物。类倍半萜烯酸是壳脑醛酸(jalaric acid)和虫胶壳脑醛酸 (laccijalaric acid)(结构I和II)，且脂肪酸是虫胶桐酸(aleuritic acid)(III) 和紫铆醇酸(butolic acid)。有关树脂分子的可能化学描述是在各情况下4 分子壳脑醛酸或虫胶壳脑醛酸和虫胶桐酸通过酯键交替连接在一起的结构模型。

其化学组成大致恒定，但一些组分的量会随昆虫生长的宿主树木的性 质而变化。通过在碱性水解下进行的坎尼扎罗型(Cannizzaro-type)歧化反 应，由这些酸壳脑酸(shellolic acid)(IV)和衍生化合物将实现合成。纯化的 虫胶由两个主要组分组成。这些组分为9，10，16-三羟基棕榈酸(虫胶桐酸) CAS[53-387-9]和壳脑酸(IV)。

用其它天然或合成树脂改性或与各种单体共聚合将有可能使虫胶、改 性虫胶树脂和虫胶共聚物与尿素、三聚氰胺、甲醛、异氰化物交联，如聚 合、羟基化、游离(extrication)等其它化学方法也是可能的。

以下为工业级虫胶：

-颗粒紫胶

-手工制虫胶

-机器制虫胶

-脱蜡虫胶

-脱蜡漂白虫胶

-虫胶桐酸

虫胶的主要性质为：

-虫胶是一种较硬的天然树脂

-虫胶对溶剂具有良好抗性

-虫胶是基于烃的

-虫胶无毒

-虫胶具有热塑性

-虫胶在生理学上是无害的

-虫胶被批准用于食品工业中的各种应用。

-虫胶不具有UV抗性

-虫胶可溶于低级醇

-虫胶具有优良的介电性质、高介电强度、低介电常数、良好的抗电痕 性(tracking resistance)等。

-虫胶具有低熔点(65℃到85℃)。

-虫胶在碱水溶液中具有水溶性

-涂层在UV辐射下不会改变其介电性质。

-虫胶具有优良的成膜性质。

-虫胶具有低导热性和低膨胀系数，形成光滑、高光泽度的膜和表面。

-虫胶涂层与许多涂层都具有优良的粘附性并且可抛光。

-虫胶可交联以使其它天然/合成树脂改性，工业应用的实例：

-丸剂和片剂的涂层

-涂布水果

-化妆品

-法国抛光漆表面涂层、密封层

-眼镜框

用不同的工业级虫胶以及用紫胶虫以及所用宿主树木类型和采集时间 不同的不同批料涂布本发明的导管球囊。在各种涂布太平洋紫杉醇-虫胶的 导管球囊中未观察到太平洋紫杉醇释放的差异。

为了将所述载体虫胶或其它额外的载体涂覆到导管球囊的表面上，载 体物质可以添加到太平洋紫杉醇溶液中，或可作为不含太平洋紫杉醇或甚 至也含太平洋紫杉醇的第二溶液涂覆。随后，使用常规涂布方法，尤其溅 落、喷涂或浸渍法，将这些含有太平洋紫杉醇和/或虫胶以及任选使用的其 它载体物质的溶液涂覆到导管球囊表面上。适合的其它载体是也用作球囊 材料的物质，尤其聚合物质和可聚合物质，如下文将进一步列出。

此外，在未用多次折叠球囊的折叠对涂层(即，太平洋紫杉醇)进行 保护或太平洋紫杉醇未并入大量过量的虫胶中的情况下，可以将足量的纯 活性剂太平洋紫杉醇涂覆到导管球囊上。

将太平洋紫杉醇包埋于虫胶中，优选范围为总量的约30％在***导管 球囊期间过早地分离，从而在其达到其目标位置后，球囊中仍存在足够高 治疗活性量的太平洋紫杉醇。

因此，优选通过将活性剂太平洋紫杉醇包埋于导管球囊表面上的虫胶 中并任意在球囊折叠下面，以保护活性剂太平洋紫杉醇免于过早分离。

一般说来，可以将每平方毫米球囊导管表面涂布0.1微克到30微克量 的太平洋紫杉醇涂覆到球囊导管表面，而0.5微克/平方毫米到6微克/平方 毫米量的太平洋紫杉醇足以实现所需的再狭窄预防作用。优选每平方毫米 球囊表面太平洋紫杉醇的量在1微克/平方毫米与5微克/平方毫米之间，更 优选在1.5微克/平方毫米与4.5微克/平方毫米之间，甚至更优选在2.0微克 /平方毫米与4.0微克/平方毫米之间，且最优选在2.5微克/平方毫米与3.5 微克/平方毫米之间。

此外，优选每一导管球囊太平洋紫杉醇的总量为10微克到1000微克，且 最优选为每一导管球囊20微克到400微克。

太平洋紫杉醇可由若干家供应商购得。已知太平洋紫杉醇的商标名称 为

并且也以各种同义的名称命名，例如：

BMS 181339-01、BMS-181339、BMS-181339-01、Capxol、DRG-0190、 DTS-301、Ebetaxel、Genaxol、Genexol、Genexol-PM、HSDB 6839、Intaxel、 KBio2_002509、KBio2_005077、KBio2_007645、KBio3_002987、 KBioGR_002509、KBioSS_002517、LipoPac、MBT0206、MPI-5018、 Nanotaxel、NCI60_000601、Nova-12005、NSC 125973、NSC-125973、NSC125973、Onxol、Pacligel、Paxceed、Paxene、Paxoral、Plaxicel、QW 8184、 SDP-013、TA1、Tax-11-en-9-on、TaxAlbin、Taxol A、Xorane或Yewtaxan。

其化学结构如下：

IUPAC命名如下：[2aR-[2a，4，4a，6，9(R*，S*)，11，12，12a，12b]]-(苯甲酰基氨基)-羟基苯丙酸6，12b-双-(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧 基)-2a-3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-4，11-二羟基-4a，8，13，13-四甲基 -5-氧代-7，11-亚甲基-1H-环癸烯并[3，4]苯并[1，2-b]氧杂环丁-9-基酯)。

太平洋紫杉醇在二甲亚砜(dimethyl sulfoxide，DMSO)和甲醇中以及 在无水乙醇中具有较高溶解性，但在水中的溶解性相对较低。太平洋紫杉 醇在3与5之间的pH值下特别稳定，并且可长期储存，而其在碱性pH值 下相对不稳定。

二甲亚砜(DMSO)、丙酮、乙酸乙酯、乙醇和甲醇可用作太平洋紫杉 醇的溶剂。用于球囊导管的材料为例如下文进一步列出的材料，其中特别 优选以下聚合物：聚酰胺、聚酰胺、聚醚和聚酯的嵌段共聚物、聚氨酯、 聚酯和聚烯烃。

本发明的涂布程序可按两种替代性方式进行。提供导管球囊且优选未 涂布的导管球囊，或表面中无任何可释放的活性剂的导管球囊。随后制备 太平洋紫杉醇和虫胶于例如丙酮、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、DMSO、THF、 氯仿、二氯甲烷等适合溶剂中的溶液，并使用例如喷涂法、浸涂法等常规 涂布方法涂覆，以便在干燥步骤后于导管球囊的表面上获得固体太平洋紫 杉醇-虫胶涂层(步骤I+IIA+IIIA+IV)。

一种替代性方式是制备太平洋紫杉醇溶液和第二虫胶溶液，并同时或 依序涂覆两种溶液，以便在干燥步骤后于导管球囊的表面上获得固体太平 洋紫杉醇-虫胶涂层(步骤I+IIB+IIIB+IV)。

在本发明的涂布方法中，涂布步骤IIIA)和IV)或IIIB)和IV)可分 别重复若干次。通常，涂布程序重复一次或两次或三次，但所述重复不是 必须的。即使一次涂布程序也可能足以将所需量的太平洋紫杉醇和虫胶涂 覆到导管球囊上。

干燥步骤IV)可在室温下或在至多50℃的较高温度下且在大气压力下 或在较低压力到高真空下进行。如果重复涂布步骤III)[IIIA)或IIIB)]，那么 干燥步骤IV)在室温和大气压力下进行，但优选在所述循环的最后一个涂 布步骤之后，更彻底地进行干燥步骤，即，较长时间或利用真空或利用较 高温度。

导管球囊是可扩张或可扩展的，并且最优选是在不使用卷曲支架或使 用卷曲支架状态下使用的血管成形术导管球囊。所有种类的常用支架，例 如自扩式支架、非自扩式支架、金属支架、聚合物支架、生物可降解支架、分 叉支架、未涂布(裸)支架、涂布聚合物的支架、药物释放涂布支架、具 有纯活性剂涂层的支架等，都可用作支架。

此外，在进行本发明的涂布程序之前，支架可卷曲在导管球囊上，由 此导管球囊与支架一起被虫胶-太平洋紫杉醇涂层涂布。如果首先涂布导管 球囊，且随后支架卷曲于球囊上，那么可以使用在表面上具有相同或不同 太平洋紫杉醇和/或虫胶浓度的涂有太平洋紫杉醇的支架或涂有太平洋紫杉 醇-虫胶的支架。

然而，优选使用不含支架的本发明的经涂布导管球囊。

所提供的导管球囊通常是多折叠导管球囊，其也在折叠下或在折叠内 涂布。此外，有可能选择性涂布或填充折叠。在折叠内或折叠下的涂层的 益处在于，在***导管球囊期间，将保护涂层且因此太平洋紫杉醇免于被 血流洗掉。

此外，导管球囊可在其扩展(膨胀)或紧缩状态下涂布。

优选用于虫胶和太平洋紫杉醇的溶剂是易于移除的挥发性溶剂，例如 丙酮、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、DMSO(二甲亚砜)、THF(四氢呋喃)、氯仿、 二氯甲烷。

导管球囊的总太平洋紫杉醇和虫胶表面负载量在1微克/平方毫米与12 微克/平方毫米之间。优选经涂布球囊表面上存在的太平洋紫杉醇和虫胶的 量在每平方毫米球囊表面2微克与10微克之间，更优选在3微克/平方毫米 与9微克/平方毫米之间，甚至更优选在4微克/平方毫米与8微克/平方毫米 之间，甚至更优选在5微克/平方毫米与7微克/平方毫米之间，且最优选在 5.5微克/平方毫米与每平方毫米球囊表面6.5太平洋紫杉醇和虫胶之间(微 克/平方毫米)。

本发明的涂布方法可任选进一步包括步骤V)：

V)对涂有太平洋紫杉醇和虫胶的导管球囊进行灭菌。

最优选用环氧乙烷进行灭菌。

此外，本发明的涂布方法可任选进一步包括步骤IB)：

IB)用可移除保护片保护球囊导管不应被涂布的部分。

由于导管球囊只是球囊导管的一部分，故可通过例如塑料袋或塑料箔 等可移除的保护片保护不应涂布太平洋紫杉醇-虫胶复合物的球囊导管表 面，并且只有导管球囊保持未被占据，因此将只有未被占据的部分被涂布。在 涂布工艺完成后，移除保护片。

本发明的球囊涂布方法还可任选进一步包括步骤VI)：

VI)用可移除的保护罩保护经涂布的导管球囊。

可移除的保护罩可用于保护导管球囊，尤其是导管球囊上的涂层。

如下文详细描述，导管球囊的表面纹理化、光滑、粗糙、不平、具有 孔穴或具有向球囊外侧敞开的通道。

含有太平洋紫杉醇的涂布溶液可任选含有至少一种其它载体物质。所 述至少一种其它载体物质选自由以下组成的群组：

派瑞林C(parylene C)、派瑞林D(parylene D)、派瑞林N(parylene N)、 派瑞林F(parylene F)、聚戊内酯(polyvalerolactones)、聚-ε-癸内酯 (poly-ε-decalactone)、聚内酯酸(polylactonic acid)、聚羟基乙酸(polyglycolic acid)、聚丙交酯(polylactides)、聚乙交酯(polyglycolides)、聚丙交酯与聚乙 交酯的共聚物(copolymers of the polylactides and polyglycolides)、聚-ε-己内 酯(poly-ε-caprolactone)、聚羟基丁酸(polyhydroxybutyric acid)、聚羟基丁酸 酯(polyhydroxybutyrates)、聚羟基戊酸酯(polyhydroxyvalerates)、聚羟基丁酸 酯-共-戊酸酯(polyhydroxybutyrate-co-valerate)、聚(1，4-二氧杂环己烷-2，3-二 酮)(poly(1，4-dioxane-2，3-dione))、聚(1，3-二氧杂环己烷-2- 酮)(poly(1，3-dioxane-2-one))、聚对二氧杂环己酮(poly-para-dioxanone)、聚酸 酐(polyanhydrides)、聚马来酸酐(polymaleic acid anhydride)、聚羟基甲基丙 烯酸酯(polyhydroxymethacrylates)、纤维蛋白(fibrin)、聚氰基丙烯酸酯 (polycyanoacrylate)、聚己内酯丙烯酸二甲酯(polycaprolactone dimethylacrylates)、聚-β-马来酸(poly-β-maleic acid)、聚己内酯丙烯酸丁酯 (polycaprolactone butyl acrylates)、低聚己内酯二醇与低聚二氧杂环己酮二醇 的多嵌段聚合物(multiblock polymers from oligocaprolactonedioles andoligodioxanonedioles)、聚乙二醇与聚(对苯二甲酸丁二酯)的聚醚酯多嵌段聚 合物(polyether ester multiblock polymers from PEG and poly(butyleneterephthalate))、聚新戊内酯(polypivotolactones)、聚羟基乙酸碳酸三甲酯(polyglycolic acid trimethyl carbonates)、聚己内酯乙交酯(polycaprolactoneglycolides)、聚(γ-谷氨酸乙酯)(poly(γ-ethyl glutamate))、聚(DTH-亚氨基碳酸 酯)(poly(DTH-iminocarbonate))、聚(DTE-共-DT-碳酸 酯)(poly(DTE-co-DT-carbonate))、聚(双酚A-亚氨基碳酸酯)(poly(bisphenol A-iminocarbonate))、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚羟基乙酸碳酸三甲酯 (polyglycolic acid trimethyl-carbonate)、聚碳酸三甲酯(polytrimethyl carbonates)、聚亚氨基碳酸酯(polyiminocarbonates)、聚(N-乙烯基)-吡咯烷酮 (poly(N-vinyl)-pyrrolidone)、聚乙烯基醇(polyvinyl alcohols)、聚酯酰胺 (polyester amides)、羟基乙酸化聚酯(glycolized polyesters)、聚磷酸酯 (polyphosphoesters)、聚磷腈(polyphosphazenes)、聚[对羧基苯氧基)丙 烷](poly[p-carboxyphenoxy)propane])、聚羟基戊酸(polyhydroxy pentanoic acid)、聚酸酐(polyanhydrides)、聚环氧乙烷环氧丙烷软质聚氨酯(polyethylene oxide propylene oxide soft polyurethanes)、主链中具有氨基酸残基的聚氨酯 (polyurethanes having amino acid residues in thebackbone)、聚醚酯(polyether esters)、聚环氧乙烷(polyethylene oxide)、聚烯烃草酸酯(polyalkene oxalates)、聚原酸酯以及其共聚物(polyorthoesters as well as theircopolymers)、脂质(lipids)、角叉菜胶(carrageenans)、纤维蛋白原 (fibrinogen)、淀粉(starch)、胶原蛋白(collagen)、蛋白质基聚合物(protein based polymers)、聚氨基酸(polyamino acids)、合成聚氨基酸(synthetic polyamino acids)、玉米蛋白(zein)、聚羟基烷酸酯(polyhydroxyalkanoates)、 果胶酸(pectic acid)、阿替尼克酸(actinicacid)、硫酸羧甲酯(carboxymethyl sulfate)、白蛋白(albumin)、透明质酸(hyaluronicacid)、壳聚糖和其衍生物(chitosan and derivatives thereof)、硫酸乙酰肝素和其衍生物(heparan sulfates and derivatives thereof)、肝素(heparins)、硫酸软骨素(chondroitin sulfate)、葡 聚糖(dextran)、β-环糊精(β-cyclodextrins)、PEG与聚丙二醇的共聚物 (copolymers with PEG and polypropylene glycol)、***胶(gumarabic)、瓜 尔胶(guar)、明胶(gelatin)、胶原蛋白N-羟基琥珀酰亚胺(collagen N-hydroxysuccinimide)、磷脂(phospholipids)、聚丙烯酸(polyacrylic acid)、 聚丙烯酸酯(polyacrylates)、聚甲基丙烯酸甲酯(polymethyl methacrylate)、聚 甲基丙烯酸丁酯(polybutyl methacrylate)、聚丙烯酰胺(polyacrylamide)、聚丙 烯腈(polyacrylonitriles)、聚酰胺(polyamides)、聚醚酰胺(polyetheramides)、 聚乙二胺(polyethylene amine)、聚酰亚胺(polyimides)、聚碳酸酯 (polycarbonates)、聚碳酸酯聚氨酯(polycarbourethanes)、聚乙烯基酮(polyvinyl ketones)、聚乙烯基卤化物(polyvinyl halogenides)、聚亚乙烯基卤化物 (polyvinylidene halogenides)、聚乙烯基醚(polyvinyl ethers)、聚异丁烯 (polyisobutylenes)、聚乙烯基芳香烃(polyvinylaromatics)、聚乙烯基酯 (polyvinyl esters)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidones)、聚甲醛 (polyoxymethylene)、聚四亚甲氧醚(polytetramethyleneoxide)、聚乙烯 (polyethylene)、聚丙烯(polypropylene)、聚四氟乙烯(polytetrafluoroethylene)、 聚氨酯(polyurethanes)、聚醚聚氨酯(polyetherurethanes)、硅酮聚醚聚氨酯 (silicone polyether urethanes)、硅酮聚氨酯(siliconepolyurethanes)、硅酮聚碳 酸酯聚氨酯(silicone polycarbonate urethanes)、聚烯烃弹性体(polyolefin elastomers)、三元乙丙橡胶(EPDM胶(EPDM gums))、氟硅酮(fluorosilicones)、羧甲基壳聚糖(carboxymethyl chitosans)、聚芳基醚醚酮(polyaryletheretherketones)、聚醚醚酮(polyetheretherketones)、聚对苯二甲酸 乙二酯(polyethylene terephthalate)、聚戊酸酯(polyvalerates)、羧甲基纤维素(carboxymethylcellulose)、纤维素(cellulose)、人造丝(rayon)、三乙酸人造 丝(rayontriacetates)、硝酸纤维素(cellulose nitrates)、乙酸纤维素(cellulose acetates)、羟乙基纤维素(hydroxyethyl cellulose)、丁酸纤维素(cellulose butyrates)、乙酸丁酸纤维素(cellulose acetate butyrates)、乙基乙酸乙烯酯共 聚物(ethyl vinyl acetatecopolymers)、聚砜(polysulfones)、环氧树脂(epoxy resins)、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯树脂(ABS resins)、硅酮(silicones)、聚硅氧烷 (polysiloxanes)、聚二甲基硅氧烷(polydimethylsiloxanes)、聚卤乙烯和共聚物 (polyvinyl halogens and copolymers)、纤维素醚(cellulose ethers)、三乙酸纤维 素(cellulose triacetates)、壳聚糖(chitosans)以及上述聚合物的共聚物和/或混 合物。

在需要导管球囊具有纹理化表面的情况下，导管球囊的表面可以用机 械、化学、电子方式和/或借助于辐射纹理化，以改善太平洋紫杉醇的粘附 性，并帮助太平洋紫杉醇沉淀或结晶。

通过将导管球囊的表面纹理化，导管球囊的表面将在纳米到微米范围 内改造，即，提供一类微粗糙表面结构。表面纹理化优选涂覆于导管球囊 欲涂布的整个区域，并且可产生组织化或随机结构。

导管球囊可由以下材料构成：

派瑞林C、派瑞林D、派瑞林N、派瑞林F、聚戊内酯、聚-ε-癸内酯、聚 内酯酸、聚羟基乙酸、聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯与聚乙交酯的共聚 物、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚羟基丁 酸酯-共-戊酸酯、聚(1，4-二氧杂环己烷-2-酮)、聚(1，3-二氧杂环己烷-2-酮)、 聚对二氧杂环己酮、聚酸酐、聚马来酸酐、聚羟基甲基丙烯酸酯、纤维蛋 白、聚氰基丙烯酸酯、聚己内酯丙烯酸二甲酯、聚-β-马来酸、聚己内酯丙 烯酸丁酯、低聚己内酯二醇与低聚二氧杂环己酮二醇的多嵌段聚合物、PEG 与聚(对苯二甲酸丁二酯)的聚醚酯多嵌段聚合物、聚新戊内酯、聚羟基乙酸 碳酸三甲酯、聚己内酯乙交酯、聚(γ-谷氨酸乙酯)、聚(DTH-亚氨基碳酸酯)、 聚(DTE-共-DT-碳酸酯)、聚(双酚A-亚氨基碳酸酯)、聚原酸酯、聚羟基乙酸 碳酸三甲酯、聚碳酸三甲酯、聚亚氨基碳酸酯、聚(N-乙烯基)-吡咯烷酮、 聚乙烯基醇、聚酯酰胺、羟基乙酸化聚酯、聚磷酸酯、聚磷腈、聚[对羧基 苯氧基)丙烷]、聚羟基戊酸、聚酸酐、聚环氧乙烷环氧丙烷软质聚氨酯、主 链中具有氨基酸残基的聚氨酯、聚醚酯、聚环氧乙烷、聚烯烃草酸酯、聚原 酸酯以及其共聚物、脂质、角叉菜胶、纤维蛋白原、淀粉、胶原蛋白、蛋 白质基聚合物、聚氨基酸、合成聚氨基酸、玉米蛋白、聚羟基烷酸酯、果胶 酸、阿替尼克酸、硫酸羧甲酯、白蛋白、透明质酸、壳聚糖和其衍生物、硫酸乙酰肝素和其衍生物、肝素、硫酸软骨素、葡聚糖、β-环糊精、PEG与聚丙 二醇的共聚物、***胶、瓜尔胶、明胶、胶原蛋白N-羟基琥珀酰亚胺、 磷脂、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、聚丙 烯酰胺、聚丙烯腈、聚酰胺、聚醚酰胺、聚乙二胺、聚酰亚胺、聚碳酸酯、 聚碳酸酯聚氨酯、聚乙烯基酮、聚乙烯基卤化物、聚亚乙烯基卤化物、聚乙 烯基醚、聚异丁烯、聚乙烯基芳香烃、聚乙烯基酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲醛、 聚四亚甲氧醚、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚氨酯、聚醚聚氨酯、硅酮 聚醚聚氨酯、硅酮聚氨酯、硅酮聚碳酸酯聚氨酯、聚烯烃弹性体、EPDM胶、 氟硅酮、羧甲基壳聚糖、聚芳基醚醚酮、聚醚醚酮、聚对苯二甲酸乙二酯、 聚戊酸酯、羧甲基纤维素、纤维素、人造丝、三乙酸人造丝、硝酸纤维素、 乙酸纤维素、羟乙基纤维素、丁酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙基乙酸乙 烯酯共聚物、聚砜、环氧树脂、ABS树脂、硅酮、聚硅氧烷、聚二甲基硅 氧烷、聚卤乙烯和共聚物、纤维素醚、三乙酸纤维素、壳聚糖以及上述聚合物 的共聚物和/或混合物。

优选是聚酰胺、聚酰胺-聚醚-聚酯嵌段共聚物、聚氨酯、聚酯和聚烯烃。

重要的是，在对球囊表面进行纹理化时应避免对导管球囊的所有损 伤，并且确保不会不利地影响导管球囊的扩展能力。因此，用于将球囊表 面微纹理化的方法不得在球囊材料中形成孔、微孔或裂缝。理想的情况是，只 对球囊的外表面进行纹理化，即最大深度为1微米。

可利用锉刀样装置、锉刀或使用固体粒子的喷击方法(例如喷砂程序) 以机械方式将可扩张导管球囊纹理化。

在化学-机械程序中，使用固体粒子于溶剂(尤其水)中的悬浮液或分 散液。这些方法也称为化学抛光法。通过在球囊材料的表面上摩擦这些组 合物，将使所述材料***糙，同时不会产生较深裂缝或孔。

在单纯的化学纹理化方法中，将使用酸、碱、蚀刻用化学物质和/或氧 化性化学物质侵蚀球囊材料的表面。然而，这些化学药瓶须小心使用，因 为如果暴露阶段过长或过剧烈，就会损坏球囊材料。

当使用电学或电子程序来使可扩张导管球囊表面纹理化时，纹理化是 借助于通过电流加热的导体来进行。举例来说，可以使用温热、热或发热 的细针熔化球囊材料的表面，借助这种方式，可以在表面上产生某些图案，尤 其是沿导管球囊的表面移动针时。

用于产生有组织的纹理，尤其微凹槽(micro depression)或微通道形 式的纹理的最佳方法可在于，使用激光或主要使用强聚焦的辐射。所述辐 射方式极为精确，并且特别适用于产生例如栅格、螺旋或线等确定的纹理。

在涂覆涂布溶液之前，可通过使用所有常用方法将导管球囊的纹理化 或者经过微米级改造到纳米级改造的表面以及未纹理化的导管球囊润湿，以 便增加涂层与球囊表面的粘附性。

可以使用任一类常用的涂布方法将太平洋紫杉醇-虫胶溶液或太平洋 紫杉醇溶液和虫胶溶液涂覆到球囊表面上，例如喷涂法、刷涂法、浸涂法、气 相沉积法、移液法(pipetting)等。

含太平洋紫杉醇的溶液中太平洋紫杉醇的含量在每毫升溶液1微克到 1毫克太平洋紫杉醇之间，优选在每1毫升溶液10微克到500微克太平洋 紫杉醇之间，更优选在每1毫升溶液30微克到300微克太平洋紫杉醇之间， 且最优选在每1毫升溶液50微克到100微克太平洋紫杉醇之间。举例来说， 可借助于溅落法、浸渍法、等离子体沉积法、刷涂法或喷涂法将太平洋紫 杉醇于乙醇、丙酮、乙酸乙酯或DMSO中的溶液涂覆到球囊表面上。当使 用浸渍法或等离子体沉积法时，通常涂布导管球囊的整个表面，而当只打 算涂布一部分球囊表面时，可以使用溅落法、刷涂法和喷涂法。

根据本发明，导管球囊不须完全被涂布。部分涂布导管球囊或将某些 纹理元件部分装载到导管球囊的表面上可能就足够了。颁予美国思科姆生 命***公司(Scimed LifeSystems，Inc.，USA)的国际专利申请案第WO 02/043796 A2号揭露了一种包含微针或微孔或微腔室的特殊导管球囊，其 中在球囊表面上存在可膨胀的纹理化区域。在所述实施例中，装载或膨胀 球囊表面的某些部分将足以获得所需的治疗成果，其中涂布整个表面也显然是可能的。

只需要部分涂布导管球囊的实例是瓣膜成形术(valvuloplasty)。球囊 瓣膜成形术是使用不需要心脏直视手术的程序来使变窄的心脏瓣膜伸展开 的程序。在一些人的体内，瓣膜过窄。进行球囊瓣膜成形术将通过扩大瓣 膜开口来改善瓣膜功能和血流。其是大动脉、二尖瓣和肺狭窄的治疗方法。 在球囊瓣膜成形术中，通过腹股沟区域中的皮肤将薄导管球囊***血管 中，随后向上穿过变窄的心脏瓣膜开口。使球囊膨胀以使瓣膜伸展开并减 轻瓣膜堵塞。然而，预防再狭窄也受到关注，因为只有导管球囊中间的一 小部分与瓣膜接触，其中导管球囊的其余部分位于心脏的心室和心房中， 所以整个表面经涂布的导管球囊并不适合。在球囊膨胀后，心脏的心室壁 和心房壁也与完全涂布药物的导管球囊接触，这是不合需要的，而且会导 致严重副作用。本发明的导管球囊只在与瓣膜直接接触并且需要抑制再狭 窄的区域进行涂布。因此，本发明的优选实施例是只在导管球囊与心脏瓣 膜接触的部分周围涂布虫胶和太平洋紫杉醇的导管球囊。本发明的另一优 选实施例涉及完全涂布虫胶但只在导管球囊与心脏瓣膜接触的部分周围涂 布太平洋紫杉醇的导管球囊。

此外，另一可能性在于，部分涂布导管球囊(即，导管球囊的某些部 分)，且必要时相继涂布其它区域，直到获得完全涂布的导管球囊。

已经发现，如果含有太平洋紫杉醇和/或虫胶的溶液使用某些溶剂或浓 度，那么为了增加太平洋紫杉醇-虫胶涂层与球囊表面的粘附性，完全或部 分润湿应被涂布的导管球囊表面将具有有益作用。

由于太平洋紫杉醇-虫胶涂层很难表征，故本发明还涉及根据本文中揭 露的本发明涂布方法获得的涂有太平洋紫杉醇-虫胶的导管球囊，以及包括 所述涂有太平洋紫杉醇-虫胶导管球囊的球囊导管和扩张导管。

此外，还可以将另一活性剂添加到含太平洋紫杉醇的溶液中。所述另 一活性剂可选自包括以下各物或由以下各物组成的群组：

阿昔单抗(abciximab)、阿西美辛(acemetacin)、乙酰基维司米通B(acetylvismione B)、阿柔比星(aclarubicin)、腺苷蛋氨酸(ademetionine)、 阿霉素(adriamycin)、七叶皂苷(aescin)、阿夫罗摩辛(afromosone)、阿 卡加林(akagerine)、阿地白介素(aldesleukin)、胺碘酮(amidorone)、胺鲁米 特(aminoglutethimide)、安吖啶(amsacrine)、阿那白滞素(anakinra)、阿那曲 唑(anastrozole)、白头翁素(anemonin)、氨基喋呤(anopterine)、抗真菌剂 (antimycotics)、抗血栓剂(antithrombotics)、毒毛旋花甙元(apocymarin)、 阿加曲班(argatroban)、马兜铃酸内酰胺-AII(aristolactam-AII)、马兜铃酸 (aristolochic acid)、子囊霉素(ascomycin)、天冬酰胺酶(asparaginase)、 阿司匹林(aspirin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、金诺芬(auranofin)、咪唑 硫嘌呤(azathioprine)、阿奇霉素(azithromycin)、浆果素(baccatin)、巴 佛洛霉素(bafilomycin)、巴利昔单抗(basiliximab)、苯达莫司汀 (bendamustine)、苯佐卡因(benzocaine)、小檗碱(berberine)、白桦脂醇 (betulin)、白桦脂酸(betulinic acid)、白果酚(bilobol)、双帕司诺定 (bisparthenolidine)、博来霉素(bleomycin)、康普瑞汀(combrestatin)、乳 香酸(Boswellic acid)和其衍生物、鸦胆子酚(bruceanol)A、B和C、落地生根毒素A(bryophyllin A)、白消安(busulfan)、抗凝血酶(antithrombin)、 比伐卢定(bivalirudin)、钙粘附素(cadherin)、喜树碱(camptothecin)、卡 培他滨(capecitabine)、邻氨甲酰基苯氧乙酸、卡铂(carboplatin)、卡莫司 汀(carmustine)、塞来昔布(celecoxib)、千金藤素(cepharanthin)、西立伐 他汀(cerivastatin)、胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂、苯丁酸氮芥 (chlorambucil)、磷酸氯喹(chloroquine phosphate)、毒芹素(cicutoxin)、 环丙沙星(ciprofloxacin)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、克拉 霉素(clarithromycin)、秋水仙碱(colchicine)、吉他霉素(concanamycin)、 可密定(Coumadin)、C型利钠肽(C-type natriuretic peptide，CNP)、柘树 异黄酮A(cudraisoflavone A)、姜黄素(curcumin)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、 环孢素A(ciclosporin A)、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、 达利珠单抗(daclizumab)、更生霉素(dactinomycin)、胺苯砜(dapsone)、 柔红霉素(daunorubicin)、双氯芬酸(diclofenac)、1，11-二甲氧基铁屎米-6- 酮(1，11-dimethoxycanthin-6-one)、多烯紫杉醇(docetaxel)、多柔比星 (doxorubicin)、道诺霉素(daunamycin)、表柔比星(epirubicin)、埃博霉素 (epothilone)A和B、红霉素(erythromycin)、雌莫司汀(estramustine)、 依托泊苷(etoposide)、依维莫司(everolimus)、非格司亭(filgrastim)、氟 伯斯汀(fluroblastin)、氟伐他汀(fluvastatin)、氟达拉滨(fludarabine)、氟达 拉滨-5′-磷酸二氢盐(fludarabine-5′-dihydrogene phosphate)、氟尿嘧啶 (fluorouracil)、多叶霉素(folimycin)、磷雌酚(fosfestrol)、吉西他宾(gemcitabine)、加拉吉纳苷(ghalakinoside)、银杏酚(ginkgol)、银杏酸(ginkgolicacid)、糖苷1a，4-羟基环磷酰胺、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺 (ifosfamide)、交沙霉素(josamycin)、拉帕醇(lapachol)、洛莫司汀 (lomustine)、洛伐他汀(lovastatin)、美法仑(melphalan)、麦迪霉素 (midecamycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、尼莫司汀(nimustine)、匹伐他 汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、丙卡巴肼(procarbazine)、丝裂 霉素(mitomycin)、氨甲喋呤(methotrexate)、巯嘌呤(mercaptopurine)、 硫鸟嘌呤(thioguanine)、奥沙利铂(oxaliplatin)、伊立替康(irinotecan)、 拓扑替康(topotecan)、羟基脲(hydroxycarbamide)、米替福新(miltefosine)、 喷司他丁(pentostatin)、培门冬酶(pegaspargase)、依西美坦(exemestane)、 雷曲唑(letrozole)、福美坦(formestane)、米托蒽醌、霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)、β-拉帕醌(β-lapachone)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、鬼臼酸 2-乙基酰肼(podophyllic acid 2-ethylhydrazide)、莫拉司亭(molgramostim)(rhuGM-CSF)、聚乙二醇干扰素α-2b(peginterferon α-2b)、来格司亭 (lanograstim)(r-HuG-CSF)、聚乙二醇(macrogol)、选择素(selectin)(细 胞因子拮抗剂)、细胞***素抑制剂(cytokinin inhibitor)、环氧合酶-2(COX-2) 抑制剂、血管抑肽(angiopeptine)、抑制肌细胞增殖的单克隆抗体、bFGF 拮抗剂、普罗布考(probucol)、***素(prostaglandins)、1-羟基-11-甲氧 基铁屎米-6-酮、东莨菪素(scopolectin)、一氧化氮(NO)供体、季戊四醇 四硝酸酯和斯德酮亚胺(syndnoeimines)、S-亚硝基衍生物、他莫昔芬(tamoxifen)、星形孢菌素(staurosporine)、β-***、α-***、雌三醇 (estriol)、雌酮(estrone)、炔雌醇(ethinyl estradiol)、甲羟孕酮 (medroxyprogesterone)、环戊丙酸***(estradiol cypionate)、苯甲酸*** (estradiol benzoate)、曲尼司特(tranilast)、尾叶香茶菜丙素(kamebakaurin) 和其它用于癌症疗法的类萜、维拉帕米(verapamil)、酪氨酸激酶抑制剂(酪氨 酸磷酸化抑制剂(tyrphostins))、太平洋紫杉醇(paclitaxel)和其衍生物、 6-α-羟基-太平洋紫杉醇、紫杉特尔(taxoteres)、莫非布宗(mofebutazone)、 氯那唑酸(lonazolac)、利多卡因(lidocaine)、酮洛芬(ketoprofen)、甲芬那酸 (mefenamic acid)、吡罗昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、青霉胺(penicillamine)、羟基氯喹(hydroxychloroquine)、金硫丁二钠(sodiumaurothiomalate)、奥沙西罗(oxaceprol)、β-谷固醇(β-sitosterol)、麦替卡因(myrtecaine)、聚多卡醇(polidocanol)、诺香草胺(nonivamide)、左薄荷脑(levomenthol)、玫瑰树碱(ellipticine)、D-24851(卡尔生物化学公司 (Calbiochem)，其化学名为N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氯苯基)-吲哚-3-基]-草酰胺 (N-(Pyfidin-4-yl)-[1-(4-chlorobenzyl)-indol-3-yl]-glyoxyl amide))、秋水仙胺 (colcemid)、细胞松驰素(cytochalasin)A-E、印丹诺辛(indanocine)、诺 考达唑(nocodazole)、杆菌肽(bacitracin)、玻璃粘连蛋白受体拮抗剂 (vitronectin receptor antagonists)、氮卓斯汀(azelastine)、鸟苷酸环化酶刺激 剂(guanidyl cyclase stimulator)、金属蛋白酶-1和金属蛋白酶-2的组织抑制 剂、自由核酸、并入病毒传播者中的核酸、DNA和RNA片段、纤溶酶原 活化因子抑制剂-1、纤溶酶原活化因子抑制剂-2、反义寡核苷酸、血管内皮 生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)抑制剂、胰岛素样生 长因子1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)、抗生素群组中的活性剂、头 孢羟胺苄(cefadroxil)、头孢唑林(cefazolin)、头孢克洛(cefaclor)、头孢噻 肟(cefotaxim)、妥布霉素(tobramycin)、庆大霉素(gentamycin)、青霉素 (penicillins)、双氯西林(dicloxacillin)、苯唑西林(oxacillin)、磺胺 (suffonamides)、甲硝唑(metronidazol)、依诺肝素(enoxaparin)、肝素 (heparin)、水蛭素(hirudin)、D-苯丙氨酸-脯氨酸-精氨酸-氯甲酮(PPACK)、 鱼精蛋白(protamine)、尿激酶原(prourokinase)、链激酶(streptokinase)、 华法林(warfarin)、尿激酶(urokinase)、血管扩张剂(vasodilators)、双嘧达 莫(dipyramidole)、曲匹地尔(trapidil)、硝普盐(nitroprusside)、血小板来源的 生长因子(PDGF)拮抗剂、***并嘧啶、色拉敏(seramin)、乙酰胆碱酯酶(ACE) 抑制剂、卡托普利(captopril)、西拉普利(cilazapril)、赖诺普利(lisinopril)、 依那普利(enalapril)、氯沙坦(losartan)、硫蛋白酶抑制剂(thioprotease inhibitors)、前列环素(prostacyclin)、伐哌前列素(vapiprost)、干扰素α、干扰 素β和干扰素γ、组胺拮抗剂、血清素阻断剂(serotoninblockers)、细胞凋 亡抑制剂(apoptosis inhibitors)、细胞凋亡调控剂、卤夫酮(halofuginone)、 硝苯地平(nifedipine)、生育酚(tocopherol)、曲尼司特(tranilast)、吗多 明(molsidomine)、茶多酚、表儿茶素没食子酸酯(epicatechin gallate)、表没 食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin gallate)、来氟米特(leflunomide)、 依那西普(etanercept)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、双氯西林(dicloxacylline)、 四环素(tetracycline)、曲安西龙(triamcinolone)、突变霉素(mutamycin)、 普鲁卡因胺(procainimide)、视黄酸(retinoic acid)、奎尼丁(quinidine)、丙吡 胺(disopyramide)、氟卡尼(flecainide)、普罗帕酮(propafenone)、索他洛 尔(sotalol)、天然和合成得到的类固醇，例如落地生根毒素A、桦褐孔菌醇 (inotodiol)、马奎桑苷A(maquiroside A)、加拉吉纳苷(ghalakinoside)、 曼松宁(mansonine)、鹊肾树苷(strebloside)、氢化可的松(hydrocortisone)、 倍他米松(betamethasone)、***(dexamethasone)，非类固醇物质 (non-steroidal substances，NSAIDS)，例如非诺洛芬(fenoprofen)、非诺洛 芬、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、萘普生(naproxen)、 保泰松(phenylbutazone)、抗病毒剂、阿昔洛韦(acyclovir)、更昔洛韦(ganciclovir) 齐多夫定(zidovudine)、克霉唑(clotrimazole)、氟胞嘧啶(flucytosine)、灰黄 霉素(griseofulvin)、酮康唑(ketoconazole)、咪康唑(miconazole)、制霉 菌素(nystatin)、特比萘芬(terbinafine)、抗原虫剂、氯喹(chloroquine)、甲氟 喹(mefloquine)、奎宁(quinine)、天然类萜、海马钙蛋白(hippocaesculin)、 玉蕊醇-C21-当归酸酯(barringtogenol-C21-angelate)、14-脱氢大戟毒素 (14-dehydroagrostistachin)、大戟素(agroskerin)、大戟毒素(agrostistachin)、 17-羟基大戟毒素(17-hydroxyagrostistachin)、防风草内酯(ovatodiolid)、 4，7-氧基环防风草酸(4，7-oxycycloanisomelic acid)类酒神菊素 (baccharinoids)B1、B2、B3和B7、土贝母苷(tubeimoside)、抗痢鸦胆子 苷C(bruceantinoside C)、鸦胆子苷(yadanzioside)N和P、异脱氧地胆草 素(isodeoxyelephantopin)、白花地胆草素A和B(tomenphantopin A and B)、姜花素(coronarin)A、B、C和D、熊果酸(ursolic acid)、西皮他可酸A(hyptatic acid A)、异-德国鸢尾醛(iso-iridogermanal)、变叶美登木醇(maytenfoliol)、 香茶菜戊素A(effusantin A)、香茶菜甲素(excisanin A)和香茶菜乙素 (excisanin B)、长管香茶菜素B(longikaurin B)、黄花香茶菜丙素(sculponeatin C)、卡米宝素(kamebaunin)、总序香茶菜(leukamenin)A和B、13，18- 脱氢-6-α-千里光酰氧基查普林(13，18-dehydro-6-α-senecioyloxychaparrin)、 红豆杉素(taxamairin)A和B、瑞吉罗尔(regenilol)、雷公藤甲素(triptolide)、 磁麻苷(cymarin)、羟基氨基喋呤(hydroxyanopterine)、原白头翁素(protoanemonin)、氯化车立布素(cheliburin chloride)、千斤藤素 (sinococuline)A和B、二氢两面针碱(dihydronitidine)、氯化两面针碱 (nitidine chloride)、12-β-羟基孕二烯-3，20-二酮、土木香灵(helenalin)、大尾 摇碱(indicine)、大尾摇碱-N-氧化物、毛果天芥菜碱(lasiocarpine)、桦褐 孔菌醇(inotodiol)、鬼臼毒素、爵床脂素(justicidin)A和B、拉瑞汀 (larreatin)、野桐碱(malloterin)、野桐色原烷醇(mallotochromanol)、异丁酰基 野桐色原烷醇(isobutyrylmallotochromanol)、地钱A(marchantin A)、美登 素(maytansin)、莱克瑞欣(lycoridicin)、玛吉汀(margetine)、水鬼蕉碱(pancratistatin)、鹅掌楸碱(liriodenine)、氧化黄心树宁碱(oxoushinsunine)、 杠柳苷A(periplocoside A)、脱氧普梭草素(deoxypsorospermin)、九节木 素(psychorubin)、蓖麻毒素A(ricin A)、血根碱(sanguinarine)、满屋小麦酸 (manwu wheat acid)、甲基珍珠梅苷(methylsorbifolin)、芸香科(spathelia) 的色酮、斯替左普林(stizophyllin)、二氢乌撒巴任辛 (dihydrousambaraensine)、羟基乌撒巴林(hydroxyusambarine)、马线子碱五胺(strychnopentamine)、马线子碱普林(strychnophylline)、乌撒巴林 (usambarine)、乌撒巴任辛(usambarensine)、鹅掌楸碱、西瑞香素(daphnoretin)、落叶松脂醇(lariciresinol)、甲氧基落叶松脂醇 (methoxylariciresinol)、丁香脂素(syringaresinol)、西罗莫司(sirolimus) (雷帕霉素)、生长抑素(somatostatin)、他克莫司(tacrolimus)、罗红霉素 (roxithromycin)、醋竹桃霉素(troleandomycin)、辛伐他汀(simvastatin)、 罗苏伐他汀(rosuvastatin)、长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、 长春地辛(vindesine)、替尼泊苷(teniposide)、长春瑞宾(vinorelbine)、曲磷 胺(trofosfamide)、曲奥舒凡(treosulfan)、替莫唑胺(temozolomide)、塞替派 (thiotepa)、维甲酸(tretinoin)、螺旋霉素(spiramycin)、伞形花内酯 (umbelliferone)、脱乙酰基维司米通A(desacetylvismione A)、维司米通(vismione)A和B、泽渥萜(zeorin)。

此外，本发明涉及可扩张且可扩展的导管球囊，尤其涉及用于根据本 发明方法涂布的导管的多折叠球囊。

导管球囊是用基本上纯的太平洋紫杉醇涂布。因此，导管球囊带有由 太平洋紫杉醇形式的活性剂并入生物聚合物虫胶中组成的层，其中在所述 层中只存在微量溶剂，同时可能任选存在与太平洋紫杉醇或虫胶相同或不 同量的另一活性剂和/或另一载体物质。

归因于本发明的涂布方法，在导管球囊表面干燥的太平洋紫杉醇-虫胶 复合物具有特定稠度，这种稠度很难表征，但似乎对于转移到细胞壁且尤 其并入平滑肌细胞中至关重要。

在多折叠球囊的情况下，当球囊处于其压缩状态(即紧缩状态)时，一 部分含有太平洋紫杉醇-虫胶的涂层被提供于折叠的下方。即使其余未覆盖 的球囊表面未涂布活性剂太平洋紫杉醇，所述量也足以达到所需的治疗成 果。

因此，本发明也涉及球囊导管，其包括根据本发明用太平洋紫杉醇和 虫胶以及任选使用的另一活性剂和/或任选使用的另一载体物质或基质物质 涂布的导管球囊。

这些导管优选用于治疗阻塞的脉管区段，尤其血管，以及治疗和预防 狭窄、再狭窄、动脉硬化、动脉粥样硬化和纤维性脉管阻塞。

此外，根据本发明涂布的导管球囊适于在于已植入的支架内放置另一 支架从，以于医学角度观点证明是极难解决或甚至不可行的情况下治疗和/ 或预防支架内再狭窄，即已植入的支架内的复发性脉管阻塞。通过借助于 根据本发明涂布的导管或分别具有根据本发明涂布的球囊的扩张导管的导 管球囊涂覆活性剂，无需植入另一支架，就可以有效治疗所述支架内再狭 窄。

另外，根据本发明涂布的导管球囊特别适于治疗小脉管，优选脉管直 径小于2.25毫米的那些脉管。

优选将根据本发明涂布的导管球囊用于心血管区域，但根据本发明涂 布的导管球囊也适于治疗胆道、食道、尿道、胰脏、肾管、肺气管、气管、小 肠和大肠的脉管阻塞。

附图说明

图1为显示膨胀时间相关性组织和球囊表面太平洋紫杉醇浓度的图。 在冠状动脉组织中扩张迪奥(DIOR)的涂有太平洋紫杉醇-虫胶的导管球囊 15秒、20秒、30秒、45秒和60秒。扩张后45分钟后(A)或扩张后12 小时后(B)测量近段、扩张段和远段中的太平洋紫杉醇浓度，并以微摩尔 浓度/升为单位提供。测量15秒、20秒、30秒、45秒和60秒后导管球囊 表面上的剩余太平洋紫杉醇并以微克为单位表示(C)。A.15秒、20秒、30 秒、45秒和60秒球囊膨胀后45分钟测量的扩张段(中间柱)、近段(左侧 柱)以及远段参照区段(右侧柱)的冠状动脉组织太平洋紫杉醇浓度。B.15 秒、20秒、30秒、45秒和60秒球囊膨胀后12小时测量的扩张段(中间柱)、 近段(左侧柱)以及远段参照区段(右侧柱)的冠状动脉组织太平洋紫杉 醇浓度。C.15秒、20秒、30秒、45秒和60秒球囊膨胀后球囊表面的残留 太平洋紫杉醇量。

图2为显示膨胀时间相关性组织和血浆太平洋紫杉醇浓度的图。在冠 状动脉组织中扩张迪奥的涂有太平洋紫杉醇-虫胶的导管球囊15秒、20秒、 30秒、45秒和60秒，并测量垂直渗透(A)以及血浆太平洋紫杉醇浓度(B)。 A.在扩张后45分钟测量的随球囊膨胀时间而变的在1毫米(左侧柱)和2 毫米(右侧柱)深度处太平洋紫杉醇的垂直渗透。B.球囊膨胀后5分钟的 血浆太平洋紫杉醇浓度。只能在60秒球囊膨胀时间时测量出太平洋紫杉 醇。扩张后10分钟未检测到太平洋紫杉醇(未图示)。

图3为显示用未涂布的艾玛德斯萨普克斯(AMADEUS Supercross)导 管球囊或迪奥太平洋紫杉醇-虫胶导管球囊进行球囊扩张后2周扩张动脉的 组织形态测量参数的图。所用扩张时间为30秒。

图4为显示使用迪奥太平洋紫杉醇-虫胶导管球囊或未涂布的艾玛德斯 萨普克斯导管球囊后过度伸展损伤的组织学的图。图中所示为用常规球囊 (A)或迪奥太平洋紫杉醇-虫胶导管球囊(B)进行球囊过度伸展损伤后2 周的代表性组织切片。

图5为显示迪奥太平洋紫杉醇-DMSO导管球囊与迪奥太平洋紫杉醇- 虫胶导管球囊之间的差异的图。

参考符号清单：

1.管腔

2.新生内膜

3.内弹性膜

4.中膜

5.外弹性膜

具体实施方式

以下实例将说明本发明的可能实施例，而不是将本发明的范围局限于 所述的精确实例。

实例

实例1a

提供市售的具有由聚酰胺构成的可扩展球囊的扩张导管。

借助于喷砂使导管球囊的表面在纳米到微米范围内***糙。

将太平洋紫杉醇(购自西格玛公司(Sigma)、弗蒙特克公司 (Fermentek)、BC生物技术公司(BC Biotech)或奥安纳国际公司(Arianna International))和虫胶一起溶解于丙酮中，浓度为每毫升丙酮50微克太平 洋紫杉醇和100微克虫胶。

将太平洋紫杉醇和虫胶的丙酮溶液喷涂到导管球囊上，并在干燥经涂 布球囊表面后再重复三次。干燥过程是在室温和大气压力下进行。

在最后一个涂布步骤后，在减压下干燥导管球囊并用环氧乙烷灭菌。 随后用保护罩保护经涂布球囊表面，并包装以便运送或储存。

实例1b

提供市售的具有由聚酰胺构成的可扩展球囊的扩张导管。

将太平洋紫杉醇(购自西格玛公司、弗蒙特克公司、BC生物技术公司 或奥安纳国际公司)和虫胶一起溶解于乙醇中，浓度为每毫升乙醇50微克 太平洋紫杉醇和100微克虫胶。

用微量移液管将太平洋紫杉醇和虫胶的乙醇溶液涂覆到导管球囊上。

在涂布步骤后，在减压下干燥导管球囊并用环氧乙烷灭菌。随后用保 护罩保护经涂布球囊表面，并包装以便运送或储存。

实例1c

提供市售的具有由聚酰胺构成的可扩展球囊的扩张导管。

将太平洋紫杉醇(购自西格玛公司、弗蒙特克公司、BC生物技术公司 或奥安纳国际公司)和虫胶一起溶解于乙醇中，浓度为每毫升乙醇50微克 太平洋紫杉醇和100微克虫胶。

通过将导管球囊浸渍于(浸涂)太平洋紫杉醇和虫胶的乙醇溶液中，来 将溶液涂覆到导管球囊上。

在涂布步骤后，在减压下干燥导管球囊并用环氧乙烷灭菌。随后用保 护罩保护经涂布球囊表面，并包装以便运送或储存。

实例2

提供例如WO 2004/028582 A1、WO 94/23787 A1或WO 03/059430 A1 中所述的多折叠球囊。多折叠球囊具有总计5个折叠，其在球囊处于压缩 状态时封闭成空腔，并在球囊处于扩展状态时向外弯曲，由此使处于扩展 状态的球囊基本上呈管状。

扩展多折叠球囊，随后借助所谓的“化学抛光(chemical polishing)” 法使其表面***糙，其中在所述方法中使用精细粒子(优选在微米范围内) 的悬浮液，并用所述悬浮液在扩展的导管球囊表面上摩擦，以便产生粗糙的表 面。

提供80微克太平洋紫杉醇于1.0毫升乙酸乙酯中的溶液以及100微克 虫胶于THF中的溶液。

将扩展的粗糙导管球囊浸入所述太平洋紫杉醇的乙酸乙酯溶液中若干 次，并在每次浸渍后，在室温和大气压力下干燥。

随后，将虫胶的THF溶液填入移液管中，并涂覆到球囊表面上的干燥 太平洋紫杉醇涂层上。

球囊表面上的总太平洋紫杉醇负载量在每平方毫米经涂布球囊表面为 1微克到5微克太平洋紫杉醇之间。

灭菌后，对球囊提供保护鞘，用于在运输和储存期间保护经涂布扩张 导管球囊上的活性剂，所述鞘在***导管之前被心脏病专家移除。

实例3

提供市售的具有由聚合物制成的可扩展球囊的扩张导管。导管球囊由 聚酰胺、聚醚和聚酯的嵌段共聚物或聚氨酯、聚酯或聚烯烃组成。球囊表 面光滑且未经纹理化，同时不含通道或孔穴。

制备70微克太平洋紫杉醇和50微克虫胶于1.0毫升含水量为约3体 积％的乙醇中的溶液，并通过刷涂或溅落涂覆到导管球囊表面的水平区域 上。

随后，彻底干燥导管球囊，并用环氧乙烷灭菌。灭菌后，对球囊提供 保护鞘，用于在运输和储存期间保护经涂布扩张导管球囊上的活性剂，所 述鞘在***导管之前被心脏病专家移除。

实例4

制造每平方毫米球囊表面具有3微克太平洋紫杉醇的具有太平洋紫杉 醇涂层的经涂布导管球囊。

下文所述的技术将用于涂布适用于冠状动脉狭窄的PTCA球囊导管。 所述涂层由药物洗脱性可降解虫胶-太平洋紫杉醇复合物组成，表面负载量 通常总计4微克/平方毫米到8微克/平方毫米，而太平洋紫杉醇组分的质量 分数优选为标称的1微克/平方毫米到3微克/平方毫米。涂覆此涂层旨在将 有效部分的太平洋紫杉醇释放到扩张的狭窄处的局部动脉壁。在球囊扩张 期间，太平洋紫杉醇在短期内释放，有丝***抑制剂的适宜作用将与生物 可降解生物载体虫胶的迅速释放组合。

方法描述

1一般处理：

质量保证、涂布和包装的完整工艺是在洁净室类似条件下，通过使用 细胞抑制安全柜(cytostatic safety cabinet)和层流箱进行。

2涂布稀释液：

涂布稀释液是1∶1比例的太平洋紫杉醇和虫胶于必要部分的乙醇中的 混合物。所有原料都经历入厂检查(incoming inspection)并确定为原料规 格。

3涂布工艺

在涂布工艺之前，须计算涂布量。涂布量是球囊表面与3微克/平方毫 米单位负载量的乘积。打开导管后，须移除保护管。在细胞抑制安全柜中，将 导管***工作管中并进行调整。移除保护罩后，须将导管***涂布装置。随 后，通过气动起动器将导管固定，并通过显微照相机执行目视检查。之后，利 用移液管将所需量的涂布稀释液涂覆到分布架。分布架在暖风机影响下工 作，直到稀释液分布在球囊表面。蒸发乙醇后，涂层在高粘附力作用下固 定在表面。通过用暖气进行的干燥步骤进行后处理，并通过显微照相机控 制目视表面。

涂布工艺现已完成，且必须将导管从固定处移开，球囊用保护罩保护 并***保护管中。包装前经涂布装置储存于层流箱中。

太平洋紫杉醇-虫胶涂布工艺完全是用经过校准的合格涂布设备和附 有证明的原料执行。

每平方毫米球囊表面上太平洋紫杉醇和虫胶的总负载量为5微克/平方 毫米，而每平方毫米球囊表面上的太平洋紫杉醇含量为1微克/平方毫米。

4包装工艺

在层流箱存在下，将经涂布的PTCA导管包装于适于环氧乙烷灭菌的 无菌小袋中。将环氧乙烷指示剂添加到每个小袋中。之后，根据次序标记 各小袋。以下所有包装步骤都与制造区隔开。EtO灭菌(环氧乙烷灭菌)工 艺都获灭菌确认(sterilisation validation)支持。

5品质控制

两种供涂布的原料都经历入厂检查并根据证明书定购和接受。入厂产 品将通过光学检验严格控制污点、表面缺陷和划痕。在涂布太平洋紫杉醇- 虫胶之前和之后，应通过显微照相机小心进行目测表面品质控制。为了确 定每一球囊的虫胶-太平洋紫杉醇涂布质量，在模拟样品(dummy sample) 上安置不同重量。对于每一新型球囊尺寸类型和/或新涂布母液进行此操 作。每一表面上的虫胶-太平洋紫杉醇负载量都通过工艺确认来证实。

实例5：生物测试

方法

1.球囊扩张的位置：

球囊扩张的位置提供于表1中。

2.猪冠状动脉球囊扩张模型：

禁食过夜后，给7只家猪(重18到30公斤)服用镇静剂：12毫克/ 千克盐酸***(ketamine hydrochloride)、1毫克/千克赛拉嗪(xylazine) 和0.04毫克/千克阿托品(atropine)。程序前24小时，投予负荷剂量的氯吡 格雷(clopidogrel)(每次口服(os)300毫克)和阿司匹林(aspirin)(每 次口服250毫克)。气管内插管后，在无菌条件下进行右股动脉的动脉切开 术，并***6F导引护套。

投予200个国际单位/千克肝素钠后，对左和右冠状动脉进行选择性血 管造影术，并将导线引入冠状动脉左前降支(left anterior descending coronary artery，LAD)、左回旋支(left circumflex，LCx)和右冠状动脉(right coronary artery，RCA)的远段部分中。将涂有太平洋紫杉醇-虫胶的球囊导管(直径 3.0毫米，长度20毫米)(优尔酷(Eurocor)，德国波恩(Bonn Germany)) ***LAD和LCx中，且在第一主对角支起点或RCA近段的后部。

在709.27千帕(kPa)到810.59千帕(7到8个大气压)下使涂有太 平洋紫杉醇-虫胶的球囊膨胀30秒，随后紧缩球囊，接着在709.27千帕到 810.59千帕(7到8个大气压)下重复膨胀30秒。冠状动脉血管造影术根 据每次扩张中通过球囊与脉管壁的完全接触确定闭塞。此外，在具有相对 较大的钝缘或对角支的2个LCx动脉和1个LAD(根据定量血管造影术， 脉管直径为至少2毫米)中，进行分叉介入治疗：首先用本发明涂有太平 洋紫杉醇-虫胶的球囊扩张主支(main branch，MB)血管(2×30秒，709.27 千帕到810.59千帕(7到8个大气压))，随后用本发明涂有太平洋紫杉醇- 虫胶的球囊扩张分支(side branch，SB)血管(2×30秒，607.94千帕到810.59 千帕(6到8个大气压))，接着用相同的本发明涂有太平洋紫杉醇-虫胶的 球囊进行对吻球囊(kissing balloon)扩张。

表1：涂有太平洋紫杉醇-虫胶的球囊扩张的位置。

术语PS球囊是指本发明涂有太平洋紫杉醇-虫胶的导管球囊

LAD：冠状动脉左前降支，

LCx：冠状动脉左回旋支，RCA：右冠状动脉

最后3只猪(PS球囊5-7)经历近段LAD和LCx的动脉PS球囊扩张 (2×30秒)，并且LAD和LCX的远段部分用未涂布球囊扩张。复原股动脉 切口并让猪康复。

在最后一次球囊扩张后约5分钟(PS球囊-3和PS球囊-4)以及之后 12小时(PS-球囊-1和PS球囊-2)，用饱和氯化钾实施安乐死。3只猪(PS 球囊-5、PS球囊-6和PS球囊-7)具有2周的随访期(功效研究)。切下心 脏，并从心外膜表面准备LAD、LCX和RCA扩张的冠状动脉区段(在解 剖学标志后的方位，如分支等)。切下PS球囊1-4的扩张动脉以及近段和 远段参照区段(距球囊尖端至少10毫米)，并新鲜冷冻于液氮中以测定组 织太平洋紫杉醇浓度。

PS球囊5-7猪在用球囊扩张左冠状动脉后2周经历对照血管造影术， 随后实施安乐死。准备冠状动脉，并储存于***(formalin)中以便进 行组织形态测量和免疫组织化学分析。

实验是在匈牙利卡波什瓦大学的诊断和肿瘤放射学院(Institute ofDiagnostics and Oncoradiology，University of Kaposvar，Hungary)进行。遵循 “实验室动物管理原则(Principle of laboratory animal care)”(NIH公告第 86-23号，1985年修订版)和相关的特定匈牙利法律。

3.测量组织太平洋紫杉醇水平：

利用HPLC测量血浆、LAD、LCX和RCA的太平洋紫杉醇浓度(安 卡特生物技术公司(Anakat Institut für Biotechnologie GmbH)，位于德国柏 林(Berlin，Germany))。简单说来，在环境温度下将组织解冻后，称取其重 量，并根据重量，将不同体积乙醇添加到样品中(乙醇足以完全覆盖组织)。 用超声波处理样品40分钟。对200微升样品进行离心。

在50纳克/毫升到5000纳克/毫升之间的范围内提供校准线。利用浓度 为1000微克/毫升的储备液的稀释液来制备用于校准线的样品。将所有样品(来自组织和校准线的样品)的等分试样转移到自动采样器小瓶中，并添加相 同体积的0.1％甲酸。HPLC***的流速为0.2毫升/分钟且管柱的流速为0.2 毫升/分钟，并且管柱是来自热电公司(ThermoElectron Corporation)的ODS 海普希尔(ODS Hypersil)色谱柱，粒度5μ，孔径120埃。等强度流动相 由70％的甲醇和30％的0.1％甲酸组成。利用质谱法，按MRM模式(MRM＝多反应监测(multiple reaction monitoring))检测太平洋紫杉醇，其中太平 洋紫杉醇由854个原子质量单位转变为105个原子质量单位。

4.体征/症状：

在球囊扩张期间以及后续的冠状动脉血管造影术时记录ECG和血压。

5.在功效研究中进行的定量冠状动脉血管造影术：

球囊扩张之前和之后以及2周的随访期中，借助计算机辅助的定量冠 状动脉造影边缘检测算法(computer-assisted quantitative coronary arteriographic edgedetection algorithm，ACOMPC；德国西门子公司(Siemens， Germany))测量定量血管造影参数。为了能使取决于心搏周期的尺寸变化 最小，选择舒张末期图像(end-diastolicframe)来评估扩张之前、扩张之后 和随访期扩张区段的最小管腔直径(minimal lumendiameter，MLD)和参 照直径(reference diameter，RD)以及直径狭窄百分比(percentdiameter stenose，DS％)。

6.扩张动脉的组织病理学和组织形态测量

有经验的观察人员不需要群组认识已经分析出所有冠状动脉载片。外 植动脉扩张区段以及远段和近段参照区段。用苏木精(hematoxylin)-伊红 (eosin)和伟郝夫范吉森(Verhoeff-van Gieson)-弹性蛋白(elastin)对每一 动脉区段的三个切片进行染色，以确定损伤的位置和程度。

定量分析包括：

管腔面积(脉管内腔的面积，平方毫米)，

新生内膜的面积(新生内膜组织的面积，平方毫米)，

内弹性膜(internal elastic lamina，IEL)的面积(IEL内的面积，平方毫 米)，

中膜面积(动脉中膜的面积，平方毫米)，

外弹性膜(external elastic lamina，EEL)的面积(EEL内的面积，平方 毫米)，

外膜面积(脉管外膜的面积，平方毫米)，

最大新生内膜厚度(每一支架支柱位置，毫米)

狭窄面积百分比(新生内膜面积/IEL面积，以百分数表示，AS％)

对于每一动脉区段，描述以下组织病理学参数：炎症评分(外膜、中 膜、新生内膜、总体分数各为0-3)、类纤维蛋白/纤维蛋白沉积物(分数0-3)、 出血(分数0-3)、坏死(分数0-3)，

结果：

在随访期间未观察到ECG、血压和临床症状的改变。无伴发疾病或发 烧记录。

7.球囊植入：

PS球囊-1：

1.球囊：LAD中段

PS球囊3.0毫米直径，20毫米长度，

球囊膨胀压力810.59千帕(8个大气压)，球囊膨胀时间：30秒和31 秒，紧缩时间：15秒和13秒。

球囊扩张后痉挛，1毫升冠状动脉内***

最后血管造影：良好

2.球囊：LCX MB(分叉)

PS球囊3.0毫米直径，20毫米长度，

球囊膨胀压力810.59千帕(8个大气压)，球囊膨胀时间：30秒和27 秒，紧缩时间：15秒和10秒。

球囊扩张期间无并发症。

最后血管造影：良好

3.球囊：LCX SB

PS球囊2.5毫米直径，20毫米长度，

球囊膨胀压力607.94千帕(6个大气压)，球囊膨胀时间：30秒+30 秒，紧缩时间：10秒+10秒。

最后用相同球囊进行对吻球囊扩张：30秒+30秒

球囊扩张后痉挛，1毫升冠状动脉内***

最后血管造影：良好

4.球囊：RCA近段。

PS球囊3.0毫米直径，20毫米长度，

球囊膨胀压力1013.24千帕(10个大气压)，球囊膨胀时间：30秒和 30秒，紧缩时间：5秒和5秒。

球囊扩张期间无并发症。

最后血管造影：良好

PS球囊-2：

1.球囊：LAD中段(分叉)

PS球囊3.0毫米直径，20毫米长度，

球囊膨胀压力810.59千帕(8个大气压)，球囊膨胀时间：32秒+30 秒，紧缩时间：10秒和10秒。

球囊扩张期间无并发症

最后血管造影：良好

2.球囊：LAD对角支

PS球囊2.5毫米直径，20毫米长度，

球囊膨胀压力810.59千帕(8个大气压)，球囊膨胀时间：22秒+22 秒，紧缩时间：5秒+5秒。

最后用相同球囊进行对吻球囊扩张：30秒+30秒

球囊扩张后痉挛，1毫升冠状动脉内***

最后血管造影：良好

3.球囊：LCX MB(分叉)

PS球囊3.0毫米直径，20毫米长度，

球囊膨胀压力810.59千帕(8个大气压)和607.94千帕(6个大气压)， 球囊膨胀时间：25秒+30秒，紧缩时间：10秒+10秒。

球囊扩张期间无并发症。

最后血管造影：良好

4.球囊：LCX边缘

PS球囊2.5毫米直径，20毫米长度，

球囊膨胀压力810.59千帕(8个大气压)，球囊膨胀时间：30秒(2×)， 紧缩时间：7秒，10秒

最后用相同球囊进行对吻球囊扩张：30秒+30秒

球囊扩张后痉挛，1毫升冠状动脉内***

最后血管造影：良好

5.球囊：RCA近段

PS球囊3.0毫米直径，20毫米长度，

球囊膨胀压力1013.24千帕(10个大气压)，球囊膨胀时间：30秒+30 秒，紧缩时间：5秒+7秒。

球囊扩张期间无并发症。

最后血管造影：良好

6.球囊：RCA远段

PS球囊3.0毫米直径，20毫米长度，

球囊膨胀压力1013.24千帕(10个大气压)，球囊膨胀时间：39秒+30 秒，紧缩时间：5秒+5秒。

球囊扩张期间无并发症。

最后血管造影：良好

PS球囊-3：

1.球囊：LAD中段

PS球囊3.0毫米直径，20毫米长度，

球囊膨胀压力810.59千帕(8个大气压)、911.92千帕(9个大气压)，球 囊膨胀时间：30秒+30秒，紧缩时间：10秒+10秒。

球囊扩张期间无并发症

最后血管造影：良好

2.球囊：LAD近段

PS球囊3.0毫米直径，20毫米长度，

球囊膨胀压力810.59千帕(8个大气压)、1013.24千帕(10个大气压)， 球囊膨胀时间：30秒+30秒，紧缩时间：2秒(2×)。

球囊扩张期间无并发症。

最后血管造影：良好

3.球囊：LCX MB(分叉)

PS球囊3.0毫米直径，20毫米长度，

球囊膨胀压力607.94千帕(6个大气压)，球囊膨胀时间：30秒+30 秒，紧缩时间：5秒(2×)。

球囊扩张期间无并发症。

最后血管造影：良好

4球囊：LCX SB

PS球囊2.5毫米直径，20毫米长度，

球囊膨胀压力607.94千帕(6个大气压)，球囊膨胀时间：30秒+30 秒，紧缩时间：7秒和10秒

最后用相同球囊进行对吻球囊扩张：30秒+30秒

球囊扩张后痉挛，1毫升冠状动脉内***

最后血管造影：良好

PS球囊-4：

1.球囊：LCX MB(分叉)

PS球囊3.0毫米直径，20毫米长度，

球囊膨胀压力810.59千帕(8个大气压)，球囊膨胀时间：30秒(2×)， 紧缩时间：10秒

球囊扩张期间无并发症

最后血管造影：良好

2.球囊：LCx SB

PS球囊2.5毫米直径，20毫米长度，

球囊膨胀压力607.94千帕(6个大气压)，球囊膨胀时间：30秒+30 秒，紧缩时间：5秒(2×)。

最后用相同球囊进行对吻球囊扩张：30秒+30秒

球囊扩张后痉挛，1毫升冠状动脉内***

最后血管造影：良好

3.球囊：LAD MB(分叉)

PS球囊3.0毫米直径，20毫米长度，

球囊膨胀压力607.94千帕(6个大气压)，球囊膨胀时间：30秒+33 秒，紧缩时间：5秒和5秒。

最后用相同球囊进行对吻球囊扩张：30秒+30秒

球囊扩张期间无并发症。

最后血管造影：良好

4.球囊：LAD SB对角

PS球囊2.5毫米直径，20毫米长度，

球囊膨胀压力1013.24千帕(10个大气压)、607.94千帕(6个大气压)， 球囊膨胀时间：30秒+30秒，紧缩时间：5秒和5秒。

最后用相同球囊进行对吻球囊扩张：30秒+30秒

球囊扩张后痉挛，1毫升冠状动脉内***

最后血管造影：良好

5.球囊：RCA远段

PS球囊3.0毫米直径，20毫米长度，

球囊膨胀压力911.92千帕(9个大气压)，球囊膨胀时间：30秒+30 秒，紧缩时间：5秒+7秒。

球囊扩张期间无并发症。

最后血管造影：良好

6.球囊：RCA近段

PS球囊3.0毫米直径，20毫米长度，

球囊膨胀压力810.59千帕(8个大气压)，球囊膨胀时间：29秒+30 秒，紧缩时间：5秒+5秒。

球囊扩张期间无并发症。

最后血管造影：良好

PS球囊-5：

1.球囊：LCX近段

PS球囊3.0毫米直径，20毫米长度，

球囊膨胀压力911.92千帕(9个大气压)，球囊膨胀时间：30秒+30 秒，紧缩时间：5秒

球囊扩张期间无并发症

最后血管造影：良好

2.球囊：LCX远段

艾雷罗导管2.5毫米直径，20毫米长度，

球囊膨胀压力810.59千帕(8个大气压)和607.94千帕(6个大气压)， 球囊膨胀时间：30秒+30秒，紧缩时间：11秒。

球囊扩张后痉挛，2×1毫升冠状动脉内***

最后血管造影：良好

3.球囊：LAD近段

PS球囊3.0毫米直径，20毫米长度，

球囊膨胀压力810.59千帕(8个大气压)，球囊膨胀时间：30秒+30 秒，紧缩时间：5秒。

球囊扩张期间无并发症。

最后血管造影：良好

4.球囊：LAD远段

艾雷罗导管2.5毫米直径，20毫米长度，

球囊膨胀压力607.94千帕(6个大气压)，球囊膨胀时间：30秒+30 秒，紧缩时间：13秒

球囊扩张期间无并发症。

最后血管造影：良好

PS球囊-6：

1.球囊：LCX近段

PS球囊3.0毫米直径，20毫米长度，

球囊膨胀压力810.59千帕(8个大气压)，球囊膨胀时间：30秒+30 秒，紧缩时间：5秒

球囊扩张期间无并发症

最后血管造影：良好

2.球囊：LCX远段

艾雷罗导管2.5毫米直径，20毫米长度，

球囊膨胀压力607.94千帕(6个大气压)，球囊膨胀时间：30秒+30 秒，紧缩时间：10秒

球囊扩张期间无并发症。

最后血管造影：良好

3.球囊：LAD近段

PS球囊3.0毫米直径，20毫米长度，

球囊膨胀压力810.59千帕(8个大气压)，球囊膨胀时间：30秒+30 秒，紧缩时间：5秒

球囊扩张期间无并发症。

最后血管造影：良好

4.球囊：LAD远段

艾雷罗导管2.5毫米直径，20毫米长度，

球囊膨胀压力607.94千帕(6个大气压)，球囊膨胀时间：30秒+30 秒，紧缩时间：10秒

球囊扩张后痉挛，2×1毫升冠状动脉内***，皮内注射5000个国 际单位的肝素

最后血管造影：良好

PS球囊-7：

1.球囊：LCX近段

PS球囊3.0毫米直径，20毫米长度，

球囊膨胀压力810.59千帕(8个大气压)，球囊膨胀时间：30秒+30 秒，紧缩时间：5秒

球囊扩张期间无并发症

最后血管造影：良好

2.球囊：LCX远段

艾雷罗导管2.5毫米直径，20毫米长度，

球囊膨胀压力810.59千帕(8个大气压)和607.94千帕(6个大气压)， 球囊膨胀时间：30秒+30秒，紧缩时间：12秒。

球囊扩张期间无并发症。

最后血管造影：良好

3.球囊：LAD近段

PS球囊3.0毫米直径，20毫米长度，

球囊膨胀压力810.59千帕(8个大气压)，球囊膨胀时间：30秒+30 秒，紧缩时间：5秒

球囊扩张期间无并发症。

最后血管造影：良好

4.球囊：LAD远段

伊斯普导管3.0毫米直径，20毫米长度，

球囊膨胀压力405.29千帕(4个大气压)，球囊膨胀时间：30秒+30 秒，紧缩时间：12秒

球囊扩张期间无并发症。

最后血管造影：良好

8.组织太平洋紫杉醇浓度：

组织太平洋紫杉醇浓度极高，在一些分叉中超过1000微摩尔浓度/升。 校准曲线和组织探针已经得到控制，但未发现测量错误。一些其它平行测 量的组织含有极少量太平洋紫杉醇，由此确定测量的准确性。此外，1周后 送交5个样品，其显示判以的高太平洋紫杉醇浓度以及新的校准曲线。表2 提供了单次脉管和分叉扩张的值的平均值和标准差。

数据存在较大散布度，但这些数据是合乎逻辑的；12小时的值比45 分钟时的值小，且分叉值是单一脉管值的2到3倍(表2)。

表2.用本发明涂有太平洋紫杉醇-虫胶的导管球囊进行球囊扩张后冠 状动脉组织的太平洋紫杉醇浓度。

实例6：生物测试II

动物准备

禁食过夜后，给33只家猪(重18公斤到30公斤)通过肌肉内注射 12毫克/千克盐酸***、1毫克/千克赛拉嗪和0.04毫克/千克阿托品进行 前驱用药。利用异氟烷(isofluran)和氧气通过面罩加深麻醉，随后进行气 管内插管。用1.5体积％到2.5体积％异氟烷、1.6体积％到1.8体积％氧气 和0.5体积％一氧化二氮(N₂O)保持麻醉。连续监测氧气饱和度、血压和 心电图。在无菌条件下进行右股动脉的动脉切开术，并***6F导引护套。投予200个国际单位/千克肝素钠后，对左冠状动脉和右冠状动脉进行选择 性血管造影术，并将导线引入左前降支(LAD)和左回旋支(LCx)冠状动 脉的远端部分中。将球囊导管(2.75毫米到3.0毫米直径，15毫米长度) ***LAD中，经过第一主对角支的起点，并***LCx中超过第一边缘支的 起点，且进行球囊扩张。冠状动脉血管造影术确定在各球囊膨胀期间球囊与脉管壁完全接触。根据方案，例如安全性研究或功效研究，选择膨胀时 间。随后对动物实施安乐死以进行安全性研究或让其康复以进行功效研 究。实验是在匈牙利卡波什瓦大学的诊断和肿瘤放射学院进行。动物研究 遵照1984年11月11日AHA通过的“美国心脏协会有关研究动物使用的状 况(Position of the American Heart Association on ResearchAnimal Use)”并 遵循相关的特定匈牙利法律。

局部药物递送装置

迪奥(DIOR)太平洋紫杉醇-虫胶导管球囊(优尔酷公司(Eurocor GmbH))是供人类使用的具有3.0微克/平方毫米球囊表面太平洋紫杉醇- 虫胶涂层的冠状动脉扩张球囊。将药物溶解于虫胶中，虫胶由羟基脂肪酸 酯与分子量为约1000的倍半萜酸酯的网络构成；紫胶桐酸和壳脑醛酸和/ 壳脑酸是虫胶的主要成分。将1∶1的太平洋紫杉醇与虫胶的混合物涂布到微 孔迪奥球囊表面结构上。在***迪奥太平洋紫杉醇-虫胶导管球囊(优尔酷 公司)并循迹到冠状动脉病灶期间，三折叠的迪奥太平洋紫杉醇-虫胶导管 球囊将保护装载的药物免于经历早期洗脱作用。

安全性研究

为测量球囊膨胀后组织太平洋紫杉醇的浓度，将迪奥太平洋紫杉醇- 虫胶导管球囊(优尔酷公司)***LAD和LCx中。为评估组织太平洋紫杉 醇浓度随球囊膨胀时间的增加，在607.94千帕到1418.53千帕(6到14个 大气压)使迪奥太平洋紫杉醇-虫胶导管球囊在10个冠状动脉区段中膨胀 15秒，在6个冠状动脉区段中膨胀20秒，在6个冠状动脉区段中膨胀30 秒，在7个冠状动脉区段中膨胀45秒且在6个冠状动脉区段中膨胀2×30 秒(1.3∶1的球囊/动脉比率)。球囊膨胀后5分钟、10分钟和30分钟取得血 液样品。在迪奥太平洋紫杉醇-虫胶导管球囊(优尔酷公司)膨胀后45分钟 或12小时，利用饱和氯化钾实施安乐死。随后储存球囊以测量残余表面太 平洋紫杉醇的量。制备LAD和LCx扩张的冠状动脉区段以及其它近段和远 段参照区段(近段或远段距扩张的区段最多10毫米)，并新鲜冷冻以测定 组织太平洋紫杉醇浓度。制备动脉下1毫米、2毫米和3毫米处的组织样品 (***、脂肪和心肌)，以测定太平洋紫杉醇渗透到组织中的垂直深度。

测量组织、球囊表面和血浆太平洋紫杉醇浓度

利用高效液相色谱法(high-performance liquid chromatography，HPLC) 测量动脉壁(在1毫米、2毫米和3毫米深层处的下层组织)、球囊表面和 血浆的太平洋紫杉醇浓度。解冻后，在环境温度下称取组织重量，并根据重 量，将不同体积乙醇添加到样品中(乙醇足以完全覆盖组织)。随后用超声 波处理样品40分钟，接着对200微升等分试样进行离心并储存用于后续测 量。在50纳克/毫升与5000纳克/毫升之间的范围内产生校准线。利用浓度为 1000微克/毫升的储备液的稀释液来制备用于校准线的样品。将所有样品 (来自组织和校准线的样品)的等分试样转移到自动采样器小瓶中，并添加 相同体积的0.1％甲酸。HPLC***的流速为以0.2毫升/分钟通过ODS海普 希尔色谱柱(热电公司)，粒度5μ，孔径120埃。等强度流动相由70％甲 醇和30％的0.1％甲酸组成。利用质谱法，按多反应监测模式检测太平洋紫 杉醇，其中太平洋紫杉醇由854个原子质量单位转变为105个原子质量单 位。组织太平洋紫杉醇浓度以微摩尔浓度/升为单位表示，这种量度与样品 重量无关。血浆太平洋紫杉醇的量以纳克/毫升为单位给出。

功效研究

在LAD和LCx中使用未涂布的艾玛德斯萨普克斯(AMADEUS Supercross)导管球囊(n＝6)或迪奥太平洋紫杉醇-虫胶导管球囊(n＝6)比 较由球囊过度伸展损伤引起的新生内膜增生(1.3∶1球囊/动脉比率)。程序 前24小时，投予负荷剂量的氯吡格雷(每次口服300毫克)和乙酰水杨酸 (每次口服250毫克)。在2周随访(follow-up，FUP)期间，按每日75毫克氯吡格雷和100毫克乙酰水杨酸的剂量进行持续药物治疗。按随机方式 (迪奥太平洋紫杉醇-虫胶导管球囊在LAD或LCx中)，用未涂布的艾玛德 斯萨普克斯导管球囊和迪奥太平洋紫杉醇-虫胶导管球囊治疗每只猪。在 1013.24千帕到1823.84千帕(10到18个大气压)下膨胀球囊(2.75毫米 到3毫米直径，15毫米长度)30秒，以达到1.3∶1的球囊：动脉比率。在2周FUP时进行对照血管造影术，随后实施安乐死。对于组织病理学和组织 形态测量分析，用100毫升生理盐水冲洗冠状动脉，随后在100到110毫 米汞柱下，加压固定于4％缓冲甲醛中，保持30分钟。随后从心外膜表面 切下动脉，并根据解剖学标志(分支)小心鉴别先前扩张的位置。随后将 扩张的区段(分成三部分，例如近段、中段和远段扩张的区段)、近段和远段参照区段(近段或远段距扩张的区段最多10毫米)固定于2％缓冲福尔 马林中。此制备过程后，将动脉部分包埋于石蜡中，并切成4到6微米厚 的切片，并按常规方式用苏木精-伊红和伟郝夫范吉森-弹性蛋白染色。

过度伸展损伤后2周动脉的组织病理学和组织形态测量

有经验的研究人员在对治疗不知情的情况下着重于动脉损伤进行组织 学分析和新生内膜增生测量。测量以下组织病理学参数：损伤评分、纤维 蛋白和炎症评分以及内皮化。在植入支架后，以类似于损伤评分的方式通 过解剖学脉管结构来确定脉管损伤(斯奇沃兹(Schwartz)等人，美国心脏 病学会杂志(J Am Coll Cardiol)，1992，19，267-74)并且只适合于球囊损伤 (罗塞尔(Rosenthal)等人，循环(Circulation)，2001，104，2222-2227)。根 据损伤严重程度指定数值：0级：(无损伤)：内弹性膜(IEL)和外弹性膜 (EEL)以及中膜完整；0.05级：IEL极小破裂，中膜和EEL完整；1级： IEL撕裂，中膜和EEL完整；1.5级：IEL撕裂，中膜小于一半的厚度撕裂， EEL完整；2级：IEL撕裂，中膜超过一半的厚度撕裂，EEL完整；2.5级： IEL和中膜(全厚度)撕裂，EEL极小破裂；3级：IEL、中膜(全厚度) 和EEL撕裂。炎症评分分级为：0级，中膜或外膜中无炎症到极少量散布 的发炎性细胞；1级，小于25％脉管区域的中膜或外膜中轻微发炎性浸润或 病灶中度浸润；2级，25％到50％脉管区域的中膜或外膜中中度发炎性浸润 或病灶明显浸润；3级，超过50％脉管区域的中膜或外膜中重度发炎性浸润 或病灶明显浸润；以及4级，动脉任一层中肉芽肿性发炎性反应。纤维蛋 白评分分为0到3级：无纤维蛋白沉积或轻微、中度或重度纤维蛋白沉积， 分别涉及脉管＜10％、10-25％或＞25％的圆周。内皮化是根据包括不存在、 部分或完全在内的评分***进行评价。测量扩张区段以及近段和远段参照 区段的以下定量组织形态测量参数：1)管腔面积；2)IEL面积；3)EEL 面积；和4)最大新生内膜厚度。计算的组织形态测量参数如下：1)新生 内膜面积(IEL与管腔面积之间的差异)；2)中膜面积(EEL与IEL面积 之间的差异)；3)狭窄面积％((新生内膜面积/IEL面积)×100)；3)重塑指 数(扩张的动脉区段的EEL面积/近段参照区段的EEL面积。

使用太平洋紫杉醇洗脱支架和迪奥太平洋紫杉醇-虫胶导管球囊的太 平洋紫杉醇组织分布

比较利用涂有荧光太平洋紫杉醇(奥勒冈绿色488荧光太平洋紫杉醇 结合物(Oregon Green 488Fluorecent paclitaxel conjugate)，分子探针 (MolecularProbes)，英杰公司(Invitrogen)，位于英国佩斯利PA4 9RF (Paisley PA4 9RF，UK))结合物的支架与迪奥导管球囊(二者的尺寸都为 3.0毫米且长15毫米，在1013.24千帕(10个大气压)下球囊膨胀时间30 秒)进行冠状动脉介入治疗后太平洋紫杉醇的组织分布。从心外膜表面制 备动脉。小心取出支架，并纵向切开动脉且铺开。利用荧光显微镜检术呈 现内膜表面。

结果

在使用迪奥太平洋紫杉醇-虫胶导管球囊扩张冠状动脉后未出现程序 或程序后并发症。扩张后45分钟和12小时动脉组织中的太平洋紫杉醇浓 度安全性研究随球囊膨胀时间(15、20、30和45秒)增加而增加，在30 秒下达到稳定水平(图1)，且甚至在60秒膨胀时间后无进一步增加。在动 脉暴露于药物后45分钟，在15、20、30、45和60秒膨胀后，测得的动脉 组织太平洋紫杉醇浓度分别为29±3微摩尔浓度/升、52±6微摩尔浓度/升、 196±44微摩尔浓度/升、202±36微摩尔浓度/升和184±59微摩尔浓度/升。 也检测近段和远段参照区段中的太平洋紫杉醇浓度(图1)。球囊表面上太 平洋紫杉醇的残余量在15秒(182±12微克)、20秒(144±10微克)、30秒 (131±12微克)、45秒(85±4微克)和60秒(73±6微克)球囊膨胀时间 后逐渐降低，其中在30秒或45秒的球囊膨胀持续时间后球囊表面分别释 放75±7％和81±6％的药物。随着球囊膨胀时间逐渐增加，扩张后12小时， 动脉组织太平洋紫杉醇浓度降到1±0.1微摩尔浓度/升、31±3微摩尔浓度/ 升、50±8微摩尔浓度/升、47±9微摩尔浓度/升和48±7微摩尔浓度/升(图1)。 扩张后45分钟，在1毫米和2毫米垂直深度处动脉下方组织所含太平洋紫 杉醇的量逐渐增加直到60秒的膨胀时间(图2)，其中最大太平洋紫杉醇浓 度分别为12.4±3.2微摩尔浓度/升和7.3±1.9微摩尔浓度/升，而在3毫米深 度未检测到太平洋紫杉醇。血浆中的太平洋紫杉醇浓度(至多85.8纳克/毫 升；平均为45±28纳克/毫升)只在暴露后5分钟在60秒球囊膨胀时间后检 测到。使用迪奥太平洋紫杉醇-虫胶导管球囊后10分钟，不能在血浆中测量 到太平洋紫杉醇，甚至在60秒的球囊膨胀时间后也无法测量到。

功效研究

过度伸展损伤后2周，各组的组织病理学分析揭露类似的纤维蛋白评 分和损伤评分。未涂布的艾玛德斯萨普克斯(AMADEUS Supercross)导管 球囊组中的炎症评分略高，各组之间无显著差异(图3)。任一组中均未发 现巨细胞或肉芽肿反应。两组都完全内皮化。组织形态测量显示，迪奥太 平洋紫杉醇-虫胶导管球囊组中新生内膜增生和新生内膜厚度明显小于未涂 布的艾玛德斯萨普克斯导管球囊组(图4)。因此，迪奥太平洋紫杉醇-虫胶 导管球囊组的冠状动脉管腔面积有所增加且大于未涂布的艾玛德斯萨普克 斯导管球囊(图3)。在任一组中均未发现相关脉管重塑(图3)。

太平洋紫杉醇的组织分布

涂有荧光太平洋紫杉醇衍生物的迪奥球囊显示脉管上药物的均匀分 布，与由涂有荧光太平洋紫杉醇衍生物的支架引起的不均一分布形成对比。

Claims (6)

1.一种导管球囊，包括具有太平洋紫杉醇以及虫胶的涂层。

2.根据权利要求1所述的导管球囊，其特征在于，在球囊膨胀30秒后，超过26％的太平洋紫杉醇从所述球囊的表面释放。

3.根据权利要求1所述的导管球囊，其特征在于，球囊膨胀30秒后，在扩张后45分钟的扩张区段中太平洋紫杉醇的组织浓度超过10微摩尔浓度/升。

4.一种用于涂布导管球囊的方法，包括以下步骤：

I)提供未涂布的导管球囊；

以及

IIA)提供太平洋紫杉醇以及虫胶的溶液；

或

IIB)提供太平洋紫杉醇的溶液以及提供虫胶的溶液；

以及

IIIA)用所述太平洋紫杉醇以及虫胶的溶液涂布所述导管球囊的表面；

或

IIIB)依序用所述太平洋紫杉醇的溶液以及所述虫胶的溶液涂布所述导管球囊的表面，或依序用所述虫胶的溶液以及所述太平洋紫杉醇的溶液涂布所述导管球囊的表面；

IV)干燥所述经涂布的导管球囊。

5.一种经涂布导管球囊，其可通过根据权利要求4所述的方法获得。

6.一种扩张导管，包括根据权利要求5所述的经涂布导管球囊。

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