CN112703012A - 治疗癌症的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了治疗癌症的方法和用于选择癌症治疗途径的方法。
Description
序列表
本申请包含已经以ASCII格式电子递交的序列表,并且据此全文以引用方式并入。所述ASCII副本创建于2019年5月13日,命名为51266-006WO5_Sequence_Listing_5.13.19_ST25ST25,并且大小为41,815字节。
技术领域
本发明涉及治疗癌症的方法和选择癌症治疗途径的方法。
背景技术
ICOS(诱导型T细胞共刺激因子;CD278)是B7/CD28/CTLA-4免疫球蛋白超家族的成员,标签在T细胞上特异性地表达。与在T细胞上组成型表达并提供完全激活休眠T细胞所需的共刺激信号的CD28不同,ICOS仅在初始T细胞激活之后表达。
ICOS已经牵涉到T细胞应答的不同方面(综述于Simpson等人,Curr.Opin.Immunol.22:326-332,2010)。它在生发中心的形成、T/B细胞协作和免疫球蛋白类别转换中发挥作用。ICOS缺陷型小鼠显示出生发中心形成受损,并且具有降低的白介素IL-10产生。已经明确地将这些缺陷与T卵泡辅助细胞的缺陷相关联。ICOS在其他T细胞亚组(包括Th1、Th2和Th17)的发育和功能中也发挥作用。值得注意的是,ICOS共刺激与Th1和Th2细胞两者相关的T细胞增殖和细胞因子分泌。因此,ICOS基因敲除小鼠在多种疾病模型(包括糖尿病(Th1)、气道炎症(Th2)和EAE神经炎症模型(Th17))中表现出自身免疫表型的发育受损。
除了其在调节T效应子(Teff)细胞功能中的作用之外,ICOS还调节T调节细胞(Treg)。ICOS在Treg上以高水平表达,并与Treg的稳态和功能有关。
在激活后,ICOS(二硫键连接的同型二聚体)通过PI3K和AKT途径诱导信号。随后的信号传导事件导致谱系特异性转录因子(例如T-bet、GATA-3)的表达,并进而对T细胞增殖和存活产生影响。
ICOS配体(ICOSL;B7-H2;B7RP1;CD275;GL50),也是B7超家族的成员,是ICOS的唯一配体,并且在B细胞、巨噬细胞和树突状细胞的细胞表面上表达。ICOSL在其与ICOS相互作用时作为细胞表面上的非共价连接的同型二聚体起作用。人ICOSL尽管不是小鼠ICOSL,但是据报道与人CD28和CTLA-4结合(Yao等人,Immunity 34:729-740,2011)。
T-bet(在T细胞中表达的T盒)是转录因子T盒家族的成员,并且是在胸腺细胞和Th1细胞中选择性地表达的谱系定义转录因子。它通过激活Th1遗传程序和通过抑制相反的Th2和Th17遗传程序两种方式从幼稚Th前体细胞启动Th1谱系发育。T-bet激活对Th1细胞功能重要的一组基因(包括编码干扰素γ(IFN-γ)和趋化因子受体CXCR3的那些基因)的转录,并且还可以将极化的Th2细胞重定向到Th1途径中。T-bet还控制CD8+T细胞以及先天免疫***细胞(例如NK细胞和树突状细胞)中的IFN-γ产生。人T-bet的表达与Th1和自然杀伤细胞中的IFN-γ表达相关,表明此基因在从幼稚Th前体细胞启动Th1谱系发育中的作用(Szabo等人,Cell 100(6):665-69,2000)。
发明内容
本发明提供用于在治疗有需要的受试者的癌症的方法中使用的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,所述方法包括(i)向所述受试者施用一个或多个剂量的一种或多种抗癌疗法,(ii)施用之后,从所述受试者获得一个或多个外周血测试样品,(iii)测量在所述一个或多个外周血测试样品中存在的CD4+T细胞的ICOS和/或T-bet水平,(iv)确定当与对照相比时在所述一个或多个外周血测试样品中的任何一个中是否存在具有升高的ICOS和/或T-bet水平的CD4+T细胞群,以及(v)如果所述一个或多个外周血测试样品中的任何一个被确定为包含具有升高的ICOS和/或T-bet水平的CD4+T细胞群,则向所述受试者施用(a)一个或多个另外剂量的所述一种或多种抗癌疗法,或(b)所述抗ICOS激动剂。
本发明还提供治疗有需要的受试者(例如人类患者)的癌症的方法,所述方法包括(i)向所述受试者施用一个或多个剂量的一种或多种抗癌疗法,(ii)施用之后,从所述受试者获得一个或多个外周血测试样品,(iii)测量在所述一个或多个外周血测试样品中存在的CD4+T细胞的ICOS和/或T-bet水平,(iv)确定当与对照相比时在所述一个或多个外周血测试样品中的任何一个中是否存在具有升高的ICOS和/或T-bet水平的CD4+T细胞群,以及(v)如果所述一个或多个外周血测试样品中的任何一个被确定为包括具有升高的ICOS和/或T-bet水平的CD4+T细胞群,则向所述受试者施用(a)一个或多个另外剂量的所述一种或多种抗癌疗法,或(b)抗ICOS激动剂。
在一些实施方案中,步骤(iii)包括测量在所述一个或多个外周血测试样品中存在的CD4+T细胞的ICOS水平,步骤(iv)包括确定当与对照相比时在所述一个或多个外周血测试样品中的任何一个中是否存在具有升高的ICOS水平的CD4+T细胞群,并且步骤(v)包括如果所述一个或多个外周血测试样品中的任何一个被确定为包含具有升高的ICOS水平的CD4+T细胞群,则向所述受试者施用(a)一个或多个另外剂量的所述一种或多种抗癌疗法,或(b)抗ICOS激动剂。
在一些实施方案中,步骤(iii)包括测量在所述一个或多个外周血测试样品中存在的CD4+T细胞的T-bet水平,步骤(iv)包括确定当与对照相比时在所述一个或多个外周血测试样品中的任何一个中是否存在具有升高的T-bet水平的CD4+T细胞群,并且步骤(v)包括如果所述一个或多个外周血测试样品中的任何一个被确定为包含具有升高的T-bet水平的CD4+T细胞群,则向所述受试者施用(a)一个或多个另外剂量的所述一种或多种抗癌疗法,或(b)抗ICOS激动剂。
在一些实施方案中,步骤(iii)包括测量在所述一个或多个外周血测试样品中存在的CD4+T细胞的ICOS和T-bet水平,步骤(iv)包括确定当与对照相比时在所述一个或多个外周血测试样品中的任何一个中是否存在具有升高的ICOS和T-bet水平的CD4+T细胞群,并且步骤(v)包括如果所述一个或多个外周血测试样品中的任何一个被确定为包含具有升高的ICOS和/或T-bet水平的CD4+T细胞群,则向所述受试者施用(a)一个或多个另外剂量的所述一种或多种抗癌疗法,或(b)抗ICOS激动剂。
在一些实施方案中,步骤(iii)包括测量在所述一个或多个外周血测试样品中存在的CD4+T细胞的ICOS和T-bet水平,步骤(iv)包括确定当与对照相比时在所述一个或多个外周血测试样品中的任何一个中是否存在具有升高的ICOS和T-bet水平的CD4+T细胞群,并且步骤(v)包括如果所述一个或多个外周血测试样品中的任何一个被确定为包含具有升高的ICOS和T-bet水平的CD4+T细胞群,则向所述受试者施用(a)一个或多个另外剂量的所述一种或多种抗癌疗法,或(b)抗ICOS激动剂。
在一些实施方案中,所述一种或多种抗癌疗法包含免疫疗法,例如抗CTLA-4拮抗剂抗体(例如,伊匹单抗、曲美木单抗或BMS-986249);抗PD-1或抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿维鲁单抗(avelumab)、阿特珠单抗、CX-072、派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、斯巴达珠单抗(spartalizumab)、替雷利珠单抗(tislelizumab)、JNJ-63723283、杰诺单抗(genolimzumab)、AMP-514、AGEN2034、德瓦鲁单抗或JNC-1);或抗ICOS激动剂抗体(例如JTX-2011、BMS-986226或GSK3359609)。在一些实施方案中,抗ICOS激动剂包含抗ICOS激动剂抗体(例如,JTX-2011、BMS-986226或GSK3359609)。
在一些实施方案中,所述一种或多种抗癌疗法包括表2中列出的疗法中的一种或多种。
在一些实施方案中,所述一种或多种抗癌疗法包括化学疗法(例如,卡培他滨、环磷酰胺、达卡巴嗪、替莫唑胺、环磷酰胺、多西他赛、多柔比星、柔红霉素、顺铂、卡铂、表柔比星、艾日布林、5-FU、吉西他滨、伊立替康、伊沙匹隆、甲氨蝶呤、米托蒽醌、奥沙利铂、紫杉醇、纳布紫杉醇(nab-paclitaxel)、培美曲塞、长春瑞滨、长春新碱、厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼、克唑替尼、达拉非尼、曲美替尼、维莫非尼、和cobimetanib)。
在一些实施方案中,所述一种或多种抗癌疗法包括放射疗法。
在一些实施方案中,步骤(v)包括如果所述一个或多个外周血测试样品中的任何一个被确定为包含具有升高的ICOS和/或T-bet水平的CD4+T细胞群,则向所述受试者施用抗ICOS抗体激动剂。
在一些实施方案中,抗ICOS抗体激动剂包括选自由以下组成的组的至少一个CDR:(a)包括SEQ ID NO:5的氨基酸序列的HCDR1;(b)包括SEQ ID NO:6的氨基酸序列的HCDR2;(c)包括SEQ ID NO:7的氨基酸序列的HCDR3;(d)包括SEQ ID NO:8的氨基酸序列的LCDR1;(e)包括SEQ ID NO:9的氨基酸序列的LCDR2;和(f)包括SEQ ID NO:10的氨基酸序列的LCDR3,其中所述CDR中的一个或多个包括1个或2个氨基酸取代。
在一些实施方案中,抗ICOS抗体激动剂包括:(a)包括SEQ ID NO:5的氨基酸序列的HCDR1;(b)包括SEQ ID NO:6的氨基酸序列的HCDR2;(c)包括SEQ ID NO:7的氨基酸序列的HCDR3;(d)包括SEQ ID NO:8的氨基酸序列的LCDR1;(e)包括SEQ ID NO:9的氨基酸序列的LCDR2;和(f)包括SEQ ID NO:10的氨基酸序列的LCDR3。
在一些实施方案中,抗ICOS抗体激动剂包括(a)包括SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链,和/或(b)包括SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链。
在一些实施方案中,所述一种或多种抗癌疗法包括以下中的至少两种或至少三种的任何组合:(i)抗CTLA-4拮抗剂抗体、(ii)抗PD-1或抗PD-L1拮抗剂抗体、(iii)抗ICOS激动剂抗体、(iv)表2的疗法、(v)化学疗法、和(vi)放射疗法。
在一些实施方案中,在获得所述一个或多个外周血测试样品之前,将所述一种或多种抗癌疗法施用两次、三次、四次、五次或更多次。
在一些实施方案中,在所述一次或多次施用所述一种或多种抗癌疗法的剂量之后少于4周、3周、2周或少于1周进行所述一个或多个外周血测试样品的获得。
在一些实施方案中,以规律的间隔多次施用所述一种或多种抗癌疗法的剂量,例如,所述规律的间隔是选自由以下组成的组的规律间隔:每周剂量、每两周剂量、每三周剂量、每四周剂量、每六周剂量、每九周剂量和每十二周剂量。
在一些实施方案中,所述一个或多个外周血测试样品的获得包括多个外周血测试样品的获得,其中与一次或多次施用同时获得测试样品。
在一些实施方案中,所述一个或多个外周血测试样品的获得包括多个外周血测试样品的获得,其中在多次施用之间的时间期间获得测试样品。
在一些实施方案中,所述方法进一步包括如果在施用所述一种或多种抗癌疗法持续四个或更多个间隔之后,在任何一个所述外周血测试样品中未检测到与对照相比具有升高的ICOS和/或T-bet水平的CD4+T细胞群,则停止施用所述一种或多种抗癌疗法。
在一些实施方案中,所述方法进一步包括如果在施用所述一种或多种抗癌疗法持续五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个或十个或更多个间隔之后,获得了外周血测试样品,基于所述外周血测试样品确定出不存在与对照相比具有升高的ICOS和/或T-bet水平的CD4+T细胞群,则停止施用所述一种或多种抗癌疗法。
在一些实施方案中,所述方法进一步包括储存一个或多个所述外周血测试样品的一部分。
在一些实施方案中,从一个或多个所述外周血测试样品中分离出具有升高的ICOS和/或T-bet水平的CD4+T细胞的一部分,并储存在适合于维持CD4+T细胞活力的条件下。
在一些实施方案中,所储存的CD4+T细胞被储存在细胞培养基中。
在一些实施方案中,所储存的CD4+T细胞以大于100,000个细胞/mL,例如在100,000个细胞/mL与1亿个细胞/mL之间的浓度储存。
本发明还提供了根据本文所述的方法获得的CD4+T细胞的悬浮液。
在一些实施方案中,对照包括外周血测试样品,其任选地在向所述受试者一次或多次施用所述一种或多种抗癌疗法的之前从受试者获得。
在一些实施方案中,对照包括从未接受所述一种或多种抗癌疗法的健康个体获得的外周血样品。
在一些实施方案中,ICOS和/或T-bet水平的确定包括使用免疫测定,例如,包括使用与ICOS的细胞内结构域结合以检测ICOS的抗体的免疫测定。
在一些实施方案中,所述抗体包括SEQ ID NO:27的重链可变区序列和SEQ ID NO:31的轻链可变区序列;或者所述抗体包括SEQ ID NO:35的重链可变区序列和SEQ ID NO:39的轻链可变区序列。
在一些实施方案中,所述抗体与包括SEQ ID NO:27的重链可变区序列和SEQ IDNO:31的轻链可变区序列的抗体交叉竞争;或者与包括SEQ ID NO:35的重链可变区序列和SEQ ID NO:39的轻链可变区序列的抗体交叉竞争。
在一些实施方案中,所述方法进一步包括测量在所述一个或多个外周血测试样品中存在的CD8+T细胞的ICOS和/或T-bet水平,其中在所述样品中未检测到相对于对照具有升高的ICOS和/或T-bet水平的CD8+T细胞群。
在一些实施方案中,所述癌症选自胃癌、任选地是三阴性乳腺癌(TNBC)的乳腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、肾细胞癌(RCC)、膀胱癌、子宫内膜癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、霍奇金淋巴瘤、卵巢癌和头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)。
在一些实施方案中,受试者是人类患者。
在一些实施方案中,具有升高的ICOS和/或T-bet水平的CD4+T细胞群包括由一种或多种抗癌疗法诱导的新的单独的CD4+T细胞群。
本发明还包括产生具有升高的ICOS表达的CD4+T细胞的扩增群体的方法,所述方法包括在适合于扩增CD4+T细胞群的初始培养条件下培养前述的CD4+T细胞悬浮液。适合于扩增CD4+T细胞群的这些初始条件可以包括使所述悬浮液与以下项接触:例如,CD3激动剂(例如OKT3);抗PD-1抗体拮抗剂、抗CTLA-4抗体、和ICOS激动剂中的一种或多种;以及任选地,选自包括IL-2、IL-12和抗IL-4的组的一种或多种化合物(例如,两种或更多种或全部三种)。这些方法还可以包括使所述悬浮液与例如CD28激动剂接触。在某些实施方案中,CD3激动剂和抗CD28激动剂存在于四聚体抗体复合物中。在此类方法中,将CD4+T细胞的悬浮液在所述初始培养条件下孵育例如在一天与五天之间的时间段(例如,大约1天、2天、3天、4天或5天)。
在某些实施方案中,所述方法可以进一步包括在适合于扩增CD4+T细胞群的第二培养条件下孵育CD4+T细胞悬浮液。在此,任选地,在施加第二培养条件之前洗涤细胞。在某些实施方案中,第二培养条件可以包括例如使细胞悬浮液与抗PD-1抗体拮抗剂、抗CTLA-4抗体和ICOS激动剂接触。在某些实施方案中,第二培养条件包括使细胞悬浮液与选自包括IL-2、IL-12和抗IL-4的组的一种或多种化合物(例如,两种或更多种或全部三种)接触。另外地或另选地,第二培养条件包括使细胞悬浮液与抗CD28抗体激动剂接触。另选地,在某些实施方案中,第二培养条件不包括使细胞悬浮液与CD3激动剂和/或CD28激动剂接触。第二培养条件可以维持例如在1天与5天之间(例如1天、2天、3天、4天或5天)。
在另一个实施方案中,本发明的特征在于通过前述培养方法中的任何一种产生的细胞的悬浮液。
本发明还提供用于确定受试者是否可以受益于(a)用一种或多种抗癌疗法的继续治疗或(b)用抗ICOS激动剂的治疗的方法,所述方法包括确定受试者血液样品的外周CD4+T细胞的ICOS和/或T-bet水平,其中检测到相对于对照而言增加的ICOS和/或T-bet水平表明,所述受试者可以受益于任选地与抗ICOS抗体激动剂组合的继续治疗、或者当所述一种或多种抗癌疗法不包含抗ICOS抗体激动剂治疗时用抗ICOS激动剂的治疗。
在一些实施方案中,所述方法包括确定所述受试者的血液样品的外周CD4+T细胞的ICOS水平,其中检测到相对于对照而言增加的ICOS水平表明,所述受试者可以受益于任选地与抗ICOS抗体激动剂组合的继续治疗、或者当所述一种或多种抗癌疗法不包含抗ICOS抗体激动剂治疗时用抗ICOS激动剂的治疗。
在一些实施方案中,所述方法包括确定所述受试者的血液样品的外周CD4+T细胞的T-bet水平,其中检测到相对于对照而言增加的T-bet水平表明,所述受试者可以受益于任选地与抗ICOS抗体激动剂组合的继续治疗、或者当所述一种或多种抗癌疗法不包含抗ICOS抗体激动剂治疗时用抗ICOS激动剂的治疗。
在一些实施方案中,所述方法包括确定所述受试者的血液样品的外周CD4+T细胞的ICOS和T-bet水平,其中检测到相对于对照而言增加的ICOS或T-bet水平表明,所述受试者可以受益于任选地与抗ICOS抗体激动剂组合的继续治疗、或者当所述一种或多种抗癌疗法不包含抗ICOS抗体激动剂治疗时用抗ICOS激动剂的治疗。
在一些实施方案中,所述一种或多种抗癌疗法包含免疫疗法,例如抗CTLA-4拮抗剂抗体(例如,伊匹单抗、曲美木单抗或BMS-986249);抗PD-1或抗PD-L1拮抗剂抗体(例如,阿维鲁单抗(avelumab)、阿特珠单抗、CX-072、派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、斯巴达珠单抗(spartalizumab)、替雷利珠单抗(tislelizumab)、JNJ-63723283、杰诺单抗(genolimzumab)、AMP-514、AGEN2034、德瓦鲁单抗或JNC-1);或抗ICOS激动剂抗体(例如JTX-2011、BMS-986226或GSK3359609)。在一些实施方案中,抗ICOS激动剂包含抗ICOS激动剂抗体(例如,JTX-2011、BMS-986226或GSK3359609)。
在一些实施方案中,所述一种或多种抗癌疗法包括表2中列出的疗法中的一种或多种。
在一些实施方案中,所述一种或多种抗癌疗法包括化学疗法(例如,卡培他滨、环磷酰胺、达卡巴嗪、替莫唑胺、环磷酰胺、多西他赛、多柔比星、柔红霉素、顺铂、卡铂、表柔比星、艾日布林、5-FU、吉西他滨、伊立替康、伊沙匹隆、甲氨蝶呤、米托蒽醌、奥沙利铂、紫杉醇、纳布紫杉醇(nab-paclitaxel)、培美曲塞、长春瑞滨、长春新碱、厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼、克唑替尼、达拉非尼、曲美替尼、维莫非尼、和cobimetanib)。
在一些实施方案中,所述一种或多种抗癌疗法包括放射疗法。
在一些实施方案中,步骤(v)包括如果所述一个或多个外周血测试样品中的任何一个被确定为包含具有升高的ICOS和/或T-bet水平的CD4+T细胞群,则向所述受试者施用抗ICOS抗体激动剂。
在一些实施方案中,抗ICOS抗体激动剂包括选自由以下组成的组的至少一个CDR:(a)包括SEQ ID NO:5的氨基酸序列的HCDR1;(b)包括SEQ ID NO:6的氨基酸序列的HCDR2;(c)包括SEQ ID NO:7的氨基酸序列的HCDR3;(d)包括SEQ ID NO:8的氨基酸序列的LCDR1;(e)包括SEQ ID NO:9的氨基酸序列的LCDR2;和(f)包括SEQ ID NO:10的氨基酸序列的LCDR3,其中所述CDR中的一个或多个包括1个或2个氨基酸取代。
在一些实施方案中,抗ICOS抗体激动剂包括:(a)包括SEQ ID NO:5的氨基酸序列的HCDR1;(b)包括SEQ ID NO:6的氨基酸序列的HCDR2;(c)包括SEQ ID NO:7的氨基酸序列的HCDR3;(d)包括SEQ ID NO:8的氨基酸序列的LCDR1;(e)包括SEQ ID NO:9的氨基酸序列的LCDR2;和(f)包括SEQ ID NO:10的氨基酸序列的LCDR3。
在一些实施方案中,抗ICOS抗体激动剂包括(a)包括SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链,和/或(b)包括SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链。
在一些实施方案中,所述一种或多种抗癌疗法包括以下中的至少两种或至少三种的任何组合:(i)抗CTLA-4拮抗剂抗体、(ii)抗PD-1或抗PD-L1拮抗剂抗体、(iii)抗ICOS激动剂抗体、(iv)表2的疗法、(v)化学疗法、和(vi)放射疗法。
在一些实施方案中,在获得所述一个或多个外周血测试样品之前,将所述一种或多种抗癌疗法施用两次、三次、四次、五次或更多次。
在一些实施方案中,在所述一次或多次施用所述一种或多种抗癌疗法的剂量之后少于4周、3周、2周或少于1周进行所述一个或多个外周血测试样品的获得。
在一些实施方案中,以规律的间隔多次施用所述一种或多种抗癌疗法的剂量,例如,所述规律的间隔是选自由以下组成的组的规律间隔:每周剂量、每两周剂量、每三周剂量、每四周剂量、每六周剂量、每九周剂量和每十二周剂量。
在一些实施方案中,所述一个或多个外周血测试样品的获得包括多个外周血测试样品的获得,其中与一次或多次施用同时获得测试样品。
在一些实施方案中,所述一个或多个外周血测试样品的获得包括多个外周血测试样品的获得,其中在多次施用之间的时间期间获得测试样品。
在一些实施方案中,所述方法进一步包括如果在施用所述一种或多种抗癌疗法持续四个或更多个间隔之后,在任何一个所述外周血测试样品中未检测到与对照相比具有升高的ICOS和/或T-bet水平的CD4+T细胞群,则停止施用所述一种或多种抗癌疗法。
在一些实施方案中,所述方法进一步包括如果在施用所述一种或多种抗癌疗法持续五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个或十个或更多个间隔之后,获得了外周血测试样品,基于所述外周血测试样品确定出不存在与对照相比具有升高的ICOS和/或T-bet水平的CD4+T细胞群,则停止施用所述一种或多种抗癌疗法。
在一些实施方案中,所述方法进一步包括储存一个或多个所述外周血测试样品的一部分。
在一些实施方案中,从一个或多个所述外周血测试样品中分离出具有升高的ICOS和/或T-bet水平的CD4+T细胞的一部分,并储存在适合于维持CD4+T细胞活力的条件下。
在一些实施方案中,所储存的CD4+T细胞被储存在细胞培养基中。
在一些实施方案中,所储存的CD4+T细胞以大于100,000个细胞/mL,例如在100,000个细胞/mL与1亿个细胞/mL之间的浓度储存。
本发明还提供了根据本文所述的方法获得的CD4+T细胞的悬浮液。
在一些实施方案中,对照包括外周血测试样品,其任选地在向所述受试者一次或多次施用所述一种或多种抗癌疗法的之前从受试者获得。
在一些实施方案中,对照包括从未接受所述一种或多种抗癌疗法的健康个体获得的外周血样品。
在一些实施方案中,ICOS和/或T-bet水平的确定包括使用免疫测定,例如,包括使用与ICOS的细胞内结构域结合以检测ICOS的抗体的免疫测定。
在一些实施方案中,所述抗体包括SEQ ID NO:27的重链可变区序列和SEQ ID NO:31的轻链可变区序列;或者所述抗体包括SEQ ID NO:35的重链可变区序列和SEQ ID NO:39的轻链可变区序列。
在一些实施方案中,所述抗体与包括SEQ ID NO:27的重链可变区序列和SEQ IDNO:31的轻链可变区序列的抗体交叉竞争;或者与包括SEQ ID NO:35的重链可变区序列和SEQ ID NO:39的轻链可变区序列的抗体交叉竞争。
在一些实施方案中,所述方法进一步包括测量在所述一个或多个外周血测试样品中存在的CD8+T细胞的ICOS和/或T-bet水平,其中在所述样品中未检测到相对于对照具有升高的ICOS和/或T-bet水平的CD8+T细胞群。
在一些实施方案中,所述癌症选自胃癌、任选地是三阴性乳腺癌(TNBC)的乳腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、肾细胞癌(RCC)、膀胱癌、子宫内膜癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、霍奇金淋巴瘤、卵巢癌和头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)。
在一些实施方案中,受试者是人类患者。
在一些实施方案中,具有升高的ICOS和/或T-bet水平的CD4+T细胞群包括由一种或多种抗癌疗法诱导的新的单独的CD4+T细胞群。
根据以下具体实施方式和附图以及权利要求书,本发明的其他特征和优点将显而易见。
附图说明
图1是显示与ICOS的细胞内表位结合的M13抗ICOS检测抗体(参见例如,表3和WO2017/070423;2M13)的示意图。M13与ICOS的结合不会干扰治疗性抗ICOS抗体JTX-2011与ICOS细胞外区域的结合。
图2是显示确定样品是否包括ICOS高CD4+T细胞群的方法的示意图。
图3A是显示来自在周期3-15内对0.3mg/kg(q3w)JTX-2011的单一疗法有经证实的部分反应(cPR)的胃癌患者的样品中的CD4+T细胞中的ICOS表达的一系列等高线图。
图3B是显示来自在周期3-15内对0.3mg/kg(q3w)JTX-2011的单一疗法有经证实的部分反应(cPR)的胃癌患者的样品中目标病变的尺寸随时间推移的变化百分比的图。
图4是显示来自在周期7-11内对0.1mg/kg JTX-2011和240mg纳武单抗的组合疗法(q3w)有经证实的部分反应的胃癌患者的样品中的CD4+T细胞中的ICOS表达的一系列等高线图。
图5是显示来自在周期4-6内接受了0.3mg/kg JTX-2011和240mg纳武单抗的组合疗法(q3w)的患有稳定疾病的胃癌患者的样品中的CD4+T细胞中的ICOS表达的一系列等高线图。
图6是显示来自接受了0.3mg/kg JTX-2011和240mg纳武单抗的组合疗法(q3w)的患有稳定疾病或进行性疾病的三阴性乳腺癌(TNBC)患者的样品中的CD4+T细胞中的ICOS表达的一系列等高线图。
图7A是显示具有ICOS水平有升高和没有升高(是和否)的CD4+T细胞的、接受了JTX-2011单一疗法或JTX-2011和纳武单抗的组合疗法的癌症患者数量的图。圆圈代表患有进行性疾病的患者,正方形代表患有稳定疾病的患者,实心三角形代表具有未证实的部分反应的患者,并且未填充三角形代表具有经证实的部分反应的患者。
图7B是比较接受JTX-2011单一疗法或JTX-2011和纳武单抗组合疗法的癌症患者中的出现ICOShi CD4+T细胞群的目标病变中相对于基线的变化百分比的瀑布图。
图7C是显示具有和不具有ICOS表达增加的CD4+T细胞的、患有进行性疾病(PD)、稳定疾病(SD)的、对JTX-2011单一疗法或JTX-2011和纳武单抗组合疗法具有未证实的阳性反应(PR)和经证实的阳性反应(cPR)的癌症患者的百分比的图。
图8A是显示接受每周一次剂量的0.25mg/kg JTX-10110-mG2a的Sa1/N肿瘤小鼠中给药后48小时相对于给药后1小时的ICOS染色增加的图。
图8B是显示在给药后48小时来自接受每周一次剂量的0.25mg/kg JTX-10110-mG2a的Sa1/N肿瘤小鼠的CD4+T细胞中的ICOS表达的等高线图。
图9是显示来自在周期7-12内对0.1mg/kg JTX-2011和240mg纳武单抗的组合疗法(q3w)有经证实的部分反应(cPR)的胃癌患者的样品中的CD4+T细胞中的ICOS表达的一系列等高线图。在周期12,对ICOS+CD4+T细胞评估T-bet表达。
图10是显示来自在周期3-15内对0.3mg/kg(q3w)JTX-2011的单一疗法有经证实的部分反应(cPR)的胃癌患者的样品中的CD4+T细胞中的ICOS和T-bet表达的一系列等高线图。
图11是显示来自在周期5-7内用0.3mg/kg JTX-2011和240mg纳武单抗的组合疗法(q3w)治疗的患有稳定疾病的TNBC患者的样品中的CD4+T细胞中的ICOS和T-bet表达的一系列等高线图。
图12是显示来自在周期1-9内用0.3mg/kg JTX-2011和240mg纳武单抗的组合疗法(q3w)治疗的患有稳定疾病的TNBC患者的样品中的CD4+T细胞中的ICOS和T-bet表达的一系列等高线图。
图13是显示用破伤风类毒素刺激后在ICOSlo和ICOShi CD4+T细胞中的IFNγ、TNFα和IL-2的水平的一系列图。插图中显示了突出显示两个细胞群的代表性等高线图。每三个一组的第一条为IFNγ,每三个一组的第二条为TNF-α,并且每三个一组的第三条为IL-2。
图14A是显示通过流式细胞术谱检测样品的ICOS表达的汇总的表。
图14B是一对重叠的直方图,其显示在不同时间点对纳武单抗有反应的NSCLC患者(左图)中和对派姆单抗有反应的NSCLC患者(右图)中的CD4+T细胞的ICOS水平。直方图按时间顺序从每个反应者的基线特征开始进行排列。
图15A是显示了显著差异表达的基因(FDR调整的p值<0.05)并定义了跨ICOShi和ICOSloCD4+T细胞的转录差异的关键成分的基因表达热图。
图15B是概括ICOShi与ICOSlo CD4+T细胞群中主要效应子途径调节的表。显示了总体FDR校正的q值低于0.5的途径。
图15C是概述同种异体移植排斥途径的示意图。
图16A是显示在较晚周期均一ICOShi T细胞群中的Tbet、CD25、FoxP3和TIGIT表达的一系列等高线图。
图16B是显示在两个时间点有cPR的胃癌患者中的Lag-3、TIGIT、FoxP3、CD4和CD8表达的一系列图。
图17是显示在对JTX-2011治疗有经证实的PR的受试者中CD8+和CD4+T细胞的早期和晚期增殖的图。显示了纵向剖析的4名受试者的平均值。
图18是显示在用JTX-2011治疗后TCR库的多克隆扩增的图。显示了22名受试者的平均值。
图19A和19B是显示在没有(图19A)和有(图19B)出现ICOShi CD4+T细胞的受试者中肿瘤相关克隆和从头克隆的频率的一对图。
图20A是通过流式细胞术显示具有cPR的患者的ICOShi CD4+T细胞群的均一性的直方图。
图20B是显示抗原特异性反应的图,如通过从具有已知突变状态的患者中分离的PBMC的ELISPOT所测量的。第一条为阴性对照,第二条为阳性对照,并且第三条为KRAS/PTEN/BRAF。所测试的突变是KRAS G12D、PTEN R173C和BRAF E26D。肽的长度为15个氨基酸。突变位于侧翼为每侧野生型序列的7个氨基酸的肽中心。将三种肽各自以2μg/mL合并。阳性对照是2μg/mL的由常见的CMV、EBV和流感抗原组成的CEF肽库。阴性对照是媒介物。
图21是显示有ICOShi T细胞出现的患者的六个月中值PFS的图。
图22是显示尚未达到ICOShi T细胞出现的患者的中值OS的图。
具体实施方式
提供了治疗癌症的方法。所述方法包括用一种或多种抗癌疗法治疗受试者,并且然后确定受试者的外周血样品是否包括具有升高的ICOS和/或T-bet水平的CD4+T细胞。如果确实如此,则要么(a)继续用一种或多种抗癌疗法进行治疗,任选地与用抗ICOS激动剂抗体组合,要么(b)在没有用一种或多种抗癌疗法进行进一步治疗的情况下用抗ICOS激动剂(例如抗ICOS激动剂抗体)对受试者进行治疗。还提供了基于来自外周血样品的CD4+T细胞中升高的ICOS和/或T-bet水平的检测,确定受试者是否可以受益于用一种或多种抗癌疗法的继续治疗或者用抗ICOS激动剂(例如抗ICOS激动剂抗体)治疗的方法。如果在样品中鉴定出此类细胞群,则受试者可能受益于(a)用一种或多种抗癌疗法进行继续治疗(任选地与抗ICOS激动剂抗体组合),或(b)在没有用一种或多种抗癌疗法进行进一步治疗的情况下用抗ICOS激动剂(例如,抗ICOS激动剂抗体)进行治疗。
本文使用的章节标题仅用于组织目的,而不应解释为限制所描述的主题。
本文引用的所有参考文献,包括专利申请、专利出版物和Genbank登录号均以引用方式并入本文,就如同将每个单独的参考文献明确地且单独地指示全文以引用方式并入一样。
I.定义
除非另有定义,否则结合本公开使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常所理解的含义。此外,除非上下文另外要求或明确指出,否则单数术语应包括复数并且复数术语应包括单数。对于各种来源或参考之间定义的任何冲突,以本文提供的定义为准。
应当理解,本文所述的本发明实施方案包括“由实施方案组成”和/或“基本上由实施方案组成”。
如本文所用,单数形式“一个/一种”和“所述/该”包括复数引用物,除非另有指示。
本文中使用术语“或”并不意味着暗示替代方案是互斥的。
在本申请中,除非本领域技术人员明确说明或解释,否则“或”的使用意指“和/或”。在多个从属权利要求的上下文中,“或”的使用是指向后退超过一个在先独立或从属权利要求。
如本领域技术人员所理解的,在本文中对“约”值或参数的引用包括(并描述)针对所述值或参数本身的实施方案。例如,提及“约X”的描述包括对“X”的描述。
术语“核酸分子”、“核酸”和“多核苷酸”可以互换使用,并且是指核苷酸的聚合物。核苷酸的此类聚合物可以含有天然和/或非天然核苷酸,并且包括但不限于DNA、RNA和PNA。“核酸序列”是指构成核酸分子或多核苷酸的核苷酸线性序列。
术语“多肽”和“蛋白质”可互换使用,是指氨基酸残基的聚合物,并且不限于最小长度。氨基酸残基的此类聚合物可以含有天然或非天然氨基酸残基,并且包括但不限于氨基酸残基的肽、寡肽、二聚体、三聚体和多聚体。所述定义涵盖全长蛋白质及其片段。所述术语还包括多肽的表达后修饰,例如糖基化、唾液酸化、乙酰化、磷酸化等。此外,出于本公开的目的,“多肽”是指这样的蛋白质,其包括对天然序列的修饰诸如缺失、添加和取代(本质上通常是保守的),只要所述蛋白质保持所需的活性即可。这些修饰可能是人为的,例如通过定点诱变,也可能是偶然的,诸如通过产生蛋白质的宿主的突变或由于PCR扩增引起的错误。
如本文所用,关于肽、多肽或抗体序列的“氨基酸序列同一性百分比(%)”和“同源性”被定义为在比对序列并引入缺口(如果必要)以获得最大的序列同一性百分比之后,并且不考虑任何保守取代作为序列同一性的一部分时,候选序列中的氨基酸残基与特定的肽或多肽序列中的氨基酸残基相同的百分比。出于确定氨基酸序列同一性百分比目的的比对可通过本领域技术范围内的各种方式来实现,所述方式例如为使用公众可获得的计算机软件诸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或MEGALIGNTM(DNASTAR)软件。本领域技术人员可确定用于测量比对的适当参数,包括在所比较的全长序列上实现最大比对所需的任何算法。
氨基酸取代可以包括但不限于多肽中的一个氨基酸被另一种氨基酸替代。表1中显示了示例性取代。可以将氨基酸取代引入目的抗体中,并且针对所需活性(例如,保留/改善的抗原结合、降低的免疫原性、或改善的ADCC或CDC)来筛选产物。
表1
可以根据常见的侧链特性对氨基酸进行分组:
(1)疏水性:正亮氨酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性亲水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)碱性:His、Lys、Arg;
(5)影响链取向的残基:Gly、Pro;
(6)芳香族的:Trp、Tyr、Phe.
非保守取代将需要将这些类别中一个的成员交换为另一个类别。
如本文所用,“ICOS”和“诱导型T细胞共刺激”是指由ICOS在细胞中的表达和加工产生的任何天然ICOS。除非另有指示,否则所述术语包括来自任何脊椎动物来源的ICOS,所述脊椎动物来源包括哺乳动物,诸如灵长类动物(例如人和食蟹猴)和啮齿动物(例如小鼠和大鼠)。所述术语还包括ICOS的天然存在的变体,例如剪接变体或等位基因变体。具有信号序列(氨基酸1-20)的示例性人ICOS前体蛋白的氨基酸序列如SEQ ID NO:11所示。示例性成熟人ICOS的氨基酸序列如SEQ ID NO:12所示。表3中在SEQ ID NO:11和12内用下划线表示了ICOS的细胞内部分。具有信号序列(氨基酸1-20)的示例性小鼠ICOS前体蛋白的氨基酸序列如SEQ ID NO:13所示。示例性成熟小鼠ICOS的氨基酸序列如SEQ ID NO:14所示。具有信号序列(氨基酸1-20)的示例性大鼠ICOS前体蛋白的氨基酸序列如SEQ ID NO:15所示。示例性成熟大鼠ICOS的氨基酸序列如SEQ ID NO:16所示。具有信号序列(氨基酸1-20)的示例性食蟹猴ICOS前体蛋白的氨基酸序列如SEQ ID NO:17所示。示例性成熟食蟹猴ICOS的氨基酸序列如SEQ ID NO:18所示。
如本文所用的“T-bet”、“T细胞特异性T盒转录因子T-Bet”或“T盒21”是指由T-bet在细胞中的表达和加工产生的由TBX21基因编码的任何天然T-bet。除非另有指示,否则所述术语包括来自任何脊椎动物来源的T-bet,所述脊椎动物来源包括哺乳动物,诸如灵长类动物(例如人和食蟹猴)和啮齿动物(例如小鼠和大鼠)。所述术语还包括T-bet的天然存在的变体,例如剪接变体或等位基因变体。示例性人T-bet蛋白的氨基酸序列如SEQ ID NO:43所示。示例性小鼠T-bet的氨基酸序列如SEQ ID NO:44所示。
术语“特异性地结合”至抗原或表位是本领域熟知的术语,并且确定这种特异性结合的方法也是本领域熟知的。如果与替代细胞或物质相比,分子与特定细胞或物质发生反应或缔合更频繁、更快速、持续时间更长和/或具有更大的亲和力,则所述分子被称为表现出“特异性结合”或“优先结合”。如果抗体以比其结合至其他物质更大的亲和力、亲合力、更容易地和/或以更长的持续时间结合靶标,则所述抗体“特异性地结合”或“优先结合”至靶标。例如,与ICOS表位特异性地或优先结合的抗体是与其结合至其他ICOS表位或非ICOS表位相比,以更大的亲和力、亲合力、更容易地和/或以更长的持续时间结合此表位的抗体。通过阅读此定义也应理解,例如,特异性地或优先结合至第一靶标的抗体(或部分或表位)可以或可以不特异性地或优先结合第二靶标。这样,“特异性结合”或“优先结合”并不一定需要(尽管其可以包括)排他结合。通常,但并非必须,提及结合意指优先结合。“特异性”是指结合蛋白选择性地结合抗原的能力。
如本文所用,“基本上纯的”是指是至少50%纯的(即,不含污染物)、更优选地至少90%纯的、更优选地至少95%纯的、还更优选地至少98%纯的、以及最优选地至少99%纯的材料。
如本文所用,术语“表位”是指抗原结合分子(例如,抗体、含有抗体结合区域的抗体片段或支架蛋白)所结合的在靶分子(例如,抗原,诸如蛋白质、核酸、碳水化合物或脂质)上的位点。表位通常包括分子(诸如氨基酸、多肽或糖侧链)的化学活性表面基团,并具有特定的三维结构特征以及特定的电荷特征。表位可以由靶分子的连续和/或并列的非连续残基(例如氨基酸、核苷酸、糖或脂质部分)形成。由连续残基形成的表位,也称为线性表位(例如氨基酸、核苷酸、糖或脂质部分),通常在暴露于变性溶剂中时保留,然而由非连续残基形成的表位(也称为非线性或构象表位)由第三级折叠形成,并且通常在用变性溶剂处理时丢失。表位可以包括但不限于至少3个、至少5个或8-10个残基(例如氨基酸或核苷酸)。在一些实例中,表位的长度为小于20个残基(例如,氨基酸或核苷酸)、小于15个残基或小于12个残基。
如果两种抗体表现出对抗原的竞争性结合,则它们可以与抗原内的相同表位或与重叠表位结合。因此,在一些实施方案中,如果抗体特异性地干扰抗体与相同或重叠表位的结合,则所述抗体被称为与另一种抗体“交叉竞争”。
本文中术语“抗体”以最广义使用,并且涵盖各种抗体结构,包括但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如,双特异性(诸如双特异性T细胞接合剂)和三特异性抗体)和抗体片段,只要它们表现出所需的抗原结合活性即可。
术语抗体包括但不限于能够与抗原结合的片段,诸如Fv、单链Fv(scFv)、Fab、Fab'、二-scFv、sdAb(单结构域抗体)和(Fab')2(包括化学连接的F(ab')2)。木瓜蛋白酶消化抗体产生两个相同的抗原结合片段,称为“Fab”片段,每个片段都有单一抗原结合位点;以及一个残留的“Fc”片段,其名称反映了其易于结晶的能力。胃蛋白酶处理产生具有两个抗原结合位点并且仍能够交联抗原的F(ab')2片段。术语抗体还包括但不限于嵌合抗体、人源化抗体和各种物种(诸如小鼠、人、食蟹猴等)的抗体。此外,对于本文提供的所有抗体构建体,还考虑了具有来自其他生物体的序列的变体。因此,如果公开了抗体的人源形式,本领域技术人员将理解如何将基于人序列的抗体转化为小鼠、大鼠、猫、狗、马等的序列。抗体片段还包括单链scFv、串联二-scFv、双抗体、串联三-sdcFv、微小抗体等的取向。抗体片段还包括纳米抗体(sdAb,具有单一单体结构域的抗体,诸如一对重链可变结构域,无轻链)。在一些实施方案中,抗体片段可以被称为是特定物种的(例如,人scFv或小鼠scFv)。这表示至少部分非CDR区的序列,而非构建体的来源。
术语“单克隆抗体”是指基本上均一的抗体群体的抗体,即,除了可能以少量存在的可能天然存在的突变以外,构成所述群体的单个抗体是相同的。单克隆抗体具有高度特异性,针对单个抗原位点。此外,与通常包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂相反,每种单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。因此,单克隆抗体样品可以与抗原上的相同表位结合。修饰语“单克隆”表示从基本均质的抗体群体获得的抗体的特征,并且不应解释为要求通过任何特定方法来生产抗体。例如,单克隆抗体可以通过首次由Kohler和Milstein,1975,Nature 256:495描述的杂交瘤方法来制备,或者可以通过重组DNA方法(诸如在美国专利号4,816,567中描述的)来制备。单克隆抗体还可以从使用例如在McCafferty等人,1990,Nature 348:552-554中描述的技术产生的噬菌体文库中分离。
术语“CDR”表示如本领域技术人员通过至少一种鉴定方式所定义的互补决定区。在一些实施方案中,可以根据Chothia编号方案、Kabat编号方案、Kabat和Chothia的组合、AbM定义、contact定义、和/或Kabat、Chothia、AbM和/或contact定义的组合中的任一种来定义CDR。示例性CDR(CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3)出现在L1的氨基酸残基24-34、L2的氨基酸残基50-56、L3的氨基酸残基89-97、H1的氨基酸残基31-35B、H2的氨基酸残基50-65、和H3的氨基酸残基95-102处。(Kabat等人,Sequences of Proteins oflmmunological Interest,第5版Public Health Service,National InstitutesofHealth,Bethesda,MD(1991))。AbM定义可以包括例如在L1的氨基酸残基24-34、L2的氨基酸残基50-56、L3的氨基酸残基89-97、H1的氨基酸残基H26-H35B、H2的氨基酸残基50-58、和H3的氨基酸残基95-102处的(CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3)。Contact定义可以包括例如在L1的氨基酸残基30-36、L2的氨基酸残基46-55、L3的氨基酸残基89-96、H1的氨基酸残基30-35、H2的氨基酸残基47-58、和H3的氨基酸残基93-101处的(CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3)。Chothia定义可以包括例如在L1的氨基酸残基24-34、L2的氨基酸残基50-56、L3的氨基酸残基89-97、H1的氨基酸残基26-32...34、H2的氨基酸残基52-56、和H3的氨基酸残基95-102处的(CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3)。除了VH中的CDR1外,CDR通常包含形成高变环的氨基酸残基。抗体内的不同CDR可以通过它们的适当数目和链类型来指定,包括但不限于:a)CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2、和CDR-H3;b)CDRL1、CDRL2、CDRL3、CDRH1、CDRH2、和CDRH3;c)LCDR-1、LCDR-2、LCDR-3、HCDR-1、HCDR-2、和HCDR-3;或d)LCDR1、LCDR2、LCDR3、HCDR1、HCDR2、和HCDR3;等等。本文所用的术语“CDR”还涵盖HVR或“高变区”,包括高变环。示例性高变环出现在氨基酸残基26-32(L1)、50-52(L2)、91-96(L3)、26-32(H1)、53-55(H2)和96-101(H3)(Chothia和Lesk,J.Mol.Biol.196:901-917(1987))。
如本文所用,术语“重链可变区”是指包含至少三个重链CDR的区域。在一些实施方案中,重链可变区包括三个CDR和至少FR2和FR3。在一些实施方案中,重链可变区包括至少重链HCDR1、框架区(FR)2、HCDR2、FR3和HCDR3。在一些实施方案中,重链可变区还包含FR1的至少一部分和/或FR4的至少一部分。
如本文所用,术语“重链恒定区”是指包含至少三个重链恒定结构域CH1、CH2和CH3的区域。当然,除非另外指定,否则结构域内不改变功能的缺失和改变涵盖在术语“重链恒定区”的范围内。非限制性示例性重链恒定区包括γ、δ和α。非限制性示例性重链恒定区也包括ε和μ。每个重恒定区对应于抗体同种型。例如,包含γ恒定区的抗体是IgG抗体,包含δ恒定区的抗体是IgD抗体,并且包含α恒定区的抗体是IgA抗体。此外,包含μ恒定区的抗体是IgM抗体,并且包含ε恒定区的抗体是IgE抗体。某些同种型可以进一步细分为亚类。例如,IgG抗体包括但不限于IgG1(包含γ1恒定区)、IgG2(包含γ2恒定区)、IgG3(包含γ3恒定区)和IgG4(包含γ4恒定区)抗体;IgA抗体包括但不限于IgA1(包含α1恒定区)和IgA2(包含α2恒定区)抗体;并且IgM抗体包括但不限于IgM1和IgM2。
如本文所用,术语“重链”是指具有或不具有前导序列的包含至少一个重链可变区的多肽。在一些实施方案中,重链包含重链恒定区的至少一部分。如本文所用,术语“全长重链”是指具有或不具有前导序列的包含重链可变区和重链恒定区的多肽。
如本文所用,术语“轻链可变区”是指包含至少三个轻链CDR的区域。在一些实施方案中,轻链可变区包括三个CDR和至少FR2和FR3。在一些实施方案中,轻链可变区包括至少轻链LCR1、框架区(FR)2、LCD2、FR3和LCD3。例如,轻链可变区可以包含轻链CDR1、框架区(FR)2、CDR2、FR3和CDR3。在一些实施方案中,轻链可变区还包含FR1的至少一部分和/或FR4的至少一部分。
如本文所用,术语“轻链恒定区”是指包含轻链恒定结构域CL的区域。非限制性示例性轻链恒定区包括λ和K。当然,除非另外指定,否则结构域内不改变功能的缺失和改变涵盖在术语“轻链恒定区”的范围内。
如本文所用,术语“轻链”是指具有或不具有前导序列的包含至少一个轻链可变区的多肽。在一些实施方案中,轻链包含轻链恒定区的至少一部分。如本文所用,术语“全长轻链”是指具有或不具有前导序列的包含轻链可变区和轻链恒定区的多肽。
用于本文目的的“受体人框架”是衍生自人免疫球蛋白框架或人共有框架的包含轻链可变结构域(VL)框架或重链可变结构域(VH)框架的氨基酸序列的框架,如下面所定义。衍生自人免疫球蛋白框架或人共有框架的受体人框架可以包含其相同的氨基酸序列,或者其可以含有氨基酸序列变化。在一些实施方案中,氨基酸变化的数量是10或更少、9或更少、8或更少、7或更少、6或更少、5或更少、4或更少、3或更少、或2或更少。在一些实施方案中,VL受体人框架与VL人免疫球蛋白框架序列或人共有框架序列在序列上相同。
“亲和力”通常是指分子(例如,抗体)的单个结合位点与其结合伴侣(例如,抗原)之间的非共价相互作用的总和的强度。分子X与其伴侣Y的亲和力通常可以用解离常数(KD)表示。亲和力可以通过本领域已知的常用方法(例如,ELISA KD、KinExA、生物层干涉术(BLI)和/或表面等离子体共振设备(诸如设备),包括本文所描述的那些)进行测量。
如本文所用,术语“KD”、“Kd”、“Kd”或“Kd值”是指抗体-抗原相互作用的平衡解离常数。
术语“生物活性”是指分子的任何一种或多种生物学特性(无论是体内发现的天然存在的,还是通过重组手段提供或启用的)。生物学特性包括但不限于结合受体、诱导细胞增殖、抑制细胞生长、诱导其他细胞因子、诱导细胞凋亡和酶促活性。在一些实施方案中,ICOS蛋白的生物学活性包括例如共刺激与Th1和Th2细胞相关的T细胞增殖和细胞因子分泌;调节Treg细胞;对T细胞分化的影响,包括调节转录因子基因表达;通过PI3K和AKT途径诱导信号传导;和介导ADCC。
如本文所用,术语“基本上相似”或“基本上相同”表示两个或更多个数值之间的足够高的相似度,使得本领域技术人员将认为所述两个或更多个值之间的差异在通过所述值测量的生物学特征的语境内具有很小或没有生物学和/或统计学意义。在一些实施方案中,两个或更多个基本相似的值相差不超过约5%、10%、15%、20%、25%或50%中的任何一个。
如本文所用,短语“实质上不同”表示两个数值之间的足够高的差异程度,使得本领域技术人员将认为所述两个值之间的差异在通过所述值测量的生物学特征的语境内具有统计学意义。在一些实施方案中,两个实质上不同的数值相差大于约10%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%或100%中的任何一个。
如本文所用,短语“实质上减少”表示数值与参考数值之间足够高的减少程度,使得本领域技术人员将认为所述两个值之间的差异为在通过所述值测量的生物学特征的语境内具有统计学意义。在一些实施方案中,与参考值相比,实质上减少的数值被减少了大于约10%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%或100%中的任何一个。
如本文所用,短语“实质上增加”表示数值与参考数值之间足够高的增加程度,使得本领域技术人员将认为所述两个值之间的差异在通过所述值测量的生物学特征的语境内具有统计学意义。在一些实施方案中,与参考值相比,实质上增加的数值被增加了大于约10%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%或100%中的任何一个。
如本文所用,术语“分离的”是指已经从通常在自然界中发现或产生的至少一些组分中分离的分子。例如,当多肽从产生所述多肽的细胞的至少一些组分中分离时,所述多肽被称为“分离的”。在表达之后细胞分泌多肽的情况下,将含有多肽的上清液与产生所述多肽的细胞物理地分离被认为是在“分离”所述多肽。类似地,当多核苷酸不是通常在自然界中发现的较大多核苷酸(例如,在DNA多核苷酸的情况下,为基因组DNA或线粒体DNA)的一部分,或者例如在RNA多核苷酸的情况下与在其中产生所述多核苷酸的细胞的至少一些组分分离时,所述多核苷酸被称为“分离的”。因此,包含在宿主细胞内的载体中的DNA多核苷酸可以被称为“分离的”。
术语“个体”、“患者”或“受试者”在本文中可互换使用,是指动物,例如哺乳动物。在一些实施方案中,提供了治疗哺乳动物的方法,所述哺乳动物包括但不限于人、啮齿动物、猿、猫科动物、犬类、马科动物、牛、猪、绵羊、山羊、哺乳动物实验室动物、哺乳动物农场动物、哺乳动物运动动物和哺乳动物宠物。在一些实例中,“个体”或“受试者”是指需要治疗疾病或障碍的个体或受试者。在一些实施方案中,接受治疗的受试者可以是患者,表明所述受试者已经被鉴定为患有与治疗有关的障碍或处于患上所述障碍的足够风险的事实。
如本文所用,术语“样品”或“患者样品”是指获得自或源自目的受试者的组合物,所述组合物例如基于物理、生物化学、化学和/或生理特征含有待表征和/或待鉴定的细胞和/或其他分子实体。例如,短语“测试样品”及其变化是指从目的受试者获得的任何样品,所述样品将预期或已知含有待表征的细胞和/或分子实体。“组织或细胞样品”意指从受试者或患者的组织获得的相似细胞的集合。组织或细胞样品的来源可以是血液(例如外周血)或任何血液成分;来自新鲜、冷冻和/或保存的器官或组织样品或活检或抽吸物的实体组织;体液,诸如脑脊液、羊水、腹膜液或间质液;受试者妊娠或发育中任何时候的细胞。组织样品也可以是原代或培养的细胞或细胞系。任选地,组织或细胞样品获得自疾病组织/器官。组织样品可以含有在自然界不与组织天然地混合的化合物,诸如防腐剂、抗凝血剂、缓冲剂、固定剂、营养素、抗生素等。在一些实施方案中,样品包括获得自受试者或患者的外周血,其包括CD4+细胞。在一些实施方案中,样品包括从外周血中分离的CD4+细胞。
如本文所用,“对照”、“对照样品”、“参考”或“参考样品”是指用于比较目的的任何样品、标准或水平。可以从健康和/或未患病样品中获得对照或参考。在一些实例中,可以从未经处理的样品或未经治疗的患者获得对照或参考。在一些实例中,从未患病或未经治疗的受试者个体样品获得参考。在一些实例中,从不是受试者或患者的一名或多名健康个体获得参考。在一些实施方案中,在一次或多次施用治疗(例如,一种或多种抗癌治疗)之前或在经受本发明的任何方法之前的时间点从患者或受试者获得对照样品、参考样品、参考细胞或参考组织。
如本文所用,“疾病”或“障碍”是指需要和/或期望治疗的病症。在一些实施方案中,所述疾病或障碍是癌症。
如本文所用,“癌症”和“肿瘤”是可互换的术语,是指动物中任何异常细胞或组织的生长或增殖。如本文所用,术语“癌症”和“肿瘤”涵盖实体癌和血液/淋巴癌,并且还涵盖恶性、恶性前和良性生长,诸如发育异常。癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病。此类癌症的更具体的非限制性实例包括胃癌、乳腺癌(例如三阴性乳腺癌(TNBC))、非小细胞肺癌(NSCLC)、鳞状细胞癌、小细胞肺癌、垂体癌、食管癌、星形细胞瘤、软组织肉瘤、肺腺癌、肺鳞状癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃肠道癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、***、卵巢癌、肝癌(liver cancer)、膀胱癌、肝细胞瘤、结肠癌、结直肠癌、子宫内膜或子宫癌(包括子宫体子宫内膜癌)、唾液腺癌、肾癌(kidney cancer)、肾癌(renal cancer)、肝癌、***癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌(hepatic carcinoma)、脑癌、睾丸癌、胆管上皮癌、胆囊癌、黑素瘤和各种类型的头颈癌。这些癌症和其他癌症可以根据本发明的方法进行治疗或分析。
如本文所用,“治疗”是用于获得有益或期望的临床结果的方法。如本文所用,“治疗”涵盖针对哺乳动物(包括人)的疾病的治疗剂的任何施用或应用。出于本公开的目的,有益或期望的临床结果包括但不限于以下中的任何一项或多项:减轻一种或多种症状、减小疾病程度、预防或延迟疾病的扩散(例如,转移,例如,转移至肺部或***)、预防或延迟疾病的复发、延迟或减慢疾病进展、改善疾病状态、抑制疾病或疾病进展、抑制或减慢疾病或其进展、阻止其发展、和缓解(无论是部分还是全部)。“治疗”还涵盖减少增生性疾病的病理结果。本文提供的方法考虑了治疗的这些方面中的任何一个或多个。与上述一致,术语治疗不需要百分之一百去除障碍的所有方面。
“改善”意指如与不施用抗癌疗法相比减轻或改善了一种或多种症状。“改善”还包括缩短或减少症状的持续时间。
在癌症的上下文中,术语“治疗”包括以下中的任何一项或全部:抑制癌细胞的生长、抑制癌细胞的复制、减轻总体肿瘤负荷、以及改善与疾病相关的一种或多种症状。
如本文所用,“预防”包括针对可能易患疾病但尚未被诊断出患有所述疾病的受试者中所述疾病的发生或复发提供预防。除非另有说明,否则术语“减少”、“抑制”或“预防”并不表示或需要始终完全预防。
“预定的截止值”和“预定的水平”通常是指用于通过将测定结果与预定的截止值/水平进行比较来评估诊断/预后/治疗功效结果的测定截止值,其中已经将预定的截止值/水平与各种临床参数(例如,疾病的严重性、进展/不进展/改善等)连接或关联。尽管本公开可以提供示例性的预定水平,但是应熟知截止值可以根据免疫测定的性质(例如,所采用的抗体等)而变化。此外,使本文的公开内容适用于其他免疫测定以基于本公开获得那些其他免疫测定的免疫测定特异性截止值完全在本领域普通技术人员的技能内。尽管预定的截止值/水平的精确值可以在测定之间变化,但是本文所述的相关性(如果有的话)通常是适用的。
在一些实施方案中,术语“ICOS水平升高”、“升高的ICOS水平”、“升高水平的ICOS”、“ICOS高”和“ICOShi”是指例如在用一种或多种抗癌疗法治疗受试者之后在受试者的外周血样品中的受试者细胞(例如CD4+T细胞)中的ICOS水平增加。可以相对于对照确定增加的水平,所述对照可以是例如来自正在治疗的受试者的外周血样品,但是可以完全在用一种或多种抗癌疗法进行任何治疗之前、或者在用所述一种或多种抗癌疗法的第二种或进一步周期进行治疗之前。另选地,对照可以是来自健康个体的匹配样品(例如外周血样品)的水平。在一些实施方案中,以表达的蛋白质水平确定ICOS的水平,其在一些实施方案中可以使用针对ICOS的细胞内部分的抗体来检测。在一些实施方案中,使用这种抗体的检测是通过使用流式细胞术完成的。在一些实施方案中,平均荧光强度(MFI)相对于对照增加至少2倍(例如,至少3倍、4倍、5倍、7.5倍、10倍或15倍)表示检测到ICOS水平升高。在一些实施方案中,检测到在外周血样品中的至少5%(例如,至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%)的CD4+T细胞中的ICOS水平增加表示受试者具有ICOS hi样品。在一些实施方案中,在外周血样品中的至少5%(例如,至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%)的CD4+T细胞中平均荧光强度(MFI)相对于对照增加至少2倍(例如,至少3倍、4倍、5倍、7.5倍、10倍或15倍)表示检测到ICOS水平升高。在一些实施方案中,ICOS水平升高是指在外周血测试样品中CD4+T细胞中的总ICOS表达水平(例如,mRNA水平或蛋白质水平)相对于对照样品增加约10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%、100%或更高。在一些实施方案中,ICOS水平升高是指在外周血样品中CD4+T细胞中的总ICOS表达水平(例如,mRNA水平或蛋白质水平)相对于对照样品增加至少约1.1x、2x、3x、4x、5x、10x、15x、20x、30x、40x、50x、100x、500x、1000x或更大倍数。
在一些实施方案中,术语“T-bet水平升高”、“升高的T-bet水平”、“升高水平的T-bet”、“T-bet高”和“T-bethi”是指例如在用一种或多种抗癌疗法治疗受试者之后在受试者的外周血样品中的受试者细胞(例如CD4+T细胞)中的T-bet水平增加。可以相对于对照确定增加的水平,所述对照可以是例如来自正在治疗的受试者的外周血样品,但是可以完全在用一种或多种抗癌疗法进行任何治疗之前、或者在用所述一种或多种抗癌疗法的第二种或进一步周期进行治疗之前。另选地,对照可以是来自健康个体的匹配样品(例如外周血样品)的水平。在一些实施方案中,以表达的蛋白质水平确定T-bet的水平,其在一些实施方案中可以使用针对T-bet的抗体来检测。在一些实施方案中,使用这种抗体的检测是通过使用流式细胞术完成的。在一些实施方案中,平均荧光强度(MFI)相对于对照增加至少2倍(例如,至少3倍、4倍、5倍、7.5倍、10倍或15倍)表示检测到T-bet水平升高。在一些实施方案中,检测到在外周血样品中的至少5%(例如,至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%)的CD4+T细胞中的T-bet水平增加表示受试者具有T-bet hi样品。在一些实施方案中,在外周血样品中的至少5%(例如,至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%)的CD4+T细胞中平均荧光强度(MFI)相对于对照增加至少2倍(例如,至少3倍、4倍、5倍、7.5倍、10倍或15倍)表示检测到T-bet水平升高。在一些实施方案中,T-bet水平升高是指在外周血测试样品中CD4+T细胞中的总T-bet表达水平(例如,mRNA水平或蛋白质水平)相对于对照样品增加约10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%、100%或更高。在一些实施方案中,T-bet水平升高是指在外周血样品中CD4+T细胞中的总T-bet表达水平(例如,mRNA水平或蛋白质水平)相对于对照样品增加至少约1.1x、2x、3x、4x、5x、10x、15x、20x、30x、40x、50x、100x、500x、1000x或更大倍数。
术语“抑制”(“inhibition”或“inhibit”)是指任何表型特征的减少或停止,或者所述特征的发生率、程度或可能性的减少或停止。“降低”或“抑制”是指如与参考相比减少、降低或阻止活性、功能和/或量。在一些实施方案中,“降低”或“抑制”意指引起总体减少20%或更高的能力。在一些实施方案中,“降低”或“抑制”意指引起总体减少50%或更高的能力。在一些实施方案中,“降低”或“抑制”意指引起总体减少75%、85%、90%、95%或更高的能力。在一些实施方案中,相对于相同时间段内的对照剂量(诸如安慰剂),上述量在一段时间内被抑制或减少。
如本文所用,“延迟疾病的发展”意指推迟、阻碍、减慢、延缓、稳定、抑制和/或延期疾病(例如癌症)的发展。该延迟可以具有不同的时间长度,这取决于病史和/或所治疗的个体。对于本领域技术人员显而易见的是,足够或显著的延迟实际上可以涵盖预防,因为个体不会患上疾病。例如,晚期癌症(诸如转移的发展)可能被延迟。
如本文所用,“抑制”功能或活性是指当与除感兴趣的条件或参数以外的其他相同条件相比时,或者另选地如与另一条件相比,降低功能或活性。例如,与不存在抗体的情况下的肿瘤生长速率相比,抑制肿瘤生长的抗体降低了肿瘤的生长速率。
物质/分子、激动剂或拮抗剂的“治疗有效量”可以根据诸如疾病状态、年龄、性别和个体体重、以及物质/分子、激动剂或拮抗剂在个体中引起期望的反应的能力等因素而变化。治疗有效量也是其中物质/分子、激动剂或拮抗剂的任何毒性或有害作用被治疗有益作用所抵消的量。治疗有效量可以在一次或多次施用中递送。治疗有效量是指在一定剂量下且在必要的时间段内有效达到期望的治疗和/或预防结果的量。可以通过常用于评价癌症治疗的各种终点来测量本发明治疗的治疗有效量,所述终点包括但不限于:延长存活(包括OS和PFS);产生客观反应(包括CR或PR);肿瘤消退、肿瘤重量或大小缩小、至疾病进展的时间更长、存活持续时间增加、PFS更长、OS率提高、反应持续时间增加、生活质量改善和/或改善了癌症体症或症状。
如本文所用,术语“进行性疾病”(PD)是指目标病变直径的总和增加至少20%,其中以研究的最小总和作为基准(如果基线是研究的最小值,则包括基线总和)。除相对增加20%之外,总和必须还显示出绝对增加至少5mm。一个或多个新病变的出现也视为进展。
如本文所用,术语“部分反应”(PR)是指目标病变的直径总和减小至少30%,其中以基线总和直径作为基准。
如本文所用,术语“完全反应”(CR)是指所有目标病变的消失,其中任何目标***的短轴减少至<10mm。
如本文所用,术语“稳定疾病”(SD)是指在研究时以最小的直径总和作为基准,既没有足够的缩小来满足PR,也没有足够的增加来满足PD。
如本文所用,术语“最佳总体反应”(BOR)是在考虑任何确认要求下从研究治疗开始直到最早客观进展或新的抗癌疗法开始所记录的最佳反应。患者的最佳总体反应分配将取决于目标和非目标疾病的发现,并且还将考虑新病变的出现。最佳总体反应是使用研究者在试验过程中提供的评估反应经由算法计算得出的。
如本文所用,术语“不可评价的”(NE)是指当执行对目标病变的不完全的放射学评估或者测量方法与基线相比发生影响做出可靠反应评估的能力的变化时。
如本文所用,术语“客观反应率”(ORR)等于根据RECIST 1.1实现部分或完全反应(PR+CR)的最佳总体反应的患者比例。
如本文所用,术语“总体存活”(OS)是指从诊断或治疗之时起在确定的时间段(诸如1年、5年等)内保持存活的患者百分比。通过Kaplan-Meier方法评价总体存活,并为每个治疗组的中位OS提供95%置信区间(CI)。
如本文所用,术语“无进展存活”(PFS)是指患者保持存活而没有癌症进展或恶化。PFS可以被定义为从选择治疗直到如通过RECIST(版本1.1)定义的第一个客观进展放射摄影资料或因任何原因死亡的时间。
“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一起使用的、一起构成用于施用给受试者的“药物组合物”的本领域常规的无毒固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包囊材料、配制品助剂或载体。药学上可接受的载体在所采用的剂量和浓度下对接受者无毒,并且与配制品的其他成分相容。药学上可接受的载体适合于所采用的配制品。
“无菌”配制品是无菌的或基本上不含活的微生物及其孢子。
“与一种或多种另外的治疗剂组合”施用包括以任何顺序同时(并行)和连续或顺序施用。
术语“并行地”在本文中用于指其中至少一部分施用在时间上重叠或者其中一种治疗剂的施用相对于其他治疗剂的施用落入短时间段内(例如,在一天内)的两种或更多种治疗剂的施用。例如,以不超过约特定分钟数的时间间隔施用两种或更多种治疗剂。
术语“顺序地”在本文中用于指其中一种或多种药剂的施用在中断一种或多种其他药剂的施用之后继续进行或者其中一种或多种药剂的施用在一种或多种其他药剂的施用之前开始的两种或更多种治疗剂的施用。例如,以超过约特定分钟数的时间间隔施用两种或更多种治疗剂。
如本文所用,“与……结合”是指除一种治疗方式之外还施用另一种治疗方式。这样,“与……结合”是指在向个体施用其他治疗方式之前、期间或之后施用一种治疗方式。
术语“标记”和“可检测标记”意指附接至多核苷酸或多肽使得反应(例如多核苷酸扩增或抗体结合)可检测的部分。包含标记的多核苷酸或多肽可以被称为“可检测地标记”。因此,术语“标记的结合蛋白”是指提供对结合蛋白的鉴定的掺入了标记的蛋白质。术语“标记的寡核苷酸”、“标记的引物”、“标记的探针”等是指提供了对包含标记的寡核苷酸、引物或探针或与之杂交的核酸的鉴定的掺入了标记的多核苷酸。在一些实施方案中,标记是可以产生可通过视觉或仪器装置检测到的信号的可检测标记,例如,掺入放射性标记的氨基酸或附接至可以被标记的抗生物素蛋白(例如,含有可以通过光学或比色法检测到的荧光标记或酶促活性的链霉亲和素)检测的生物素基部分的多肽。标记的实例包括但不限于以下项:放射性同位素或放射性核素(例如,3H,14C,35S,90Y,99Tc,111ln,125I,131I,177Lu,166Ho,or153Sm);色原、荧光标记(例如,FITC、罗丹明、镧系元素磷)、酶促标记(例如,辣根过氧化物酶、萤光素酶、碱性磷酸酶);化学发光标记;生物素基基团;由二级报告分子识别的预定多肽表位(例如,亮氨酸拉链对序列、二级抗体的结合位点、金属结合结构域、表位标签);以及磁性剂诸如钆螯合物。常用于免疫测定的标记的代表性实例包括产生光的部分,例如吖啶鎓化合物;以及产生荧光的部分,例如荧光素。在一些实施方案中,所述部分本身可能不可被检测地标记,但在与另一个部分反应后可以变得可检测。
术语“缀合物”是指与第二化学部分(诸如治疗剂或细胞毒性剂)化学地连接的抗体。术语“药剂”包括化学化合物、化学化合物的混合物、生物大分子或由生物材料制成的提取物。在一些实施方案中,治疗剂或细胞毒性剂包括但不限于百日咳毒素、紫杉醇、松胞菌素B、短杆菌肽D、溴化乙锭、依米丁、丝裂霉素、依托泊苷、替尼泊苷(tenoposide)、长春新碱、长春碱、秋水仙碱、多柔比星、柔红霉素、二羟基炭疽菌素二酮、米托蒽醌、光神霉素、放线菌素D、1-脱氢睾酮、糖皮质激素、普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、***和嘌呤霉素及其类似物或同源物。当在免疫测定的上下文中使用时,缀合物抗体可以是用作检测抗体的可检测地标记的抗体。
如本文所用,术语“流式细胞术”通常是指用于通过流式细胞术表征生物颗粒(诸如全细胞或细胞成分)的技术。在免疫细胞样品上进行流式细胞术的方法是本领域熟知的(参见例如,Jaroszeski等人,Method in Molecular Biology(1998),第91卷:FlowCytometry Protocols,Humana Press;Longobanti Givan,(1992)Flow Cytometry,FirstPrinciples,Wiley Liss)。所有已知形式的流式细胞术旨在包括在内,特别是其中通过流式细胞术评价荧光标记的分子的荧光激活细胞分选(FACS)。
术语“扩增”是指产生一个或多个拷贝的核酸序列或其互补序列的过程。扩增可以是线性的或指数的(例如,PCR)。
如本文所用,“聚合酶链反应”或“PCR”的技术通常是指其中核酸的特定区域诸如RNA和/或DNA被扩增的程序,例如,如美国专利号4,683,195中所述。通常,寡核苷酸引物被设计为与待扩增的模板的相反链杂交,间隔期望的距离。PCR可以用于扩增特定RNA序列、来自总基因组DNA的特定DNA序列、以及从总细胞RNA、噬菌体或质粒序列转录的cDNA等。
“定量实时PCR”或“qRT-PCR”是指其中进行PCR使得可以定量扩增产物的量或相对量的一种PCR形式。在各种出版物中已经描述了这种技术,所述出版物包括Cronin等人,Am.J.Pathol.164(l):35-42(2004);以及Ma等人,Cancer Cell 5:607-616(2004)。
术语“靶序列”、“靶核酸”或“靶核酸序列”通常是指目的多核苷酸序列,例如,被靶向使用例如qRT-PCR进行扩增的多核苷酸序列。
术语“检测”包括任何检测手段,包括直接和间接检测。
II.治疗方法
本发明提供了治疗在需要这种治疗的患者中的癌症的方法。所述方法包括(i)向所述患者施用一个或多个剂量的一种或多种抗癌疗法,(ii)从所述患者获得一个或多个外周血测试样品,(iii)测量在一个或多个外周血测试样品中存在的CD4+T细胞的ICOS和/或T-bet水平,(iv)确定当与对照相比时在一个或多个外周血测试样品中的任何一个中是否存在具有升高的ICOS和/或T-bet水平的CD4+T细胞群,和(v)如果所述一个或多个外周血测试样品中任何一个被确定为包括具有升高的ICOS和/或T-bet水平的CD4+T细胞群,则向所述患者施用(a)一个或多个另外剂量的所述一种或多种抗癌疗法、或(b)在不存在一个或多个另外剂量的所述一种或多种抗癌疗法的情况下的抗ICOS激动剂(例如,抗ICOS激动剂抗体)。任选地,当所述一种或多种抗癌疗法不是抗ICOS激动剂抗体疗法时,还向被确定为具有ICOS和/或T-bet水平升高的CD4+T细胞并且正在被施用一个或多个另外剂量的所述一种或多种抗癌疗法的患者施用抗ICOS激动剂抗体。
本发明还提供了用于确定受试者是否可以从用一种或多种抗癌疗法的继续治疗中受益的方法。所述方法包括确定所述受试者的血液样品的外周CD4+T细胞的ICOS和/或T-bet水平,其中检测到相对于对照增加的ICOS和/或T-bet水平表明所述受试者可能受益于(a)所述继续治疗,任选地当所述一种或多种抗癌疗法不包括抗ICOS抗体激动剂治疗时与抗ICOS抗体激动剂的治疗组合;或(b)在不存在所述一种或多种抗癌疗法的继续治疗的情况下的抗ICOS激动剂(例如抗ICOS激动剂抗体)治疗。
可以如本文所述进行治疗的患者是患有癌症的患者。癌症的类型可以是本文列出或本领域原本已知的任何类型的癌症。癌症的示例性类型包括但不限于胃癌、乳腺癌(例如三阴性乳腺癌(TNBC))、肺癌(例如非小细胞肺癌(NSCLC))、黑素瘤、肾细胞癌(RCC)、膀胱癌、子宫内膜癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、霍奇金淋巴瘤、卵巢癌和头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)。关于可以根据本发明方法进行治疗的另外的癌症类型,还请参见上述癌症的定义。
可以按本文所述进行治疗的患者包括以前未接受过抗癌疗法的患者、以及以前接受过(例如1个、2个、3个、4个、5个或更多个)剂量或周期的一种或多种(例如1种、2种、3种、4种、5种或更多种)抗癌疗法的患者。
本文列出的任何抗癌疗法和本领域已知的其他抗癌疗法都可以与本发明方法结合使用。在一些实施方案中,所述一种或多种抗癌疗法是两种或更多种抗癌疗法。在一些实施方案中,所述一种或多种抗癌疗法是三种或更多种抗癌疗法。下面提供了可以用于本发明的抗癌疗法的具体的非限制性实例,包括例如免疫疗法、化学疗法和癌症疫苗等。
在一些实施方案中,在从患者获得所述一个或多个外周血测试样品之前,将所述一种或多种抗癌疗法施用一次。在一些实施方案中,在从患者获得所述一个或多个外周血测试样品之前,将所述一种或多种抗癌疗法施用超过一次。在一些实施方案中,在从患者获得所述一个或多个外周血测试样品之前,将所述一种或多种抗癌疗法施用两次或更多次(例如,三次或更多次、四次或更多次、或五次或更多次)。
在一些实施方案中,将所述一种或多种抗癌疗法以规律间隔多次施用给患者。这些多次施用也可以被称为施用周期或疗法周期。在一些实施方案中,向患者施用所述一种或多种抗癌疗法,持续超过两个周期、超过三个周期、超过四个周期、超过五个周期、超过十个周期、超过十五个周期或超过二十个周期。
在一些实施方案中,所述规律间隔是每周剂量、每两周剂量、每三周剂量、每四周剂量、每五周剂量、每六周剂量、每七周剂量、每八周剂量、每九周剂量、每十周剂量、每十一周剂量或每十二周剂量。
在一些情况下,在施用所述一种或多种抗癌疗法之后少于四周(例如,少于三周、少于两周或少于一周)从患者获得所述一个或多个外周血测试样品。
在一些实施方案中,所述一个或多个外周血测试样品以在与一次或多次施用并行的时间获得的多个样品的形式获得。在一些实施方案中,所述一个或多个外周血测试样品以在多次施用之间的时间获得的多个样品的形式获得。
在一些实施方案中,对照样品是在施用所述一种或多种抗癌疗法的第一剂量之前(例如,在第一周期之前)从同一患者获得的外周血样品。在一些实施方案中,对照样品是在收集外周血测试样品之前施用第二或另外(例如第三、第四、第五或另外)剂量的所述一种或多种抗癌疗法之前从同一患者获得的外周血样品。在一些实施方案中,对照样品是从未接受过抗癌疗法的健康患者获得的外周血样品。在一些实施方案中,对照是已知或被确定为与如本文所述的对照样品中的水平相对应的水平。
在一些实施方案中,所述方法进一步包括储存所述一个或多个外周血液测试样品的一部分。在一些实施方案中,其中相对于来自对照样品的CD4+T细胞,来自外周血测试样品的一部分CD4+T细胞被确定为具有升高的ICOS和/或T-bet水平,所述方法进一步涉及分离具有升高的ICOS和/或T-bet水平的CD4+T细胞并在适合于维持所述CD4+T细胞活力的条件下储存所述CD4+T细胞。可以使用本领域已知的适合于维持CD4+T细胞活力的任何储存方法。在一些实施方案中,所储存的CD4+T细胞被储存在细胞培养基中。在一些实施方案中,所储存的CD4+T细胞以大于100,000个细胞/mL的浓度储存。在一些实施方案中,所储存的CD4+T细胞以在100,000个细胞/mL与1亿个细胞/mL之间的浓度储存。因此,在一些实施方案中,本发明提供了所获得的所储存CD4+T细胞的悬浮液。
在一些实施方案中,所述方法进一步包括如果所述一个或多个外周血测试样品中的任何一个被确定为包含具有升高的ICOS和/或T-bet水平的CD4+T细胞群,则向所述患者施用治疗性抗ICOS激动剂抗体。在一些实施方案中,所检测到的具有升高的ICOS和/或T-bet水平的CD4+T细胞群是或包括由所述一种或多种抗癌疗法诱导的新的分离的CD4+T细胞群。下面提供了关于治疗性抗ICOS激动剂抗体的信息。
在一些实施方案中,所述方法进一步包括如果在预定数量的施用周期之后未观察到相对于对照样品具有升高的ICOS和/或T-bet水平的CD4+T细胞群,则停止所述一种或多种抗癌疗法的施用。预定数量的施用周期可以是四个或更多个周期(例如,五个或更多个周期、六个或更多个周期、或七个或更多个周期、八个或更多个周期、九个或更多个周期或十个或更多个周期)。在一些实施方案中,所述方法进一步包括如果未观察到相对于对照样品具有升高的ICOS和/或T-bet水平的CD4+T细胞群,并且任选地通过本领域已知的常规方法确定患者具有进行性疾病(例如,根据RECIST 1.1标准通过放射摄影进展鉴定的进行性疾病;参见例如,上面列出的标准),则在预定数量的施用周期(例如,四个或更多个周期)之前停止所述一种或多种抗癌疗法的施用。
III.用于在本发明方法中使用的示例性抗癌疗法
作为实例,本文列出或本领域原本已知的任何抗癌疗法可以与本文所述的方法结合使用。下面描述示例性抗癌疗法。
a.免疫疗法
在一些实施方案中,所述一种或多种抗癌疗法是免疫疗法。癌症与免疫***之间的相互作用是复杂的且具有多面性。参见de Visser等人,Nat.Rev.Cancer(2006)6:24-37。虽然许多癌症患者似乎发展出抗肿瘤免疫反应,但癌症也发展出逃避免疫检测和破坏的策略。最近,已经开发了用于治疗和预防癌症和其他障碍的免疫疗法。免疫疗法提供了其他治疗方法缺乏的细胞特异性优势。这样,用于增强基于免疫的疗法的功效的方法可能在临床上是有益的。
i.治疗性抗ICOS抗体
可以用于本发明的治疗性抗ICOS抗体包括但不限于人源化抗体、嵌合抗体、人源抗体以及包含本文讨论的任何重链和/或轻链CDR的抗体。在一些实施方案中,所述抗体是分离的抗体。在一些实施方案中,所述抗体是单克隆抗体。在一些实施方案中,抗ICOS抗体是抗ICOS激动剂抗体。参见WO 2016/154177和WO 2017/070423,将其各自以引用方式特别地并入本文。
在一些实施方案中,治疗性抗ICOS激动剂抗体包括选自以下项的至少一个、两个、三个、四个、五个或全部六个CDR:(a)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的HCDR1;(b)包含SEQID NO:6的氨基酸序列的HCDR2;(c)包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的HCDR3;(d)包含SEQID NO:8的氨基酸序列的LCDR1;(e)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的LCDR2;和(f)包含SEQID NO:10的氨基酸序列的LCDR3。在各种实施方案中,所述CDR中的一个或多个包括不破坏与ICOS的特异性结合的取代或缺失。在一些实施方案中,所述CDR中的一个或多个包括1个、2个、3个或更多个取代,其可以任选地包括保守氨基酸的取代。在一些实施方案中,所述CDR中的一个或多个包括1个、2个、3个或更多个缺失。
在一些实施方案中,治疗性抗ICOS抗体包含六个CDR,所述CDR包括:(a)包含SEQID NO:5的氨基酸序列的HCDR1;(b)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的HCDR2;(c)包含SEQID NO:7的氨基酸序列的HCDR3;(d)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的LCDR1;(e)包含SEQID NO:9的氨基酸序列的LCDR2;和(f)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的LCDR3。
在一些实施方案中,治疗性抗ICOS抗体包含重链可变区和轻链可变区。在一些实施方案中,治疗性抗ICOS抗体包含至少一个包含重链可变区和至少一部分重链恒定区的重链、以及至少一个包含轻链可变区和至少一部分轻链恒定区的轻链。在一些实施方案中,治疗性抗ICOS抗体包含两个重链,其中每个重链包含重链可变区和至少一部分重链恒定区;以及两个轻链,其中每个轻链包含轻链可变区和至少一部分轻链恒定区。如本文所用,单链Fv(scFv)或包含例如包括所有六个CDR(三个重链CDR和三个轻链CDR)的单个多肽链的任何其他抗体被认为具有一条重链和一条轻链。在一些实施方案中,重链是抗ICOS抗体的包含三个重链CDR的区域。在一些实施方案中,轻链是治疗性抗ICOS抗体的包含三个轻链CDR的区域。
在一些实施方案中,治疗性抗ICOS抗体包含至少一个、至少两个或全部三个选自以下项的VH CDR序列:(a)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的HCDR1;(b)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的HCDR2;和(c)包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的HCDR3。
在一些实施方案中,治疗性抗体包含至少一个、至少两个或全部三个选自以下项的VL CDR序列:(a)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的LCDR1;(b)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的LCDR2;和(c)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的LCDR3。
在一些实施方案中,治疗性抗ICOS抗体包含(I)VH结构域,其包含至少一个、至少两个或全部三个选自以下项的VH CDR序列:(a)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的HCDR1;(b)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的HCDR2;和(c)包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的HCDR3;以及(II)VL结构域,其包含至少一个、至少两个或全部三个选自以下项的VL CDR序列:(d)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的LCDR1;(e)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的LCDR2;和(f)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的LCDR3。
在一些实施方案中,治疗性抗ICOS抗体包含与SEQ ID NO:3的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的重链可变结构域(VH)序列。在一些实施方案中,具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的VH序列相对于参考序列含有取代(例如,保守取代)、***或缺失,但包含该序列的抗ICOS抗体保留了与ICOS结合的能力。在一些实施方案中,在SEQ IDNO:3中总共有1至10个氨基酸已经被取代、***和/或缺失。在一些实施方案中,取代、***或缺失发生在CDR之外的区域(即,在FR中)。任选地,治疗性抗ICOS抗体包含SEQ ID NO:3中的VH序列,包括该序列的翻译后修饰。
在一些实施方案中,所述VH包含:(a)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的HCDR1;(b)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的HCDR2;和(c)包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的HCDR3。
在一些实施方案中,提供了治疗性抗ICOS抗体,其中所述抗体包含与SEQ ID NO:4的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的轻链可变结构域(VL)序列。在一些实施方案中,具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的VL序列相对于参考序列含有取代(例如,保守取代)、***或缺失,但包含该序列的抗ICOS抗体保留了与ICOS结合的能力。在一些实施方案中,在SEQ ID NO:4中总共有1至10个氨基酸已经被取代、***和/或缺失。在一些实施方案中,取代、***或缺失发生在CDR之外的区域(即,在FR中)。任选地,治疗性抗ICOS抗体包含SEQ ID NO:4中的VL序列,包括该序列的翻译后修饰。
在一些实施方案中,所述VL包含:(a)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的LCDR1;(b)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的LCDR2;和(c)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的LCDR3。
在一些实施方案中,治疗性抗ICOS抗体包含与SEQ ID NO:3的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的重链可变结构域(VH)序列、以及与SEQ ID NO:4的氨基酸序列具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列同一性的轻链可变结构域(VL)。在一些实施方案中,具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的VH序列相对于参考序列含有取代(例如,保守取代)、***或缺失,并且具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的VL序列相对于参考序列含有取代(例如,保守取代)、***或缺失,但包含该序列的抗ICOS抗体保留了与ICOS结合的能力。在一些实施方案中,在SEQ ID NO:3中总共有1至10个氨基酸已经被取代、***和/或缺失。在一些实施方案中,在SEQ ID NO:4中总共有1至10个氨基酸已经被取代、***和/或缺失。在一些实施方案中,取代、***或缺失发生在CDR之外的区域(即,在FR中)。任选地,治疗性抗ICOS抗体包含SEQ ID NO:3中的VH序列和SEQ ID NO:4中的VL序列,包括一个或全部两个序列的翻译后修饰。
在一些实施方案中,治疗性抗ICOS抗体包含(I)VH结构域,其包含:(a)包含SEQ IDNO:5的氨基酸序列的HCDR1;(b)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的HCDR2;和(c)包含SEQ IDNO:7的氨基酸序列的HCDR3;以及(II)VL结构域,其包含:(d)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的LCDR1;(e)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的LCDR2;和(f)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的LCDR3。
在一些实施方案中,治疗性抗ICOS抗体包含如本文提供的任何实施方案中的VH和如本文提供的任何实施方案中的VL。在一些实施方案中,所述抗体包含分别在SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:4中的VH和VL序列,包括那些序列的翻译后修饰。
在一些实施方案中,治疗性抗ICOS抗体包含含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链、或其变体。
在一些实施方案中,治疗性抗ICOS抗体包含含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链、或其变体。
在一些实施方案中,治疗性抗ICOS抗体包含含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链、或它们的变体。
在一些实施方案中,治疗性抗ICOS抗体包含如上所述的六个CDR,并与ICOS结合。在一些实施方案中,治疗性抗ICOS抗体包含如上所述的六个CDR,与ICOS结合并增加Teff细胞的数量和/或激活Teff细胞和/或减少Treg细胞的数量和/或增加哺乳动物(诸如人)中的Teff细胞与Treg细胞的比率。在一些实施方案中,Treg细胞是CD4+FoxP3+T细胞。在一些实施方案中,Teff细胞是CD8+T细胞。在一些实施方案中,Teff细胞是CD4+FoxP3-T细胞和/或CD8+T细胞。
示例性治疗性抗ICOS抗体包括但不限于JTX-2011(伏派利单抗(vopratelimab);Jounce Therapeutics;US 2016/0304610;WO 2016/154177;WO 2017/070423)和BMS-986226(Bristol-Myers Squibb)。
通常,能以每剂量约10μg/kg体重至约100mg/kg体重范围内的量施用治疗性抗ICOS抗体。在一些实施方案中,能以每剂量约50μg/kg体重至约5mg/kg体重范围内的量施用治疗性抗ICOS抗体。在一些实施方案中,能以每剂量约100μg/kg体重至约10mg/kg体重范围内的量施用治疗性抗ICOS抗体。在一些实施方案中,能以每剂量约100μg/kg体重至约20mg/kg体重范围内的量施用治疗性抗ICOS抗体。在一些实施方案中,能以每剂量约0.5mg/kg体重至约20mg/kg体重范围内的量施用治疗性抗ICOS抗体。在一些实施方案中,能以每剂量约0.05mg/kg体重至约10mg/kg体重范围内的量施用抗ICOS抗体。在一些实施方案中,能以约5mg/kg体重或更低,例如小于4mg/kg、小于3mg/kg、小于2mg/kg或小于1mg/kg范围内的量的抗体施用抗ICOS抗体。在具体的实例中,每3、6、9或12周一次以0.1mg/kg、0.3mg/kg或1.0mg/kg施用治疗性抗ICOS抗体。
ii.抗CTLA-4拮抗剂抗体
在一些实施方案中,所述一种或多种抗癌疗法是抗CTLA-4拮抗剂抗体。抗CTLA-4拮抗剂抗体是指能够抑制细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)的活性、从而激活免疫***的药剂。CTLA-4拮抗剂可能与CTLA-4结合并逆转CTLA-4介导的免疫抑制。非限制性示例性抗CTLA-4抗体是伊匹单抗(BMS),其可以根据本领域已知的方法(例如,经美国FDA批准的方法)施用。例如,伊匹单抗可以每三周在90分钟内静脉内地以3mg/kg的量施用,持续总共4个剂量(不可切除的或转移性黑素瘤);或每三周在90分钟内静脉内地以10mg/kg的量施用,持续总共4个剂量,然后每12周以10mg/kg的量施用,持续至多3年或直到出现有记录的复发或不可接受的毒性(辅助性黑素瘤)。
iii.OX40激动剂抗体
在一些实施方案中,所述一种或多种抗癌疗法是激动剂抗OX40抗体。OX40激动剂抗体是指诱导OX40的活性从而激活免疫***并增强抗肿瘤活性的药剂。非限制性的示例性激动剂抗OX40抗体是Medi6469(Medlmmune)和MOXR0916/RG7888(Roche)。这些抗体可以根据本领域技术人员确定为适当的方法和方案施用。
iv.PD-1疗法
在一些实施方案中,所述一种或多种抗癌疗法是PD-1疗法。PD-1疗法涵盖调节PD-1与PD-L1和/或PD-L2结合的任何疗法。PD-1疗法可以例如直接地与PD-1和/或PD-L1相互作用。在一些实施方案中,PD-1疗法包括直接结合和/或影响PD-1活性的分子。在一些实施方案中,PD-1疗法包括直接结合和/或影响PD-L1活性的分子。因此,与PD-1或PD-L1结合并阻断PD-1与PD-L1的相互作用的抗体是PD-1治疗剂。当打算用PD-1疗法的所需亚型时,对于涉及直接与PD-1相互作用的分子的疗法,将用短语“PD-1特异性”来表示,或者对于直接与PD-L1相互作用的分子,将用短语“PD-L1特异性”来表示,视情况而定。除非另外指定,否则本文中包含的关于PD-1疗法的所有公开内容通常适用于PD-1疗法、以及PD-1特异性和/或PD-L1特异性疗法。
非限制性的示例性PD-1疗法包括纳武单抗(BMS-936558,MDX-1106,ONO-4538);匹迪珠单抗(pidilizumab)、兰布罗利珠单抗(lambrolizumab)/派姆单抗(KEYTRUDA,MK-3475);BGB-A317、替雷利珠单抗(tislelizumab)(BeiGene/Celgene);德瓦鲁单抗(durvalumab)(抗PD-L1抗体,MEDI-4736;AstraZeneca/Medlmmune);RG-7446;阿维鲁单抗(avelumab)(抗PD-L1抗体;MSB-0010718C;Pfizer);AMP-224;BMS-936559(抗PD-L1抗体);AMP-514;MDX-1105;A B-011;抗LAG-3/PD-1;斯巴达珠单抗(CoStim/Novartis);抗PD-1抗体(Kadmon Pharm.);抗PD-1抗体(Immunovo);抗TEVI-3/PD-l抗体(AnaptysBio);抗PD-L1抗体(CoStim/Novartis);RG7446/MPDL3280A(抗PD-L1抗体,Genentech/Roche);KD-033(Kadmon Pharm.);AGEN-2034(Agenus);STI-A1010;STI-A1110;TSR-042;阿特珠单抗(atezolizumab)(TECENTRIQTM);以及针对程序性死亡蛋白1(PD-1)或程序性死亡配体1(PD-L1)的其他抗体。
根据本领域已知的方案(例如经美国FDA批准的方案)施用PD-1疗法。在一个实例中,将纳武单抗每两周以240mg的量(不可切除或转移的黑素瘤、黑素瘤的辅助治疗、非小细胞肺癌(NSCLC)、晚期肾细胞癌、局部晚期肾细胞癌、MSI-H或dMMR转移性结直肠癌和肝细胞癌)或每三周以3mg/kg的量(经典的霍奇金淋巴瘤;复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌)在60分钟内静脉内输注施用。在另一个实例中,每三周一次以200mg的量在30分钟内通过静脉内输注施用派姆单抗。在另一个实例中,每三周以1200mg的量在60分钟内通过静脉内输注施用阿特珠单抗。在另一个实例中,每两周以10mg/kg的量在60分钟内通过静脉内输注施用阿维鲁单抗。在另一个实例中,每两周以10mg/kg的量在60分钟内通过静脉内输注施用德瓦鲁单抗。
v.TIGIT拮抗剂
在一些实施方案中,所述一种或多种抗癌疗法是TIGIT拮抗剂。TIGIT拮抗剂是指能够拮抗或抑制具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)的活性、从而逆转TIGIT介导的免疫抑制的药剂。非限制性的示例性TIGIT拮抗剂是BMS-986207(Bristol-MyersSquibb/Ono Pharmaceuticals)。这些药剂可以根据本领域技术人员确定为适当的方法和方案施用。
vi.IDO抑制剂
在一些实施方案中,所述一种或多种抗癌疗法是IDO抑制剂。IDO抑制剂是指能够抑制吲哚胺2,3-二加氧酶(IDO)的活性并从而逆转IDO介导的免疫抑制的药剂。IDO抑制剂可以抑制IDO1和/或ID02(INDOL1)。IDO抑制剂可以是可逆的或不可逆的IDO抑制剂。可逆的IDO抑制剂是在催化位点或非催化位点可逆地抑制IDO酶活性的化合物,而不可逆的IDO抑制剂是通过与酶形成共价键不可逆地抑制IDO酶活性的化合物。非限制性的示例性IDO抑制剂描述于例如US 2016/0060237;和US 2015/0352206中。非限制性的示例性IDO抑制剂包括吲哚莫德(Indoximod)(New Link Genetics)、INCB024360(Incyte Corp)、1-甲基-D-色氨酸(New Link Genetics)、和GDC-0919/那伏莫德(navoximod)(Genentech/New LinkGenetics)。这些药剂可以根据本领域技术人员确定为适当的方法和方案施用。
vii.RORγ激动剂
在一些实施方案中,所述一种或多种抗癌疗法是RORγ激动剂。RORγ激动剂是指能够诱导视黄酸相关孤儿受体γ(RORγ)的活性、从而降低免疫抑制机制的药剂。非限制性的示例性RORγ激动剂包括但不限于LYC-55716(Lycera/Celgene)和INV-71(Innovimmune)。这些药剂可以根据本领域技术人员确定为适当的方法和方案施用。
b.化学疗法
在一些实施方案中,所述一种或多种抗癌疗法是化学治疗剂。可以使用的示例性化学治疗剂包括但不限于,卡培他滨、环磷酰胺、达卡巴嗪、替莫唑胺、环磷酰胺、多西他赛、多柔比星、柔红霉素、顺铂、卡铂、表柔比星、艾日布林、5-FU、吉西他滨、伊立替康、伊沙匹隆、甲氨蝶呤、米托蒽醌、奥沙利铂、紫杉醇、纳布紫杉醇(nab-paclitaxel)、ABRAXA(蛋白质结合型紫杉醇)、培美曲塞、长春瑞滨、长春新碱、厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼、克唑替尼、达拉非尼、曲美替尼、维莫非尼、和考比替尼(cobimetanib)。这些药剂可以根据本领域技术人员确定为适当的方法和方案施用。
c.癌症疫苗
在一些实施方案中,所述一种或多种抗癌疗法是癌症疫苗。已经研究了癌症疫苗作为抗原转移和激活树突状细胞的潜在方法。特别地,疫苗接种与针对共刺激途径的免疫学检查点或激动剂的组合已经显示出克服耐受性并产生增加的抗肿瘤反应的证据。已经测试了采用不同的方法来促进针对肿瘤的免疫应答的一系列癌症疫苗(参见例如,Emens LA,Expert Opin Emerg Drugs13(2):295-308(2008))。已设计出增强B细胞、T细胞或专业抗原呈递细胞针对肿瘤的反应的方法。癌症疫苗的示例性类型包括但不限于采用靶向不同肿瘤抗原的基于肽的疫苗,其可以作为肽/蛋白质或作为基因工程化DNA载体、病毒、细菌等的形式递送;以及例如针对不太明确的靶标的癌症疫苗开发的细胞生物学方法,包括但不限于从患者衍生的树突状细胞、自体肿瘤细胞或肿瘤细胞裂解物、同种异体肿瘤细胞等开发的疫苗。
示例性癌症疫苗包括但不限于树突状细胞疫苗、溶瘤病毒、肿瘤细胞疫苗等。在一些实施方案中,此类疫苗增大了抗肿瘤反应。癌症疫苗的例子还包括但不限于MAGE3疫苗(例如,用于黑素瘤和膀胱癌)、MUC1疫苗(例如,用于乳腺癌)、EGFRv3(诸如Rindopepimut,例如用于脑癌,包括多形性胶质母细胞瘤)或ALVAC-CEA(例如,用于CEA+癌症)。
非限制性的示例性癌症疫苗还包括Sipuleucel-T,其源自包括抗原呈递细胞的自体外周血单核细胞(PBMC)(参见例如,Kantoff PW等人,N Engl J Med.363:411-22(2010))。在Sipuleucel-T世代中,患者的PBMC由PA2024离体激活,PA2024是***酸磷酸酶(一种***抗原)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(一种免疫细胞激活剂)的重组融合蛋白。候选癌症疫苗的另一种方法是产生针对在肿瘤组织(诸如黑素瘤)中突变的特定肽的免疫应答(参见例如Carreno等人,Science 348:6236,2015)。在一些实施方案中,此类突变的肽可以被称为新抗原(neoantigen)。作为在肿瘤疫苗中使用新抗原的非限制性实例,针对患有癌症诸如黑素瘤的个体患者,鉴定了肿瘤中的预期结合主要组织相容性复合蛋白HLA-A*02:01的新抗原。使来自患者的树突状细胞离体成熟,然后将其与新抗原一起孵育。然后将激活的树突状细胞施用给患者。在一些实施方案中,在施用癌症疫苗后,可检测到针对新抗原的稳健的T细胞免疫力。
在一些此类实施方案中,使用新抗原开发癌症疫苗。在一些实施方案中,癌症疫苗是DNA疫苗。在一些实施方案中,癌症疫苗是包含癌症抗原的工程化病毒,诸如PROSTVAC(rilimogene galvacirepvec/rilimogene glafolivec)。在一些实施方案中,癌症疫苗包含工程化肿瘤细胞,诸如GVAX,其是一种粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)基因转染的肿瘤细胞疫苗(参见例如,Nemunaitis,Expert Rev.Vaccines 4:259-274,2005)。
所述疫苗可以根据本领域技术人员确定为适当的方法和方案施用。
d.另外的示例性抗癌疗法
另外的非限制性示例性抗癌疗法包括Luspatercept(Acceleron Pharma/Celgene);Motolimod(Array BioPharma/Celgene/VentiRx Pharmaceuticals/Ligand);GI-6301(GlobeImmune/Celgene/NantWorks);GI-6200(GlobeImmune/Celgene/NantWorks);BLZ-945(Celgene/Novartis);ARRY-382(Array BioPharma/Celgene),或表2中提供的任何抗癌疗法。这些药剂可以根据本领域技术人员确定为适当的方法和方案施用。在一些实施方案中,所述一种或多种抗癌疗法包括手术和/或放射疗法。因此,抗癌疗法可以任选地用于辅助或新辅助设置中。
e.组合
在各种实施方案中,向患者施用的抗癌治疗是一种或多种(例如,两种、三种或更多种)抗癌治疗的组合,所述抗癌治疗包括例如一种或多种上文或本文其他地方列出的抗癌治疗。
在各种实例中,将抗ICOS激动剂抗体(例如,上述抗体,诸如JTX-2011)与另一种免疫疗法组合施用(参见例如,上文)。在一个实例中,将抗ICOS激动剂抗体(例如,上述抗体,诸如JTX-2011)与PD-1疗法(例如,上文列出的PD-1疗法)组合施用。因此,在各种实例中,本发明包括将抗ICOS激动剂抗体(例如,JTX-2011)与以下项中的一种或多种组合施用:纳武单抗、匹迪珠单抗、兰布罗利珠单抗/派姆单抗、BGB-A317、替雷利珠单抗、德瓦鲁单抗、RG-7446、阿维鲁单抗、AMP-224、BMS-936559、AMP-514、MDX-1105、A B-011、抗LAG-3/PD-1、斯巴达珠单抗(CoStim/Novartis);抗PD-1抗体(Kadmon Pharm.);抗PD-1抗体(Immunovo);抗TEVI-3/PD-l抗体(AnaptysBio);抗PD-L1抗体(CoStim/Novartis);RG7446/MPDL3280A、KD-033(Kadmon Pharm.);AGEN-2034(Agenus)、STI-A1010、STI-A1110、TSR-042、阿特珠单抗、以及针对程序性死亡蛋白1(PD-1)或程序性死亡配体1(PD-L1)的其他抗体。在一个具体的实例中,将JTX-2011与纳武单抗一起施用。
任选地,上述组合进一步包括一种或多种另外的抗癌剂(例如,免疫疗法)。因此,上述组合可以任选地包括以下项中的一种或多种:抗CTLA-4拮抗剂抗体(例如,伊匹单抗)、抗OX40抗体(例如,Medi6469或MOXR0916/RG7888)、TIGIT拮抗剂(例如,BMS-986207)、IDO抑制剂(例如,吲哚莫德、INCB024360、1-甲基-D-色氨酸、或GDC-0919/那伏莫德)、RORγ激动剂(例如,LYC-55716和INV-71)、或化学治疗剂(参见例如,上文)或癌症疫苗(参见例如,上文)。
在其他实例中,本发明的组合包括抗ICOS激动剂抗体(例如,上述抗体,诸如JTX-2011)以及以下项中的一种或多种:抗CTLA-4拮抗剂抗体(例如,伊匹单抗)、抗OX40抗体(例如,Medi6469或MOXR0916/RG7888)、TIGIT拮抗剂(例如,BMS-986207)、IDO抑制剂(例如,吲哚莫德、INCB024360、1-甲基-D-色氨酸、或GDC-0919/那伏莫德)、RORγ激动剂(例如,LYC-55716和INV-71)、或化学治疗剂(参见例如,上文)或癌症疫苗(参见例如,上文)。
在各种实例中,根据本文所述的给药方案(例如,美国FDA批准的给药方案;参见上文)或使用本领域技术人员确定为适当的其他方案来施用组合的组分。
IV.药物组合物和给药
包括一种或多种抗癌疗法的组合物以配制品提供,所述配制品具有多种多样药学上可接受的载体,如本领域技术人员确定为适当的药学上可接受的载体(参见例如,Gennaro,Remington:The Science and Practice of Pharmacy with Facts andComparisons:Drugfacts Plus,第20版(2003);Ansel等人,Pharmaceutical Dosage Formsand Drug Delivery Systems,第7版,Lippincott,Williams and Wilkins(2004);Kibbe等人,Handbook of Pharmaceutical Excipients,第3版,Pharmaceutical Press(2000)。各种药学上可接受的载体(包括媒介物、佐剂和稀释剂)是可用的。此外,各种药学上可接受的辅助物质(诸如pH调节剂和缓冲剂、张度调节剂、稳定剂、湿润剂等也是可用的。非限制性的示例性载体包括盐水、缓冲盐水、右旋糖、水、甘油、乙醇及其组合。
如本领域已知的(例如,根据FDA批准的方案)或如本文其他地方所指示的(参见例如,上文),在本发明方法的实践中施用抗癌疗法。在一些实施方案中,以有效治疗癌症的量施用本发明的抗癌疗法。治疗有效量通常取决于正在治疗的受试者的体重、他或她的身体或健康状况、待治疗病症的广泛性、正在治疗的受试者的年龄、药物配制方法和/或施用方法(例如,施用时间和施用途径)。
在一些实施方案中,可以通过各种途径在体内施用抗癌疗法,所述途径包括但不限于静脉内、动脉内、肠胃外、肿瘤内、腹膜内或皮下。本领域技术人员可以根据预期应用来选择适当的配制品和施用途径。
V.用于检测总ICOS和/或T-bet表达水平的示例性方法
本文提供了评估患者对一种或多种抗癌疗法的反应性的方法。在一些实施方案中,提供了鉴定可能受益于用一种或多种抗癌疗法、任选地与抗ICOS激动剂抗体组合进行的继续治疗的受试者的方法。
a.基于抗体的示例性检测方法
在一些实施方案中,所述方法包括使用例如抗ICOS和/或抗T-bet抗体、多肽或多核苷酸来确定用一种或多种抗癌疗法治疗的患者是否在外周血中具有ICOS和/或T-bet表达升高的CD4+T细胞。在一些实施方案中,所述检测方法包括使患者样品(例如外周血样品或其一部分)与抗体、多肽或多核苷酸接触,并确定结合水平是否不同于对照的结合水平。在一些实施方案中,使来自外周血测试样品的CD4+T细胞与抗ICOS检测抗体和/或抗T-bet检测抗体接触,并确定抗体(一种或多种)与CD4+T细胞之间的结合。当显示与来自对照样品的CD4+T细胞相比,来自测试样品的CD4+T细胞与抗体(一种或多种)的结合活性增加时,表明用一种或多种抗癌疗法进行继续治疗,任选地与抗ICOS激动剂抗体治疗组合,如本文所述。
可以使用本领域已知的用于检测特异性抗体-抗原结合的各种方法。这些测定包括但不限于流式细胞术(包括例如荧光激活细胞分选(FACS))、间接免疫荧光、固相酶联免疫吸附测定(ELISA)、ELISpot测定、荧光偏振免疫测定(FPIA)、荧光免疫测定(FIA)、酶免疫测定(EIA)、浊度抑制免疫测定(NIA)、酶联免疫吸附测定(ELISA)和放射免疫测定(RIA)、Western印迹(包括细胞Western)、免疫荧光染色、微雕刻(microengraving)(参见Han等人,Lab Chip 10(11):1391-1400,2010)、Quant-iT和Qubit蛋白测定试剂盒、NanoOrange蛋白定量试剂盒、CBQCA蛋白定量试剂盒、EZQ蛋白定量试剂盒、Click-iT试剂、Pro-Q Diamond磷蛋白染色、Pro-Q糖蛋白染色试剂盒、肽和蛋白质测序、N末端氨基酸分析(LifeScienceTechnologies,Grand Island,NY)、化学发光或基于比色法的ELISA细胞因子阵列(Signosis)、细胞内细胞因子染色(ICS)、BD PhosflowTM和BDTM细胞计数珠阵列(BDSciences,San Jose,CA);CyTOF质量细胞细胞仪(DVS Sciences,Sunnyvale CA);质谱、微孔板捕获和检测测定(Thermo Scientific,Rockland,IL)、多路复用技术(例如Luminex,Austin,TX);FlowCellectTM T细胞激活试剂盒(EMD Millipore);基于表面等离子体共振(SPR)的技术(例如Biacore,GE Healthcare Life Sciences,Uppsala,Sweden);CD4+效应记忆T细胞分离试剂盒和CD8+CD45RA+效应T细胞分离试剂盒(Miltenyi Biotec Inc.,CA);EasySepTM人T细胞富集试剂盒(StemCells,Inc.,Vancouver,Canada);人Thl/Th2/Thl7表型分型试剂盒(BD Biosciences,CA);并入的溴脱氧尿苷(BrdU)或7-氨基放线菌素D的免疫荧光染色。还参见Current Protocols in Immunology(2004)章节3.12.1-3.12.20出版商:John Wiley&Sons,Inc.,或者Current Protocols in Immunology(2013)出版商:JohnWiley&Sons,Inc.,将所述文献的内容全文以引用的方式并入本文。
可以将指示剂部分或标记基团附接至主题抗体,并进行选择以便满足通常由测定设备的可用性和兼容的免疫测定程序决定的方法的各种用途的需求。
适当的标记包括但不限于放射性核素(例如,125I、131I、35S、3H或32P)、酶(例如,碱性磷酸酶、辣根过氧化物酶、萤光素酶或β-半乳糖苷酶)、荧光部分或蛋白质(例如,荧光素、罗丹明、藻红蛋白、GFP或BFP)或发光部分(例如,由Quantum Dot Corporation,Palo Alto,Calif提供的QdotTM纳米颗粒)。用于进行上述各种免疫测定的通用技术是本领域普通技术人员已知的。
在一些情况下,不需要对抗ICOS检测抗体进行标记,并且可以使用与第一抗ICOS抗体结合的第二标记的抗体来检测其存在。
在一些情况下,不需要对抗T-bet检测抗体进行标记,并且可以使用与第一抗T-bet抗体结合的第二标记的抗体来检测其存在。
在一些实施方案中,使来自外周血测试样品的CD4+细胞与抗ICOS检测抗体和/或抗T-bet检测抗体接触,并确定抗体(一种或多种)与CD4+细胞之间的结合。在一些实施方案中,使用荧光激活细胞分选仪确定CD4+T细胞中总ICOS和/或T-bet的表达水平。荧光激活细胞分选仪可能具有不同的复杂程度,诸如多个颜色通道、低角度和钝角光散射检测通道、阻抗通道等。通过使用与死细胞相关的染料(例如碘化丙啶),可以针对死细胞选择细胞。FACS设备通常包括光源(通常是激光器)以及用于使用光散射或光发射参数来检测混合物中的细胞颗粒或细胞亚群的几个检测器。FACS的基本机理在本领域中是熟知的,并且基本上涉及扫描(例如,计数、按尺寸或荧光标记分选)在液体介质中流过激发光源的单个颗粒。当来自激发源的光撞击移动的粒子时,光被散射并发出荧光。前向散射(FSC,沿向前方向(即与光束相同的方向)散射的光)提供有关颗粒的基本形态信息,诸如细胞尺寸和形态。与入射光束呈90°散射的光是由于折射或反射光而引起的,并且被称为侧角散射(SSC)。此参数测量颗粒的粒度和细胞表面拓扑。总之,向前和广角方向上的散射信号被用于基于细胞尺寸、形态和粒度鉴定细胞亚群。将此信息用于区分异质样品中的各种细胞群。
用于在本文所述方法的检测方面中使用的示例性抗ICOS抗体是识别ICOS的内部(即,细胞内)表位的抗体。虽然ICOS可以在T细胞的表面上表达,但是据估计在细胞内贮存物中存在很大比例的总细胞ICOS(例如约80%)。虽然示例性的治疗性抗ICOS抗体(诸如JTX-2011)识别ICOS的细胞外表位,但是使用特异性地结合细胞内ICOS表位的抗ICOS检测抗体允许确定总ICOS表达水平。识别细胞内ICOS表位并因此可以用于检测总ICOS的方法中的抗体的实例包括2M13和2M19(参见WO 2017/070423;还参见下表3)及其变体。另外,根据本发明的方法,与2M13和2M19竞争结合ICOS的抗体可以用于检测ICOS。
b.基于核酸的示例性检测方法
在一些实施方案中,本文提供的方法包括测量mRNA水平。在一些实施方案中,本文提供的方法包括测量ICOS和/或T-bet mRNA。
可以使用确定mRNA水平的任何合适的方法。用于评价mRNA的方法包括,例如,使用互补DNA探针的杂交测定(诸如使用对靶序列具有特异性的标记核糖探针的原位杂交、Northern印迹和相关技术)和各种核酸扩增测定(诸如使用对靶序列具有特异性的互补引物的RT-PCR和其他扩增类型检测方法,例如分支DNA、SISB A、TMA等)。
在一些实施方案中,通过定量RT-PCR确定mRNA水平。在一些实施方案中,通过数字PCR确定mRNA水平。在一些实施方案中,通过RNA-Seq确定mRNA水平。在一些实施方案中,通过RNA酶保护测定(RPA)确定mRNA水平。在一些实施方案中,通过Northern印迹确定mRNA水平。在一些实施方案中,通过原位杂交(ISH)确定mRNA水平。在一些实施方案中,通过选自定量RT-PCR、微阵列、数字PCR、RNA-Seq、RNA酶保护测定(RPA)、Northern印迹和原位杂交(ISH)的方法确定mRNA水平。
在一些实施方案中,例如当使用定量RT-PCR时,比较两种mRNA之间的阈值循环数,并且较低的阈值指示相应的mRNA的较高水平。作为非限制性实例,在一些实施方案中,如果分析了ICOS mRNA和至少一种参考mRNA的水平并且ICOS的阈值循环数(Ct)为28且参考mRNA的Ct为30,则ICOS与参考相比具有更高的水平。在各种实施方案中,可以对任何类型的定量或半定量分析方法进行类似的比较。
在一些实施方案中,将至少一种mRNA的水平归一化。在一些实施方案中,将至少两种mRNA的水平归一化并相互进行比较。在一些实施方案中,当不能同时和/或在同一测定反应中确定水平时,这种归一化可以允许对mRNA水平的比较。本领域技术人员可以根据测定选择合适的归一化基础,诸如至少一种参考mRNA或其他因子。
在一些实施方案中,所述至少一种参考mRNA包含管家基因。在一些实施方案中,所述至少一种参考mRNA包含RPLP0、PPIA、TUBB、ACTB、YMHAZ、B2M、UBC、TBP、GUSB、HPRT1或GAPDH中的一种或多种。
VI.实施例
以下讨论的实施例仅意图作为本发明的示例,而不应视为以任何方式限制本发明。所述实施例不意图代表以下实验是进行的全部或唯一实验。已努力确保有关所用的数字(例如,量、温度等)的准确性,但应考虑某些实验误差和偏差。除非另外指明,否则份数是重量份,分子量是重均分子量,温度按摄氏度计,且压力是或接近大气压。
实施例1:检查接受JTX-2011单一疗法或者JTX-2011和纳武单抗的组合疗法的癌症患者的CD4+T细胞中总ICOS表达
研究设计
如下所述使用多色流式细胞术评价接受JTX-2011单一疗法(0.3mg/kg q3w)或者JTX-2011(0.1mg/kg或0.3mg/kg q3w)和纳武单抗(240mg q3w)的组合疗法的44例胃癌、非小细胞肺癌(NSCLC)或三阴性乳腺癌(TNBC)患者的CD4+T细胞中总ICOS表达。在这些患者中,4例具有经证实的部分反应(cPR)、3例具有未经证实的部分反应(PR),17例具有稳定疾病(SD),并且20例具有进行性疾病(PD)作为响应于疗法的最佳总体反应(BOR)。
通过流式细胞术评估CD4+T细胞中的总ICOS表达
使用BD Vacutainer CPT单核细胞制剂通过密度梯度分离从患者全血样品中获得外周血单核细胞(PBMC)。然后将分离的PBMC样品冷冻并储存在-80℃下,直到在流式细胞术应用中使用。在分析时,将PBMC样品管在37℃水浴中解冻大约2分钟。然后将每个样品转移到具有FACS缓冲液(1x PBS、2%FBS、0.01%叠氮化钠、2mM EDTA)的15mL锥形管中,并计数细胞。每个样品对1x106个PBMC进行染色。计数后,将PBMC以500xg离心3分钟以获得细胞沉淀。吸出过量的缓冲液,并将细胞沉淀重悬于FACS缓冲液中。将细胞沉淀再悬浮液平均分到96孔圆底板的孔中,并且然后每1x105个PBMC使用5μL Fc块(Human TruStain FcX,BioLegend目录号422302)将每个孔在室温下Fc封闭20分钟。封闭后,将板以500xg离心3分钟,并除去过量的缓冲液。
指定为初步染色混合物以评估总ICOS水平的孔接受了100μL的含有抗人CD3(克隆:UCHT1)、抗人CD4(克隆:OKT4)和JTX-2011 Dylight 650的主染色混合物。指定为同种型染色混合物的孔接收了100μL的含有抗人CD-3(克隆:UCHT1)、抗人CD4(克隆:OKT4)和抗RSVDylight 650的主染色混合物。将染色混合物在4℃下孵育30分钟,并且然后以500xg离心3分钟,用FACS缓冲液洗涤两次。然后将所有孔固定并透化30分钟(eBioscience FOXP3//转录因子染色缓冲液套盒,参考#00-5523-00 Life Technologies)。透化后,将板以500xg离心3分钟,并且除去过量的缓冲液。指定为初步染色混合物的孔接收了100μL在1x透化缓冲液(eBioscience FOXP3/转录因子染色缓冲液套盒,参考#00-5523-00 LifeTechnologies)中稀释的主染色混合物,所述主染色混合物含有抗T-bet(克隆:4B10)、链霉亲和素PE(BioLegend目录405204)和识别ICOS的内部表位(参见图1)是生物素化M13抗ICOS检测抗体(Jounce Therapeutics)。
指定为同种型对照染色混合物的孔接收了100μL的在1x透化缓冲液(eBioscienceFOXP3/转录因子染色缓冲液套盒,参考#00-5523-00 Life Technologies)中制备的仅含有链霉亲和素PE的主染色混合物。
将染色混合物在4℃下孵育30分钟。然后将板以500xg离心3分钟,用1x透化缓冲液洗涤两次。然后将孔的内容物重悬浮于150μL FACS缓冲液中。立即使用BD FACS Canto流式细胞仪分析染色的样品,并使用FlowJo分析软件分析所得的数据。
图2示出了确定样品是否包括ICOShi的CD4+T细胞群的分析。拖拽门控以分成ICOSlo群体和ICOShi群体,并用计算出的几何平均荧光强度覆盖ICOSlo和ICOShi象限的直方图。
结果
在对JTX-2011(0.3mg/kg,q3w)单一疗法具有cPR的胃癌患者中观察到ICOShi CD4+T细胞群的出现和稳定。所述群体最早在周期3之后就被检测到,扩增并在周期15后稳定(图3A)。ICOShi CD4+T群体的出现和稳定与临床活动的证据相关,如根据RECIST 1.1标准评价的目标病变尺寸的减小所证实的(图3B)。
在对JTX-2011(0.1mg/kg,q3w)和纳武单抗(240mg,q3w)的组合疗法具有cPR的胃癌患者的样品中还观察到具有升高的ICOS表达水平(ICOShi)的CD4+T细胞群的出现。在周期7后检测到此群体,并且在通过至少周期11后具有随后的群体稳定(图4)。
在响应于JTX-2011(0.3mg/kg,q3w)和纳武单抗(240mg,q3w)的组合疗法呈现出稳定疾病的胃癌患者的样品中观察到ICOShi CD4+T细胞的瞬时群体(图5)。在疾病进展之前,ICOShi CD4+T细胞群在周期4后被观察到,并在周期5后扩增,但在周期6后减少。
在响应于JTX-2011(0.3mg/kg,q3w)和纳武单抗(240mg,q3w)的组合疗法表现出SD或PD的TNBC患者中未观察到ICOShi CD4+T细胞群(图6)。
结论
在全部具有cPR和PR的患者中以及在具有稳定疾病作为响应于疗法的BOR的17例患者中的11例中观察到ICOShi CD4+T细胞群。在其余6名具有稳定疾病的患者中未观察到此群体,在20例响应于疗法具有进行性疾病的患者中也未观察到此群体(图7A-7C)。此群体的出现与对应于目标病变尺寸的基线变化百分比的生物学活性的证据相关(图7A-7C)。
实施例2:检查接受JTX-1011-mG2a的Sa1/N荷瘤小鼠的CD4+T细胞中的总ICOS表达
研究设计
带有Sa1/N纤维肉瘤的小鼠(Ostrand-Rosenberg,2001,Curr.Protoc.Immunol.,第20章)接受每周一次剂量的0.25mg/kg JTX-1011-mG2a。在施用第二剂量的抗体后1小时和48小时收集全血样品,并如下所述分析CD4+T细胞中的总ICOS表达。
通过流式细胞术评估CD4+T细胞中的总ICOS表达
经由尾静脉将外周血样品收集到BD NaEDTA Microtainer管中,并新鲜染色供流式细胞术分析。将100μL全血分配到96孔圆底板中的适当孔中,并且然后在4℃下对每个孔进行Fc封闭15分钟。使用TruStain fcX(抗小鼠CD16/32)抗体(BioLegend,目录号101320)进行Fc封闭。
指定为初步染色混合物以评估总ICOS水平的孔接受了100μL的含有抗CD3(克隆145-2C11)、抗CD4(克隆GK1.5)、抗CD8(克隆53-6.7)、抗ICOS(JTX-2011 DyLight650,Jounce Therapeutics)的主染色混合物。指定为同种型染色混合物的孔接受了100μL的含有物种和荧光团特异性同种型对照的主染色混合物。将染色混合物在4℃下孵育30分钟,并且然后在500xg下离心3分钟,用FACS缓冲液洗涤两次。然后将所有孔固定并透化30分钟(eBioscience FOXP3//转录因子染色缓冲液套盒,参考#00-5523-00 LifeTechnologies)。透化后,将板以500xg离心3min,并且除去过量的缓冲液。指定为初步染色混合物的孔接收了100μL的在1x透化缓冲液(eBioscience FOXP3/转录因子染色缓冲液套盒,参考#00-5523-00 Life Technologies)中制备的含有FoxP3(克隆FJK-16s)的主染色混合物。
指定为同种型对照染色混合物的孔接收了100μL的在1x透化缓冲液(eBioscienceFOXP3/转录因子染色缓冲液套盒,参考#00-5523-00 Life Technologies)中制备的含有大鼠IgG2a、κ同种型对照抗体的主染色混合物。
将染色混合物在4℃下孵育30分钟。然后将板以500xg离心3分钟,用1x透化缓冲液洗涤两次。然后将孔重悬浮于150μL FACS缓冲液中。立即在BD FACS Canto流式细胞仪上分析染色的样品,并使用FlowJo分析软件分析所得的数据。
结果与结论
相对于给药后1小时,在JTX-1011-mG2a的第二个周期的给药后48小时观察到ICOS染色的增加(图8A)。染色的增加对应于在施用JTX-1011-mG2a后48小时的独特ICOShi CD4+T细胞群的快速出现(图8B)。
实施例3:检查接受JTX-2011单一疗法或者JTX-2011和纳武单抗的组合疗法的癌症患者的CD4+T细胞中总ICOS和T-bet表达
研究设计
如下所述使用多色流式细胞术评价接受JTX-2011单一疗法(0.3mg/kg q3w)或者JTX-2011(0.1mg/kg或0.3mg/kg q3w)和纳武单抗(240mg q3w)的组合疗法的胃癌、三阴性乳腺癌(TNBC)或子宫内膜癌患者的CD4+T细胞中的总ICOS和T-bet表达。
通过流式细胞术评估CD4+T细胞中的总ICOS和T-bet表达
使用BD Vacutainer CPT单核细胞制剂通过密度梯度分离从患者全血样品中获得外周血单核细胞(PBMC)。在分析时,将PBMC样品管在37℃水浴中解冻大约2分钟。然后将每个样品转移到具有FACS缓冲液(1x PBS、2%FBS、0.01%叠氮化钠、2mM EDTA)的15mL锥形管中,并计数细胞。每个样品对1x106个PBMC进行染色。计数后,将PBMC以500xg离心3分钟以获得细胞沉淀。吸出过量的缓冲液,并将细胞沉淀重悬于FACS缓冲液中。将细胞沉淀再悬浮液平均分到96孔圆底板的孔中,并且然后每1x105个PBMC使用5μL Fc块(Human TruStainFcX,BioLegend目录号422302)将每个孔在室温下Fc封闭20分钟。封闭后,将板以500xg离心3分钟,并除去过量的缓冲液。
指定为初步染色混合物以评估总ICOS水平的孔接受了100μL的含有抗人CD3(克隆:UCHT1)、抗人CD4(克隆:OKT4)和JTX-2011 Dylight 650的主染色混合物。指定为同种型染色混合物的孔接收了100μL的含有抗人CD-3(克隆:UCHT1)、抗人CD4(克隆:OKT4)和抗RSVDylight 650的主染色混合物。将染色混合物在4℃下孵育30分钟,并且然后在500xg下离心3分钟,用FACS缓冲液洗涤两次。然后将所有孔固定并透化30分钟(eBioscience FOXP3//转录因子染色缓冲液套盒,参考#00-5523-00 Life Technologies)。透化后,将板以500xg离心3分钟,并且除去过量的缓冲液。指定为初步染色混合物的孔接收了100μL在1x透化缓冲液(eBioscience FOXP3/转录因子染色缓冲液套盒,参考#00-5523-00 LifeTechnologies)中稀释的主染色混合物,所述主染色混合物含有抗T-bet(克隆:4B10)、链霉亲和素PE和识别ICOS的内部表位(参见图1)是生物素化M13抗ICOS检测抗体。
指定为同种型对照染色混合物的孔接收了100μL的在1x透化缓冲液(eBioscienceFOXP3/转录因子染色缓冲液套盒,参考#00-5523-00 Life Technologies)中制备的仅含有链霉亲和素PE的主染色混合物。
将染色混合物在4℃下孵育30分钟。然后将板以500xg离心3分钟,用1x透化缓冲液洗涤两次。然后将孔的内容物重悬浮于150μL FACS缓冲液中。立即使用BD FACS Canto流式细胞仪分析染色的样品,并使用FlowJo分析软件分析所得的数据。
结果与结论
在对JTX-2011(0.1mg/kg,q3w)和纳武单抗(240mg,q3w)的组合疗法具有cPR的胃癌患者的PBMC样品中观察到ICOShi CD4+T细胞群的出现和稳定。此群体最早在周期10被检测到,并进一步被鉴定为含有T-bet水平(T-bethi)升高的ICOShi CD4+T细胞亚群(图9)。
在对JTX-2011(0.3mg/kg,q3w)单一疗法具有cPR的胃癌患者的样品中也观察到ICOShi/T-bethi CD4+T细胞群的出现。在周期3后检测到此群体,并且在通过至少周期15后具有随后的群体稳定(图10)。
在响应于JTX-2011(0.3mg/kg,q3w)和纳武单抗(240mg,q3w)的组合疗法表现出SD的TNBC和子宫内膜癌患者中未观察到ICOShi/T-bethi CD4+细胞群(图11和12)。
实施例4:ICOShi CD4+T细胞群的扩增
4.1
将健康供体的PBMC以每孔大约3x105个细胞的密度分配到48孔板的孔中的500uL补充有5%人AB血清(Sigma H4522)和1%抗生素抗真菌溶液(Sigma A5955)的AIM-V培养基(Thermo A3830801)中。
用OKT-3+IL-2进一步补充培养基,以诱导CD4+T细胞中的ICOS表达。所有补充剂均以可溶形式递送。
将细胞在37℃下孵育3天,然后转移到含有新鲜培养基和所有用于初始刺激的补充剂的新孔中。用纳武单抗(抗PD-1)进一步补充培养基,以维持CD4+T细胞中的ICOS表达并防止耗竭。所有补充剂均以可溶形式递送。
将细胞在37℃下再孵育4天,然后转移到含有新鲜培养基和所有用于初始刺激和ICOS维持的补充剂的新孔中。然后将细胞在37℃下再孵育3天,然后染色并固定。在总共孵育10天结束时,细胞被扩增了最少24倍。
4.2
将健康供体的PBMC以每孔大约3x105个细胞的密度分配到48孔板的孔中的500uL补充有5%人AB血清(Sigma H4522)和1%抗生素抗真菌溶液(Sigma A5955)的AIM-V培养基(Thermo A3830801)中。
用OKT-3+IL-2+ICOS-L进一步补充培养基,以诱导CD4+T细胞中的ICOS表达。所有补充剂均以可溶形式递送,但ICOS-L除外,后者先前已被包被在培养板上(板结合形式)。
将细胞在37℃下孵育3天,然后转移到含有新鲜培养基和所有用于初始刺激的补充剂的新孔中。用纳武单抗(抗PD-1)进一步补充培养基,以维持CD4+T细胞中的ICOS表达并防止耗竭。所有补充剂均以可溶形式递送,但ICOS-L除外,后者先前已被包被在培养板上(板结合形式)。
将细胞在37℃下再孵育4天,然后转移到含有新鲜培养基和所有用于初始刺激和ICOS维持的补充剂的新孔中。然后将细胞在37℃下再孵育3天,然后染色并固定。在总共孵育10天结束时,细胞被扩增了最少24倍。
4.3
将健康供体的PBMC以每孔大约3x105个细胞的密度分配到48孔板的孔中的500uL补充有5%人AB血清(Sigma H4522)和1%抗生素抗真菌溶液(Sigma A5955)的AIM-V培养基(Thermo A3830801)中。
用IL-2+IL-12+抗IL-4+Stemcell ImmunoCult人CD3/CD28 T细胞激活剂(目录号10971)进一步补充培养基,以诱导CD4+T细胞中的ICOS表达。所有补充剂均以可溶形式递送。
将细胞在37℃下孵育3天,然后转移到含有新鲜培养基和所有用于初始刺激的补充剂的新孔中。用纳武单抗(抗PD-1)进一步补充培养基,以维持CD4+T细胞中的ICOS表达并防止耗竭。所有补充剂均以可溶形式递送。
将细胞在37℃下再孵育4天,然后转移到含有新鲜培养基和所有用于初始刺激和ICOS维持的补充剂的新孔中。然后将细胞在37℃下再孵育3天,然后染色并固定。在总共孵育10天结束时,细胞被扩增了最少24倍。
4.4
将健康供体的PBMC以每孔大约3x105个细胞的密度分配到48孔板的孔中的500uL补充有5%人AB血清(Sigma H4522)和1%抗生素抗真菌溶液(Sigma A5955)的AIM-V培养基(Thermo A3830801)中。
用IL-2+IL-12+抗IL-4+Stemcell ImmunoCult人CD3/CD28 T细胞激活剂(目录号10971)+ICOS-L进一步补充培养基,以诱导CD4+T细胞中的ICOS表达。所有补充剂均以可溶形式递送,但ICOS-L除外,后者先前已被包被在培养板上(板结合形式)。
将细胞在37℃下孵育3天,然后转移到含有新鲜培养基和所有用于初始刺激的补充剂的新孔中。用纳武单抗(抗PD-1)进一步补充培养基,以维持CD4+T细胞中的ICOS表达并防止耗竭。所有补充剂均以可溶形式递送,但ICOS-L除外,后者先前已被包被在培养板上(板结合形式)。
将细胞在37℃下再孵育4天,然后转移到含有新鲜培养基和所有用于初始刺激和ICOS维持的补充剂的新孔中。然后将细胞在37℃下再孵育3天,然后染色并固定。在总共孵育10天结束时,细胞被扩增了最少24倍。
4.5
将健康供体的PBMC以每孔大约3x105个细胞的密度分配到48孔板的孔中的500uL补充有5%人AB血清(Sigma H4522)和1%抗生素抗真菌溶液(Sigma A5955)的AIM-V培养基(Thermo A3830801)中。
用OKT-3+IL-2进一步补充培养基,以诱导CD4+T细胞中的ICOS表达。所有补充剂均以可溶形式递送。
将细胞在37℃下孵育3天,然后转移到含有新鲜培养基和所有用于初始刺激的补充剂的新孔中。用伊匹单抗(抗CTLA-4)进一步补充培养基,以维持CD4+T细胞中的ICOS表达并防止耗竭。所有补充剂均以可溶形式递送。
将细胞在37℃下再孵育4天,然后转移到含有新鲜培养基和所有用于初始刺激和ICOS维持的补充剂的新孔中。然后将细胞在37℃下再孵育3天,然后染色并固定。在总共孵育10天结束时,细胞被扩增了最少24倍。
4.6
将健康供体的PBMC以每孔大约3x105个细胞的密度分配到48孔板的孔中的500uL补充有5%人AB血清(Sigma H4522)和1%抗生素抗真菌溶液(Sigma A5955)的AIM-V培养基(Thermo A3830801)中。
用OKT-3+IL-2+ICOS-L进一步补充培养基,以诱导CD4+T细胞中的ICOS表达。所有补充剂均以可溶形式递送,但ICOS-L除外,后者先前已被包被在培养板上(板结合形式)。
将细胞在37℃下孵育3天,然后转移到含有新鲜培养基和所有用于初始刺激的补充剂的新孔中。用伊匹单抗(抗CTLA-4)进一步补充培养基,以维持CD4+T细胞中的ICOS表达并防止耗竭。所有补充剂均以可溶形式递送,但ICOS-L除外,后者先前已被包被在培养板上(板结合形式)。
将细胞在37℃下再孵育4天,然后转移到含有新鲜培养基和所有用于初始刺激和ICOS维持的补充剂的新孔中。然后将细胞在37℃下再孵育3天,然后染色并固定。在总共孵育10天结束时,细胞被扩增了最少24倍。
4.7
将健康供体的PBMC以每孔大约3x105个细胞的密度分配到48孔板的孔中的500uL补充有5%人AB血清(Sigma H4522)和1%抗生素抗真菌溶液(Sigma A5955)的AIM-V培养基(Thermo A3830801)中。
用IL-2+IL-12+抗IL-4+Stemcell ImmunoCult人CD3/CD28 T细胞激活剂(目录号10971)进一步补充培养基,以诱导CD4+T细胞中的ICOS表达。所有补充剂均以可溶形式递送。
将细胞在37℃下孵育3天,然后转移到含有新鲜培养基和所有用于初始刺激的补充剂的新孔中。用伊匹单抗(抗CTLA-4)进一步补充培养基,以维持CD4+T细胞中的ICOS表达并防止耗竭。所有补充剂均以可溶形式递送。
将细胞在37℃下再孵育4天,然后转移到含有新鲜培养基和所有用于初始刺激和ICOS维持的补充剂的新孔中。然后将细胞在37℃下再孵育3天,然后染色并固定。在总共孵育10天结束时,细胞被扩增了最少24倍。
4.8
将健康供体的PBMC以每孔大约3x105个细胞的密度分配到48孔板的孔中的500uL补充有5%人AB血清(Sigma H4522)和1%抗生素抗真菌溶液(Sigma A5955)的AIM-V培养基(Thermo A3830801)中。
用IL-2+IL-12+抗IL-4+Stemcell ImmunoCult人CD3/CD28 T细胞激活剂(目录号10971)+ICOS-L进一步补充培养基,以诱导CD4+T细胞中的ICOS表达。所有补充剂均以可溶形式递送,但ICOS-L除外,后者先前已被包被在培养板上(板结合形式)。
将细胞在37℃下孵育3天,然后转移到含有新鲜培养基和所有用于初始刺激的补充剂的新孔中。用伊匹单抗(抗CTLA-4)进一步补充培养基,以维持CD4+T细胞中的ICOS表达并防止耗竭。所有补充剂均以可溶形式递送,但ICOS-L除外,后者先前已被包被在培养板上(板结合形式)。
将细胞在37℃下再孵育4天,然后转移到含有新鲜培养基和所有用于初始刺激和ICOS维持的补充剂的新孔中。然后将细胞在37℃下再孵育3天,然后染色并固定。在总共孵育10天结束时,细胞被扩增了最少24倍。
4.9
将健康供体的PBMC以每孔大约3x105个细胞的密度分配到48孔板的孔中的500uL补充有5%人AB血清(Sigma H4522)和1%抗生素抗真菌溶液(Sigma A5955)的AIM-V培养基(Thermo A3830801)中。
用OKT-3+IL-2进一步补充培养基,以诱导CD4+T细胞中的ICOS表达。所有补充剂均以可溶形式递送。
将细胞在37℃下孵育3天,然后转移到含有新鲜培养基和所有用于初始刺激的补充剂(OKT-3除外)的新孔中,以维持CD4+T细胞中的ICOS表达并防止耗竭。所有补充剂均以可溶形式递送。
将细胞在37℃下再孵育4天,然后转移到含有新鲜培养基和所有用于初始刺激和ICOS维持的补充剂(包括OKT-3)的新孔中。然后将细胞在37℃下再孵育3天,然后染色并固定。在总共孵育10天结束时,细胞被扩增了最少24倍。
4.10
将健康供体的PBMC以每孔大约3x105个细胞的密度分配到48孔板的孔中的500uL补充有5%人AB血清(Sigma H4522)和1%抗生素抗真菌溶液(Sigma A5955)的AIM-V培养基(Thermo A3830801)中。
用OKT-3+IL-2+ICOS-L进一步补充培养基,以诱导CD4+T细胞中的ICOS表达。所有补充剂均以可溶形式递送,但ICOS-L除外,后者先前已被包被在培养板上(板结合形式)。
将细胞在37℃下孵育3天,然后转移到含有新鲜培养基和所有用于初始刺激的补充剂(OKT-3除外)的新孔中,以维持CD4+T细胞中的ICOS表达并防止耗竭。所有补充剂均以可溶形式递送,但ICOS-L除外,后者先前已被包被在培养板上(板结合形式)。
将细胞在37℃下再孵育4天,然后转移到含有新鲜培养基和所有用于初始刺激和ICOS维持的补充剂(包括OKT-3)的新孔中。然后将细胞在37℃下再孵育3天,然后染色并固定。在总共孵育10天结束时,细胞被扩增了最少24倍。
4.11
将健康供体的PBMC以每孔大约3x105个细胞的密度分配到48孔板的孔中的500uL补充有5%人AB血清(Sigma H4522)和1%抗生素抗真菌溶液(Sigma A5955)的AIM-V培养基(Thermo A3830801)中。
用IL-2+IL-12+抗IL-4+Stemcell ImmunoCult人CD3/CD28 T细胞激活剂(目录号10971)进一步补充培养基,以诱导CD4+T细胞中的ICOS表达。所有补充剂均以可溶形式递送。
将细胞在37℃下孵育3天,然后转移到含有新鲜培养基和所有用于初始刺激的补充剂(Stemcell ImmunoCult人CD3/CD28 T细胞激活剂除外)的新孔中,以维持CD4+T细胞中的ICOS表达并防止耗竭。所有补充剂均以可溶形式递送。
将细胞在37℃下再孵育4天,然后转移到含有新鲜培养基和所有用于初始刺激和ICOS维持的补充剂(包括Stemcell ImmunoCult人CD3/CD28 T细胞激活剂)的新孔中。然后将细胞在37℃下再孵育3天,然后染色并固定。在总共孵育10天结束时,细胞被扩增了最少24倍。
4.12
将健康供体的PBMC以每孔大约3x105个细胞的密度分配到48孔板的孔中的500uL补充有5%人AB血清(Sigma H4522)和1%抗生素抗真菌溶液(SigmaA5955)的AIM-V培养基(Thermo A3830801)中。
用IL-2+IL-12+抗IL-4+Stemcell ImmunoCult人CD3/CD28 T细胞激活剂(目录号10971)+ICOS-L进一步补充培养基,以诱导CD4+T细胞中的ICOS表达。所有补充剂均以可溶形式递送,但ICOS-L除外,后者先前已被包被在培养板上(板结合形式)。
将细胞在37℃下孵育3天,然后转移到含有新鲜培养基和所有用于初始刺激的补充剂(Stemcell ImmunoCult人CD3/CD28 T细胞激活剂除外)的新孔中,以维持CD4+T细胞中的ICOS表达并防止耗竭。所有补充剂均以可溶形式递送,但ICOS-L除外,后者先前已被包被在培养板上(板结合形式)。
将细胞在37℃下再孵育4天,然后转移到含有新鲜培养基和所有用于初始刺激和ICOS维持的补充剂(包括Stemcell ImmunoCult人CD3/CD28 T细胞激活剂)的新孔中。然后将细胞在37℃下再孵育3天,然后染色并固定。在总共孵育10天结束时,细胞被扩增了最少24倍。
实施例5:评价抗原特异性ICOShi和ICOSlo CD4+T细胞中的细胞因子反应
研究设计
使用破伤风类毒素作为模型召回抗原,刺激来自健康供体的PBMC以诱导ICOShiCD4+T细胞群。用抗原刺激24小时后,洗涤细胞以去除刺激物并静置CD4+T细胞。洗涤后,添加可溶性JTX-2011,并在布雷菲德菌素A的存在下孵育6小时后通过流式细胞术评估细胞内细胞因子产生。
结果与结论
只有如果已经存在ICOShi CD4+T细胞时,可溶性JTX-2011的离体刺激才是有效的。JTX-2011诱导了有效的多功能细胞因子反应,其特征在于在抗原特异性ICOShi中而非ICOSlo CD4+T细胞中IFNγ和TNFα两者均平均增加4倍(图13)。
实施例6:评价PD-1抑制对ICOShi CD4+T细胞出现的影响
研究设计
接受标准护理PD-1抑制剂治疗的受试者的样品获得自商业生物存储库。总体而言,通过流式细胞术谱评估了来自77名受试者(主要是患有肺癌或黑素瘤的那些受试者)的PBMC的CD4+T细胞群的出现(图14A)。
结果与结论
响应于纳武单抗的NSCLC受试者和响应于派姆单抗的NSCLC受试者的纵向流式谱没有显示出对ICOShi CD4+T细胞的诱导(图14B)。因此,ICOShi CD4+T细胞群的出现与JTX-2011活性相关,而不与PD-1抑制相关。
实施例7:ICOShi和ICOSlo CD4+T细胞的转录谱和表型谱
研究设计
使用Nanostring人类免疫学嵌板(human immunologypanel),对出现治疗性ICOShi细胞的受试者的纯化CD4+T细胞与未显示细胞群的参考癌症患者的CD4+T细胞进行转录分析。此外,在使用单独的JTX-2011或与纳武单抗组合治疗前后的各个时间点,通过流式细胞术评估了外周血T细胞的免疫表型。
结果与结论
如通过流式细胞术的转录谱和免疫表型评估两者所证明,ICOShi CD4+T细胞被发现与ICOSlo细胞不同。当使用Pearson相关系数进行无监督聚类时,患者和供体CD4+T细胞样品形成不同的簇(图15A)。基因集富集分析证明了调节几种途径的趋势(图15B),并且尤其是ICOShi CD4+T细胞被发现富含效应子途径。具体地,与ICOSlo CD4+T细胞相比,发现同种异体移植排斥途径组分(图15C中所描绘)在ICOShi CD4+T细胞中被上调。
在具有较晚周期均一ICOShi群体的受试者中对谱系和激活标记的评价揭示,ICOShi CD4+T细胞主要是Th1谱系的T效应细胞(图16A)。ICOShi CD4+T细胞未富含Treg。使用T分布随机邻居嵌入(tSNE)聚类算法对具有cPR的胃癌受试者进行基线和治疗中分析证明,在JTX-2011治疗后LAG-3表达总体减少并且非Treg细胞(FoxP3-)上的TIGIT表达增加(图16B)。总体而言,在出现ICOShi群体的受试者中观察到Tbet+非Treg CD4+和CD8+T细胞的激活增加,但并非耗竭。
对经JTX-2011治疗后具有已证实的PR的受试者的平均Ki-67染色进行纵向分析证明,CD8+和CD4+T细胞分别具有早期和晚期增殖,其特征在于出现ICOShi群体的受试者中的双相增殖(图17)。
实施例8:检查用JTX-2011治疗后T细胞受体库的克隆性
研究设计
使用Adaptive Biotechnologies ImmunoSeq测定对外周T细胞和存档肿瘤组织评估的T细胞受体库的克隆性。
结果与结论
对外周血T细胞受体(TCR)库中克隆丰度变化的分析在JTX-2011治疗后的18/22(约82%)名受试者(包括单一疗法的那些)中鉴定出克隆的显著治疗中扩增。JTX-2011诱导的外周克隆性变化的纵向谱证明了循环库的双相扩增(图18)。旁观者和肿瘤相关克隆的纵向谱证明,在没有ICOShi CD4+T细胞出现的代表性受试者中TCR克隆有无区别的多克隆扩增(图19A)。在出现ICOShi CD4+T细胞的受试者中,还观察到了克隆扩增,但是相对于旁观者,肿瘤相关克隆具有更大的扩增(图19B)。在外周中检测到的扩增克隆是存档肿瘤样品中存在的肿瘤相关克隆,表明JTX-2011可能起到增强细胞介导的抗肿瘤免疫力的作用。
总体而言,TCR克隆性评估在治疗中展示出克隆扩增,并且在显示ICOShi CD4+T细胞表型的受试者中肿瘤相关克隆具有更大的扩增,而JTX-2011治疗导致从头T细胞克隆的扩增,而与ICOShi CD4+T细胞出现无关。
实施例9:对响应患者PBMC的分析
研究设计
选择来自具有经证实的PR、具有均一ICOShi CD4+T细胞群的受试者的PBMC,以评估抗原特异性。进行PBMC刺激,使用ELISPOT读取器检测IFNγ分泌。将肽作为含有2μg/mL每种突变肽的池进行测试。
结果与结论
流式细胞术分析证明在选定的时间点ICOShi CD4+T细胞群具有均一性(图20A)。对响应患者PBMC的分析表明,在治疗中可以观察到肿瘤抗原特异性免疫应答(图20B)。
实施例10:检查ICOShi的出现和存活
研究设计
对来自具有可评估样品的ICONIC研究的50名患者亚组的PBMC进行随时流式细胞术表型分型。分析了临床特征和结果,包括事后统计分析的未经校正的p值。
结果与结论
出现明显和持久的ICOShi外周CD4+T细胞群与JTX-2011单一疗法和用纳武单抗的组合疗法后的存活改善相关、与PFS改善相关(图21)(具有ICOShi CD4+T患者的中位数为6.2个月,与仅具有ICOSlo CD4+T细胞的患者和研究中的所有患者(包括未分析ICOShi T细胞出现的那些患者)为2个月相比)。出现这种明显的ICOShi外周CD4+T细胞群也与OS改善相关(图22)(具有ICOShi CD4+T细胞的患者的中位数尚未达到,与仅具有ICOSlo CD4+T细胞的患者为9个月以及所有ICONIC研究患者为9.3个月相比)。
在不脱离本公开的精神或基本特征的情况下,本公开能以其他特定形式来体现。因此,前述实施方案在所有方面都应被视为是说明性的,而不是限制本公开。因此,本公开的范围由所附权利要求而不是由前面的描述指示,并且因此落入权利要求的等同物的含义和范围内的所有改变旨在包括在本文中。
表2
表3–序列
Claims (125)
1.一种或多种抗癌疗法或一种抗ICOS激动剂,用于在治疗有需要的受试者的癌症的方法中使用,所述方法包括(i)向所述受试者施用一个或多个剂量的所述一种或多种抗癌疗法,(ii)在所述施用之后,从所述受试者获得一个或多个外周血测试样品,(iii)测量在所述一个或多个外周血测试样品中存在的CD4+T细胞的ICOS和/或T-bet水平,(iv)确定当与对照相比时在所述一个或多个外周血测试样品中的任何一个中是否存在具有升高的ICOS和/或T-bet水平的CD4+T细胞群,以及(v)如果所述一个或多个外周血测试样品中的任何一个被确定为包含具有升高的ICOS和/或T-bet水平的CD4+T细胞群,则向所述受试者施用(a)一个或多个另外剂量的所述一种或多种抗癌疗法,或(b)所述抗ICOS激动剂。
2.根据权利要求1所述使用的的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,其中步骤(iii)包括测量在所述一个或多个外周血测试样品中存在的CD4+T细胞的ICOS水平,步骤(iv)包括确定当与对照相比时在所述一个或多个外周血测试样品中的任何一个中是否存在具有升高的ICOS水平的CD4+T细胞群,并且步骤(v)包括如果所述一个或多个外周血测试样品中的任何一个被确定为包含具有升高的ICOS水平的CD4+T细胞群,则向所述受试者施用(a)一个或多个另外剂量的所述一种或多种抗癌疗法,或(b)抗ICOS激动剂。
3.根据权利要求1或2所述使用的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,其中步骤(iii)包括测量在所述一个或多个外周血测试样品中存在的CD4+T细胞的T-bet水平,步骤(iv)包括确定当与对照相比时在所述一个或多个外周血测试样品中的任何一个中是否存在具有升高的T-bet水平的CD4+T细胞群,并且步骤(v)包括如果所述一个或多个外周血测试样品中的任何一个被确定为包含具有升高的T-bet水平的CD4+T细胞群,则向所述受试者施用(a)一个或多个另外剂量的所述一种或多种抗癌疗法,或(b)抗ICOS激动剂。
4.根据权利要求1所述使用的的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,其中步骤(iii)包括测量在所述一个或多个外周血测试样品中存在的CD4+T细胞的ICOS和T-bet水平,步骤(iv)包括确定当与对照相比时在所述一个或多个外周血测试样品中的任何一个中是否存在具有升高的ICOS和T-bet水平的CD4+T细胞群,并且步骤(v)包括如果所述一个或多个外周血测试样品中的任何一个被确定为包含具有升高的ICOS和/或T-bet水平的CD4+T细胞群,则向所述受试者施用(a)一个或多个另外剂量的所述一种或多种抗癌疗法,或(b)抗ICOS激动剂。
5.根据权利要求1所述使用的的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,其中步骤(iii)包括测量在所述一个或多个外周血测试样品中存在的CD4+T细胞的ICOS和T-bet水平,步骤(iv)包括确定当与对照相比时在所述一个或多个外周血测试样品中的任何一个中是否存在具有升高的ICOS和T-bet水平的CD4+T细胞群,并且步骤(v)包括如果所述一个或多个外周血测试样品中的任何一个被确定为包含具有升高的ICOS和T-bet水平的CD4+T细胞群,则向所述受试者施用(a)一个或多个另外剂量的所述一种或多种抗癌疗法,或(b)抗ICOS激动剂。
6.根据权利要求1至5中任一项所述使用的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,其中所述一种或多种抗癌疗法包含免疫疗法。
7.根据权利要求1至6中任一项所述使用的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,其中所述一种或多种抗癌疗法包含抗CTLA-4拮抗剂抗体。
8.根据权利要求7所述使用的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,其中所述抗CTLA-4拮抗剂抗体选自由以下项组成的组:伊匹单抗、曲美木单抗和BMS-986249。
9.根据权利要求8所述使用的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,其中所述抗CTLA-4拮抗剂抗体是伊匹单抗。
10.根据权利要求1至9中任一项所述使用的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,其中所述一种或多种抗癌疗法包含抗PD-1或抗PD-L1拮抗剂抗体。
11.根据权利要求10所述使用的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,其中所述抗PD-1或抗PD-L1拮抗剂抗体选自由以下项组成的组:阿维鲁单抗、阿特珠单抗、CX-072、派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、斯巴达珠单抗、替雷利珠单抗、JNJ-63723283、杰诺单抗、AMP-514、AGEN2034、德瓦鲁单抗和JNC-1。
12.根据权利要求11所述使用的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,其中所述抗PD-1或抗PD-L1拮抗剂抗体选自由以下项组成的组:派姆单抗、纳武单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗和德瓦鲁单抗。
13.根据权利要求1至12中任一项所述使用的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,其中所述一种或多种抗癌疗法或所述抗ICOS激动剂包含抗ICOS激动剂抗体。
14.根据权利要求13所述使用的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,其中所述抗ICOS激动剂抗体选自由以下项组成的组:JTX-2011、BMS-986226和GSK3359609。
15.根据权利要求1至14中任一项所述使用的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,其中所述一种或多种抗癌疗法包含一种或多种表2中所列出的疗法。
16.根据权利要求1至15中任一项所述使用的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,其中所述一种或多种抗癌疗法包含化学疗法。
17.根据权利要求16所述使用的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,其中所述化学疗法选自由以下项组成的组:卡培他滨、环磷酰胺、达卡巴嗪、替莫唑胺、环磷酰胺、多西他赛、多柔比星、柔红霉素、顺铂、卡铂、表柔比星、艾日布林、5-FU、吉西他滨、伊立替康、伊沙匹隆、甲氨蝶呤、米托蒽醌、奥沙利铂、紫杉醇、纳布紫杉醇、培美曲塞、长春瑞滨、长春新碱、厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼、克唑替尼、达拉非尼、曲美替尼、维莫非尼和考比替尼。
18.根据权利要求1至17中任一项所述使用的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,其中所述一种或多种抗癌疗法包含放射疗法。
19.根据权利要求1至18中任一项所述使用的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,其中步骤(v)包括如果所述一个或多个外周血测试样品中的任何一个被确定为包含具有升高的ICOS和/或T-bet水平的CD4+T细胞群,则向所述受试者施用抗ICOS抗体激动剂。
20.根据权利要求13至19中任一项所述使用的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,其中所述抗ICOS抗体激动剂包含选自由以下组成的组的至少一个CDR:(a)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的HCDR1;(b)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的HCDR2;(c)包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的HCDR3;(d)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的LCDR1;(e)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的LCDR2;和(f)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的LCDR3,其中所述CDR中的一个或多个包括1个或2个氨基酸取代。
21.根据权利要求20所述使用的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,其中所述抗ICOS抗体激动剂包含:(a)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的HCDR1;(b)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的HCDR2;(c)包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的HCDR3;(d)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的LCDR1;(e)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的LCDR2;和(f)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的LCDR3。
22.根据权利要求13至21中任一项所述使用的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,其中所述抗ICOS抗体激动剂包含(a)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链、和/或(b)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链。
23.根据权利要求1至22中任一项所述使用的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,其中所述一种或多种抗癌疗法包含以下中的至少两种的任何组合:(i)抗CTLA-4拮抗剂抗体、(ii)抗PD-1或抗PD-L1拮抗剂抗体、(iii)抗ICOS激动剂抗体、(iv)表2的疗法、(v)化学疗法、和(vi)放射疗法。
24.根据权利要求1至23中任一项所述使用的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,其中所述一种或多种抗癌疗法包含以下中的至少三种的任何组合:(i)抗CTLA-4拮抗剂抗体、(ii)抗PD-1或抗PD-L1拮抗剂抗体、(iii)抗ICOS激动剂抗体、(iv)表2的疗法、(v)化学疗法、和(vi)放射疗法。
25.根据权利要求1至24中任一项所述使用的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,其中在获得所述一个或多个外周血测试样品之前将所述一种或多种抗癌疗法施用两次或更多次。
26.根据权利要求25所述使用的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,其中在获得所述一个或多个外周血测试样品之前将所述一种或多种抗癌疗法施用三次或更多次。
27.根据权利要求26所述使用的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,其中在获得所述一个或多个外周血测试样品之前将所述一种或多种抗癌疗法施用四次或更多次。
28.根据权利要求27所述使用的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,其中在获得所述一个或多个外周血测试样品之前将所述一种或多种抗癌疗法施用五次或更多次。
29.根据权利要求1至28中任一项所述使用的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,其中在所述一次或多次施用所述一种或多种抗癌疗法的剂量后少于4周进行所述一个或多个外周血测试样品的获得。
30.根据权利要求29所述使用的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,其中在所述一次或多次施用所述一种或多种抗癌疗法的剂量后少于3周进行所述一个或多个外周血测试样品的获得。
31.根据权利要求30所述使用的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,其中在所述一次或多次施用所述一种或多种抗癌疗法的剂量后少于2周进行所述一个或多个外周血测试样品的获得。
32.根据权利要求31所述使用的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,其中在所述一次或多次施用所述一种或多种抗癌疗法的剂量后少于一周进行所述一个或多个外周血测试样品的获得。
33.根据权利要求1至32中任一项所述使用的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,其中将所述一种或多种抗癌疗法的剂量以规律间隔施用多次。
34.根据权利要求33所述使用的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,其中所述规律间隔选自由以下组成的组:每周剂量、每两周剂量、每三周剂量、每四周剂量、每六周剂量、每九周剂量和每十二周剂量。
35.根据权利要求33或34所述使用的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,其中所述一个或多个外周血测试样品的获得包括多个外周血测试样品的获得,其中与一次或多次所述施用同时获得测试样品。
36.根据权利要求33或34所述使用的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,其中所述一个或多个外周血测试样品的获得包括多个外周血测试样品的获得,其中在所述多次施用之间的时间期间获得测试样品。
37.根据权利要求33至36中任一项所述使用的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,其中所述方法进一步包括如果在施用所述一种或多种抗癌疗法持续四个或更多个间隔之后,在所述外周血测试样品中的任何一个中未检测到与对照相比具有升高的ICOS和/或T-bet水平的CD4+T细胞群,则停止所述一种或多种抗癌疗法的施用。
38.根据权利要求37所述使用的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,其中所述方法进一步包括如果在施用所述一种或多种抗癌疗法持续五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个或十个或更多个间隔之后获得了外周血测试样品,基于所述外周血测试样品确定出不存在与对照相比具有升高的ICOS和/或T-bet水平的CD4+T细胞群,则停止所述一种或多种抗癌疗法的施用。
39.根据权利要求1至38中任一项所述使用的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,其中所述方法进一步包括储存一个或多个所述外周血测试样品中的一部分。
40.根据权利要求1至39中任一项所述使用的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,其中从一个或多个所述外周血测试样品中分离出一部分所述具有升高的ICOS和/或T-bet水平的CD4+T细胞,并储存在适合于维持所述CD4+T细胞的活力的条件下。
41.根据权利要求40所述使用的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,其中所储存的CD4+T细胞被储存在细胞培养基中。
42.根据权利要求40或41所述使用的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,其中所储存的CD4+T细胞以大于100,000个细胞/mL的浓度被储存。
43.根据权利要求42所述使用的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,其中所储存的CD4+T细胞以100,000个细胞/mL与1亿个细胞/mL之间的浓度被储存。
44.一种根据权利要求40至43中任一项所述的用途或方法获得的CD4+T细胞的悬浮液。
45.根据权利要求1至43中任一项所述使用的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,其中所述对照包含外周血测试样品,所述外周血测试样品任选地在向所述受试者一次或多次施用所述一种或多种抗癌疗法之前从所述受试者获得。
46.根据权利要求1至43中任一项所述使用的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,其中所述对照包含从未接受所述一种或多种抗癌疗法的健康个体获得的外周血样品。
47.根据权利要求1至43、45或46中任一项所述使用的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,其中确定ICOS和/或T-bet水平包括使用免疫测定。
48.根据权利要求47所述使用的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,其中所述免疫测定包括使用与ICOS的细胞内结构域结合的抗体来检测ICOS。
49.根据权利要求48所述使用的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,其中所述抗体包含SEQ ID NO:27的重链可变区序列和SEQ ID NO:31的轻链可变区序列;或者所述抗体包含SEQ ID NO:35的重链可变区序列和SEQ ID NO:39的轻链可变区序列。
50.根据权利要求48所述使用的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,其中所述抗体与包含SEQ ID NO:27的重链可变区序列和SEQ ID NO:31的轻链可变区序列的抗体交叉竞争;或者与包含SEQ ID NO:35的重链可变区序列和SEQ ID NO:39的轻链可变区序列的抗体交叉竞争。
51.根据权利要求1至43或45至50中任一项所述使用的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,进一步包括测量在所述一个或多个外周血测试样品中存在的CD8+T细胞的ICOS和/或T-bet水平,其中在所述样品中未检测到相对于对照具有升高的ICOS和/或T-bet水平的CD8+T细胞群。
52.根据权利要求1至43或45至51中任一项所述使用的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,其中所述癌症选自胃癌、任选地是三阴性乳腺癌(TNBC)的乳腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、肾细胞癌(RCC)、膀胱癌、子宫内膜癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、霍奇金淋巴瘤、卵巢癌和头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)。
53.根据权利要求1至43或45至52中任一项所述使用的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,其中所述受试者是人类患者。
54.根据权利要求1至43或45至53中任一项所述使用的一种或多种抗癌疗法或抗ICOS激动剂,其中所述具有升高的ICOS和/或T-bet水平的CD4+T细胞群包括由所述一种或多种抗癌疗法诱导的新的单独的CD4+T细胞群。
55.一种产生具有升高的ICOS表达的CD4+T细胞的扩增群体的方法,所述方法包括在适合于扩增所述CD4+T细胞群的初始培养条件下培养如权利要求44所述的CD4+T细胞悬浮液。
56.根据权利要求55所述的方法,其中适合于扩增所述CD4+T细胞群的所述初始条件包括使所述CD4+T细胞悬浮液与CD3激动剂接触。
57.根据权利要求56所述的方法,其中所述CD3激动剂是抗CD3抗体(例如,OKT3)。
58.根据权利要求55至57中任一项所述的方法,其中适合于扩增所述CD4+T细胞群的所述初始条件包括使所述悬浮液与抗PD-1抗体拮抗剂、抗CTLA-4抗体以及ICOS激动剂中的一种或多种接触。
59.根据权利要求55至58中任一项所述的方法,其中适合于扩增所述CD4+T细胞群的所述初始条件包括使所述悬浮液与选自由IL-2、IL-12和抗IL-4组成的组的一种或多种化合物(例如,两种或更多种或全部三种)接触。
60.根据权利要求55至58中任一项所述的方法,其中适合于扩增所述CD4+T细胞群的所述初始条件包括使所述悬浮液与抗CD28抗体激动剂接触。
61.根据权利要求57至60中任一项所述的方法,其中所述CD3激动剂和抗CD28激动剂以四聚体抗体复合物存在。
62.根据权利要求55至61中任一项所述的方法,其中将所述CD4+T细胞悬浮液在所述初始培养条件下孵育在一天与五天之间(例如,大约1天、2天、3天、4天或五天)的时间段。
63.根据权利要求62所述的方法,其进一步包括在适合于扩增所述CD4+T细胞群的第二培养条件下孵育所述CD4+T细胞悬浮液。
64.根据权利要求63所述的方法,其中在应用所述第二培养条件之前洗涤所述细胞。
65.根据权利要求63或64所述的方法,其中所述第二培养条件包括使所述细胞悬浮液与抗PD-1抗体拮抗剂、抗CTLA-4抗体和ICOS激动剂中的一种或多种接触。
66.根据权利要求63至65中任一项所述的方法,其中所述第二培养条件包括使所述细胞悬浮液与选自由IL-2、IL-12和抗IL-4组成的组中的一种或多种化合物(例如两种或更多种或全部三种)接触。
67.根据权利要求63至66中任一项所述的方法,其中所述第二培养条件包括使所述细胞悬浮液与抗CD28抗体激动剂接触。
68.根据权利要求63至66中任一项所述的方法,其中所述第二培养条件不包括使所述细胞悬浮液与CD3激动剂和/或CD28激动剂接触。
69.根据权利要求63至68中任一项所述的方法,其中将所述第二培养条件维持1天与5天之间(例如,维持1天、2天、3天、4天或5天)。
70.一种细胞悬浮液,其通过根据权利要求55至69中任一项所述的方法产生。
71.根据权利要求70所述的细胞悬浮液,其中任选地将根据权利要求44所述的T细胞悬浮液从所述受试者中分离出,用于在治疗有需要的受试者的癌症的方法中使用,所述方法包括将所述细胞悬浮液施用给所述受试者。
72.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法,所述方法包括(i)向所述受试者施用一个或多个剂量的一种或多种抗癌疗法,(ii)在所述施用之后,从所述受试者获得一个或多个外周血测试样品,(iii)测量在所述一个或多个外周血测试样品中存在的CD4+T细胞的ICOS和/或T-bet水平,(iv)确定当与对照相比时在所述一个或多个外周血测试样品中的任何一个中是否存在具有升高的ICOS和/或T-bet水平的CD4+T细胞群,以及(v)如果所述一个或多个外周血测试样品中的任何一个被确定为包含具有升高的ICOS和/或T-bet水平的CD4+T细胞群,则向所述受试者施用(a)一个或多个另外剂量的所述一种或多种抗癌疗法,或(b)抗ICOS激动剂。
73.一种用于确定受试者是否可以受益于(a)用一种或多种抗癌疗法的继续治疗或(b)用抗ICOS激动剂的治疗的方法,所述方法包括确定所述受试者的血液样品的外周CD4+T细胞的ICOS和/或T-bet水平,其中检测到相对于对照而言增加的ICOS和/或T-bet水平表明,所述受试者可以受益于任选地与抗ICOS抗体激动剂组合的所述继续治疗、或者当所述一种或多种抗癌疗法不包含抗ICOS抗体激动剂治疗时用抗ICOS激动剂的治疗。
74.根据权利要求73所述的方法,其中所述方法包括确定所述受试者的血液样品的外周CD4+T细胞的ICOS水平,其中检测到相对于对照而言增加的ICOS水平表明,所述受试者可以受益于任选地与抗ICOS抗体激动剂组合的所述继续治疗、或者当所述一种或多种抗癌疗法不包含抗ICOS抗体激动剂治疗时用抗ICOS激动剂的治疗。
75.根据权利要求73或74所述的方法,其中所述方法包括确定所述受试者的血液样品的外周CD4+T细胞的T-bet水平,其中检测到相对于对照而言增加的T-bet水平表明,所述受试者可以受益于任选地与抗ICOS抗体激动剂组合的所述继续治疗、或者当所述一种或多种抗癌疗法不包含抗ICOS抗体激动剂治疗时用抗ICOS激动剂的治疗。
76.根据权利要求73所述的方法,其中所述方法包括确定所述受试者的血液样品的外周CD4+T细胞的ICOS和T-bet水平,其中检测到相对于对照而言增加的ICOS或T-bet水平表明,所述受试者可以受益于任选地与抗ICOS抗体激动剂组合的所述继续治疗、或者当所述一种或多种抗癌疗法不包含抗ICOS抗体激动剂治疗时用抗ICOS激动剂的治疗。
77.根据权利要求73至76中任一项所述的方法,其中所述一种或多种抗癌疗法包含免疫疗法。
78.根据权利要求73至77中任一项所述的方法,其中所述一种或多种抗癌疗法包含抗CTLA-4拮抗剂抗体。
79.根据权利要求78所述的方法,其中所述抗CTLA-4拮抗剂抗体选自由以下项组成的组:伊匹单抗、曲美木单抗和BMS-986249。
80.根据权利要求79所述的方法,其中所述抗CTLA-4拮抗剂抗体是伊匹单抗。
81.根据权利要求73至80中任一项所述的方法,其中所述一种或多种抗癌疗法包含抗PD-1或抗PD-L1拮抗剂抗体。
82.根据权利要求81所述的方法,其中所述抗PD-1或抗PD-L1拮抗剂抗体选自由以下项组成的组:阿维鲁单抗、阿特珠单抗、CX-072、派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、斯巴达珠单抗、替雷利珠单抗、JNJ-63723283、杰诺单抗、AMP-514、AGEN2034、德瓦鲁单抗和JNC-1。
83.根据权利要求82所述的方法,其中所述抗PD-1或抗PD-L1拮抗剂抗体选自由以下项组成的组:派姆单抗、纳武单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗和德瓦鲁单抗。
84.根据权利要求73至83中任一项所述的方法,其中所述一种或多种抗癌疗法或所述抗ICOS激动剂包含抗ICOS激动剂抗体。
85.根据权利要求84所述的方法,其中所述抗ICOS激动剂抗体选自由以下项组成的组:JTX-2011、BMS-986226和GSK3359609。
86.根据权利要求73至85中任一项所述的方法,其中所述一种或多种抗癌疗法包含一种或多种表2中所列出的疗法。
87.根据权利要求73至86中任一项所述的方法,其中所述一种或多种抗癌疗法包含化学疗法。
88.根据权利要求87所述的方法,其中所述化学疗法选自由以下项组成的组:卡培他滨、环磷酰胺、达卡巴嗪、替莫唑胺、环磷酰胺、多西他赛、多柔比星、柔红霉素、顺铂、卡铂、表柔比星、艾日布林、5-FU、吉西他滨、伊立替康、伊沙匹隆、甲氨蝶呤、米托蒽醌、奥沙利铂、紫杉醇、纳布紫杉醇、培美曲塞、长春瑞滨、长春新碱、厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼、克唑替尼、达拉非尼、曲美替尼、维莫非尼和考比替尼。
89.根据权利要求73至88中任一项所述的方法,其中所述一种或多种抗癌疗法包含放射疗法。
90.根据权利要求73至89中任一项所述的方法,其中步骤(v)包括如果所述一个或多个外周血测试样品中的任何一个被确定为包含具有升高的ICOS和/或T-bet水平的CD4+T细胞群,则向所述受试者施用抗ICOS抗体激动剂。
91.根据权利要求73至90中任一项所述的方法,其中所述抗ICOS抗体激动剂包含选自由以下组成的组的至少一个CDR:(a)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的HCDR1;(b)包含SEQID NO:6的氨基酸序列的HCDR2;(c)包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的HCDR3;(d)包含SEQID NO:8的氨基酸序列的LCDR1;(e)包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列的LCDR2;和(f)包含SEQID NO:10的氨基酸序列的LCDR3,其中所述CDR中的一个或多个包括1个或2个氨基酸取代。
92.根据权利要求91所述的方法,其中所述抗ICOS抗体激动剂包含:(a)包含SEQ IDNO:5的氨基酸序列的HCDR1;(b)包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的HCDR2;(c)包含SEQ IDNO:7的氨基酸序列的HCDR3;(d)包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的LCDR1;(e)包含SEQ IDNO:9的氨基酸序列的LCDR2;和(f)包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列的LCDR3。
93.根据权利要求73至92中任一项所述的方法,其中所述抗ICOS抗体激动剂包含(a)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链、和/或(b)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链。
94.根据权利要求73至93中任一项所述的方法,其中所述一种或多种抗癌疗法包含以下中的至少两种的任何组合:(i)抗CTLA-4拮抗剂抗体、(ii)抗PD-1或抗PD-L1拮抗剂抗体、(iii)抗ICOS激动剂抗体、(iv)表2的疗法、(v)化学疗法、和(vi)放射疗法。
95.根据权利要求73至94中任一项所述的方法,其中所述一种或多种抗癌疗法包含以下中的至少三种的任何组合:(i)抗CTLA-4拮抗剂抗体、(ii)抗PD-1或抗PD-L1拮抗剂抗体、(iii)抗ICOS激动剂抗体、(iv)表2的疗法、(v)化学疗法、和(vi)放射疗法。
96.根据权利要求73至95中任一项所述的方法,其中在获得所述一个或多个外周血测试样品之前将所述一种或多种抗癌疗法施用两次或更多次。
97.根据权利要求96所述的方法,其中在获得所述一个或多个外周血测试样品之前将所述一种或多种抗癌疗法施用三次或更多次。
98.根据权利要求97所述的方法,其中在获得所述一个或多个外周血测试样品之前将所述一种或多种抗癌疗法施用四次或更多次。
99.根据权利要求98所述的方法,其中在获得所述一个或多个外周血测试样品之前将所述一种或多种抗癌疗法施用五次或更多次。
100.根据权利要求73至99中任一项所述的方法,其中在所述一次或多次施用所述一种或多种抗癌疗法的剂量后少于4周进行所述一个或多个外周血测试样品的获得。
101.根据权利要求100所述的方法,其中在所述一次或多次施用所述一种或多种抗癌疗法的剂量后少于3周进行所述一个或多个外周血测试样品的获得。
102.根据权利要求101所述的方法,其中在所述一次或多次施用所述一种或多种抗癌疗法的剂量后少于2周进行所述一个或多个外周血测试样品的获得。
103.根据权利要求102所述的方法,其中在所述一次或多次施用所述一种或多种抗癌疗法的剂量后少于一周进行所述一个或多个外周血测试样品的获得。
104.根据权利要求73至103中任一项所述的方法,其中将所述一种或多种抗癌疗法的剂量以规律间隔施用多次。
105.根据权利要求104所述的方法,其中所述规律间隔选自由以下组成的组:每周剂量、每两周剂量、每三周剂量、每四周剂量、每六周剂量、每九周剂量和每十二周剂量。
106.根据权利要求104或105所述的方法,其中所述一个或多个外周血测试样品的获得包括多个外周血测试样品的获得,其中与一次或多次所述施用同时获得测试样品。
107.根据权利要求104或105所述的方法,其中所述一个或多个外周血测试样品的获得包括多个外周血测试样品的获得,其中在所述多次施用之间的时间期间获得测试样品。
108.根据权利要求104至107中任一项所述的方法,其中所述方法进一步包括如果在施用所述一种或多种抗癌疗法持续四个或更多个间隔之后,在所述外周血测试样品中的任何一个中未检测到与对照相比具有升高的ICOS和/或T-bet水平的CD4+T细胞群,则停止所述一种或多种抗癌疗法的施用。
109.根据权利要求108所述的方法,其中所述方法进一步包括如果在施用所述一种或多种抗癌疗法持续五个或更多个、六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个或十个或更多个间隔之后获得了外周血测试样品,基于所述外周血测试样品确定出不存在与对照相比具有升高的ICOS和/或T-bet水平的CD4+T细胞群,则停止所述一种或多种抗癌疗法的施用。
110.根据权利要求73至109中任一项所述的方法,其中所述方法进一步包括储存一个或多个所述外周血测试样品中的一部分。
111.根据权利要求73至110中任一项所述的方法,其中从一个或多个所述外周血测试样品中分离出一部分所述具有升高的ICOS和/或T-bet水平的CD4+T细胞,并储存在适合于维持所述CD4+T细胞的活力的条件下。
112.根据权利要求111所述的方法,其中所储存的CD4+T细胞被储存在细胞培养基中。
113.根据权利要求111或112所述的方法,其中所储存的CD4+T细胞以大于100,000个细胞/mL的浓度被储存。
114.根据权利要求113所述的方法,其中所储存的CD4+T细胞以100,000个细胞/mL与1亿个细胞/mL之间的浓度被储存。
115.一种CD4+T细胞悬浮液,其根据如权利要求111至114中任一项所述的方法获得。
116.根据权利要求73至114中任一项所述的方法,其中所述对照包含外周血测试样品,所述外周血测试样品任选地在向所述受试者一次或多次施用所述一种或多种抗癌疗法之前从所述受试者获得。
117.根据权利要求73至114中任一项所述的方法,其中所述对照包含从未接受所述一种或多种抗癌疗法的健康个体获得的外周血样品。
118.根据权利要求73至114、116或117中任一项所述的方法,其中确定ICOS和/或T-bet水平包括使用免疫测定。
119.根据权利要求118所述的方法,其中所述免疫测定包括使用与ICOS的细胞内结构域结合的抗体来检测ICOS。
120.根据权利要求119所述的方法,其中所述抗体包含SEQ ID NO:27的重链可变区序列和SEQ ID NO:31的轻链可变区序列;或者所述抗体包含SEQ ID NO:35的重链可变区序列和SEQ ID NO:39的轻链可变区序列。
121.根据权利要求119所述的方法,其中所述抗体与包含SEQ ID NO:27的重链可变区序列和SEQ ID NO:31的轻链可变区序列的抗体交叉竞争;或者与包含SEQ ID NO:35的重链可变区序列和SEQ ID NO:39的轻链可变区序列的抗体交叉竞争。
122.根据权利要求73至114或116至121中任一项所述的方法,其进一步包括测量在所述一个或多个外周血测试样品中存在的CD8+T细胞的ICOS和/或T-bet水平,其中在所述样品中未检测到相对于对照具有升高的ICOS和/或T-bet水平的CD8+T细胞群。
123.根据权利要求73至114或116至122中任一项所述的方法,其中所述癌症选自胃癌、任选地是三阴性乳腺癌(TNBC)的乳腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、黑素瘤、肾细胞癌(RCC)、膀胱癌、子宫内膜癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、霍奇金淋巴瘤、卵巢癌和头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)。
124.根据权利要求73至114或116至123中任一项所述的方法,其中所述受试者是人类患者。
125.根据权利要求73至114或116至124中任一项所述的方法,其中所述具有升高的ICOS和/或T-bet水平的CD4+T细胞群包括由所述一种或多种抗癌疗法诱导的新的单独的CD4+T细胞群。
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US20230089426A1 (en) | Methods for the treatment of cancer |
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Date | Code | Title | Description |
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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