CN112702998A

CN112702998A - 作为lpa拮抗剂的环庚酸

Info

Publication number: CN112702998A
Application number: CN201980060422.9A
Authority: CN
Inventors: 郑泰华; 史俊; 陶式微
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2018-09-18
Filing date: 2019-09-16
Publication date: 2021-04-23
Also published as: KR20210060547A; WO2020060916A1; JP7429224B2; US20220041572A1; EP3852747B1; EP3852747A1; JP2022500469A; ES2948793T3

Abstract

本发明提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所有变量如本文所定义。这些化合物是选择性LPA受体抑制剂。

Description

作为LPA拮抗剂的环庚酸

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年9月18日提交的美国临时申请号62/732,595的优先权权益；将其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及新型经取代的环庚酸化合物、含有它们的组合物、以及使用它们例如用于治疗与一种或多种溶血磷脂酸(LPA)受体相关的障碍的方法。

背景技术

溶血磷脂是膜来源的生物活性脂质介质，其中医学上最重要的一种是溶血磷脂酸(LPA)。LPA不是单一分子实体，而是具有不同长度和饱和度的脂肪酸的内源性结构变体的集合(Fujiwara等人,J Biol.Chem.,2005,280,35038-35050)。LPA的结构主链源自基于甘油的磷脂，诸如磷脂酰胆碱(PC)或磷脂酸(PA)。

LPA是生物活性的脂质(信号传导脂质)，其通过与同一类的7跨膜结构域G蛋白偶联(GPCR)受体结合来调节各种细胞信号传导通路(Chun,J.,Hla,T.,Spiegel,S.,Moolenaar,W.编辑,Lysophospholipid Receptors:Signaling and Biochemistry,2013,Wiley；ISBN:978-0-470-56905-4&Zhao,Y.等人,Biochim.Biophys.Acta(BBA)-Mol.CellBiol.Of Lipids,2013,1831,86-92)。当前已知的LPA受体被指名为LPA₁、LPA₂、LPA₃、LPA₄、LPA₅和LPA₆(Choi,J.W.,Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.,2010,50,157-186；Kihara,Y.等人,Br.J.Pharmacol.,2014,171,3575-3594)。

LPA长久以来在真核细胞和原核细胞两者中被称为磷脂生物合成前体，但是直到最近才显现LPA作为信号传导分子，所述信号传导分子由激活的细胞(值得注意地是血小板)快速产生和释放以通过作用于特定细胞表面受体而影响靶细胞(参见例如，Moolenaar等人,BioEssays,2004,26,870-881,和van Leewen等人,Biochem.Soc.Trans.,2003,31,1209-1212)。除了在内质网中合成和加工成更复杂的磷脂外，LPA还可以通过在细胞激活后水解预先存在的磷脂而产生；例如由于脱酰基作用，sn-2位置通常缺少脂肪酸残基，仅留下sn-1羟基被酯化为脂肪酸。此外，在LPA的产生中的关键酶(自分泌蛋白(autotaxin)(lysoPLD/NPP2))可能是致癌基因的产物，因为许多肿瘤类型会上调自分泌蛋白(Brindley,D.,J.Cell Biochem.2004,92,900-12)。已经报道了LPA在人血浆和血清以及人支气管肺泡灌洗液(BALF)中的浓度，包括使用敏感和特定的LC/MS和LC/MS/MS程序进行的确定(Baker等人Anal.Biochem.,2001,292,287-295；Onorato等人,J.Lipid Res.,2014,55,1784-1796)。

LPA影响宽范围的生物学反应，范围为从细胞增殖的诱导、细胞迁移和神经突回缩的刺激、间隙连接封闭、和甚至粘液霉菌趋化性(Goetzl等人,Scientific World J.,2002,2,324-338；Chun,J.,Hla,T.,Spiegel,S.,Moolenaar,W.编辑,LysophospholipidReceptors:Signaling and Biochemistry,2013,Wiley；ISBN:978-0-470-56905-4)。随着测试越来越多的细胞***的LPA反应性，关于LPA生物学的知识体系持续增长。例如，现在已知的是，除了刺激细胞生长和增殖，LPA还促进细胞张力和细胞表面纤连蛋白结合，这是伤口修复和再生中的重要事件(Moolenaar等人,BioEssays,2004,26,870-881)。近来，抗凋亡活性也归因于LPA，并且据最近的报道，PPARγ是LPA的受体/靶标(Simon等人,J.Biol.Chem.,2005,280,14656-14662)。

纤维化是不受控制的组织愈合过程的结果，所述过程导致细胞外基质(ECM)的过度积累和再吸收不足，其最终导致终末器官衰竭(Rockey,D.C.等人,New Engl.J.Med.,2015,372,1138-1149)。最近，据报道，LPA1受体在特发性肺纤维化(IPF)患者中过表达。LPA₁受体敲除小鼠也被保护免受博来霉素诱导的肺部纤维化(Tager等人,Nature Med.,2008,14,45-54)。最近显示LPA通路抑制剂(例如，LPA₁拮抗剂)在大鼠模型中肝细胞癌的治疗中是化学预防性抗纤维化剂(Nakagawa等人,Cancer Cell,2016,30,879-890)。

因此，拮抗LPA₁受体可以用于治疗纤维化，诸如肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、动脉纤维化和***性硬化，以及因此由纤维化引起的疾病(肺纤维化-特发性肺纤维化[IPF]、肝纤维化-非酒精性脂肪性肝炎[NASH]、肾纤维化-糖尿病性肾病、***性硬化-硬皮病等)。

发明内容

本发明提供了新型环庚酸化合物，包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，它们可用作针对一种或多种溶血磷脂酸(LPA)受体、尤其是LPA1受体的拮抗剂。

本发明还提供了用于制造本发明化合物的方法和中间体。

本发明还提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。

本发明的化合物可以用于治疗其中LPA起作用的病症。

本发明的化合物可以用于疗法。

本发明的化合物可以用于制造用于治疗其中对LPA的生理活性的抑制是有用的病症(诸如其中LPA受体参与、涉及疾病的病因或病理、或在其他方面与疾病的至少一种症状相关的疾病)的药剂。

在另一个方面，本发明涉及一种治疗以下的方法：器官(肝脏、肾脏、肺部、心脏等以及皮肤)纤维化、肝脏疾病(急性肝炎、慢性肝炎、肝脏纤维化、肝硬化、门脉高压、再生失效、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝功能减退、肝血流障碍等)、细胞增殖性疾病[癌症(实体瘤、实体瘤转移、血管纤维瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、卡波西氏肉瘤、白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)等)和癌细胞的侵袭性转移等]、炎性疾病(银屑病、肾病、肺炎等)、胃肠道疾病(肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胰腺分泌异常等)、肾脏疾病、尿路相关疾病(良性***增生或与神经性膀胱疾病相关的症状、脊髓瘤、椎间盘突出、椎管狭窄、源自糖尿病的症状、下尿路疾病(下尿路阻塞等)、下尿路炎性疾病、排尿困难、排尿频繁等)、胰腺疾病、血管生成异常相关疾病(动脉阻塞等)、硬皮病、脑相关疾病(脑梗塞、脑出血等)、神经性疼痛、周围神经病等、眼部疾病(年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)、瘢痕性类天疱疮、青光眼滤过性手术瘢痕等)。

在另一个方面，本发明涉及一种治疗疾病、障碍或病症的方法，其中通过LPA激活至少一种LPA受体有助于所述疾病、障碍或病症的征候学或进展。这些疾病、障碍或病症可能起因于遗传病因、医源病因、免疫学病因、传染病因、代谢病因、肿瘤学病因、毒性病因、外科病因和/或创伤病因中的一种或多种。

在另一个方面，本发明涉及一种治疗肾纤维化、肺纤维化、肝纤维化、动脉纤维化和***性硬化的方法，其包括向需要这种治疗的患者施用如上所述的本发明化合物。

在一个方面，本发明提供了本文所述的方法、化合物、药物组合物和药剂，其包括LPA受体的拮抗剂、尤其是LPA1的拮抗剂。

本发明的化合物可以单独使用，与本发明的其他化合物组合使用，或与一种或多种、优选一种至两种其他药剂组合使用。

随着本公开文本的继续，将以扩展形式阐述本发明的这些和其他特征。

具体实施方式

I.本发明化合物

在第1方面，本发明尤其提供了一种式(I)的化合物：

或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

X¹、X²、X³、和X⁴各自独立地是CR⁶或N；条件是X¹、X²、X³、或X⁴中的不多于两种是N；

Q¹、Q²、和Q³独立地是N、O、NR^5a、或CR^5b，并且虚线圆圈表示形成芳族环的键；条件是Q¹、Q²、和Q³中的至少一个不是CR^5b；

L独立地是共价键或被0至4个R⁹取代的C_1-4亚烷基；

W独立地是O、-OCH₂-或-CH₂O-；

Y¹独立地是O或NR⁷；

Y²独立地是

Y³独立地是OR⁴、NR⁸R⁴或

前提是当Y¹是O时，则Y³不是OR⁴；

Y⁵独立地是O或NH；

可替代地，-Y²-Y³是R^4b；

R¹独立地是氰基、-C(O)OR¹¹、-C(O)NR^12aR^12b、

R²各自独立地是卤基、氰基、羟基、氨基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷氧基、C_1-4烷基氨基、-(CH₂)_0-1-(C_3-6环烷基)、-(CH₂)_0-1-苯基、或被0至3个R^c取代的C_1-6烷基；

R^3a独立地是氢、卤基、羟基、或C_1-4烷基；

R^3b独立地是氢、卤基、氰基、羟基、氨基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基或被0至2个R^a取代的C_1-6烷基；

或可替代地，R^3a和R^3b与它们所附接的碳原子一起形成C_3-4碳环基；

R⁴是-L₁-R^4a；

L₁独立地是共价键或被0至4个R⁹取代的C_1-4亚烷基；

R^4a独立地是C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、C_1-10烯基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、3至8元杂环基、5至6元杂芳基；其中所述烷基、烯基、亚烷基、环烷基、芳基、杂环基、和杂芳基中的每一个本身或作为其他部分的一部分独立地被0至3个R¹⁰取代；

R^4b独立地是C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、C_1-10烯基、C_3-8环烷基、C_6-10芳基、3至8元杂环基、5至6元杂芳基；其中所述烷基、烯基、亚烷基、环烷基、芳基、杂环基、和杂芳基中的每一个本身或作为其他部分的一部分独立地被0至3个R^10a取代；

R^5a独立地是氢、C_1-4卤代烷基、-(CH₂)_0-1-(C_3-6环烷基)、-(CH₂)_0-1-苯基、或被0至3个R^a取代的C_1-6烷基；

R^5b独立地是氢、卤基、氰基、羟基、氨基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷氧基、C_1-4烷基氨基、-(CH₂)_0-1-(C_3-6环烷基)、-(CH₂)_0-1-苯基、或被0至3个R^b取代的C_1-6烷基；

R⁶各自独立地是氢、卤基、氰基、羟基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基或被0至1个R^b取代的C_1-6烷基；

R⁷和R⁸各自独立地是氢、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、C_3-6环烷基或被0至1个R^c取代的C_1-6烷基；

R⁹各自独立地是卤基、氧代基、氰基、羟基、氨基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、C_3-6环烷基、或被0至3个R^a取代的C_1-6烷基；

R¹⁰和R^10a各自独立地是卤基、羟基、氨基、氰基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-4烷基氨基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、苯基、或5至6元杂芳基、被0至3个R^b取代的C_1-6烷基；

R¹¹、R^12a和R^12b各自独立地是氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基或苄基；

R^a独立地是卤基、氰基、羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷基、或C_1-4卤代烷氧基；

R^b独立地是卤基、氰基、羟基、氨基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷基、或C_1-4卤代烷氧基；

R^e独立地是C_1-4卤代烷基、C_3-6环烷基、或被0至3个R^a取代的C_1-6烷基；

m是0、1、或2的整数；并且

q是0、1、或2的整数。

在式(I)的一个实施方案中，其在第1方面的范围内，其中X¹、X²、X³、和X⁴是CR⁶；其中R⁶是氢卤基或C_1-4烷基，例如甲基。

在另一个方面，其在第1方面中任一项的范围内，其中X¹、X²、X³、和X⁴独立地是CH或CR^6a；或X¹、X²、X³、和X⁴中之一是N，并且剩余的是CH或CR^6a；或X¹、X²、X³、和X⁴中的两个是N，并且剩余的是CH或CR^6a；并且R^6a独立地是卤基、羟基、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、或C_1-4烷氧基。

在第2方面，其第1方面的范围内，其中：

部分独立地是

*表示与L的附接点；并且

R^5a和R^5b与权利要求1中定义的相同。

在第3方面，其第1或第2方面的范围内，其中：

部分独立地是-OR^4b、-NR⁷R^4b、

在第4方面，其在第1至第3方面中任一项的范围内，其中L是共价键或C_1-2亚烷基。

在式(Ia)或(Ib)的一个实施方案中，其在第1至第3方面中任一项的范围内，其中L是共价键或-CH₂-。

在第5方面，其在第1至第4方面中任一项的范围内，其中R^3a和R^3b独立地是氢或C_1-4烷基；

或可替代地，R^3a和R^3b与它们所附接的碳原子一起形成C_3-4环烷基。

在第6方面，其在第1至第5方面中任一项的范围内，其中R¹是CO₂H。

在第7方面，其在第1至第6方面中任一项的范围内，其中：

X¹、X²、X³、和X⁴独立地是CR⁶；或X¹、X²和X³是CR⁶并且X⁴是N；或X²和X³是CR⁶并且X¹和X⁴是N；或X¹和X²是CR⁶并且X³和X⁴是N；并且R⁶独立地是氢、卤基、羟基、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、或C_1-4烷氧基。

在第8方面，其在第1至第7方面中任一项的范围内，其中：

X¹、X²、X³、和X⁴独立地是CR⁶；或X¹、X²和X³是CR⁶并且X⁴是N；或X²和X³是CR⁶并且X¹和X⁴是N；

部分独立地是

*表示与L的附接点；

L独立地是共价键或-CH₂-；

W独立地是O或-OCH₂-；

部分独立地是-OR^4b、

R²各自独立地是卤基、氰基、羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷基或C_1-4卤代烷氧基；

R⁴独立地是C_3-6烷基、-(CH₂)_0-1-C_3-6环烷基、-(CH(C_1-2烷基))-C_3-6环烷基、-(CH₂)_0-1-苯基或-(CH(C_1-2烷基))-苯基，其中所述环烷基和苯基中的每一个独立地被0至3个R¹⁰取代；

R^4b独立地是被0至2个R^10a取代的5至6元杂芳基；

R^5a独立地是C_1-6烷基、或-(CH₂)_0-1-(C_3-6环烷基)；

R^5b独立地是氢、卤基、氰基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷氧基、或-(CH₂)_0-1-(C_3-6环烷基)；

R⁶各自独立地是氢、卤基、羟基、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、或C_1-4烷氧基；

R⁷和R⁸各自独立地是氢或C_1-2烷基；

R¹⁰各自独立地是卤基、氰基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、或C_1-6卤代烷氧基；

R^10a各自独立地是卤基、氰基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、-(CH₂)_0-3-C_3-6环烷基、苯基或5至6元杂芳基；

m是0或1；并且

q是0或1。

在第9方面，其在第1至第8方面的范围内，其中：

部分独立地是

*表示与L的附接点；

L独立地是共价键或-CH₂-；

W独立地是O或-OCH₂-；

部分独立地是-OR^4b、

R^3a和R^3b各自独立地是氢或C_1-4烷基；

或可替代地，R^3a和R^3b与它们所附接的碳原子一起形成C_3-4环烷基；

R⁴独立地是C_3-6烷基、-(CH₂)_0-1-C_3-6环烷基、-(CH₂)-苯基、或-(CH(CH₃))-苯基；其中所述烷基、环烷基和苯基中的每一个独立地被0至2个R¹⁰取代；

R^4b独立地是

R⁶独立地是氢、卤基或C_1-4烷基；

R⁷和R⁸各自独立地是氢或C_1-2烷基；

R¹⁰各自独立地是卤基或C_1-4烷基；并且

R^10a独立地是C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-(CH₂)_1-3-C_3-6环烷基、苯基或吡啶基。

在另一个方面，其在第1至第8方面中任一项的范围内，其中式(Ia)的化合物：

或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物。

在第10方面，本发明提供了一种式(II)的化合物：

L独立地是共价键或-CH₂-；

部分独立地是-OR^4b、

R⁴独立地是C_3-6烷基、-(CH₂)_0-1-C_3-6环烷基、-(CH₂)-苯基、或-(CH(CH₃))-苯基；

R^4b独立地是

R⁶独立地是氢、卤基或C_1-4烷基；

R⁷和R⁸各自独立地是氢或甲基；

R^10a独立地是C_1-4烷基或C_1-4烷氧基。

在本发明的一个实施方案中，所述化合物选自如说明书中所述的任何实施例或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物。

在一个实施方案中，使用LPA1功能拮抗剂测定，本发明的化合物的hLPA1 EC₅₀值≤5000 nM；在另一个实施方案中，本发明的化合物的hLPA1EC₅₀值≤1000 nM；在另一个实施方案中，本发明的化合物的hLPA1 EC₅₀值≤500 nM；在另一个实施方案中，本发明的化合物的hLPA1 EC₅₀值≤200nM；在另一个实施方案中，本发明的化合物的hLPA1 EC₅₀值≤100 nM；在另一个实施方案中，本发明的化合物的hLPA1 EC₅₀值≤50 nM。

II.本发明的其他实施方案

在一些实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐是至少一种LPA受体的拮抗剂。在一些实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐是LPA₁的拮抗剂。在一些实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐是LPA₂的拮抗剂。在一些实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐是LPA₃的拮抗剂。

在一些实施方案中，本文呈现了选自以下的化合物：本发明化合物的活性代谢物、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种组合物，其包含至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制造本发明化合物的方法。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制造本发明化合物的中间体。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其进一步包含另外一种或多种治疗剂。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗与LPA受体介导的纤维化相关的病症的方法，其包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。如本文所用，术语“患者”涵盖所有哺乳动物物种。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗有需要的患者的与溶血磷脂酸受体1(LPA1)的调节异常相关的疾病、障碍或病症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物。在所述方法的一个实施方案中，所述疾病、障碍或病症与病理性纤维化、移植排斥、癌症、骨质疏松、或炎性障碍有关。在所述方法的一个实施方案中，所述病理性纤维化是肺纤维化、肝脏纤维化、肾纤维化、心脏纤维化、真皮纤维化、眼部纤维化、或胰腺纤维化。在所述方法的一个实施方案中，所述疾病、障碍或病症是特发性肺纤维化(IPF)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝脏疾病(NAFLD)、慢性肾脏病、糖尿病性肾病、和***性硬化。在所述方法的一个实施方案中，所述癌症是膀胱癌、血液癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、中枢神经***癌、***、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、胆囊癌、生殖器癌、泌尿生殖道癌、头癌、肾癌、喉癌、肝癌、肺癌、肌肉组织癌、颈癌、口腔或鼻粘膜癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、皮肤癌、脾脏癌、小肠癌、大肠癌、胃癌、睾丸癌、或甲状腺癌。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗哺乳动物的纤维化的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物。在所述方法的一个实施方案中，所述纤维化是特发性肺纤维化(IPF)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、慢性肾脏病、糖尿病性肾病、和***性硬化。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗哺乳动物的肺部纤维化(特发性肺纤维化)、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肾纤维化、急性肾损伤、慢性肾脏病、肝脏纤维化(非酒精性脂肪性肝炎)、皮肤纤维化、肠道纤维化、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、***癌、胶质母细胞瘤、骨癌、结肠癌、肠癌、头颈癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性白血病、癌性疼痛、肿瘤转移、移植器官排斥、硬皮病、眼部纤维化、年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病变、胶原血管病、动脉粥样硬化、雷诺氏现象、或神经性疼痛的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物。

如本文所用，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”涵盖对哺乳动物、特别是人的疾病状态的治疗，并且包括：(a)抑制疾病状态，即阻止其发展；和/或(b)缓解疾病状态，即引起疾病状态的消退。如本文所用，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”还包括通过向患者施用治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物而对疾病状态进行保护性治疗以降低和/或最小化疾病状态的风险和/或降低其复发的风险。可以基于已知与普通群体相比增加遭受临床疾病状态的风险的因素来选择患者用于此类保护性疗法。对于保护性治疗，可能呈现或可能尚未呈现临床疾病状态的病症。保护性治疗可以分为(a)一级预防和(b)二级预防。一级预防被定义为降低或最小化尚未呈现出临床疾病状态的患者的疾病状态的风险的治疗，而二级预防被定义为最小化或降低相同或相似的临床疾病状态的复发或二次发生的风险。

在不背离本发明的精神或本质属性的情况下，本发明可以体现为其他具体形式。本发明涵盖本文所指出的本发明优选方面的所有组合。应当理解，可以将本发明的任何和所有实施方案与任何其他一个或多个实施方案结合来描述另外的实施方案。还应理解，实施方案的每个单独的要素是其本身的独立实施方案。此外，实施方案的任何要素意在与来自任何实施方案的任何和所有其他要素组合以描述另外的实施方案。

III.化学

在整个说明书和所附的权利要求书中，给定的化学式或名称应涵盖其所有立体异构体和旋光异构体以及其中存在此类异构体的外消旋体。除非另有指示，否则所有手性(对映异构体和非对映异构体)和外消旋形式均在本发明的范围内。所述化合物中还可以存在C＝C双键、C＝N双键、环***等的许多几何异构体，并且所有此类稳定的异构体都被考虑在本发明中。描述了本发明化合物的顺式和反式(或E-和Z-)几何异构体，并且可以作为异构体混合物或作为分离的异构体形式分离。本发明化合物可以以旋光活性或外消旋形式分离。旋光活性形式可以通过拆分外消旋形式或通过从旋光活性起始材料合成来制备。用于制备本发明化合物和其中制造的中间体的所有方法都被认为是本发明的一部分。当制备对映异构体或非对映异构体产物时，它们可以通过常规方法，例如通过色谱法或分级结晶来分离。取决于方法条件，本发明的终产物可以以游离形式(中性)或盐形式获得。这些终产物的游离形式和盐两者都在本发明的范围内。如果希望这样，则可以将化合物的一种形式转化为另一种形式。可以将游离碱或酸转化成盐；可以将盐转化成游离化合物或另一种盐；可以将本发明的异构体化合物的混合物分离成单独的异构体。本发明的化合物、其游离形式及其盐可以以多种互变异构体形式存在，其中氢原子被转位到分子的其他部分，并且因此分子的原子之间的化学键被重排。应当理解，所有互变异构形式，只要它们可能存在，则都包括在本发明内。

术语“立体异构体”是指其原子在空间中的排列不同的相同构成的异构体。对映异构体和非对映异构体是立体异构体的例子。术语“对映异构体”是指彼此互为镜像并且不可重叠的一对分子物质中的一个。术语“非对映异构体”是指不是镜像的立体异构体。术语“外消旋物”或“外消旋混合物”是指由等摩尔量的两种对映异构体物质构成的组合物，其中所述组合物没有旋光活性。

符号“R”和“S”代表在一个或多个手性碳原子周围的取代基的构型。异构体描述符“R”和“S”如本文所述用于指示相对于核心分子的一个或多个原子构型，并且旨在如文献中所定义地使用(IUPAC Recommendations 1996,Pure and Applied Chemistry,68:2193-2222(1996))。

术语“手性”是指分子的结构特征，其使得不可能将其叠加在其镜像上。术语“同手性”是指对映异构体纯度的状态。术语“旋光活性”是指同手性分子或手性分子的非外消旋混合物旋转偏振光平面的程度。

如本文所用，术语“烷基”或“亚烷基”旨在包括具有指定数量的碳原子的支链和直链饱和脂族烃基。虽然“烷基”表示一价饱和脂族基团(诸如乙基)，但是“亚烷基”表示二价饱和脂族基团(诸如亚乙基)。例如，“C₁至C₁₀烷基”或“C_1-10烷基”旨在包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、和C₁₀烷基。“C₁至C₁₀亚烷基”或“C_1-10亚烷基”旨在包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、和C₁₀亚烷基。另外，例如，“C₁至C₆烷基”或“C_1-6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基；并且“C₁至C₆亚烷基”或“C_1-6亚烷基”表示具有1至6个碳原子的亚烷基；并且“C₁至C₄烷基”或“C_1-4烷基”表示具有1至4个碳原子的烷基；并且“C₁至C₄亚烷基”或“C_1-4亚烷基”表示具有1至4个碳原子的亚烷基。烷基可以是未经取代的或其中至少一个氢被另一个化学基团替代而经取代的。示例性烷基包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)、和戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)。当使用“C₀烷基”或“C₀亚烷基”时，它旨在表示直接键。此外，术语“烷基”本身或作为另一个基团(诸如烷基氨基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、和卤代烷氧基)的一部分可以是具有1至4个碳原子、或1至6个碳原子、或1至10个碳原子的烷基。

“杂烷基”是指其中一个或多个碳原子已被诸如O、N或S的杂原子替代的烷基。例如，如果烷基的与母体分子附接的碳原子被杂原子(例如，O、N或S)替代，则所得杂烷基分别是烷氧基(例如，-OCH₃等)、烷基氨基(例如，-NHCH₃、-N(CH₃)₂等)、或硫代烷基(例如，-SCH₃)。如果烷基的不与母体分子附接的非末端碳原子被杂原子(例如，O、N或S)替代，并且所得杂烷基分别是烷基醚(例如，-CH₂CH₂-O-CH₃等)、烷基氨基烷基(例如，-CH₂NHCH₃、-CH₂N(CH₃)₂等)、或硫代烷基醚(例如，-CH₂-S-CH₃)。如果烷基的末端碳原子被杂原子(例如，O、N或S)替代，则所得杂烷基分别是羟烷基(例如，-CH₂CH₂-OH)、氨基烷基(例如，-CH₂NH₂)、或烷基硫醇基团(例如，-CH₂CH₂-SH)。杂烷基可以具有例如1至20个碳原子、1至10个碳原子、或1至6个碳原子。C₁-C₆杂烷基意指具有1至6个碳原子的杂烷基。

“烯基”或“亚烯基”旨在包括具有指定数量的碳原子和一个或多个、优选一至两个碳-碳双键的直链或支链构型的烃链，所述碳-碳双键可以在沿着链的任何稳定点上出现。例如，“C₂至C₆烯基”或“C_2-6烯基”(或亚烯基)旨在包括C₂、C₃、C₄、C₅、和C₆烯基。烯基的例子包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、和4-甲基-3-戊烯基。

“炔基”或“亚炔基”旨在包括具有一个或多个、优选一至三个碳-碳三键的直链或支链构型的烃链，所述碳-碳三键可以在沿着链的任何稳定点上出现。例如，“C₂至C₆炔基”或“C_2-6炔基”(或亚炔基)旨在包括C₂、C₃、C₄、C₅、和C₆炔基；诸如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。

如本文所用，“芳基烷基”(又称为芳烷基)、“杂芳基烷基”、“碳环基烷基”或“杂环基烷基”是指无环烷基，其中与碳原子(典型地是末端或sp³碳原子)键合的氢原子之一分别被芳基、杂芳基、碳环基、或杂环基替代。典型的芳基烷基包括但不限于苄基、2-苯基乙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙-1-基等。芳基烷基、杂芳基烷基、碳环基烷基、或杂环基烷基可以包含4至20个碳原子和0至5个杂原子，例如，烷基部分可以含有1至6个碳原子。

如本文所用的术语“苄基”是指其上一个氢原子被苯基替代的甲基，其中所述苯基可以任选地被1至5个以下基团、优选1至3个以下基团取代：OH、OCH₃、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NH₂、N(CH₂)H、N(CH₃)₂、CF₃、OCF₃、C(＝O)CH₃、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、CH₃、CH₂CH₃、CO₂H、和CO₂CH₃。“苄基”也可以由式“Bn”表示。

术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。“C₁至C₆烷氧基”或“C_1-6烷氧基”(或烷基氧基)旨在包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、和C₆烷氧基。示例性烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)、和叔丁氧基。类似地，“烷硫基”或“硫代烷氧基”代表具有通过硫桥附接的指定数量的碳原子的如上定义的烷基；例如，甲基-S-和乙基-S-。

如本文单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“烷酰基”或“烷基羰基”是指与羰基连接的烷基。例如，烷基羰基可以由烷基-C(O)-表示。“C₁至C₆烷基羰基”(或烷基羰基)旨在包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、和C₆烷基-C(O)-的基团。

如本文单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“烷基磺酰基”或“磺酰胺”是指与磺酰基连接的烷基或氨基。例如，烷基磺酰基可以由-S(O)₂R’表示，而磺酰胺可以由-S(O)₂NR^cR^d表示。R’是C₁至C₆烷基；并且R^c和R^d与以下针对“氨基”所定义的相同。

如本文单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“氨基甲酸酯”是指与酰胺基连接的氧。例如，氨基甲酸酯可以由

N(R^cR^d)-C(O)-O-表示，并且R^c和R^d与以下针对“氨基”所定义的相同。

如本文单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“酰胺基”是指与羰基连接的氨基。例如，酰胺基可以由N(R^cR^d)-C(O)-表示，并且R^c和R^d与以下针对“氨基”所定义的相同。

术语“氨基”被定义为-NR^c1R^c2，其中R^c1和R^c2独立地是H或C_1-6烷基；或可替代地，R^c1和R^c2与它们所附接的原子一起形成3至8元杂环，所述杂环任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤基、氰基、羟基、氨基、氧代基、C_1-6烷基、烷氧基、和氨基烷基。当R^c1或R^c2(或它们两者)是C_1-6烷基时，所述氨基也可以被称为烷基氨基。烷基氨基的例子包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基等。在一个实施方案中，氨基是-NH₂。

术语“氨基烷基”是指其上的一个氢原子被氨基替代的烷基。例如，氨基烷基可以由N(R^c1R^c2)-亚烷基-表示。“C₁至C₆”或“C_1-6氨基烷基”(或氨基烷基)旨在包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、和C₆氨基烷基。

如本文单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“卤素”或“卤代”是指氯、溴、氟和碘，其中氯或氟是优选的。

“卤代烷基”旨在包括被一个或多个卤素取代的具有指定数量的碳原子的支链和直链饱和脂族烃基两者。“C₁至C₆卤代烷基”或“C_1-6卤代烷基”(或卤代烷基)旨在包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、和C₆卤代烷基。卤代烷基的例子包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基、和七氯丙基。卤代烷基的例子还包括“氟烷基”，其旨在包括被一个或多个氟原子取代的具有指定数量的碳原子的支链和直链饱和脂族烃基两者。如本文所用的术语“多卤代烷基”是指如上所定义的“烷基”，其包含从2至9个、优选从2至5个卤素取代基，诸如F或Cl、优选F，诸如多氟烷基，例如CF₃CH₂、CF₃或CF₃CF₂CH₂。

“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”代表具有通过氧桥附接的指定数量的碳原子的如上定义的卤代烷基。例如，“C₁至C₆卤代烷氧基”或“C_1-6卤代烷氧基”旨在包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、和C₆卤代烷氧基。卤代烷氧基的例子包括但不限于三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、和五氟乙氧基。类似地，“卤代烷硫基”或“硫代卤代烷氧基”代表具有通过硫桥附接的指定数量的碳原子的如上定义的卤代烷基；例如，三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。如本文所用的术语“多卤代烷基氧基”是指如上所定义的“烷氧基”或“烷基氧基”，其包含从2至9、优选从2至5个卤素取代基，诸如F或Cl、优选F，诸如多氟烷氧基，例如CF₃CH₂O、CF₃O或CF₃CF₂CH₂O。

“羟烷基”旨在包括被一个或多个羟基(OH)取代的具有指定数量的碳原子的支链和直链饱和脂族烃基两者。“C₁至C₆羟烷基”(或羟烷基)旨在包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、和C₆羟烷基。

术语“环烷基”是指环化的烷基，包括单环、双环或多环的环***。“C₃至C₈环烷基”或“C_3-8环烷基”旨在包括C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、和C₈环烷基，包括单环、双环或多环。示例性环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、和降冰片基。“环烷基”的定义中包括支链环烷基，诸如1-甲基环丙基和2-甲基环丙基以及螺和桥接的环烷基。

术语“环杂烷基”是指环化的杂烷基，包括单环、双环或多环***。“C₃至C₇环杂烷基”或“C_3-7环杂烷基”旨在包括C₃、C₄、C₅、C₆、和C₇环杂烷基。示例性环杂烷基包括但不限于氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、和哌嗪基。“环杂烷基”的定义中包括支链环杂烷基，诸如哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、吡啶基甲基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基、和吡嗪基甲基。

如本文所用，“碳环”、“碳环基”或“碳环残基”旨在意指任何稳定的3、4、5、6、7或8元单环或双环或7、8、9、10、11、12或13元双环或三环烃环，其中任何一个可以是饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳族的。此类碳环的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷(十氢化萘)、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基、和四氢萘基(四氢化萘)。如上所示，桥接环也包括在碳环的定义中(例如，[2.2.2]双环辛烷)。除非另有指定，否则优选的碳环是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、和茚满基。当使用术语“碳环基”时，其旨在包括“芳基”。当一个或多个碳原子连接两个不相邻的碳原子时，出现桥接环。优选的桥是一个或两个碳原子。注意，桥总是将单环转化为三环。当环是桥接的时，针对所述环所列举的取代基也可以存在于桥上。

此外，如本文单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“碳环基”(包括“环烷基”和“环烯基”)包括含有1至3个环的饱和或部分不饱和的(含有1或2个双键)环烃基团，包括单环烷基、双环烷基和三环烷基，含有形成环的总共3至20个碳、优选形成环的3至10个碳或3至6个碳，并且所述环烃基团可以与1或2个如针对芳基所述的芳族环稠合，所述环烃基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基和环十二烷基、环己烯基、

所述基团中的任何一个可以任选地被1-4个诸如以下的取代基取代：卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳氧基、芳基烷基、环烷基、烷基酰胺基、烷酰基氨基、氧代基、酰基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫醇和/或烷硫基和/或所述烷基取代基中的任何一种。

如本文所用，术语“双环碳环基”或“双环碳环基团”旨在意指含有两个稠环并且由碳原子组成的稳定的9或10元碳环***。在这两个稠环中，一个环是稠合至第二个环的苯并环；并且第二个环是饱和的、部分不饱和的或不饱和的5或6元碳环。双环碳环基团可以在导致稳定结构的任何碳原子上附接于其侧基。如果所得化合物稳定，则本文所述的双环碳环基团可以在任何碳上被取代。双环碳环基团的例子是但不限于萘基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基、和茚满基。

如本文所用，如本文单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“芳基”是指单环或多环(包括双环和三环)芳族烃，包括例如苯基、萘基、蒽基和菲基。芳基部分是众所周知的并且例如描述于Lewis,R.J.编辑,Hawley’s Condensed Chemical Dictionary,第13版,John Wiley&Sons,Inc.,纽约(1997)。在一个实施方案中，术语“芳基”表示在环部分中含有6至10个碳的单环和双环芳族基团(诸如苯基或萘基，包括1-萘基和2-萘基)。例如，“C₆或C₁₀芳基”或“C_6-10芳基”是指苯基和萘基。除非另有指定，否则“芳基”、“C₆或C₁₀芳基”、“C_6-10芳基”、或“芳族残基”可以是未经取代的或被1-5个基团、优选1-3个基团取代的，所述基团选自OH、OCH₃、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NH₂、N(CH₂)H、N(CH₃)₂、CF₃、OCF₃、C(＝O)CH₃、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、CH₃、CH₂CH₃、CO₂H、和CO₂CH₃。

如本文所用的术语“苄基”是指其上一个氢原子被苯基替代的甲基，其中所述苯基可以任选地被1至5个以下基团、优选1至3个以下基团取代：OH、OCH₃、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NH₂、N(CH₃)H、N(CH₃)₂、CF₃、OCF₃、C(＝O)CH₃、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、CH₃、CH₂CH₃、CO₂H、和CO₂CH₃。

如本文所用，术语“杂环”、“杂环基”、或“杂环基团”旨在意指稳定的3、4、5、6或7元单环或5、6、7、8、9、10、11、12、13或14元多环(包括双环和三环)杂环，所述杂环是饱和或部分不饱和的，并且含有碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子；并且包括其中以上定义的任何杂环稠合至碳环或芳基(例如苯)环的任何多环基团。即，术语“杂环”、“杂环基”、或“杂环基团”包括非芳族环***，诸如杂环烷基和杂环烯基。氮和硫杂原子可以任选被氧化(即，N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。氮原子可以是经取代的或未经取代的(即，N或NR，其中R是H或另一个取代基，如果定义的话)。杂环可以在导致稳定结构的任何杂原子或碳原子上附接至其侧基。如果所得化合物是稳定的，则本文所述的杂环可以在碳或氮原子上被取代。杂环中的氮可以任选地被季铵化。优选的是，当杂环中的S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。优选的是，杂环中S和O原子的总数不多于1。杂环基的例子包括但不限于氮杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、胡椒基、吡喃基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、吗啉基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃。

如本文所用，术语“双环杂环”或“双环杂环基团”旨在意指稳定的9或10元杂环***，所述杂环***含有两个稠环并且由碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子组成。在这两个稠环中，一个环是5或6元单环芳族环，其包含5元杂芳基环、6元杂芳基环或苯并环，各稠合至第二个环。第二个环是5或6元单环，所述单环是饱和的、部分不饱和的或不饱和的，并且包含5元杂环、6元杂环、或碳环(条件是当第二个环是碳环时，第一个环不是苯并)。

双环杂环基团可以在导致稳定结构的任何杂原子或碳原子上附接至其侧基。如果所得化合物是稳定的，则本文所述的双环杂环基团可以在碳或氮原子上被取代。优选的是，当杂环中的S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。优选的是，杂环中S和O原子的总数不多于1。双环杂环基团的例子是但不限于1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢-喹啉基、2,3-二氢-苯并呋喃基、色满基、1,2,3,4-四氢-喹喔啉基、和1,2,3,4-四氢-喹唑啉基。

杂环的定义中还包括桥接环。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻的碳或氮原子时，出现桥接环。桥接环的例子包括但不限于一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和一个碳氮基团。注意，桥总是将单环转化为三环。当环是桥接的时，针对所述环所列举的取代基也可以存在于桥上。

如本文所用，术语“杂芳基”旨在意指稳定的单环和多环(包括双环和三环)芳族烃，其包含至少一个杂原子环成员，诸如硫、氧或氮。杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、***基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧戊环基、和苯并二噁烷。杂芳基是经取代的或未经取代的。氮原子是经取代的或未经取代的(即，N或NR，其中R是H或另一个取代基，如果定义的话)。氮和硫杂原子可以任选被氧化(即，N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。

杂芳基的例子还包括但不限于吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并***基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑烷基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、吲哚烯基(indolenyl)、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲基二氧苯基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基呸啶(oxazolidinylperimidinyl)、氧化吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathianyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、1,2,5-***基、1,3,4-***基、和呫吨基。

5至10元杂芳基的例子包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、***基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并四唑基、苯并***基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、氧化吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、靛红酰基、异喹啉基、八氢异喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、和吡唑基吡啶基。5至6元杂芳基的例子包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、和***基。在一些实施方案中，杂芳基选自苯并噻唑基、咪唑吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、和吲哚基。

除非另有指示，否则“碳环基”或“杂环基”包括稠合至碳环或杂环(诸如芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基环)的一至三个另外的环，例如，

并且可以任选地经由可用的碳或氮原子(如果可适用)被选自氢的1、2或3个选自以下的基团取代：氢、卤基、卤代烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、环烷基-烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳基烯基、氨基羰基芳基、芳硫基、芳基亚磺酰基、偶氮芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基杂芳基、杂芳氧基、羟基、硝基、氰基、硫醇、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳基硫代烷基、烷氧基芳硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基氨基和芳基磺酰氨基羰基和/或本文阐述的任何烷基取代基。

当术语烷基、烯基、炔基、环烷基、碳环基、杂环基、芳基、和杂芳基中的任何一个用作另一个基团的一部分时，碳原子和环成员的数量与术语本身中所定义的数量相同。例如，烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、卤代烷基氨基、烷氧基烷基氨基、卤代烷氧基烷基氨基、烷硫基等各自独立地含有与针对术语“烷基”所定义的相同数量的碳原子，诸如1至4个碳原子、1至6个碳原子、1至10个碳原子等。类似地，环烷氧基、杂环基氧基、环烷基氨基、杂环基氨基、芳烷基氨基、芳基氨基、芳氧基、芳烷基氧基、杂芳氧基、杂芳基烷基氧基等各自独立地含有针对术语“环烷基”、“杂环基”、“芳基”、和“杂芳基”所定义的相同的环成员，诸如3至6元、4至7元、6至10元、5至10元、5或6元等。

根据本领域中使用的惯例，指向粗线的键(诸如如在本文的结构式中所用的

)描绘了作为部分或取代基与核心或骨架结构的附接点的键。

根据本领域中使用的惯例，在结构式(诸如

)中的波浪或弯曲键用于描绘X’、Y’和Z’所附接的碳原子的立体中心，并且旨在在一个图中代表两种对映异构体。即，具有诸如波浪键的结构式表示以下中的每一种：单独地对映异构体，诸如

以及它们的外消旋混合物。当波浪或弯曲键附接至双键(诸如C＝C或C＝N)部分时，它包括顺式或反式(或E-和Z-)几何异构体或其混合物。

在本文中应理解，如果在不指明特定附接点的情况下碳环或杂环部分可以经由不同的环原子键合或以其他方式附接至指定的底物，则旨在是所有可能的点，无论是经由碳原子还是例如三价氮原子。例如，术语“吡啶基”意指2、3或4吡啶基，术语“噻吩基”意指2或3噻吩基，并且依此类推。

当与取代基的键显示出交叉于连接环中的两个原子的键时，则此类取代基可以与环上的任何原子键合。当列出取代基而未指示其中此类取代基与给定式的化合物的其余部分键合的原子时，则此类取代基可以经由此类取代基中的任何原子键合。仅当取代基和/或变量的组合导致稳定的化合物时，此类组合才是可允许的。

本领域技术人员应认识到，应选择本发明化合物的取代基和其他部分，以便提供这样的化合物，所述化合物足够稳定以提供可以配制成可接受的稳定药物组合物的药学上有用的化合物。具有这样的稳定性的本发明化合物被考虑为落入本发明的范围内。

术语“抗衡离子”用于代表带负电荷的物质，诸如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根和硫酸根。术语“金属离子”是指碱金属离子，诸如钠离子、钾离子或锂离子；和碱土金属离子，诸如镁和钙；以及锌和铝。

如本文所提及，术语“经取代的”意指至少一个氢原子(附接至碳原子或杂原子)被非氢基团替代，条件是维持正常的化合价并且取代导致稳定的化合物。当取代基是氧代(即＝O)时，则原子上的2个氢被替代。氧代取代基不存在于芳族部分上。当据说环***(例如，碳环或杂环)被羰基或双键取代时，羰基或双键旨在是环的一部分(即，在环内)。如本文所用的环双键是在两个相邻的环原子之间形成的双键(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。关于烷基、环烷基、杂烷基、环杂烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、碳环基、和杂环基的术语“经取代的”分别意指烷基、环烷基、杂烷基、环杂烷基、亚烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、碳环基、和杂环基，其中附接至碳或杂原子的一个或多个氢原子各自独立地被一个或多个非氢取代基替代。

在本发明化合物上存在氮原子(例如，胺)的情况下，可以通过用氧化剂(例如，mCPBA和/或过氧化氢)处理而将其转化为N-氧化物，以得到本发明的其他化合物。因此，所示和要求保护的氮原子被认为涵盖所示氮及其N-氧化物(N→O)衍生物两者。

当任何变量在化合物的任何成分或式中出现多于一次时，其在每次出现时的定义与其在其他每次出现时的定义无关。因此，例如，如果显示一个基团被0、1、2或3个R基团取代，则所述基团在其被0个R基团取代时是未经取代的，或者被最多三个R基团取代；并且在每次出现时，R独立于R的定义进行选择。

另外，仅当取代基和/或变量的组合导致稳定的化合物时，此类组合才是可允许的。

如本文所用，术语“互变异构体”是指化合物的两种或更多种异构体中的每一种，所述两种或更多种异构体一起平衡存在并且容易通过原子或基团在分子内的迁移而互换，例如，本领域技术人员应容易理解，1,2,3-***以如上所定义的两种互变异构形式存在：

因此，即使当结构仅描绘所有可能的互变异构体中之一时，本公开文本也旨在涵盖所有可能的互变异构体。

本文使用短语“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，其在合理医学判断范围内适合于与人类和动物的组织接触使用而没有过多的毒性、刺激、过敏反应和/或其他问题或并发症，与合理的效益/风险比相称。

本发明的化合物可以以也在本发明的范围内的盐的形式存在。药学上可接受的盐是优选的。如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制造其酸式或碱式盐而被修饰。本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；通常，非水介质(如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈)是优选的。合适的盐的清单可见于Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing Company,Easton,PA(1990)，将其公开内容通过引用特此并入。

如果本发明的化合物具有例如至少一个碱性中心，则它们可以形成酸加成盐。它们例如用强无机酸(诸如矿物酸，例如硫酸、磷酸或氢卤酸)来形成，用有机羧酸(诸如1-4个碳原子的链烷羧酸，例如乙酸，所述乙酸是未经取代或被卤素取代的(如氯乙酸)；诸如饱和或不饱和二元羧酸，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸；诸如羟基羧酸，例如抗坏血酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸；诸如氨基酸(例如天冬氨酸或谷氨酸或赖氨酸或精氨酸)；或苯甲酸)来形成，或用有机磺酸(诸如未经取代或被例如卤素取代的(C₁-C₄)烷基或芳基磺酸，例如甲基-或对甲苯-磺酸)来形成。还可以形成相应的酸加成盐，如果希望，其具有另外存在的碱性中心。具有至少一个酸基团(例如COOH)的本发明化合物也可以与碱形成盐。与碱的合适的盐是例如金属盐，诸如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾或镁盐，或与氨或有机胺的盐，诸如吗啉，硫代吗啉，哌啶，吡咯烷，一、二或三低级烷基胺(例如乙基、叔丁基、二乙基、二异丙基、三乙基、三丁基或二甲基-丙基胺)，或一、二或三羟基低级烷基胺，例如一、二或三乙醇胺。此外，可以形成相应的内盐。还包括这样的盐，其不适用于药物用途但可以例如用于分离或纯化本发明的游离化合物或其药学上可接受的盐。

含有碱性基团的本发明化合物的优选盐包括一盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硝酸盐或乙酸盐。

含有酸基团的本发明化合物的优选盐包括钠、钾和镁盐和药学上可接受的有机胺。

另外，本发明的化合物可以具有前药形式。将在体内转化以提供生物活性剂的任何化合物(即，式I的化合物)是在本发明的范围和精神内的前药。各种形式的前药是本领域中众所周知的。有关此类前药衍生物的例子，参见：

a)Bundgaard,H.编辑,Design of Prodrugs,Elsevier(1985),和Widder,K.等人编辑,Methods in Enzymology,112:309-396,Academic Press(1985)；

b)Bundgaard,H.,第5章,“Design and Application of Prodrugs”,A Textbookof Drug Design and Development,第113-191页,Krosgaard-Larsen,P.等人编辑,Harwood Academic Publishers(1991)；

c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8:1-38(1992)；

d)Bundgaard,H.等人,J.Pharm.Sci.,77:285(1988)；以及

e)Kakeya,N.等人,Chem.Pharm.Bull.,32:692(1984)。

本发明的化合物含有羧基，所述羧基可以形成生理上可水解的酯，其通过在体内水解以产生本发明化合物本身而用作前药，即“前药酯”。本发明化合物的生理上可水解的酯的例子包括C₁至C₆烷基、C₁至C₆烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C_1-6烷酰氧基-C_1-6烷基(例如，乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基或丙酰氧基甲基)、C₁至C₆烷氧基羰基氧基-C₁至C₆烷基(例如，甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘氨酰氧基甲基、苯基甘氨酰氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基)以及例如用于青霉素和头孢菌素领域的其他众所周知的生理上可水解的酯。此类酯可以通过本领域已知的常规技术来制备。可以通过使用本领域技术人员已知的程序使本发明化合物的羧酸部分与烷基或芳基醇、卤化物或磺酸盐反应来形成“前药酯”。此类酯可以通过本领域已知的常规技术来制备。

前药的制备是本领域中众所周知的并且在例如描述于King,F.D.编辑,MedicinalChemistry:Principles and Practice,The Royal Society of Chemistry,剑桥,英国(1994)；Testa,B.等人,Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism.Chemistry,Biochemistry and Enzymology,VCHA and Wiley-VCH,苏黎世,瑞士(2003)；Wermuth,C.G.编辑,The Practice of Medicinal Chemistry,Academic Press,圣地亚哥,加利福尼亚(1999)。

本发明旨在包括存在于本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但质量数不同的那些原子。作为一般例子而非限制，氢的同位素包括氘和氚。氘在其核中具有一个质子和一个中子，并且其质量是普通氢的两倍。氘可以由诸如“²H”或“D”的符号表示。本文中单独或用于修饰化合物或基团的术语“氘代”是指用氘原子替代与一个或多个碳附接的一个或多个氢原子。碳的同位素包括¹³C和¹⁴C。

本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述的那些类似的方法使用适当的同位素标记的试剂代替所使用的非标记的试剂来制备。此类化合物具有多种潜在用途，例如在确定潜在药物化合物与靶蛋白或受体结合的能力中作为标准品和试剂或用于在体内或体外成像与生物受体结合的本发明化合物。

“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在指示足够稳健以在从反应混合物中分离至有用的纯度程度以及制成有效治疗剂中保持完好的化合物。优选的是本发明的化合物不含N-卤基、S(O)₂H或S(O)H基团。

术语“溶剂化物”意指本发明化合物与一种或多种溶剂分子(无论是有机的还是无机的)的物理缔合物。这种物理缔合物包括氢键。在某些情况下，溶剂化物将是能够分离的，例如当一个或多个溶剂分子被掺在结晶固体的晶格中时。溶剂化物中的溶剂分子可以以规则排列和/或无序排列存在。溶剂化物可以包含化学计量或非化学计量量的溶剂分子。“溶剂化物”涵盖溶液相以及可分离的溶剂化物两者。示例性溶剂化物包括但不限于水合物、乙醇盐、甲醇盐、和异丙醇盐。溶剂化方法通常是本领域已知的。

缩写

如本文所用的缩写定义如下：“1x”代表一次，“2x”代表两次，“3x”代表三次，“℃”代表摄氏度，“eq”代表当量，“g”克，“mg”代表毫克，“L”代表升，“mL”代表毫升，“μL”代表微升，“N”代表正，“M”代表摩尔，“mmol”代表毫摩尔，“min”代表分钟，“h”代表小时，“rt”代表室温，“RT”代表保留时间，“RBF”代表圆底烧瓶，“atm”代表大气压，“psi”代表磅/平方英寸，“conc”代表浓缩物，“RCM”代表闭环易位反应，“sat”或“sat’d”代表饱和的，“SFC”代表超临界流体色谱法，“MW”代表分子量，“mp”代表熔点，“ee”代表对映异构体过量，“MS”或“质谱”代表质谱色谱法，“ESI”代表电喷雾电离质谱法，“HR”代表高分辨率，“HRMS”代表高分辨率质谱法，“LCMS”代表液相色谱质谱法，“HPLC”代表高压液相色谱法，“RP HPLC”代表反相HPLC，“TLC”或“tlc”代表薄层色谱法，“NMR”代表核磁共振谱法，“nOe”代表核奥佛好塞效应光谱法，“¹H”代表质子，“δ”代表德尔塔，“s”代表单峰，“d”代表双峰，“t”代表三重峰，“q”代表四重峰，“m”代表多重峰，“br”代表宽峰，“Hz”代表赫兹，并且“α”、“β”、“γ”、“R”、“S”、“E”和“Z”是本领域技术人员熟悉的立体化学名称。

Me 甲基

Et 乙基

Pr 丙基

i-Pr 异丙基

Bu 丁基

i-Bu 异丁基

t-Bu 叔丁基

Ph 苯基

Bn 苄基

Boc或BOC 叔丁氧基羰基

Boc₂O 二碳酸二叔丁酯

AcOH或HOAc 乙酸

AlCl₃ 三氯化铝

AIBN 偶氮双异丁腈

BBr₃ 三溴化硼

BCl₃ 三氯化硼

BEMP 2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1,3-二甲基全氢-1,3,2-二氮杂磷杂苯

BOP试剂苯并***-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐

Burgess试剂 1-甲氧基-N-三乙基铵磺酰基-甲亚氨酸酯

CBz 羰基苄氧基

DCM或CH₂Cl₂ 二氯甲烷

CH₃CN或ACN 乙腈

CDCl₃ 氘代氯仿

CHCl₃ 氯仿

mCPBA 或间氯过苯甲酸

m-CPBA

Cs₂CO₃ 碳酸铯

Cu(OAc)₂ 乙酸铜(II)

Cy₂NMe N-环己基-N-甲基环己胺

DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯

DCE 1,2-二氯乙烷

DEA 二乙胺

DEAD 偶氮二甲酸二乙酯

Dess-Martin 1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮

DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯

DIBALH 二异丁基氢化铝

DIC或DIPCDI 二异丙基碳二亚胺

DIEA、DIPEA或二异丙基乙胺

Hunig氏碱

DMAP 4-二甲基氨基吡啶

DME 1,2-二甲氧基乙烷

DMF 二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

cDNA 互补DNA

Dppp (R)-(+)-1,2-双(二苯基膦基)丙烷

DuPhos (+)-1,2-双((2S,5S)-2,5-二乙基磷杂环戊烷基)苯

EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺

EDCI N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐

EDTA 乙二胺四乙酸

(S,S)-EtDuPhosRh (+)-1,2-双((2S,5S)-2,5-二乙基磷杂环戊烷基)苯(1,5-(I)环辛二烯)三氟甲磺酸铑(I)

Et₃N或TEA 三乙胺

EtOAc 乙酸乙酯

Et₂O ***

EtOH 乙醇

GMF 玻璃微纤维过滤器

Grubbs II (1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基)二氯(苯基亚甲基)(三环己基膦)钌

HCl 盐酸

HATU O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐

HEPES 4-(2-羟乙基)哌嗪-1-乙磺酸

Hex 己烷

HOBt或HOBT 1-羟基苯并***

H₂O₂ 过氧化氢

IBX 2-碘酰苯甲酸

H₂SO₄ 硫酸

Jones试剂在H₂SO₄中的CrO₃，2M溶液

K₂CO₃ 碳酸钾

K₂HPO₄ 磷酸氢二钾(磷酸氢钾)

KOAc 乙酸钾

K₃PO₄ 磷酸三钾

LAH 氢化铝锂

LG 离去基团

LiOH 氢氧化锂

MeOH 甲醇

MgSO₄ 硫酸镁

MsOH或MSA 甲基磺酸/甲磺酸

NaCl 氯化钠

NaH 氢化钠

NaHCO₃ 碳酸氢钠

Na₂CO₃ 碳酸钠

NaOH 氢氧化钠

Na₂SO₃ 亚硫酸钠

Na₂SO₄ 硫酸钠

NBS N-溴琥珀酰亚胺

NCS N-氯琥珀酰亚胺

NH₃ 氨

NH₄Cl 氯化铵

NH₄OH 氢氧化铵

NH₄ ⁺HCO₂ ^- 甲酸铵

NMM N-甲基吗啉

OTf 三氟甲磺酸盐(triflate或trifluoromethanesulfonate)

Pd₂(dba)₃ 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)

Pd(OAc)₂ 乙酸钯(II)

Pd/C 钯碳

Pd(dppf)Cl₂ [1,1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)

Ph₃PCl₂ 三苯基膦二氯化物

PG 保护基团

POCl₃ 三氯氧磷

PPTS 吡啶鎓对甲苯磺酸盐

i-PrOH或IPA 异丙醇

PS 聚苯乙烯

RT或rt 室温

SEM-Cl 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物

SiO₂ 二氧化硅

SnCl₂ 二氯化锡(II)

TBAF 四正丁基氟化铵

TBAI 四正丁基碘化铵

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

THP 四氢吡喃

TMSCHN₂ 三甲基甲硅烷基重氮甲烷

TMSCH₂N₃ 三甲基甲硅烷基甲基叠氮化物

T3P 丙烷膦酸酐

TRIS 三(羟甲基)氨基甲烷

pTsOH 对甲苯磺酸

IV.生物学

溶血磷脂是膜来源的生物活性脂质介质。溶血磷脂包括但不限于溶血磷脂酸(1-酰基-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸；LPA)、鞘氨醇1-磷酸酯(S1P)、溶血磷脂酰胆碱(LPC)和鞘氨醇磷酰胆碱(SPC)。溶血磷脂影响基本的细胞功能，包括细胞增殖、分化、存活、迁移、粘附、侵袭和形态发生。这些功能影响许多生物学过程，包括神经发生、血管生成、伤口愈合、免疫力、和致癌作用。

LPA通过特定的G蛋白偶联受体(GPCR)组以自分泌和旁分泌的方式起作用。LPA与其同源GPCR(LPA₁、LPA₂、LPA₃、LPA₄、LPA₅、LPA₆)的结合会激活细胞内信号传导通路以产生多种生物学反应。

与其主要磷脂对应物(例如，磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、和鞘磷脂)相比，溶血磷脂(诸如LPA)是在数量上较少的脂质物质。LPA具有作为生物效应分子的作用，并且具有多种多样的生理作用，诸如但不限于对血压的作用、血小板激活和平滑肌收缩以及多种细胞作用，其包括细胞生长、细胞变圆、神经突回缩、和肌动蛋白应激纤维形成和细胞迁移。LPA的作用主要是受体介导的。

LPA激活LPA受体(LPA₁、LPA₂、LPA₃、LPA₄、LPA₅、LPA₆)会介导一系列下游信号传导级联。它们包括但不限于丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)激活、腺苷酸环化酶(AC)抑制/激活、磷脂酶C(PLC)激活/Ca²⁺动员、花生四烯酸释放、Akt/PKB激活、以及小GTP酶Rho、ROCK、Rac和Ras的激活。受LPA受体激活影响的其他通路包括但不限于环状单磷酸腺苷(cAMP)、细胞***周期42/GTP结合蛋白(Cdc42)、原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Raf(c-RAF)、原癌基因酪氨酸蛋白激酶Src(c-src)、细胞外信号调节激酶(ERK)、粘着斑激酶(FAK)、鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)、糖原合酶激酶3b(GSK3b)、c-jun氨基末端激酶(JNK)、MEK、肌球蛋白轻链II(MLC II)、核因子kB(NF-kB)、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体激活、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白激酶A(PKA)、蛋白激酶C(PKC)、ras相关C3肉毒杆菌毒素底物1(RAC1)。实际通路和实现的终点取决于一系列变量，所述变量包括受体的使用、细胞类型、受体或信号传导蛋白的表达水平、和LPA浓度。几乎所有的哺乳动物细胞、组织和器官都共表达若干种LPA受体亚型，这表明LPA受体以协作方式传导信号。LPA₁、LPA₂、和LPA₃共享高度的氨基酸序列相似性。

LPA由激活的血小板、激活的脂肪细胞、神经元细胞和其他细胞类型产生。血清LPA通过多种酶通路产生，所述酶通路涉及单酰基甘油激酶、磷脂酶A₁、分泌型磷脂酶A₂、和溶血磷脂酶D(lysoPLD)，包括自分泌蛋白。LPA降解中涉及若干种酶：溶血磷脂酶、脂质磷酸磷酸酶、和LPA酰基转移酶，诸如吞蛋白(endophilin)。人血清中的LPA浓度估计为1-5μM。血清LPA与白蛋白、低密度脂蛋白或其他蛋白结合，所述蛋白可能保护LPA免受快速降解。具有不同酰基链长度和饱和度的LPA分子物质是天然存在的，包括1-棕榈酰基(16:0)、1-棕榈油酰基(16:1)、1-硬脂酰基(18:0)、1-油酰基(18:1)、1-亚油酰基(18:2)和1-花生四烯酰基(20:4)LPA。数量上较少的烷基LPA具有与酰基LPA类似的生物学活性，并且不同的LPA物质以不同的效率激活LPA受体亚型。

LPA受体

LPA₁(先前称为VZG-1/EDG-2/mrec1.3)与三种类型的G蛋白(G_i/o、G_q和G_12/13)偶联。通过激活这些G蛋白，LPA经由LPA₁诱导一系列细胞反应，包括但不限于：细胞增殖、血清反应元件(SRE)激活、丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)激活、腺苷酸环化酶(AC)抑制、磷脂酶C(PLC)激活、Ca²⁺动员、Akt激活、和Rho激活。

在成年小鼠中观察到LPA₁的广泛表达，在睾丸、脑、心脏、肺部、小肠、胃、脾、胸腺和骨骼肌中明显存在。类似地，人组织也表达LPA₁；它存在于脑、心脏、肺部、胎盘、结肠、小肠、***、睾丸、卵巢、胰腺、脾、肾脏、骨骼肌和胸腺中。

LPA₂(EDG-4)还与三种类型的G蛋白(G_i/o、G_q和G_12/13)偶联，以介导LPA诱导的细胞信号传导。在成年小鼠的睾丸、肾脏、肺部、胸腺、脾和胃中以及人的睾丸、胰腺、***、胸腺、脾和外周血白细胞中观察到LPA₂的表达。LPA₂的表达在各种癌细胞系中被上调，并且已经观察到在3’-非翻译区中具有突变的若干种人LPA₂转录变体。在小鼠中LPA₂的靶向缺失尚未显示出任何明显的表型异常，但在小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)的原代培养物中证明正常LPA信号传导(例如，PLC激活、Ca²⁺动员、和应激纤维形成)的显著丧失。lpa1(-/-)lpa2(-/-)双无效小鼠的创造已揭示，许多LPA诱导的反应(包括细胞增殖、AC抑制、PLC激活、Ca²⁺动员、JNK和Akt激活以及应激纤维形成)在双无效MEF中不存在或严重减少。除了AC抑制(AC抑制在LPA₁(-/-)MEF中几乎根除)之外，所有这些反应在LPA₁(-/-)或LPA₂(-/-)MEF中仅部分地受影响。LPA₂在至少一些细胞类型中有助于正常的LPA介导的信号传导反应(Choi等人,Biochemica et Biophysica Acta 2008,1781,第531-539页)。

LPA₃(EDG-7)与LPA₁和LPA₂的区别在于其与G_i/o和G_q偶联但不与G_12/13偶联的能力，并且对具有饱和酰基链的LPA物质的反应性小得多。LPA₃可以介导多效性LPA诱导的信号传导，其包括PLC激活、Ca²⁺动员、AC抑制/激活、和MAPK激活。LPA₃在成神经细胞瘤细胞中的过度表达会导致神经突伸长，而当被LPA刺激时LPA₁或LPA₂的过表达会导致神经突回缩和细胞变圆。在成年小鼠的睾丸、肾脏、肺部、小肠、心脏、胸腺和脑中观察到LPA₃的表达。在人中，它被发现于心脏、胰腺、***、睾丸、肺部、卵巢、和脑(额皮质、海马体和杏仁核)中。

LPA₄(p2y₉/GPR23)具有与LPA₁、LPA₂和LPA₃相比相异的序列，并且与血小板激活因子(PAF)受体的相似性更高。LPA₄介导LPA诱导的Ca²⁺动员和cAMP积累以及与G蛋白Gs的功能性偶联(用于AC激活)以及与其他G蛋白的偶联。LPA₄基因在卵巢、胰腺、胸腺、肾脏和骨骼肌中表达。

LPA₅(GPR92)是GPCR嘌呤簇的成员，并且在结构上与LPA₄最密切相关。LPA₅在人的心脏、胎盘、脾、脑、肺部和肠道中表达。LPA₅在胃肠道的CD8+淋巴细胞隔室中也显示出非常高的表达。

LPA₆(p2y5)是GPCR嘌呤簇的成员，并且在结构上与LPA₄最密切相关。LPA₆是与G12/13-Rho信号传导通路偶联的LPA受体并且在人毛囊的内根鞘中表达。

说明性生物学活性

伤口愈合

正常的伤口愈合通过高度协调的事件序列而发生，在所述事件中细胞、可溶性因子和基质组分共同起作用以修复损伤。可以将愈合反应描述为在四个广泛的重叠阶段-止血、炎症、增殖和重塑-中发生。许多生长因子和细胞因子被释放到伤口部位，以启动和持续伤口愈合过程。

当受伤时，受损的血管会激活血小板。激活的血小板在后续修复过程中通过释放生物活性介质以诱导细胞增殖、细胞迁移、凝血、和血管生成而起关键作用。LPA是从激活的血小板中释放出的这样一种介质；这会诱导血小板聚集以及对周围细胞(诸如内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞、和角质形成细胞)的促有丝***/迁移作用。

LPA在小鼠皮肤伤口上的外用应用通过增加细胞增殖/迁移而不影响继发性炎症来促进修复过程(伤口闭合和新上皮厚度增加)。

生长因子和细胞因子对真皮成纤维细胞的激活导致其随后从伤口边缘迁移到由纤维蛋白凝块形成的临时基质中，随后成纤维细胞通过分泌和组织特征性真皮细胞外基质(ECM)而增殖并且开始恢复真皮。伤口内成纤维细胞数量的递增以及ECM的持续沉淀通过向新形成的肉芽组织施加小的牵引力而增强基质的刚度。机械应激的增加与转化生长因子β(TGFβ)结合诱导α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达以及随后成纤维细胞转化为成肌纤维细胞。成肌纤维细胞通过成肌纤维细胞的收缩和ECM组分的产生而促进肉芽组织的重塑。

LPA调节成纤维细胞在伤口愈合中的许多重要功能，包括增殖、迁移、分化和收缩。在伤口愈合中需要成纤维细胞增殖以填充开放性伤口。相比之下，纤维化的特征在于主动合成ECM和促炎细胞因子的成肌纤维细胞的强烈增殖和积累。LPA可以增加或抑制在伤口愈合中重要的细胞类型(诸如上皮和内皮细胞(EC)、巨噬细胞、角质形成细胞和成纤维细胞)的增殖。通过观察到从LPA₁受体无效小鼠中分离的成纤维细胞的LPA刺激增殖被减弱，提供了在LPA诱导的增殖中LPA₁的作用(Mills等人,Nat Rev.Cancer 2003；3:582-591)。LPA诱导成纤维细胞粘附、迁移、分化和收缩所必不可少的细胞骨架变化。

纤维化

组织损伤会引发一系列复杂的宿主伤口愈合反应；如果成功，则这些反应将恢复正常的组织结构和功能。如果没有，则这些反应可能导致组织纤维化和功能丧失。

对于大多数器官和组织而言，纤维化的发展涉及许多事件和因素。参与纤维化发展的分子包括蛋白质或肽(促纤维化细胞因子、趋化因子、金属蛋白酶等)和磷脂。参与纤维化发展的磷脂包括血小板激活因子(PAF)、磷脂酰胆碱、鞘氨醇-1磷酸酯(S1P)、和溶血磷脂酸(LPA)。

许多肌肉营养不良的特征在于肌肉组织的进行性肌无力和耗损以及广泛的纤维化。已经显示，对培养的成肌细胞的LPA处理会诱导***生长因子(CTGF)的显著表达。CTGF随后诱导胶原、纤连蛋白和整联蛋白的表达，并且诱导这些成肌细胞的去分化。用LPA处理多种细胞类型会诱导CTGF的可再现且高水平的诱导(J.P.Pradere等人,LPA₁receptor activation promotes renal interstitial fibrosis,J.Am.Soc.Nephrol.18(2007)3110-3118；N.Wiedmaier等人,Int J Med Microbiol；298(3-4):231-43,2008)。CTGF是促纤维化细胞因子，在下游并且与TGFβ平行传导信号。

发现LPA处理会加剧参与牙龈纤维瘤病的发展的牙龈上皮细胞的表达CTGF(A.Kantarci等人,J.Pathol.210(2006)59-66)。

LPA与肝脏纤维化的进展相关。在体外，LPA诱导星状细胞和肝细胞增殖。这些激活的细胞是负责ECM在肝脏中积累的主要细胞类型。此外，在啮齿动物中CCl₄诱导的肝脏纤维化过程中或在人中丙型肝炎病毒诱导的肝纤维化中，LPA血浆水平升高(N.Watanabe等人,Plasma lysophosphatidic acid level and serum autotaxin activity are increasedin liver injury in rats in relation to its severity,Life Sci.81(2007)1009-1015；N.Watanabe等人,J.Clin.Gastroenterol.41(2007)616-623)。

已经报道了在注射有博来霉素的兔和啮齿动物中支气管肺泡灌洗液中的磷脂浓度增加(K.Kuroda等人,Phospholipid concentration in lung lavage fluid asbiomarker for pulmonary fibrosis,Inhal.Toxicol.18(2006)389-393；K.Yasuda等人,Lung 172(1994)91-102)。

LPA与心脏病和心肌重塑相关。患者在心肌梗塞后血清LPA水平升高，并且LPA刺激大鼠心脏成纤维细胞增殖和胶原生成(Chen等人FEBS Lett.2006年8月21日；580(19):4737-45)。

肺纤维化

在肺部中，对损伤的异常伤口愈合反应有助于纤维化肺部疾病的发病机理。纤维化肺部疾病(诸如特发性肺纤维化(IPF))与高发病率和死亡率相关。

LPA是肺纤维化中成纤维细胞募集的重要介质。LPA和LPA₁在肺纤维化中起关键的致病作用。成纤维细胞化学吸引活性在患有肺纤维化的患者的肺中起重要作用。通过LPA₁受体介导的血管渗漏和增加的成纤维细胞募集(两种促纤维化事件)解释了LPA₁受体刺激的促纤维化作用。LPA-LPA₁通路在IPF中介导成纤维细胞迁移和血管渗漏中起作用。最终结果是表征这种纤维化病症的异常愈合过程。

LPA₁受体是在从患有IPF的患者获得的成纤维细胞上最高度表达的LPA受体。此外，从IPF患者获得的BAL会诱导人胎肺部成纤维细胞的趋化性，所述趋化性被双重LPA₁-LPA₃受体拮抗剂Ki16425阻断。在实验性博来霉素诱导的肺部损伤小鼠模型中显示，与未暴露的对照相比，支气管肺泡灌洗样品中的LPA水平高。在博来霉素激发后，LPA₁基因敲除小鼠受保护免受纤维化，其中成纤维细胞积累和血管渗漏减少。在患有IPF的人受试者中，与健康对照相比，在支气管肺泡灌洗样品中观察到高的LPA水平。在这些样品中成纤维细胞趋化活性的增加被Ki16425抑制，表明成纤维细胞迁移是由一种或多种LPA-LPA受体通路介导的(Tager等人Nature Medicine,2008,14,45-54)。

LPA-LPA₁通路在肺纤维化中的成纤维细胞募集和血管渗漏方面是至关重要的。

αvβ6整联蛋白激活潜伏的TGF-β在肺部损伤和纤维化的发展中起关键作用(Munger等人Cell,第96卷,319-328,1999)。LPA诱导在人肺部上皮细胞上αvβ6介导的TGF-β激活(Xu等人Am.J.Pathology,2009,174,1264-1279)。由LPA2受体介导LPA诱导的αvβ6介导的TGF-β激活。与正常人肺部组织相比，在来自IPF患者的肺部纤维化的区域中上皮细胞和间充质细胞中LPA2受体的表达增加。LPA-LPA2通路有助于激活肺纤维化中TGF-β通路。在一些实施方案中，抑制LPA2的化合物显示出治疗肺部纤维化的功效。在一些实施方案中，与仅抑制LPA1或LPA2的化合物相比，抑制LPA1和LPA2两者的化合物在肺部纤维化的治疗中显示出改善的功效。

肾纤维化

LPA和LPA₁参与肾脏纤维化的病因。LPA对肾小球系膜细胞的增殖和收缩两者都有影响，并且因此牵涉在增殖性肾小球性肾炎中(C.N.Inoue等人,Clin.Sci.(Colch.)1999,96,431-436)。在肾纤维化[单侧输尿管梗阻(UUO)]的动物模型中，发现肾LPA受体在基础条件下以LPA₂>LPA₃＝LPA₁>>LPA₄的表达顺序表达。此模型以加速的方式模拟肾纤维化的发展，包括肾炎症、成纤维细胞激活和在肾小管间质中细胞外基质的积累。UUO显著诱导LPA₁受体表达。这与在来自肾脏外植体的条件培养基中的肾LPA产生(3.3倍的增加)并行。对侧肾脏在LPA释放和LPA受体表达方面展现出无显著变化。这显示LPA在纤维化中起作用的先决条件被满足：配体(LPA)的产生和其受体之一(LPA₁受体)的诱导(J.P.Pradere等人,Biochimica et Biophysica Acta,2008,1781,582-587)。

在LPA₁受体被敲除(LPA₁(-/-)的小鼠中，肾纤维化的发展显著减弱。用LPA受体拮抗剂Ki16425治疗的UUO小鼠与LPA₁(-/-)小鼠的概况非常相似。

LPA可以参与单核细胞/巨噬细胞的腹膜内积累，并且LPA可以诱导在人成纤维细胞的原代培养物中促纤维化细胞因子CTGF的表达(J.S.Koh等人,J.Clin.Invest.,1998,102,716-727)。

对小鼠上皮肾细胞系(MCT)的LPA处理诱导促纤维化细胞因子CTGF的表达的迅速增加。CTGF在UUO诱导的肾小管间质纤维化(TIF)中起关键作用，并且参与TGFβ的促纤维化活性。通过用LPA受体拮抗剂Ki16425共同治疗，几乎完全抑制这种诱导。在一个方面，LPA在肾脏中的促纤维化活性是由LPA对涉及诱导CTGF的肾脏细胞的直接作用引起的。

肝纤维化

LPA牵涉在肝脏疾病和纤维化中。在与纤维化增加相关的肝脏损伤的肝炎患者和动物模型中，血浆LPA水平和血清自分泌蛋白(负责LPA产生的酶)升高。LPA还调节肝脏细胞功能。LPA₁和LPA₂受体由小鼠肝星状细胞表达，并且LPA刺激肝成肌纤维细胞的迁移。

眼部纤维化

LPA参与在眼中的伤口愈合。在正常兔角膜上皮细胞、角膜细胞和内皮细胞中可检测到LPA₁和LPA₃受体，并且在损伤后角膜上皮细胞中LPA₁和LPA₃的表达增加。

LPA及其同系物存在于兔眼的房水和泪腺液中，并且在兔角膜损伤模型中这些水平增加。

LPA会诱导在兔角膜内皮和上皮细胞中肌动蛋白应激纤维的形成，并且促进收缩角膜成纤维细胞。LPA还刺激人视网膜色素上皮细胞的增殖。

心脏纤维化

LPA牵涉在心肌梗塞和心脏纤维化中。在心肌梗塞(MI)后患者的血清LPA水平增加，并且LPA通过大鼠心脏成纤维细胞刺激增殖和胶原生成(纤维化)。LPA1和LPA3受体两者均在人心脏组织中高度表达。

纤维化的治疗

在一个方面，本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防哺乳动物的纤维化。在一个方面，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗哺乳动物的器官或组织中的纤维化。在一个方面，是一种用于预防哺乳动物的纤维化病症的方法，所述方法包括向处于发展一种或多种纤维化病症的风险中的哺乳动物施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一个方面，所述哺乳动物已经暴露于已知增加器官或组织纤维化风险的一种或多种环境条件。在一个方面，所述哺乳动物已经暴露于已知增加肺部、肝脏或肾脏纤维化风险的一种或多种环境条件。在一个方面，所述哺乳动物具有发展器官或组织纤维化的遗传易感性。在一个方面，将本发明的化合物或其药学上可接受的盐施用于哺乳动物以预防或最小化损伤后的瘢痕。在一个方面，损伤包括手术。

如本文所用的术语“纤维化”或“纤维化障碍”是指这样的病症，其与细胞和/或纤连蛋白和/或胶原的异常积累和/或成纤维细胞募集增加相关，并且包括但不限于单独器官或组织(诸如心脏、肾脏、肝脏、关节、肺部、胸膜组织、腹膜组织、皮肤、角膜、视网膜、肌肉骨骼和消化道)的纤维化。

涉及纤维化的示例性疾病、障碍或病症包括但不限于：与纤维化相关的肺部疾病，例如特发性肺纤维化，继发于以下的肺纤维化：***性炎性疾病，诸如类风湿性关节炎、硬皮病、狼疮、隐原性纤维化肺泡炎、辐射诱导性纤维化、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、硬皮病、慢性哮喘、矽肺、石棉诱导性肺或胸膜纤维化、急性肺部损伤和急性呼吸窘迫(包括细菌性肺炎诱导的、创伤诱导的、病毒性肺炎诱导的、呼吸机诱导的、非肺脓毒症诱导的、和吸入诱导的)；与损伤/纤维化(肾脏纤维化)相关的慢性肾病，例如继发于以下的肾小球性肾炎：***性炎性疾病(诸如狼疮和硬皮病)、糖尿病、肾小球肾炎、局灶节段性肾小球硬化、IgA肾病、高血压、同种异体移植和Alport；肠道纤维化，例如硬皮病和辐射诱导性肠道纤维化；肝脏纤维化，例如硬化、酒精诱导性肝脏纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、胆道损伤、原发性胆汁性肝硬化、感染或病毒诱导性肝纤维化(例如，慢性HCV感染)、和自身免疫性肝炎；头颈纤维化，例如辐射诱导性的；角膜瘢痕，例如LASIK(激光辅助原位角膜磨削术)、角膜移植和小梁切除术；肥厚性瘢痕和瘢痕瘤，例如烧伤诱导的或手术性的；和其他纤维化疾病，例如结节病、硬皮病、脊髓损伤/纤维化、骨髓纤维化、血管再狭窄、动脉粥样硬化、动脉硬化、韦格纳肉芽肿(Wegener’s granulomatosis)、混合性***病、和佩罗尼氏病(Peyronie’s disease)。

在一个方面，患有以下非限制性示例性疾病、障碍或病症之一的哺乳动物将受益于用本发明的化合物或其药学上可接受的盐的疗法：动脉粥样硬化、血栓形成、心脏病、血管炎、瘢痕组织形成、再狭窄、静脉炎、COPD(慢性阻塞性肺疾病)、肺动脉高压、肺纤维化、肺部炎症、肠粘连、膀胱纤维化和膀胱炎、鼻腔通道纤维化、窦炎、由嗜中性粒细胞介导的炎症、和由成纤维细胞介导的纤维化。

在一个方面，将本发明的化合物或其药学上可接受的盐与用于治疗纤维化的一种或多种其他药剂一起施用于患有器官或组织纤维化或具有易于发展器官或组织纤维化的倾向的哺乳动物。在一个方面，所述一种或多种药剂包括皮质类固醇。在一个方面，所述一种或多种药剂包括免疫抑制剂。在一个方面，所述一种或多种药剂包括B细胞拮抗剂。在一个方面，所述一种或多种药剂包括子宫球蛋白。

在一个方面，本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗哺乳动物的皮肤病学障碍。如本文所用的术语“皮肤病学障碍”是指皮肤障碍。此类皮肤病学障碍包括但不限于皮肤的增殖性或炎性障碍，诸如特应性皮炎、大疱性障碍、胶原病、银屑病、硬皮病、银屑病性病变、皮炎、接触性皮炎、湿疹、荨麻疹、红斑痤疮、伤口愈合、瘢痕、肥厚性瘢痕、瘢痕瘤、川崎病、红斑痤疮、Sjogren-Larsso综合征、荨麻疹。在一个方面，本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗***性硬化。

疼痛

由于LPA在组织损伤后释放，因此LPA₁在引发神经性疼痛中起重要作用。与LPA₂或LPA₃不同，LPA₁在背根神经节(DRG)和背根神经元两者中表达。对LPA₁和LPA₁无效小鼠使用反义寡聚脱氧核苷酸(AS-ODN)，发现LPA诱导的机械性异常性疼痛和痛觉过敏以LPA₁依赖性方式介导。LPA₁和下游Rho-ROCK激活在神经性疼痛信号传导的引发中起作用。用肉毒梭菌(Clostridium botulinum)C3胞外酶(BoTXC3，Rho抑制剂)或Y-27632(ROCK抑制剂)的预处理会完全根除神经损伤小鼠的异常性疼痛和痛觉过敏。LPA还诱导背根的脱髓鞘，这被BoTXC3阻止。在LPA₁无效小鼠或AS-ODN注射的野生型小鼠中未观察到由损伤引起的背根脱髓鞘。LPA信号传导似乎以LPA₁和Rho依赖性方式诱导重要的神经性疼痛标志物，诸如蛋白激酶Cγ(PKCγ)和电压门控钙通道α2δ1亚基(Caα2δ1)(M.Inoue等人,Initiation ofneuropathic pain requires lysophosphatidic acid receptor signaling,Nat.Med.10(2004)712-718)。

在一个方面，本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗哺乳动物的疼痛。在一个方面，所述疼痛是急性疼痛或慢性疼痛。在另一个方面，所述疼痛是神经性疼痛。

在一个方面，本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗纤维肌痛。在一个方面，纤维肌痛源自收缩性(随意)肌肉中纤维性瘢痕组织的形成。纤维化会束缚组织并且抑制血液流动，从而导致疼痛。

癌症

溶血磷脂受体信号传导在癌症的病因中起作用。溶血磷脂酸(LPA)及其G蛋白偶联受体(GPCR)LPA₁、LPA₂,和/或LPA₃在若干种类型的癌症的发展中起作用。癌症的引发、进展和转移涉及若干种并发和相继的过程，包括细胞增殖和生长、存活和抗凋亡、细胞迁移、外源细胞向确定的细胞层和/或器官中的渗透、以及血管生成的促进。在生理学和病理生理学条件下LPA信号传导对这些过程中的每一个的控制都强调了LPA信号传导通路的调节用于治疗癌症的潜在治疗有用性，尤其是在LPA受体或ATX/lysoPLD水平下。自分泌蛋白(ATX)是最初从人黑素瘤细胞的条件培养基中分离的促转移酶，其刺激多种生物学活性，包括血管生成以及通过产生LPA而促进细胞生长、迁移、存活和分化(Mol Cancer Ther 2008；7(10):3352-62)。

LPA通过其自身的GPCR而传导信号，从而导致激活多种下游效应子途径。此类下游效应子途径在癌症中起作用。LPA及其GPCR通过主要的致癌信号传导通路而与癌症相关联。

LPA通过增加细胞的运动性和侵袭性而有助于肿瘤发生。LPA已经牵涉在卵巢癌的引发或进展中。LPA以显著的浓度(2-80μM)存在于卵巢癌患者的腹水中。与正常卵巢表面上皮细胞(卵巢上皮癌的前体)相比，卵巢癌细胞组成性地产生增加量的LPA。与对照相比，在来自患有早期卵巢癌的患者的血浆中还检测到升高的LPA水平。与正常卵巢表面上皮细胞相比，LPA受体(LPA2和LPA3)还在卵巢癌细胞中过表达。LPA通过在卵巢癌细胞中Cox-2mRNA的转录激活和转录后增强而刺激Cox-2表达。由Cox-2产生的***素已牵涉在许多人类癌症中，并且对Cox-2活性的药理学抑制会降低结肠癌的发展并且降低患有家族性腺瘤性息肉病的患者的腺瘤大小和数量。LPA还牵涉在***癌、乳腺癌、黑素瘤、头颈癌、肠癌(结直肠癌)、甲状腺癌和其他癌症的引发或进展中(Gardell等人,Trends in MolecularMedicine,第12卷,第2期,第65-75页,2006；Ishii等人,Annu.Rev.Biochem,73,321-354,2004；Mills等人,Nat.Rev.Cancer,3,582-591,2003；Murph等人,Biochimica etBiophysica Acta,1781,547-557,2008)。

对LPA的细胞反应是通过溶血磷脂酸受体介导的。例如，LPA受体介导胰腺癌细胞系的迁移和侵袭两者：LPA₁和LPA₃的拮抗剂(Ki16425)以及LPA₁特异性siRNA响应于LPA和来自胰腺癌患者的腹膜液(腹水)而有效阻断体外迁移；另外，Ki16425阻断高度腹膜转移性胰腺癌细胞系的LPA诱导和腹水诱导的侵袭活性(Yamada等人,J.Biol.Chem.,279,6595-6605,2004)。

结直肠癌细胞系显示出LPA₁ mRNA的显著表达，并且通过细胞迁移和血管生成因子的产生而响应于LPA。LPA受体的过表达在甲状腺癌的发病机理中起作用。LPA₃最初是从***癌细胞中克隆的，与LPA诱导***癌细胞自分泌增殖的能力相协调。

LPA在许多类型的癌症中在癌症进展方面具有刺激作用。LPA由***癌细胞系产生并且诱导其增殖。LPA通过LPA₁信号传导诱导人结肠癌DLD1细胞增殖、迁移、粘附、和血管生成因子的分泌。在其他人结肠癌细胞系(HT29和WiDR)中，LPA增强细胞增殖和血管生成因子的分泌。在其他结肠癌细胞系中，LPA2和LPA3受体激活会导致细胞增殖。LPA代谢的遗传或药理学操纵、受体信号传导的特异性阻断、和/或下游信号转导通路的抑制代表用于癌症疗法的方法。

据报道，LPA和其他磷脂刺激白细胞介素-8(IL-8)在卵巢癌细胞系中的表达。在一些实施方案中，在卵巢癌中高浓度的IL-8分别与对化疗的差的初始反应以及不良预后相关。在动物模型中，IL-8和其他生长因子(诸如血管内皮生长因子(VEGF))的表达与增加的致肿瘤性、腹水形成、血管生成、和卵巢癌细胞的侵袭性相关。在一些方面，IL-8是卵巢癌中癌症进展、耐药性和预后的重要调节剂。在一些实施方案中，本发明的化合物抑制或减少卵巢癌细胞系中的IL-8表达。

在一个方面，本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗癌症。在一个方面，本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗恶性和良性增殖性疾病。在一个方面，本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于预防或减轻肿瘤细胞的增殖、癌的侵袭和转移、胸膜间皮瘤(Yamada,Cancer Sci.,2008,99(8),1603-1610)或腹膜间皮瘤、癌性疼痛、骨转移(Boucharaba等人,J.Clin.Invest.,2004,114(12),1714-1725；Boucharaba等人,Proc.Natl.acad.Sci.,2006,103(25)9643-9648)。在一个方面，是一种治疗哺乳动物的癌症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐和第二治疗剂，其中第二治疗剂是抗癌剂。

如本文所用的术语“癌症”是指细胞的异常生长，其倾向于以不受控制的方式增殖并且在某些情况下转移(扩散)。癌症的类型包括但不限于实体瘤(诸如膀胱、肠、脑、乳腺、子宫内膜、心脏、肾脏、肺部、淋巴组织(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其他内分泌器官(甲状腺)、***、皮肤(黑素瘤或基底细胞癌)的那些)或血液肿瘤(诸如白血病)，其处在有或没有转移的任何疾病阶段。

癌症的另外非限制性例子包括急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、肾上腺皮质癌、***癌、阑尾癌、星型细胞瘤、非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌(骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)、脑干胶质瘤、脑肿瘤、脑和脊髓瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、***、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、胚芽肿瘤、子宫内膜癌、成室管膜细胞瘤、室管膜瘤、食道癌、尤文氏肉瘤家族肿瘤、眼癌、成视网膜细胞瘤、胆囊癌、胃癌(gastriccancer)(胃癌(stomach cancer))、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、胃肠***瘤、生殖细胞瘤、胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞(肝脏)癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞瘤(内分泌胰腺)、卡波西肉瘤、肾脏癌、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、喉癌、白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、毛细胞白血病、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、伯基特淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤、

巨球蛋白血症、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、间皮瘤、口癌、慢性骨髓性白血病、髓性白血病、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞瘤、卵巢低恶性潜在肿瘤、胰腺癌、***瘤病、甲状旁腺癌、***癌、咽癌、中间分化的松果体实质肿瘤、松果体母细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤、垂体瘤、浆细胞赘生物/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经***淋巴瘤、***癌、直肠癌、肾细胞(肾脏)癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、尤文氏肉瘤家族肿瘤、卡波西肉瘤、塞扎里(Sézary)综合征、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃癌(stomach cancer)(胃癌(gastric cancer))、幕上原始神经外胚层肿瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉咙癌(throat cancer)、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、***癌、外阴癌、

巨球蛋白血症、威尔姆氏瘤(Wilms tumor)。

在来自卵巢癌患者的腹水和乳腺癌积液中LPA和囊泡的浓度增加表明它可能是早期诊断标志物、预后指标或对疗法的反应的指标(Mills等人,Nat.Rev.Cancer.,3,582-591,2003；Sutphen等人,Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev.13,1185-1191,2004)。LPA在腹水样品中的浓度始终比在匹配的血浆样品中更高。

呼吸***和过敏性障碍

在一个方面，LPA是呼吸***疾病的发病机理的贡献者。在一个方面，呼吸***疾病是哮喘。LPA的促炎作用包括肥大细胞的脱粒、平滑肌细胞的收缩和细胞因子从树突细胞中的释放。气道平滑肌细胞、上皮细胞和肺成纤维细胞均显示出对LPA的反应。LPA诱导从人支气管上皮细胞中IL-8的分泌。IL-8以增加的浓度发现于来自患有哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺结节病和急性呼吸窘迫综合征的患者的BAL液中，并且Il-8已显示加剧哮喘的气道炎症和气道重塑。LPA1、LPA2和LPA3受体均已显示有助于LPA诱导的IL-8产生。研究克隆由LPA激活的多个GPCR允许证明在肺中LPA₁、LPA₂和LPA₃的mRNA的存在(J.J.A.Contos等人,Mol.Pharmacol.58,1188-1196,2000)。

从在损伤部位处激活的血小板中LPA的释放以及其促进成纤维细胞增殖和收缩的能力是LPA作为伤口修复介质的特征。在气道疾病的上下文下，哮喘是一种炎性疾病，其中不适当的气道“修复”过程导致气道的结构“重塑”。在哮喘中，由于各种损害物(包括过敏原、污染物、其他吸入的环境剂、细菌和病毒)，气道的细胞经受持续进行的损伤，导致表征哮喘的慢性炎症。

在一个方面，在哮喘的个体中，正常修复介质(包括LPA)的释放夸大，或者修复介质的作用被不适当地延长，导致不适当的气道重塑。在哮喘中观察到的重塑气道的主要结构特征包括增厚的网状层(在气道上皮细胞正下方的基底膜样结构)、增加的肌纤维细胞数量和激活、平滑肌层的增厚、增加数量的粘液腺体和粘液分泌、和在整个气道壁上***和毛细血管床的改变。在一个方面，LPA有助于在气道中的这些结构变化。在一个方面，LPA参与哮喘中的急性气道高反应性。重塑的哮喘气道的内腔由于气道壁的增厚而更狭窄，从而降低气流。在一个方面，LPA有助于长期的结构重塑和哮喘气道的急性高反应性。在一个方面，LPA有助于高反应性，高反应性是哮喘的急性恶化的主要特征。

除了由LPA介导的细胞反应之外，导致这些反应的若干种LPA信号传导通路组分也与哮喘相关。EGF受体上调通过LPA诱导并且也见于哮喘气道中(M.Amishima等人,Am.J.Respir.Crit.Care Med.157,1907-1912,1998)。慢性炎症是哮喘的贡献者，并且已知由LPA激活的若干种转录因子参与炎症(Ediger等人,Eur Respir J 21:759-769,2003)。

在一个方面，由LPA刺激的成纤维细胞增殖和收缩以及细胞外基质分泌有助于其他气道疾病的纤维增殖性特征，诸如在慢性支气管炎、肺气肿、和间质性肺病中存在的细支气管周纤维化。肺气肿也与肺泡壁的轻度纤维化(被认为是代表修复肺泡损害的试图的特征)相关。在另一个方面，LPA在纤维化间质性肺病和闭塞性细支气管炎(其中胶原和成肌纤维细胞均增加)中起作用。在另一个方面，LPA参与构成慢性阻塞性肺疾病的各种综合征中的若干种。

体内施用LPA会诱导气道高反应性、痒-抓反应、嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞的浸润和激活、血管重塑、和伤害感受性屈肌反应。LPA还诱导从小鼠和大鼠肥大细胞中释放组胺。在急性过敏性反应中，组胺会诱导各种反应，诸如平滑肌收缩、血浆渗出、和粘液产生。血浆渗出在气道中是重要的，因为渗漏和随后的气道壁水肿有助于气道高反应性的发展。血浆渗出在眼部过敏性障碍中发展为结膜肿胀并且在过敏性鼻炎中发展为鼻腔阻塞(Hashimoto等人,J Pharmacol Sci 100,82-87,2006)。在一个方面，由LPA诱导的血浆渗出是通过经由一种或多种LPA受体从肥大细胞中释放组胺来介导的。在一个方面，一种或多种LPA受体包括LPA₁和/或LPA₃。在一个方面，本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗哺乳动物的各种过敏性疾病。在一个方面，本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗哺乳动物的呼吸***疾病、障碍或病症。在一个方面，本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗哺乳动物的哮喘。在一个方面，本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗哺乳动物的慢性哮喘。

如本文所用的术语“呼吸***疾病”是指影响参与呼吸的器官(诸如鼻、喉咙、喉、咽鼓管、气管、支气管、肺部、相关肌肉(例如，隔膜和肋间)、和神经)的疾病。呼吸***疾病包括但不限于哮喘、成年呼吸窘迫综合征和过敏性(外因性)哮喘、非过敏性(内因性)哮喘、急性严重哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、过敏原诱导性哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱导性哮喘、等二氧化碳过度换气(isocapnic hyperventilation)、儿童发作性哮喘、成年发作性哮喘、咳嗽变异性哮喘、职业性哮喘、激素抵抗性哮喘、季节性哮喘、季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(包括慢性支气管炎或肺气肿)、肺动脉高压、间质性肺部纤维化和/或气道炎症和囊性纤维化、和缺氧。

如本文所用的术语“哮喘”是指以与任何原因(内因性、外因性或两者；过敏性或非过敏性)的气道收缩相关的肺气流变化为特征的任何肺部障碍。术语哮喘可以与一个或多个形容词一起使用以指示原因。

在一个方面，本文呈现了本发明的化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防哺乳动物的慢性阻塞性肺疾病中的用途，其包括向所述哺乳动物至少一次施用有效量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐。另外，慢性阻塞性肺疾病包括但不限于慢性支气管炎或肺气肿、肺动脉高压、间质性肺部纤维化和/或气道炎症、和囊性纤维化。

神经***

神经***是LPA₁表达的主要场所；其中在脑发育的整个过程中，它在空间和时间上都受到调节。少突胶质细胞(中枢神经***(CNS)的髓鞘形成(myelinating)细胞)在哺乳动物中表达LPA₁。另外，许旺(Schwann)细胞(周围神经***的髓鞘形成细胞)也表达LPA₁，其参与调节许旺细胞的存活和形态。这些观察结果鉴定出受体介导的LPA信号传导在神经发生、细胞存活和髓鞘形成中的重要功能。

外周神经***细胞系暴露于LPA会产生其过程的快速回缩，导致细胞变圆，这在一定程度上是由肌动蛋白细胞骨架的聚合介导的。在一个方面，当血脑屏障受损并且血清组分渗漏到脑中时，LPA在病理条件下引起神经元变性(Moolenaar,Curr.Opin.Cell Biol.7:203-10,1995)。来自大脑皮层的永生CNS成神经细胞系还通过Rho激活和肌动球蛋白相互作用显示出对LPA暴露的回缩反应。在一个方面，LPA与缺血后神经损害相关(J.Neurochem.61,340,1993；J.Neurochem.,70:66,1998)。

在一个方面，提供了一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防哺乳动物的神经***障碍。如本文所用的术语“神经***障碍”是指改变脑、脊髓或外周神经***的结构或功能的病症，包括但不限于阿尔茨海默氏病、脑水肿、脑缺血、中风、多发性硬化、神经病、帕金森氏病、在钝器或手术创伤后发现的那些(包括手术后认知功能障碍和脊髓或脑干损伤)、以及诸如变性椎间盘疾病和坐骨神经痛的障碍的神经学方面。

在一个方面，提供了一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防哺乳动物的CNS障碍。CNS障碍包括但不限于多发性硬化、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、中风、脑缺血、视网膜缺血、手术后认知功能障碍、偏头痛、周围神经病/神经性疼痛、脊髓损伤、脑水肿和头部损伤。

心血管障碍

在溶血磷脂受体的靶向缺失后观察到的心血管表型揭示了溶血磷脂信号传导在血管的发育和成熟、动脉粥样硬化斑块的形成和心率维持中的重要作用(Ishii,I.等人Annu.Rev.Biochem.73,321-354,2004)。血管生成(由先前存在的脉管***形成新的毛细血管网络)通常在缺血性损伤后在伤口愈合、组织生长和心肌血管生成中被调用。肽生长因子(例如血管内皮生长因子(VEGF))以及溶血磷脂控制协调的血管内皮细胞(VEC)和周围血管平滑肌细胞(VSMC)的增殖、迁移、粘附、分化和组装。在一个方面，介导血管生成的过程的失调导致动脉粥样硬化、高血压、肿瘤生长、类风湿性关节炎和糖尿病性视网膜病变(Osborne,N.和Stainier,D.Y.Annu.Rev.Physiol.65,23-43,2003)。

由溶血磷脂受体引起的下游信号传导通路包括Rac依赖性板状伪足形成(例如LPA₁)和Rho依赖性应激纤维形成(例如LPA₁)，这在细胞迁移和粘附中是重要的。血管内皮功能障碍可以将平衡从血管扩张转移至血管收缩并且导致高血压和血管重塑，这是动脉粥样硬化的风险因素(Maguire,J.J.等人,Trends Pharmacol.Sci.26,448-454,2005)。

除了动脉粥样硬化的总体进展之外，LPA还有助于动脉粥样硬化的早期阶段(内皮单核细胞的屏障功能障碍和粘附)和晚期阶段(血小板激活和动脉内血栓形成)。在早期阶段，来自多种来源的LPA积累在病变中并且激活在血小板上表达的其同源GPCR(LPA₁和LPA₃)(Siess,W.Biochim.Biophys.Acta 1582,204-215,2002；Rother,E.等人Circulation 108,741-747,2003)。这会触发血小板形状的改变和聚集，导致动脉内血栓形成并且潜在地导致心肌梗塞和中风。为了支持其致动脉粥样硬化活性，LPA还可以是VSMC的丝裂原和运动原以及内皮细胞和巨噬细胞的激活因子。在一个方面，患有心血管疾病的哺乳动物受益于预防血栓和新内膜斑块形成的LPA受体拮抗剂。

在一个方面，本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防哺乳动物的心血管疾病。

如本文所用的术语“心血管疾病”是指影响心脏或血管或两者的疾病，包括但不限于：心律失常(心房或心室或两者)；动脉粥样硬化及其后遗症；心绞痛；心脏节律紊乱；心肌缺血；心肌梗塞；心脏或血管动脉瘤；血管炎、中风；肢体、器官或组织的外周阻塞性动脉病；脑、心脏或其他器官或组织缺血后的再灌注损伤；内毒素、手术或外伤性休克；高血压、瓣膜性心脏病、心力衰竭、血压异常；休克；血管收缩(包括与偏头痛相关的血管收缩)；血管异常、炎症、限于单个器官或组织的功能不全。

在一个方面，本文提供了用于预防或治疗血管收缩、动脉粥样硬化及其后遗症、心肌缺血、心肌梗塞、主动脉瘤、血管炎和中风的方法，其包括向所述哺乳动物至少一次施用有效量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐或者包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物或药剂。

在一个方面，本文提供了用于减轻在心肌缺血和/或内毒素休克后心脏再灌注损伤的方法，其包括向所述哺乳动物至少一次施用有效量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐。

在一个方面，本文提供了用于减轻哺乳动物的血管收缩的方法，其包括向所述哺乳动物至少一次施用有效量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐。

在一个方面，本文提供了用于降低或预防哺乳动物的血压增加的方法，其包括向所述哺乳动物至少一次施用有效量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐。

炎症

LPA已显示通过调节免疫细胞(诸如T/B淋巴细胞和巨噬细胞)的活性/功能来调节免疫反应。在激活的T细胞中，LPA通过LPA₁激活IL-2的产生/细胞增殖(Gardell等人,TRENDS in Molecular Medicine第12卷第2期2006年2月)。LPA诱导的炎症反应基因的表达通过LPA₁和LPA₃介导(Biochem Biophys Res Commun.363(4):1001-8,2007)。另外，LPA调节炎症细胞的趋化性(Biochem Biophys Res Commun.,1993,15；193(2),497)。免疫细胞响应于LPA的增殖和细胞因子分泌活性(J.Imuunol.1999,162,2049)、响应于LPA的血小板聚集活性、单核细胞中迁移活性的加速、成纤维细胞中NF-κB的激活、纤连蛋白与细胞表面结合的增强等是已知的。因此，LPA与各种炎性/免疫性疾病相关。

在一个方面，本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防哺乳动物的炎症。在一个方面，LPA₁和/或LPA₃的拮抗剂可用于治疗或预防哺乳动物的炎性/免疫性障碍。在一个方面，LPA₁的拮抗剂是本发明的化合物或其药学上可接受的盐。

炎性/免疫性障碍的例子包括银屑病、类风湿性关节炎、血管炎、炎性肠病、皮炎、骨关节炎、哮喘、炎性肌肉疾病、过敏性鼻炎、***炎、间质性膀胱炎、硬皮病、湿疹、同种异体或异种移植(器官、骨髓、干细胞及其他细胞和组织)移植排斥、移植物抗宿主病、红斑狼疮、炎性疾病、I型糖尿病、肺纤维化、皮肌炎、干燥综合征(Sjogren’s syndrome)、甲状腺炎(例如，桥本氏和自身免疫性甲状腺炎)、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、多发性硬化、囊性纤维化、慢性复发性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、过敏性结膜炎和特应性皮炎。

其他疾病、障碍或病症

根据一个方面，是用于通过向哺乳动物施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐而治疗、预防、逆转、中止或减缓LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症的进展(一旦其在临床上变得明显)或治疗与LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症相关或有关的症状的方法。在某些实施方案中，受试者在施用时已经患有LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症或处于发展LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症的风险中。

在某些方面，哺乳动物中LPA₁的活性直接或间接地通过施用(至少一次)治疗有效量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐来调节。此类调节包括但不限于降低和/或抑制LPA₁的活性。在另外的方面，通过施用(至少一次)治疗有效量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐来直接或间接地调节(包括降低和/或抑制)哺乳动物中LPA的活性。此类调节包括但不限于降低和/或抑制LPA受体的量和/或活性。在一个方面，LPA受体是LPA₁。

在一个方面，LPA对从膀胱分离出的膀胱平滑肌细胞具有收缩作用，并且促进***来源的上皮细胞的生长(J.Urology,1999,162,1779-1784；J.Urology,2000,163,1027-1032)。在另一个方面，LPA在体外收缩尿路和***，并且在体内增加尿道内压力(WO 02/062389)。

在某些方面，是用于预防或治疗嗜酸性粒细胞和/或嗜碱性粒细胞和/或树突状细胞和/或嗜中性粒细胞和/或单核细胞和/或T细胞募集的方法，其包括向哺乳动物至少一次施用有效量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐。

在某些方面，是用于治疗膀胱炎(包括例如间质性膀胱炎)的方法，其包括向哺乳动物至少一次施用治疗有效量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐。

根据一个方面，本文所述的方法包括通过向受试者施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐并且确定患者是否对治疗有反应来诊断或确定患者是否患有LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症。

在一个方面，本文提供了本发明的化合物，其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药和药学上可接受的溶剂化物，它们是LPA₁的拮抗剂并且用于治疗患有一种或多种LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症的患者，所述疾病或病症包括但不限于肺部纤维化、肾脏纤维化、肝脏纤维化、瘢痕、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺疾病、肺动脉高压、间质性肺部纤维化、关节炎、过敏、银屑病、炎性肠病、成年呼吸窘迫综合征、心肌梗塞、动脉瘤、中风、癌症、疼痛、增殖性障碍和炎性病症。在一些实施方案中，LPA依赖性病症或疾病包括其中存在和/或观察到绝对或相对过量的LPA的那些。

在上述任何方面，LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症包括但不限于器官纤维化、哮喘、过敏性障碍、慢性阻塞性肺疾病、肺动脉高压、肺部或胸膜纤维化、腹膜纤维化、关节炎、过敏、癌症、心血管疾病、ult呼吸窘迫综合征、心肌梗塞、动脉瘤、中风、和癌症。

在一个方面，本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于改善由角膜手术(诸如激光辅助原位角膜磨削术(LASIK)或白内障手术)引起的角膜敏感性降低、由角膜变性引起的角膜敏感性降低、和由此引起的干眼症状。

在一个方面，本文呈现了本发明的化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防哺乳动物的眼部炎症和过敏性结膜炎、春季角膜结膜炎、和乳突状结膜炎中的用途，其包括向哺乳动物至少一次施用有效量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐。

在一个方面，本文呈现了本发明的化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防哺乳动物的Sjogren病或伴有干眼症的炎性疾病中的用途，其包括向哺乳动物至少一次施用有效量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐.

在一个方面，LPA和LPA受体(例如，LPA₁)参与骨关节炎的发病机理(Kotani等人,Hum.Mol.Genet.,2008,17,1790-1797)。在一个方面，本文呈现了本发明的化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防哺乳动物的骨关节炎中的用途，其包括向哺乳动物至少一次施用有效量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐。

在一个方面，LPA受体(例如，LPA₁、LPA₃)有助于类风湿性关节炎的发病机理(Zhao等人,Mol.Pharmacol.,2008,73(2),587-600)。在一个方面，本文呈现了本发明的化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防哺乳动物的类风湿性关节炎中的用途，包括向哺乳动物至少一次施用有效量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐。

在一个方面，LPA受体(例如，LPA₁)有助于脂肪形成。(Simon等人,J.Biol.Chem.,2005,第280卷,第15期,第14656页)。在一个方面，本文呈现了本发明的化合物或其药学上可接受的盐在促进哺乳动物的脂肪组织形成中的用途，其包括向哺乳动物至少一次施用有效量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐。

a.体外测定

可以如下在LPA1功能拮抗剂测定中确定本发明化合物作为LPA1抑制剂的有效性：

将过表达人LPA1的中国仓鼠卵巢细胞铺板在聚D-赖氨酸包被的384孔微孔板(Greiner bio-one，目录号781946)上在DMEM/F12培养基(Gibco，目录号11039)中过夜(15,000个细胞/孔)。过夜培养后，在37℃下向细胞加载钙指示剂染料(AAT Bioquest Inc，目录号34601)持续30分钟。然后在测定之前将细胞平衡至室温持续30分钟。使用Labcyte Echo声学分配器将溶解在DMSO中的测试化合物转移至384孔非结合表面板(Corning，目录号3575)，并且用测定缓冲液[含钙/镁的1X HBSS(Gibco目录号14025-092)、20mM HEPES(Gibco目录号15630-080)和0.1％游离脂肪酸BSA(Sigma目录号A9205)]稀释至0.5％DMSO的最终浓度。将稀释的化合物通过FDSS6000(滨松(Hamamatsu))添加到细胞中，最终浓度范围为0.08nM至5μM，并且然后在室温下孵育20min，此时以10nM的最终浓度添加LPA(AvantiPolar Lipids目录号857130C)以刺激细胞。化合物IC₅₀值被定义为抑制由单独LPA诱导的钙通量的50％的测试化合物浓度。通过将数据拟合至4参数逻辑斯谛方程来确定IC₅₀值(GraphPad Prism，圣地亚哥，加利福尼亚)。

b.体内测定

用血浆组胺评估的LPA激发。

在LPA激发之前，将化合物经2小时口服给药(p.o.)至CD-1雌性小鼠。然后经由尾静脉(IV)向小鼠给药0.15mL在0.1％BSA/PBS中的LPA(2μg/μL)。在LPA激发后恰好2分钟，通过断头术使小鼠安乐死，并且收集躯干血液。将这些样品一起离心，并且将单独的75μL样品在-20℃下冷冻，直到组胺测定的时间。

通过标准EIA(酶免疫测定)方法进行血浆组胺分析。将血浆样品解冻，并且1:30稀释在PBS中的0.1％BSA中。遵循如制造商概述的用于组胺分析的EIA方案(组胺EIA，OxfordBiomedical Research，EA#31)。

如下配制在测定中使用的LPA：在0.1％BSA/PBS中制备LPA(1-油酰基-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸酯(钠盐)，857130P，Avanti Polar Lipids)，总浓度为2μg/μL。称重13mg LPA，并且添加6.5mL 0.1％BSA，涡旋振荡并且超声处理约1小时，直到实现澄清溶液。

V.药物组合物、配制品和组合

在一些实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述药物组合物还含有至少一种药学上可接受的非活性成分。

在一些实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的非活性成分。在一个方面，所述药物组合物被配制用于静脉内注射、皮下注射、口服施用、吸入、鼻腔施用、外用施用、眼科施用或耳部施用。在一些实施方案中，所述药物组合物是片剂、丸剂、胶囊、液体、吸入剂、鼻喷雾剂、栓剂、悬浮剂、凝胶、胶体、分散体、悬浮剂、溶液、乳液、软膏、乳液、滴眼剂或滴耳剂。

在一些实施方案中，所述药物组合物进一步包含选自以下的一种或多种其他治疗活性剂：皮质类固醇(例如，***或氟替卡松)、免疫抑制剂(例如，他克莫司和吡美莫司)、镇痛药、抗癌剂、抗炎药、趋化因子受体拮抗剂、支气管扩张剂、白三烯受体拮抗剂(例如，孟鲁司特或扎鲁司特)、白三烯形成抑制剂、单酰基甘油激酶抑制剂、磷脂酶A₁抑制剂、磷脂酶A₂抑制剂、和溶血磷脂酶D(lysoPLD)抑制剂、自分泌蛋白抑制剂、解充血剂、抗组胺剂(例如，氯雷他啶(loratidine))、粘液溶解剂、抗胆碱能药、镇咳药、祛痰剂、抗感染药(例如，夫西地酸，特别是用于治疗特应性皮炎)、抗真菌药(例如，克霉唑，特别是用于特应性皮炎)、抗IgE抗体疗法(例如，奥马珠单抗)、β-2肾上腺素能激动剂(例如，沙丁胺醇或沙美特罗)、作用于其他受体的其他PGD2拮抗剂(诸如DP拮抗剂)、PDE4抑制剂(例如，西洛司特)、调节细胞因子产生的药物(例如，TACE抑制剂)、调节Th2细胞因子IL-4和IL-5的活性的药物(例如，阻断性单克隆抗体和可溶性受体)、PPARγ激动剂(例如，罗格列酮和吡格列酮)、5-脂氧合酶抑制剂(例如，齐留通)。

在一些实施方案中，所述药物组合物进一步包含选自以下的一种或多种其他抗纤维化剂：吡非尼酮、尼达尼布、沙利度胺、卡鲁单抗(carlumab)、FG-3019、夫苏木单抗(fresolimumab)、干扰素α、卵磷脂化超氧化物歧化酶、辛妥珠单抗(simtuzumab)、坦齐舍替(tanzisertib)、曲洛吉努单抗(tralokinumab)、hu3G9、AM-152、IFN-γ-1b、IW-001、PRM-151、PXS-25、己酮可可碱/N-乙酰基-半胱氨酸、己酮可可碱/维生素E、硫酸沙丁胺醇、[Sar9,Met(O2)11]-物质P、己酮可可碱、巯基乙胺酒石酸氢盐、奥贝胆酸、aramchol、GFT-505、二十碳五烯酸乙酯、二甲双胍、美曲普汀、莫罗单抗-CD3、奥替普拉、IMM-124-E、MK-4074、PX-102、RO-5093151。在一些实施方案中，提供了一种方法，其包括向患有LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症的人施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述人已正在被施用除本发明的化合物或其药学上可接受的盐以外的一种或多种其他治疗活性剂。在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用除本发明的化合物或其药学上可接受的盐以外的一种或多种其他治疗活性剂。

在一些实施方案中，除本发明的化合物或其药学上可接受的盐以外的一种或多种其他治疗活性剂选自：皮质类固醇(例如，***或氟替卡松)、免疫抑制剂(例如，他克莫司和吡美莫司)、镇痛药、抗癌剂、抗炎药、趋化因子受体拮抗剂、支气管扩张剂、白三烯受体拮抗剂(例如，孟鲁司特或扎鲁司特)、白三烯形成抑制剂、单酰基甘油激酶抑制剂、磷脂酶A₁抑制剂、磷脂酶A₂抑制剂、和溶血磷脂酶D(lysoPLD)抑制剂、自分泌蛋白抑制剂、解充血剂、抗组胺剂(例如，氯雷他啶)、粘液溶解剂、抗胆碱能药、镇咳药、祛痰剂、抗感染药(例如，夫西地酸，特别是用于治疗特应性皮炎)、抗真菌药(例如，克霉唑，特别是用于特应性皮炎)、抗IgE抗体疗法(例如，奥马珠单抗)、β-2肾上腺素能激动剂(例如，沙丁胺醇或沙美特罗)、作用于其他受体的其他PGD2拮抗剂(诸如DP拮抗剂)、PDE4抑制剂(例如，西洛司特)、调节细胞因子产生的药物(例如，TACE抑制剂)、调节Th2细胞因子IL-4和IL-5的活性的药物(例如，阻断性单克隆抗体和可溶性受体)、PPARγ激动剂(例如，罗格列酮和吡格列酮)、5-脂氧合酶抑制剂(例如，齐留通)。

在一些实施方案中，除本发明的化合物或其药学上可接受的盐以外的一种或多种其他治疗活性剂是选自以下的其他抗纤维化剂：吡非尼酮、尼达尼布、沙利度胺、卡鲁单抗、FG-3019、夫苏木单抗、干扰素α、卵磷脂化超氧化物歧化酶、辛妥珠单抗、坦齐舍替、曲洛吉努单抗、hu3G9、AM-152、IFN-γ-1b、IW-001、PRM-151、PXS-25、己酮可可碱/N-乙酰基-半胱氨酸、己酮可可碱/维生素E、硫酸沙丁胺醇、[Sar9,Met(O2)11]-物质P、己酮可可碱、巯基乙胺酒石酸氢盐、奥贝胆酸、aramchol、GFT-505、二十碳五烯基乙酯(eicosapentyl ethylester)、二甲双胍、美曲普汀、莫罗单抗-CD3、奥替普拉、IMM-124-E、MK-4074、PX-102、RO-5093151。

在一些实施方案中，除本发明的化合物或其药学上可接受的盐以外的一种或多种其他治疗活性剂选自ACE抑制剂、雷米普利、AII拮抗剂、厄贝沙坦、抗心律失常药、决奈达隆、PPARα激活剂、PPARγ激活剂、吡格列酮、罗格列酮、类***素、内皮素受体拮抗剂、弹性蛋白酶抑制剂、钙拮抗剂、β阻滞剂、利尿剂、醛固酮受体拮抗剂、依普利酮、肾素抑制剂、rho激酶抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激活剂、sGC敏化剂、PDE抑制剂、PDE5抑制剂、NO供体、洋地黄类药物、ACE/NEP抑制剂、他汀类药物、胆汁酸再摄取抑制剂、PDGF拮抗剂、血管加压素拮抗剂、利水剂、NHE1抑制剂、Xa因子拮抗剂、XIIIa因子拮抗剂、抗凝血剂、抗血栓形成药、血小板抑制剂、促纤维化剂、凝血酶激活纤溶抑制剂(TAFI)、PAI-1抑制剂、香豆素、肝素、凝血噁烷拮抗剂、5-羟色胺拮抗剂、COX抑制剂、阿司匹林、治疗性抗体、GPIIb/IIIa拮抗剂、ER拮抗剂、SERM、酪氨酸激酶抑制剂、RAF激酶抑制剂、p38 MAPK抑制剂、吡非尼酮、多激酶抑制剂、尼达尼布、索拉非尼。

在一些实施方案中，除本发明的化合物或其药学上可接受的盐以外的一种或多种其他治疗活性剂选自Gremlin-1mAb、PA1-1 mAb、Promedior(PRM-151；重组人穿透素-2)；FGF21、TGFβ拮抗剂、αvβ6和αvβpan-拮抗剂；FAK抑制剂、TG2抑制剂、LOXL2抑制剂、NOX4抑制剂、MGAT2抑制剂、GPR120拮抗剂。

本文所述的药物配制品可通过多种施用途径以多种方式施用于受试者，所述施用途径包括但不限于口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下、肌内)、鼻内、经颊、外用或透皮施用途径。本文所述的药物配制品包括但不限于水性液体分散体、自乳化分散体、固体溶液、脂质体分散体、气雾剂、固体剂型、粉末、立即释放配制品、控制释放配制品、速溶配制品、片剂、胶囊、丸剂、延迟释放配制品、延长释放配制品、脉冲释放配制品、多颗粒配制品、以及立即释放和控制释放混合型配制品。

在一些实施方案中，口服施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，外用施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐。在此类实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐被配制成各种外用可施用的组合物，诸如溶液、悬浮液、洗液、凝胶、糊剂、洗发剂、擦洗剂(scrub)、擦剂(rub)、涂抹剂、药棒、药物绷带、药膏(balm)、乳膏或软膏。此类药物化合物可以含有增溶剂、稳定剂、张度增强剂、缓冲剂和防腐剂。在一个方面，将本发明的化合物或其药学上可接受的盐外用施用于皮肤。

在另一个方面，通过吸入施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，通过直接靶向肺***的吸入来施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐。

在另一个方面，本发明的化合物或其药学上可接受的盐被配制用于鼻内施用。此类配制品包括鼻喷雾剂、鼻雾剂等。

在另一个方面，本发明的化合物或其药学上可接受的盐被配制成滴眼剂。

在另一个方面是本发明的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗疾病、障碍或病症的药剂中的用途，在所述疾病、障碍或病症中，至少一种LPA受体的活性有助于所述疾病或病症的病理和/或症状。在此方面的一个实施方案中，LPA选自LPA₁、LPA₂、LPA₃、LPA₄、LPA₅和LPA₆。在一个方面，LPA受体是LPA₁。在一个方面，所述疾病或病症是本文指定的任何疾病或病症。

在上述任一方面中，是另外的实施方案，其中：(a)将有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐全身性施用于哺乳动物；和/或(b)将有效量的所述化合物口服施用于哺乳动物；和/或(c)将有效量的所述化合物静脉内施用于哺乳动物；和/或(d)通过吸入施用有效量的所述化合物；和/或(e)通过鼻施用来施用有效量的所述化合物；或和/或(f)将有效量的所述化合物通过注射施用于哺乳动物；和/或(g)将有效量的所述化合物外用施用于哺乳动物；和/或(h)通过眼科施用来施用有效量的所述化合物；和/或(i)将有效量的所述化合物经直肠施用于哺乳动物；和/或(j)将有效量非全身性或局部地施用于哺乳动物。

在上述任何方面中是包括单次施用有效量的所述化合物的另外的实施方案，包括另外的实施方案，其中(i)所述化合物施用一次；(ii)将所述化合物在一天的跨度内多次施用于哺乳动物；(iii)持续地；或(iv)连续地。

在上述任何方面中是包括多次施用有效量的所述化合物的另外的实施方案，包括另外的实施方案，其中(i)连续或间歇地施用所述化合物：如在单剂量中；(ii)多次施用之间的时间是每6小时；(iii)每8小时向哺乳动物施用所述化合物；(iv)每12小时向哺乳动物施用所述化合物；(v)每24小时向哺乳动物施用所述化合物。在另外或替代的实施方案中，所述方法包括禁药期，其中所述化合物的施用被暂时中止或所施用的化合物的剂量被暂时降低；在禁药期结束时，将恢复所述化合物的给药。在一个实施方案中，禁药期的长度从2天至1年变化。

还提供了一种抑制哺乳动物中LPA的生理活性的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。

在一个方面，提供了一种用于治疗哺乳动物的LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症的药剂，其包含治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。

在一些情况下，本文公开了本发明的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症的药剂中的用途。

在一些情况下，本文公开了本发明的化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症中的用途。

在一个方面，是一种用于治疗或预防哺乳动物的LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症的方法，其包括施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。

在一个方面，LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症包括但不限于组织或器官的纤维化、瘢痕、肝脏疾病、皮肤病学病症、癌症、心血管疾病、呼吸***疾病或病症、炎性疾病、胃肠道疾病、肾脏疾病、尿路相关疾病、下尿路炎性疾病、排尿困难、排尿频繁、胰腺疾病、动脉阻塞、脑梗塞、脑出血、疼痛、周围神经病、和纤维肌痛。

在一个方面，LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症是呼吸***疾病或病症。在一些实施方案中，呼吸***疾病或病症是哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺纤维化、肺动脉高血压或急性呼吸窘迫综合征。

在一些实施方案中，LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症选自特发性肺纤维化；各种病因的其他弥漫性实质性肺部疾病，包括医源性药物诱导性纤维化、职业和/或环境诱导性纤维化、肉芽肿性疾病(结节病、超敏性肺炎)、胶原血管病、肺泡蛋白沉积症、朗格汉斯细胞肉芽肿、***平滑肌瘤病、遗传性疾病(Hermansky-Pudlak综合征、结节性硬化、神经纤维瘤病、代谢蓄积障碍、家族性间质性肺病)；放射诱导性纤维化；慢性阻塞性肺疾病(COPD)；硬皮病；博来霉素诱导性肺纤维化；慢性哮喘；矽肺；石棉诱导性肺纤维化；急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；肾脏纤维化；肾小管间质纤维化；肾小球肾炎；局灶节段性肾小球硬化；IgA肾病；高血压；Alport；肠道纤维化；肝脏纤维化；硬化；酒精诱导性肝脏纤维化；毒性/药物诱导性肝脏纤维化；血色素沉着症；非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；胆道损伤；原发性胆汁性肝硬化；感染诱导性肝脏纤维化；病毒诱导性肝脏纤维化；和自身免疫性肝炎；角膜瘢痕环；肥厚性瘢痕环；Duputren病、瘢痕瘤、皮肤纤维化；皮肤硬皮病；脊髓损伤/纤维化；骨髓纤维化；血管再狭窄；动脉粥样硬化；动脉硬化；韦格纳肉芽肿；佩罗尼氏病、慢性淋巴细胞性白血病、肿瘤转移、移植器官排斥、子宫内膜异位、新生儿呼吸窘迫综合征和神经性疼痛。

在一个方面，本文描述了LPA依赖性或LPA介导的疾病或病症。

在一个方面，提供了一种用于治疗或预防哺乳动物的器官纤维化的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。

在一个方面，器官纤维化包括肺部纤维化、肾纤维化、或肝纤维化。

在一个方面，提供了一种用于改善哺乳动物的肺部功能的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。在一个方面，所述哺乳动物被诊断为患有肺部纤维化。

在一个方面，本文公开的化合物用于治疗哺乳动物的特发性肺纤维化(普通间质性肺炎)。

在一些实施方案中，本文公开的化合物用于治疗哺乳动物的弥漫性实质性间质性肺病：医源性药物诱导性职业/环境(农民肺)、肉芽肿性疾病(结节病、超敏性肺炎)、胶原血管病(硬皮病和其他病)、肺泡蛋白沉积症、朗格汉斯细胞肉芽肿病、***平滑肌瘤病、Hermansky-Pudlak综合征、结节性硬化、神经纤维瘤病、代谢蓄积障碍、家族性间质性肺病。

在一些实施方案中，本文公开的化合物用于治疗哺乳动物的与慢性排斥相关的移植后纤维化：肺移植的闭塞性细支气管炎。

在一些实施方案中，本文公开的化合物用于治疗哺乳动物的皮肤纤维化：皮肤硬皮病、Dupuytren病、瘢痕瘤。

在一个方面，本文公开的化合物用于治疗哺乳动物的伴有或没有硬化的肝纤维化：毒性/药物诱导的(血色素沉着症)、酒精性肝脏疾病、病毒性肝炎(乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、HCV)、非酒精性肝脏疾病(NAFLD、NASH)、代谢性和自身免疫性疾病。

在一个方面，本文公开的化合物用于治疗哺乳动物的肾纤维化：肾小管间质纤维化、肾小球硬化。

在涉及治疗LPA依赖性疾病或病症的前述任何方面中是另外的实施方案，其包括除了施用具有本发明结构的化合物或其药学上可接受的盐之外，还施用至少一种另外的药剂。在各种实施方案中，各药剂以任何顺序施用，包括同时施用。

在本文公开的任何实施方案中，哺乳动物是人。

在一些实施方案中，将本文提供的化合物施用于人。

在一些实施方案中，口服施用本文提供的化合物。

在一些实施方案中，本文提供的化合物用作至少一种LPA受体的拮抗剂。在一些实施方案中，本文提供的化合物用于抑制至少一种LPA受体的活性或用于治疗将从至少一种LPA受体的活性的抑制中受益的疾病或病症。在一个方面，LPA受体是LPA₁。

在其他实施方案中，本文提供的化合物用于配制用于抑制LPA₁活性的药剂。

提供了制品，其包括包装材料、在所述包装材料内的本发明化合物或其药学上可接受的盐、和标签，所述标签指示所述化合物或组合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、药学上可接受的N-氧化物、药学上有活性的代谢产物、药学上可接受的前药或其药学上可接受的溶剂化物用于抑制至少一种LPA受体的活性或用于治疗、预防或改善将从至少一种LPA受体的活性的抑制中受益的疾病或病症的一种或多种症状。

VI.包括一般合成的方案

本发明的化合物可以以有机合成领域技术人员已知的多种方式制备。本发明的化合物可以使用以下描述的方法以及合成有机化学领域中已知的合成方法或者通过如本领域技术人员所理解的其变型来合成。优选的方法包括但不限于下面描述的那些。反应在适于所用试剂和材料并且适用于进行转化的溶剂或溶剂混合物中进行。有机合成领域技术人员应当理解，分子上存在的官能团应与提出的转化一致。这有时将需要判断以修改合成步骤的顺序或选择一种特定的方法方案而不是另一种，以便获得所希望的本发明化合物。

还应认识到，在本领域中任何合成途径的规划中的另一个主要考虑因素是明智选择用于保护在本发明中所述的化合物中存在的反应性官能团的保护基团。描述了针对训练有素的从业人员的许多替代方案的权威性报道是Greene等人(Protective Groups inOrganic Synthesis,第四版,Wiley-Interscience(2006))。

本发明的化合物可以通过在以下方案和工作实施例中描述的示例性方法以及本领域技术人员使用的相关公开的文献程序来制备。用于这些反应的示例性试剂和程序在下文和工作实施例中出现。以下方法中的保护和脱保护可以通过本领域通常已知的程序进行(参见例如Wuts,P.G.M.,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,第5版,Wiley(2014))。有机合成和官能团转化的一般方法见于：Trost,B.M.等人编辑,Comprehensive Organic Synthesis:Selectivity,Strategy&Efficiency in ModernOrganic Chemistry,Pergamon Press,纽约,纽约州(1991)；Smith,M.B.等人,March’sAdvanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure.第7版,Wiley,纽约,纽约州(2013)；Katritzky,A.R.等人编辑,Comprehensive Organic Functional GroupTransformations II,第2版,Elsevier Science Inc.,柏油村(Tarrytown),纽约州(2004)；Larock,R.C.,Comprehensive Organic Transformations,第2版,Wiley-VCH,纽约,纽约州(1999)以及其中的参考文献。

方案1描述了O-氨基甲酰基***芳基(杂芳基)氧基-环庚酸13的合成。乙烯基溴化镁(通过例如CuBr催化)与环庚烯酮1的共轭加成提供3-乙烯基环庚酮2。环庚烯酮2的还原(例如，用NaBH₄)提供了3-乙烯基环庚醇3，呈非对映异构体的混合物。在薗头(Sonogashira)条件(例如，Alper,P.等人，WO 2008097428)下，将二卤代(优选二溴)苯基或吖嗪(例如吡啶)衍生物4与适当保护的(例如，作为四氢吡喃基醚)炔丙醇5偶联以给出相应的溴-芳基或溴-杂芳基保护的炔丙醇6。炔烃6与烷基叠氮化物R⁵N₃(有或没有适当的催化剂；Qian,Y.等人,J.Med.Chem.,2012,55,7920-7939或Boren,B.C.等人,J.Am.Chem.Soc.,2008,130,8923-8930)的热反应提供相应的区域异构体的受保护的羟甲基-***，从其中可以分离出所希望的***区域异构体7。在适当的钯催化剂(例如，Ishiyama,T.等人,J.Org.Chem.1995,60,7508-7510)的存在下溴芳基-或溴杂芳基-***7与双(频哪醇合)二硼的反应提供相应的频哪醇硼酸酯8，然后将其用过氧化氢氧化以给出相应的苯酚或羟基杂芳烃9(Fukumoto,S.等人，WO 2012137982)。在光延反应条件(Kumara Swamy,K.C.,Chem.Rev.,2009,109,2551-2651)下苯酚/羟基杂芳烃9与环庚醇3的反应提供相应的***环庚基醚10。***环庚基醚10的乙烯基的氧化裂解(例如，用RuCl₃/NaIO₄，Carlsen,P.H.J.等人,J.Org.Chem.,1981,46,3936-3938)提供相应的羧酸，然后将其适当地保护以给出***环庚基酯11。环庚基***11的脱保护提供***醇12，然后使其在适当的碱的存在下与氯甲酸4-硝基苯酯反应以给出***4-硝基苯基碳酸酯13。然后在适当的碱的存在下使***4-硝基苯基碳酸酯13与胺14反应以给出相应的***氨基甲酸酯，然后将其脱保护以给出所希望的***-氨基甲酸酯环庚酸15。

方案1

对于类似物15的特定实施例，其中R^5a＝CH₃(方案1A)，使用三甲基甲硅烷基叠氮化物(Qian,Y.等人,J.Med.Chem.,2012,55,7920-7939)与保护的芳基炔丙醇6进行环加成反应。此环加成可以在热或优选过渡金属催化的条件(例如，Boren,B.C.等人,J.Am.Chem.Soc.,2008,130,8923-8930；Ramasamy,S.等人,Org.Process Res.Dev.,2018,22,880-887)下进行以提供作为主要产物的所希望的***区域异构体16。随后在标准脱甲硅烷基化条件(例如，Bu₄NF，如在Qian,Y.等人,J.Med.Chem.,2012,55,7920-7939中)下除去三甲基甲硅烷基以提供***17。随后将此***中间体(使用如方案1中所述的一般合成顺序)向前进行至***氨基甲酸酯环庚酸15(其中R^5a＝CH₃)。

方案1A

方案2描述了N-氨基甲酰基***-芳氧基环庚酸20的合成。将***醇12氧化成***酸18(例如，用吡啶鎓重铬酸盐直接得到所述酸或通过醛的2步程序[Swern氧化或戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)，然后NaClO₂氧化以得到所述酸，例如Lindgren,B.O.,Acta Chem.Scand.1973,27,888])。在醇R⁴-OH的存在下酸18的Curtius重排(例如，用(PhO)₂PON₃)提供***NH-氨基甲酸酯19。***NH-氨基甲酸酯19的脱保护提供环庚基***NH-氨基甲酰基酸20。

方案2

方案3描述了***N-氨基甲酰基-芳氧基环庚酸24的合成。使环庚基酯***醇12与溴化剂(例如，PBr₃或CBr₄/Ph₃P)反应以给出相应的溴化物21。用NaN₃(或另一种适当的叠氮化物试剂)置换溴化物21提供相应的叠氮化物，使其经受还原(例如用Ph₃P/H₂O进行Staudinger还原反应)以得到***胺22。在适当的碱的存在下使胺22与适当的氯甲酸酯23(或相应的碳酸4-硝基苯酯)反应以给出相应的NH-氨基甲酸酯。此***N-H氨基甲酸酯的酯脱保护提供所希望的***-氨基甲酸酯环庚酸24。

方案3

方案4描述了以下的合成：1)氨基-吖嗪***芳氧基环庚酸27，和2)氧基-吖嗪***芳氧基环庚酸29，其中A¹、A²和A³中之一是N，并且另外两个是CR。在适当的碱的存在下或通过过渡金属催化的胺化(例如，Lim,C.-H.等人,J.Am.Chem.Soc.,2018,140,7667-7673)使环庚基***胺22与卤代-吖嗪25反应以给出***氨基-吖嗪26，然后使其经受酯脱保护以提供所希望的氨基-吖嗪***芳氧基环庚酸27。在适当的碱的存在下或通过过渡金属催化的CO交叉偶联(例如，Maligres,P.E.等人,Angew.Chem.Int.Ed.,2012,51,9071-9074)使环庚基***醇12与卤代-吖嗪25反应以给出***氧基-吖嗪28，然后使其经受酯脱保护以提供氧基-吖嗪***芳氧基环庚酸29。

方案4

方案5描述了以下的合成：1)氨基-吖嗪***芳氧基环庚酸32，和2)氧基-吖嗪***芳氧基环庚酸34，其中A⁴、A⁵、A⁶和A⁷是N或CR。在适当的碱的存在下或通过过渡金属催化的胺化使环庚基***胺22与适当的卤代-吖嗪30反应以给出***氨基-吖嗪31，然后使其经受酯脱保护以提供所希望的氨基-吖嗪***芳氧基环庚酸32。在适当的碱的存在下或通过过渡金属催化的C-O交叉偶联使环庚基***醇12与适当的卤代-吖嗪30反应以给出***氧基-吖嗪33，然后使其经受酯脱保护以提供氧基-吖嗪***芳氧基环庚酸34。

方案5

VII.实施例

以下实施例被提供为说明性的，作为本发明的部分范围和特定实施方案，并且不意在限制本发明的范围。除非另有指示，否则缩写和化学符号具有其通常和惯用的含义。除非另有指示，否则本文描述的化合物已经使用本文公开的方案和其他方法制备、分离和表征，或者可以使用它们来制备。

适当时，反应在干燥氮气(或氩气)的气氛下进行。对于无水反应，使用来自EM的

溶剂。对于其他反应，使用试剂级或HPLC级溶剂。除非另有规定，否则所有商业获得的试剂均按接收时的原样使用。

使用400W Biotage Initiator仪器在微波反应容器中在微波(2.5GHz)照射下进行微波反应。

在实施例的表征或纯化中使用HPLC/MS和制备型/分析型HPLC方法。

NMR(核磁共振)谱典型地是在指示的溶剂中在Bruker或JEOL 400MHz和500MHz仪器上获得的。所有化学位移均从四甲基甲硅烷以ppm报告，其中溶剂共振作为内标。在d₆-DMSO中收集¹H NMR谱的实施例中，经常使用水抑制序列。此序列有效地抑制水信号和在同一区域中通常在3.30-3.65ppm之间的任何质子峰，这将影响总体质子积分。

¹HNMR谱数据典型地报告如下：化学位移、多重性(s＝单峰，br s＝宽峰，d＝双重峰，dd＝双二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，sep＝七重峰，m＝多重峰，app＝明显的)、耦合常数(Hz)、和积分。

术语HPLC是指Shimadzu高效液相色谱仪器，采用以下方法中之一：

HPLC-1：Sunfire C18柱(4.6×150mm)3.5μm，从10％至100％B:A的梯度持续12min，然后在100％B下保持3min。

流动相A：在水中的0.05％TFA:CH₃CN(95:5)

流动相B：在CH₃CN中的0.05％TFA:水(95:5)

TFA缓冲液pH＝2.5；流速：1mL/min；波长：254nm，220nm。

HPLC-2：XBridge Phenyl(4.6×150mm)3.5μm，从10％至100％B:A的梯度持续12min，然后在100％B下保持3min。

流动相A：在水中的0.05％TFA:CH₃CN(95:5)

流动相B：在CH₃CN中的0.05％TFA:水(95:5)

TFA缓冲液pH＝2.5；流速：1mL/min；波长：254nm，220nm。

HPLC-3：Chiralpak AD-H，4.6×250mm，5μm。

流动相：30％EtOH-庚烷(1:1)/70％CO₂

流速＝40mL/min，100巴，35℃；波长：220nm

HPLC-4：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x 50mm，1.7-μm颗粒；

流动相A：5:95CH₃CN:含10mM NH₄OAc的水；

流动相B：95:5CH₃CN:含10mM NH₄OAc的水；

温度：50℃；梯度：在3min内0-100％B，然后在100％B下保持0.75-min；流量：1.11mL/min；检测：在220nm处的UV。

HPLC-5：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1x 50mm，1.7-μm颗粒；

流动相A：5:95CH₃CN:含0.1％TFA的水；

流动相B：95:5CH₃CN:含0.1％TFA的水；

中间体1.3-((6-(5-(羟甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-***-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环庚烷-1-甲酸甲酯

中间体1A.3-乙烯基环庚-1-酮

在氩气下在室温下向环庚-2-烯酮(1.45g，13.16mmol)在THF(65.8ml)中的溶液中添加CuBr·SMe₂络合物(0.27g，1.3mmol)，并且将反应在室温下搅拌15min，然后冷却至-40℃。通过注射泵在-40℃下在1h内添加乙烯基溴化镁(19.7mL在THF中的1M溶液；19.7mmol)。将反应混合物在-40℃下搅拌1h，然后用饱和NH₄Cl水溶液在-40℃下淬灭。

允许将混合物温热至室温，并且用EtOAc(50mL X 2)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩。将粗产物进行色谱分离(80g SiO₂ ISCO柱；在20min内在己烷中从0％至50％EtOAc的连续梯度)以给出标题化合物(800mg，5.79mmol，44.0％产率)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ5.89-5.74(m,1H),5.10-4.94(m,2H),2.61-2.49(m,4H),2.46-2.35(m,1H),2.03-1.86(m,3H),1.72-1.60(m,1H),1.52-1.40(m,2H)。

中间体1B.3-乙烯基环庚-1-醇

在23℃下向中间体1A(500mg，3.62mmol)在THF(10ml)和H₂O(10ml)中的溶液中缓慢添加NaBH₄(547mg，14.5mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。将10％KHSO₄水溶液(10ml)缓慢添加到反应混合物中，然后将其用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩。将残余物进行色谱分离(12g SiO₂；在10min内在己烷中从0-60％EtOAc的连续梯度，然后在10min内在己烷中从60％-100％EtOAc的连续梯度)以给出标题化合物(500mg，3.57mmol，99％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.94-5.74(m,1H),5.07-4.83(m,2H),4.09-3.81(m,1H),2.53-2.10(m,1H),2.04-1.90(m,1H),1.84-1.68(m,3H),1.64-1.46(m,4H),1.42-1.18(m,3H)。

1C.2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)-3-((3-乙烯基环庚基)氧基)吡啶

向(E)-二氮烯-1,2-二基双(哌啶-1-基甲酮)(1.40g，5.65mmol)在1,4-二噁烷(10ml)中的溶液中添加nBu₃P(1.4mL，5.65mmol)。将所得混合物在室温下搅拌5min，然后在室温下在30min内添加到2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-3-醇(根据针对WO 2017/223016中的实施例1C所述的程序合成；860mg，2.83mmol)和中间体1B(396mg，2.83mmol)在1,4-二噁烷(28ml)中的溶液。将反应混合物在75℃下加热16h，然后冷却至室温。将混合物过滤并且将滤饼用DCM(10mL)冲洗；将合并的滤液在真空中浓缩。将残余物进行色谱分离(40g SiO₂；在10min内在己烷中从0-60％EtOAc的连续梯度，然后在10min内在己烷中从60％-100％EtOAc的连续梯度)以给出标题化合物(1.11g，2.60mmol，92％产率)。¹H NMR(400MHz；CDCl₃)δ:7.94(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.13(dd,J＝12.8,8.6Hz,1H),5.77-5.95(m,1H),5.23-5.42(m,2H),4.95-5.06(m,1H),4.92(dq,J＝10.3,1.3Hz,1H),4.78(t,J＝3.5Hz,1H),4.38-4.65(m,1H),4.16(s,3H),3.91(ddd,J＝11.3,7.8,3.1Hz,1H),3.46-3.63(m,1H),2.46-2.52(m,3H),2.15(br s,2H),1.63-1.98(m,10H),1.40-1.58(m,5H)。

中间体1

向中间体1C(1.0g，2.34mmol)在MeCN(5ml)中的溶液中依次添加NaIO₄(2.0g，9.38mmol)在H₂O(5ml)和RuCl₃(0.025g，0.117mmol)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(C18 30x 100mm柱；在220nm处检测；流速＝40mL/min；在10min内从0％B至100％B的连续梯度+在100％B下2min保持时间，其中A＝90:10:0.1H₂O:MeCN:TFA并且B＝90:10:0.1MeCN:H₂O:TFA)纯化以给出呈澄清油状物的粗酸产物。向在0℃下的粗酸(0.30g，0.832mmol)在1:1DCM/MeOH(各5mL)中的溶液中添加TMSCHN₂(0.50mL在Et₂O中的2M溶液，1.00mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空中浓缩。将粗产物色谱分离(SiO₂；在20min内在己烷中从0％至100％EtOAc的连续梯度)以给出标题化合物(190mg，经2步20％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.25-8.03(m,1H),7.26-7.12(m,1H),4.93-4.81(m,2H),4.76-4.35(m,1H),4.11-4.06(m,3H),3.73-3.66(m,3H),2.92-2.81(m,1H),2.62-2.44(m,4H),2.47-2.37(m,1H),2.30-2.13(m,1H),2.04-1.95(m,1H),1.95-1.71(m,5H),1.68-1.52(m,2H)。

中间体2.4-(5-((3-(甲氧基羰基)环庚基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-***-5-甲酸

向中间体1(47mg，0.13mmol)在MeCN(0.5ml)中的溶液中添加NaIO₄(107mg，0.502mmol)在H₂O(0.5ml)和RuCl₃(1.3mg，6.3μmol)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC(C18 30x 100mm柱；在220nm处检测；流速＝40mL/min；在10min内从0％B至100％B的连续梯度+在100％B下2min保持时间，其中A＝90:10:0.1H₂O:MeCN:TFA并且B＝90:10:0.1MeCN:H₂O:TFA)纯化以给出呈澄清油状物的标题化合物(37mg，0.095mmol，76％产物)。LCMS[M+H]⁺＝389.2。

实施例1.(±)-3-((6-(5-(((苄基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-***-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环庚烷-1-甲酸(顺式和反式非对映异构体的混合物)

1A.3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-3-基)氧基)环庚烷-1-甲酸甲酯

向中间体1(95mg，0.25mmol)和吡啶(0.062mL，0.76mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(102mg，0.507mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h，然后过滤并且在真空中浓缩以给出呈浅黄色油状物的标题化合物(90mg，0.17mmol，66％产率)。LCMS[M+H]⁺＝540.2

1B.3-((6-(5-(((苄基(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-***-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环庚烷-1-甲酸甲酯

向化合物1A(27mg，0.050mmol)在THF(1mL)中的溶液中添加N-甲基-1-苯基甲胺(7.3mg，0.060mmol)，然后添加iPr₂NEt(0.022mL，0.12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h，然后在真空中浓缩。将粗产物进行色谱分离(4g SiO₂；在14min内在己烷中从0％至100％EtOAc的连续梯度)以给出呈浅黄色油状物的标题化合物(25mg，0.17mmol，96％产率)。LCMS[M+H]⁺＝522.3

实施例1

向实施例1B化合物(25mg，0.048mmol)在THF(1ml)中的溶液中添加2M LiOH水溶液(0.1mL，0.20mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h，然后在真空中浓缩。将残余物溶解在H₂O(1mL)中，并且用1N HCl水溶液将pH调节至HCl至约3，并且用EtOAc(2x 1mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(1mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并且在真空中浓缩。将粗产物通过制备型LC/MS纯化：柱：Waters XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；保护柱：Waters XBridge C18，19x 10mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95MeCN:含0.1％TFA的H₂O；流动相B：95:5MeCN:含0.1％TFA的H₂O；梯度：在20min内50％-90％B，然后在100％B下保持5-min；流量：20mL/min。将含有所希望的产物的级分合并，并且通过离心蒸发在真空中浓缩以给出标题化合物(27mg，0.043mmol，89％产率)，TFA盐。LCMS[M+H]⁺＝508.3；¹H NMR(CDCl₃)δ:8.07-8.19(m,1H),8.03(t,J＝9.8Hz,1H),7.79(t,J＝8.9Hz,1H),7.32-7.41(m,3H),7.21(br d,J＝7.5Hz,1H),7.12(br d,J＝7.3Hz,1H),5.41(s,1H),4.73-4.92(m,1H),4.44-4.61(m,2H),4.24(s,1H),3.89(s,2H),2.91-3.07(m,3H),2.75(d,J＝9.0Hz,3H),2.42-2.45(m,1H),1.99-2.45(m,4H),1.46-1.97(m,6H)hLPA₁ IC₅₀＝16nM。

通过使用与针对实施例1的合成中所述的相同的合成序列和相同的中间体来制备实施例2至5，不同之处在于在与实施例1A的反应中使用1-环丁基-N-甲基甲胺代替N-甲基-1-苯基甲胺。将这四种化合物单独地通过制备型HPLC纯化：柱：Phenomenex Luna C1830x250mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95MeCN:含0.1％TFA的H₂O；流动相B：95:5MeCN:含0.1％TFA的H₂O；梯度：在25min内0-83％B，然后在100％B下保持2-min；流量：40mL/min。将含有所希望的产物的级分合并，并且通过离心蒸发在真空中浓缩以分别给出顺式和反式外消旋化合物。通过手性制备型SFC将外消旋的顺式和反式化合物进一步分离为单独的对映异构体：柱：Chiralpak OJ-H，30x 250mm，5-μm颗粒；流动相：10％MeOH+0.1％DEA/60％CO2；85mL/min，150巴，40℃。将含有所希望的产物的级分合并，并且通过离心蒸发在真空中浓缩以分别给出单独的对映异构体。

实施例2.反式异构体-对映异构体1(较快洗脱的对映异构体；绝对立体化学未确定；任意绘制为两种可能的绝对构型之一)(1S,3S)-3-((6-(5-((((环丁基甲基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-***-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环庚烷-1-甲酸

LCMS[M+H]⁺＝486.1；¹H NMR(500MHz,CD₃CN)δ7.89(br d,J＝8.5Hz,1H),7.64-7.33(m,1H),5.60(br s,2H),4.77(br s,1H),4.09(br d,J＝7.5Hz,3H),3.27(br d,J＝7.2Hz,2H),3.15(br d,J＝7.2Hz,2H),2.86-2.72(m,4H),2.26-2.15(m,1H),2.12-2.07(m,1H)；hLPA₁ IC₅₀＝9.5nM。

实施例3.反式异构体-对映异构体2(较慢洗脱的对映异构体；绝对立体化学未确定；任意绘制为两种可能的绝对构型之一)(1R,3R)-3-((6-(5-((((环丁基甲基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-***-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环庚烷-1-甲酸

LCMS[M+H]⁺＝486.1；¹H NMR(500MHz,CD₃CN)δ7.89(br d,J＝8.5Hz,1H),7.64-7.33(m,1H),5.60(br s,2H),4.77(br s,1H),4.09(br d,J＝7.5Hz,3H),3.27(br d,J＝7.2Hz,2H),3.15(br d,J＝7.2Hz,2H),2.86-2.72(m,4H),2.26-2.15(m,1H),2.12-2.07(m,1H)；hLPA₁ IC₅₀＝108nM。

实施例4.顺式异构体-对映异构体1(较快洗脱的对映异构体；绝对立体化学未确定；任意绘制为两种可能的绝对构型之一)(1S,3R)-3-((6-(5-((((环丁基甲基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-***-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环庚烷-1-甲酸

LCMS[M+H]⁺＝486.1；¹H NMR(600MHz,CD₃CN)δ7.91(br s,1H),7.54-7.30(m,1H),5.58(br s,2H),4.58(br s,1H),4.10(br d,J＝6.2Hz,3H),3.27(br d,J＝6.6Hz,1H),3.17(br d,J＝6.9Hz,1H),2.80(br d,J＝13.8Hz,3H),2.62-2.53(m,1H),2.53-2.41(m,2H),2.39(br s,1H),2.36(br d,J＝14.2Hz,1H),1.83(br d,J＝4.4Hz,2H),1.82-1.66(m,4H),1.62-1.46(m,3H)；hLPA₁IC₅₀＝19nM。

实施例5.顺式异构体-对映异构体2(较慢洗脱的对映异构体；绝对立体化学未确定；任意绘制为两种可能的绝对构型之一)(1R,3S)-3-((6-(5-((((环丁基甲基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-***-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环庚烷-1-甲酸

LCMS[M+H]⁺＝486.1；¹H NMR(600MHz,CD₃CN)δ7.91(br s,1H),7.54-7.30(m,1H),5.58(br s,2H),4.58(br s,1H),4.10(br d,J＝6.2Hz,3H),3.27(br d,J＝6.6Hz,1H),3.17(br d,J＝6.9Hz,1H),2.80(br d,J＝13.8Hz,3H),2.62-2.53(m,1H),2.53-2.41(m,2H),2.39(br s,1H),2.36(br d,J＝14.2Hz,1H),1.83(br d,J＝4.4Hz,2H),1.82-1.66(m,4H),1.62-1.46(m,3H)；hLPA₁IC₅₀＝296nM。

表1中列出的化合物是通过使用与针对实施例1的合成中所述相同的合成顺序和相同的中间体制备的。

表1

实施例15.(±)-3-((6-(5-(((6-乙基嘧啶-4-基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-***-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)环庚烷-1-甲酸(顺式和反式非对映异构体的混合物)

向在0℃下的中间体1(10mg，0.027mmol)在1,4-二噁烷(1.5mL)中的溶液中添加NaH(10.6mg，0.27mmol)。将混合物在室温下搅拌10min，此后添加4-氯-6-乙基嘧啶(7.6mg，0.053mmol)。将混合物在微波反应器中在120℃下搅拌1h，然后冷却至室温。添加水(1ml)，并且将混合物在室温下搅拌1h，然后在真空中浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(C1830x100mm柱；在220nm处检测；流速＝40mL/min；在10min内从0％B至100％B的连续梯度+在100％B下2min保持时间，其中A＝90:10:0.1H₂O:MeCN:TFA并且B＝90:10:0.1MeCN:H₂O:TFA)纯化以给出呈澄清油状物的标题化合物(8.7mg，88％产物)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.81-8.64(m,1H),8.00-7.77(m,1H),7.56-7.36(m,1H),6.92-6.72(m,1H),6.13-5.92(m,2H),4.83-4.52(m,1H),4.20-4.01(m,3H),2.76-2.59(m,3H),2.31-2.16(m,3H),2.18-2.07(m,1H),2.09-1.84(m,2H),1.82-1.38(m,7H),1.27-1.06(m,3H)。)；LCMS,[M+H]⁺＝467.3；hLPA₁拮抗剂IC₅₀＝32nM。

表2中列出的化合物是通过使用与针对实施例15的合成中所述相同的合成顺序和相同的中间体制备的。

表2

实施例22.(±)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-((((R)-1-苯基乙氧基)羰基)氨基)-1H-1,2,3-***-4-基)吡啶-3-基)氧基)环庚烷-1-甲酸(顺式和反式非对映异构体的混合物)

将中间体2(8mg，0.021mmol)、(PhO)₂PON₃(6.8mg，0.025mmol)、(R)-1-苯基乙-1-醇(2.8mg，0.023mmol)和Et₃N(3.7μL，0.027mmol)在甲苯(1ml)中的混合物在80℃下搅拌4h，然后冷却至室温并且在真空中浓缩。将粗产物进行色谱分离(4g SiO₂；在14min内在己烷中从0％至100％EtOAc的连续梯度)以给出呈浅黄色油状物的N-氨基甲酸酯***酯粗产物(9mg，0.018mmo，86％产率)。LCMS[M+H]⁺＝508.3。此材料不经进行进一步纯化而用于下一步骤。

将粗N-氨基甲酸酯***酯溶解在THF(1mL)和2M LiOH水溶液(0.044mL，0.089mmol)中，并且将反应混合物在室下温搅拌18h，然后在真空中浓缩。将残余物溶解在H₂O(1mL)中，并且用1N HCl水溶液将pH调节至HCl至约3，并且用EtOAc(2x 1mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(1mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并且在真空中浓缩。将粗产物通过制备型LC/MS纯化：柱：Waters XBridge C18，19x 200mm，5-μm颗粒；保护柱：Waters XBridge C18，19x 10mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95MeCN:含0.1％TFA的H₂O；流动相B：95:5MeCN:含0.1％TFA的H₂O；梯度：在20min内50％-90％B，然后在100％B下保持5-min；流量：20mL/min。将含有所希望的产物的级分合并，并且通过离心蒸发在真空中浓缩以给出标题化合物(7.7mg，70％产率)。LCMS[M+H]⁺＝494.3；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:7.99-8.10(m,1H),7.90(d,J＝9.2Hz,1H),7.63(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),7.37(br d,J＝4.6Hz,4H),7.32(dt,J＝4.4,2.2Hz,1H),5.81(q,J＝6.5Hz,1H),4.55-4.93(m,1H),3.95-4.07(m,3H),2.84-2.94(m,1H),2.59-2.73(m,4H),2.20-2.42(m,1H),2.11-2.20(m,2H),1.94-2.06(m,1H),1.75-1.95(m,4H),1.63-1.72(m,1H),1.60(br d,J＝6.6Hz,3H)；hLPA₁ IC₅₀＝53nM。

表3中列出的化合物是通过使用与针对实施例22的合成中所述相同的合成顺序和相同的中间体制备的。

表3

Claims

1.一种式(I)的化合物：

L独立地是共价键或被0至4个R⁹取代的C_1-4亚烷基；

W独立地是O、-OCH₂-或-CH₂O-；

Y¹独立地是O或NR⁷；

Y²独立地是

Y³独立地是OR⁴、NR⁸R⁴或

前提是当Y¹是O时，则Y³不是OR⁴；

Y⁵独立地是O或NH；

可替代地，-Y²-Y³是R^4b；

R¹独立地是氰基、-C(O)OR¹¹、-C(O)NR^12aR^12b、

R^3a独立地是氢、卤基、羟基、或C_1-4烷基；

R⁴是-L₁-R^4a；

L₁独立地是共价键或被0至4个R⁹取代的C_1-4亚烷基；

m是0、1、或2的整数；并且

q是0、1、或2的整数。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中：

部分独立地是

*表示与L的附接点；并且

R^5a和R^5b与权利要求1中定义的相同。

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中：

部分独立地是-OR^4b、-NR⁷R^4b、

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中L是共价键或C_1-2亚烷基。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中：

R^3a和R^3b独立地是氢或C_1-4烷基；

或可替代地，R^3a和R^3b与它们所附接的碳原子一起,形成C_3-4环烷基。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R¹是CO₂H。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中：

X¹、X²、X³、和X⁴独立地是CR⁶；或X¹、X²和X³是CR⁶并且X⁴是N；或

X²和X³是CR⁶并且X¹和X⁴是N；或X¹和X²是CR⁶并且X³和X⁴是N；并且R⁶独立地是氢、卤基、羟基、C_1-6烷基、C_1-4卤代烷基、或C_1-4烷氧基。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中：

X²和X³是CR⁶并且X¹和X⁴是N；

部分独立地是

*表示与L的附接点；

L独立地是共价键或-CH₂-；

W独立地是O或-OCH₂-；

部分独立地是-OR^4b、

R^4b独立地是被0至2个R^10a取代的5至6元杂芳基；

R^5a独立地是C_1-6烷基、或-(CH₂)_0-1-(C_3-6环烷基)；

R⁷和R⁸各自独立地是氢或C_1-2烷基；

m是0或1；并且

q是0或1。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中：

部分独立地是

*表示与L的附接点；

L独立地是共价键或-CH₂-；

W独立地是O或-OCH₂-；

部分独立地是-OR^4b、

R^3a和R^3b各自独立地是氢或C_1-4烷基；

R^4b独立地是

R⁶独立地是氢、卤基或C_1-4烷基；

R⁷和R⁸各自独立地是氢或C_1-2烷基；

R¹⁰各自独立地是卤基或C_1-4烷基；并且

10.一种式(II)的化合物：

或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物，

其中：

L独立地是共价键或-CH₂-；

部分独立地是-OR^4b、

R^4b独立地是

R⁶独立地是氢、卤基或C_1-4烷基；

R⁷和R⁸各自独立地是氢或甲基；

R^10a独立地是C_1-4烷基或C_1-4烷氧基。

11.根据权利要求1所述的化合物，其选自实施例1至24中的任一项，或所述化合物的立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物。

12.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至11中任一项所述的一种或多种化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物；和药学上可接受的载体或稀释剂。

13.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物或根据权利要求12所述的药物组合物用于疗法的用途。

14.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物或根据权利要求12所述的药物组合物用于治疗与溶血磷脂酸受体1(LPA1)的调节异常相关的疾病、障碍或病症的用途。

15.根据权利要求14所述的用途，其中所述疾病、障碍或病症与病理性纤维化、移植排斥、癌症、骨质疏松、或炎性障碍有关。

16.根据权利要求15所述的用途，其中所述病理性纤维化是肺纤维化、肝脏纤维化、肾纤维化、心脏纤维化、真皮纤维化、眼部纤维化、或胰腺纤维化。

17.根据权利要求14所述的用途，其中所述疾病、障碍或病症是特发性肺纤维化(IPF)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝脏疾病(NAFLD)、慢性肾脏病、糖尿病性肾病、和***性硬化。

18.根据权利要求15所述的用途，其中所述癌症是膀胱癌、血液癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、中枢神经***癌、***、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、胆囊癌、生殖器癌、泌尿生殖道癌、头癌、肾癌、喉癌、肝癌、肺癌、肌肉组织癌、颈癌、口腔或鼻粘膜癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、皮肤癌、脾脏癌、小肠癌、大肠癌、胃癌、睾丸癌、或甲状腺癌。

19.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物或根据权利要求12所述的药物组合物用于治疗哺乳动物的纤维化的用途，其包括向有需要的所述哺乳动物施用治疗有效量的所述化合物或所述药物组合物。

20.根据权利要求19所述的用途，其中所述纤维化是特发性肺纤维化(IPF)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、慢性肾脏病、糖尿病性肾病、和***性硬化。

21.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物或根据权利要求12所述的药物组合物用于治疗哺乳动物的肺部纤维化(特发性肺纤维化)、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肾纤维化、急性肾损伤、慢性肾脏病、肝脏纤维化(非酒精性脂肪性肝炎)、皮肤纤维化、肠道纤维化、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、***癌、胶质母细胞瘤、骨癌、结肠癌、肠癌、头颈癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性白血病、癌性疼痛、肿瘤转移、移植器官排斥、硬皮病、眼部纤维化、年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病变、胶原血管病、动脉粥样硬化、雷诺氏现象、或神经性疼痛的用途，其包括向有需要的所述哺乳动物施用治疗有效量的所述化合物或所述药物组合物。