CN112702983B - 内耳药物递送装置和使用方法 - Google Patents

Abstract

一种用于递送治疗剂以治疗患者的耳朵的可植入装置，包括具有远端区域和近端区域的本体。本体至少部分地限定包含治疗剂的贮液器。装置包括附接到本体的远端区域的轴和延伸穿过轴的管腔，该管腔在近端区域处具有与贮液器流体连通的至少一个入口且在远端区域处具有至少一个出口。当将本体植入耳朵的区域中时，轴的长度足以从本体至少延伸到耳朵的圆窗膜。装置配置为经由被动扩散将治疗剂从贮液器递送到耳朵。描述了相关的装置和方法。

Description

内耳药物递送装置和使用方法

在先文件的交叉引用

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2018年4月19日提交的共同待决的美国临时专利申请62/660,163的权益。该临时专利申请的公开内容通过引用整体结合于此。

背景技术

当耳朵正常工作时，声波通过空气传播到外耳，外耳收集声音并将其通过耳道引导到中耳。声波撞击耳膜或鼓膜并使其振动。这种振动通过称为听小骨的中耳骨传递到耳蜗。组成听小骨链的三个听小骨分别称为锤骨、砧骨和镫骨，但通常也分别称为“锤”、“砧”和“镫”。这些骨头的运动将到达耳膜的压力波传递到耳蜗的椭圆形窗膜，窗膜进而在耳蜗内产生行进的位移波。

内耳由骨迷路构成，其为通道***，由以下两个主要功能部分组成：1)专门用于听力的耳蜗，和2)专门用于平衡的前庭***。耳蜗内衬有千上万个微小的感觉受体，通常称为毛细胞，它们沿着基底膜成排排列。当基底膜响应传入的压力波而振动时，毛细胞将这种机械运动转换为电脉冲，其导致神经递质的释放和听觉神经元的兴奋。然后，通过一系列神经连接对来自听觉神经元的传入信号进行处理和传递，一直到皮层，在该皮层处感觉到声音。

听力损失是人类最常见的感觉障碍，在工业化国家中影响着超过5％的个体。这也是老年人的重要健康问题，年龄在65岁或以上的人口中的40％有足以损害沟通能力的听力损失。

听力损失可能是多种听觉障碍的结果。传导性听力损失(CHL)涉及声音到达耳蜗中的毛细胞的正常机械路径的损失，例如由于解剖畸形/异常、耳部感染、过敏、肿瘤、骨重塑和/或听小骨的损坏。感音神经性听力损失(SNHL)是由于耳蜗无法有效地将压力波转换为神经信号而引起的。SNHL通常与暴露于嘈杂噪音、衰老、头部创伤、暴露于耳毒性药物、感染、自身免疫性疾病、美尼尔氏病、遗传突变、听神经瘤等相关。

尽管正在出现治疗听力损失的新疗法，但仍需要安全、直接、高效和有效的药物递送装置。能够提供长期药物递送以在治疗听力损失和耳朵的其他疾病中提供持续治疗效果的方法代表了未满足的医疗需求。这些需求对于影响内耳的疾病尤为突出，包括耳蜗内部和周围的区域，例如半规管、前庭。

发明内容

在一实施方式中，描述了一种可植入装置，其用于递送治疗剂以治疗患者的耳朵。该装置包括具有远端区域和近端区域的本体。本体至少部分地限定包含治疗剂的贮液器。装置包括附接到本体的远端区域的轴且具有延伸穿过轴的管腔。管腔在轴的近端区域处具有与贮液器流体连通的至少一个入口且在轴的远端区域处具有至少一个出口。轴具有在近端区域和远端区域之间的长度。当将本体植入耳朵的区域中时，轴的长度足以从本体至少延伸到耳朵的圆窗膜。装置配置为经由被动扩散将治疗剂从贮液器递送到耳朵。

本体的尺寸可以设定为植入患者的中耳的鼓室腔中或乳突腔中或者患者的耳道中。贮液器的体积为约5uL到约1mL。装置还可以包括进入贮液器的进入端口。可重新密封的可穿透屏障可以设置在进入端口内，该屏障配置为被穿透以用治疗剂重新填充贮液器。装置还可以包括多孔药物释放元件，其相对于来自于轴的管腔的入口和出口中的至少一个定位。本体可以是刚性的或顺应性的。治疗剂可以包括：皮质类固醇、氨基糖苷类、抗微生物剂、抗真菌剂、抗病毒剂、非甾体类抗炎剂、减充血剂、抗胆碱酯酶、散瞳剂、拟交感神经剂、抗肿瘤剂、免疫剂、激素剂、β肾上腺素能受体阻滞剂、生长因子、水解酶抑制剂、***素、抗***素、***素前体、抗氧化剂、NMDA受体拮抗剂、促智剂、抗凋亡剂、神经营养蛋白、神经保护剂、***素、单克隆抗体、基因治疗剂(gene therapies)、细胞治疗剂(celltherapies)和APAF-1抑制剂。

轴可以配置为延伸穿过圆窗膜。装置还可以包括环形锚固件，其具有外表面和内表面。外表面可以配置为密封圆窗膜的周边，且内表面可以环绕延伸穿过环形锚固件的轴的远端区域的第一段。轴还可以包括紧邻第一段的第二段。第二段可以具有可延展的壁。

装置还可以包括多孔药物释放元件，其设置在轴的管腔内、靠近第二段。多孔药物释放元件可以配置为控制通过轴的第一段的被动扩散。当植入装置时，轴的第一段可以与耳朵的耳蜗的液体环境接触，且靠近所第一段的轴可以与患者的中耳的空气接触。当植入装置时，多孔药物释放元件可以配置为衰减来自耳蜗的压力波并将压力波分流到第二段的可延展的壁。当植入装置时，第二段的可延展的壁可以与中耳的空气相接。环形锚固件可以由顺应的材料或半刚性的材料形成。

装置还可以包括环形锚固件，其具有外环表面和内环表面，外环表面配置为密封圆窗膜的周边。锚固件可以包括通道，其从环形锚固件的近端表面到环形锚固件的远端表面延伸穿过环形锚固件。通道可以具有内直径，其配置为接收轴的至少远端区域的外直径。锚固件可以包括可延展的膜，其联接到环形锚固件的远侧。锚固件可以包括与可延展的膜相对的刚性板，其联接到环形锚固件的近侧。室可以位于环形锚固件内，且由内环表面、刚性板的内表面和可延展的膜的内表面共同地限定。轴的长度可以提供被动扩散。当植入装置时，室可以填充有空气，且可延展的膜的远端表面可以由外淋巴围绕。可延展的膜可以提供类似于圆窗膜的声阻抗的声阻抗。

装置还可以包括环形锚固件，其具有外环表面和内环表面，外环表面配置为密封圆窗膜的周边。第一可延展的膜可以联接到环形锚固件的近侧。第二可延展的膜可以联接到环形锚固件的远侧，与第一可延展的膜相对。第一可延展的膜可以是对治疗剂不可渗透的且第二可延展的膜可以是对治疗剂可渗透的，或者第一可延展的膜和第二可延展的膜两者可以都是对治疗剂可渗透的。环形锚固件可以包括位于环形锚固件内的室，其由内环表面、第一可延展的膜的内表面和第二可延展的膜的内表面共同地限定。轴的远端区域处的至少一个出口可以设置为与室流体连通。治疗剂可以通过第一可延展的膜和第二可延展的膜中的至少一个被动地扩散。

在相关的实施方式中，公开了一种可植入装置，其用于递送治疗剂以治疗患者的耳朵。该装置包括具有远端区域和近端区域的本体。本体配置为植入患者的中耳的腔中。本体至少部分地限定包含治疗剂的贮液器。装置还包括附接到本体的远端区域的轴。管腔延伸穿过轴，且管腔在轴的近端区域处具有与贮液器流体连通的至少一个入口且在轴的远端区域处具有至少一个出口。当将本体植入腔中时，轴延伸穿过腔的壁且至少一个出口设置在耳蜗空间中。螺旋的螺纹形式部在轴的外表面上，其配置为在旋转时切穿并线性前进到壁中。装置配置为经由被动扩散通过轴的至少一个出口将治疗剂从贮液器递送到耳蜗空间的外淋巴中。

轴可以配置为将装置基本上锚固并密封在壁内。轴上的螺旋的螺纹形式部可以是自攻的螺纹形式部。轴可以远端地渐缩。轴可以具有纵向轴线，其与装置的纵向轴线同轴。内部管腔可以具有纵向轴线，其从轴的纵向轴线偏移。装置还可以包括多孔药物释放元件，其相对于来自于轴的管腔的入口和出口中的至少一个定位。装置还可以包括进入贮液器的进入端口，且具有设置在进入端口内的可重新密封的可穿透屏障，屏障设置为被穿透以用治疗剂重新填充贮液器。本体可以是刚性的或顺应性的。治疗剂包括：抗菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、非甾体类抗炎剂、减充血剂、抗胆碱酯酶、散瞳剂、拟交感神经剂、抗肿瘤剂、免疫剂、激素剂、β肾上腺素能受体阻滞剂、生长因子、水解酶抑制剂、***素、抗***素、***素前体、抗氧化剂、NMDA受体拮抗剂、促智剂、抗凋亡剂、神经营养蛋白、神经保护剂、***素、单克隆抗体、基因治疗剂、细胞治疗剂和APAF-1抑制剂。贮液器的体积为约5uL到约1mL。腔可以包括乳突腔或鼓室腔。腔可以是鼓室腔，且壁可以是鼓室腔的内侧壁。

通过以下各种实施方式的描述，其他特征和优点将变得显而易见，这些实施方式通过示例的方式示出了所公开的装置和方法的原理。

附图说明

现在将参考以下附图详细描述这些和其他方面。一般而言，这些附图不是按绝对值或相对比例绘制的，而是旨在为说明性的。同样，出于说明清楚的目的，可以修改特征和元件的相对设置。

图1以冠状剖视图示意性地示出了耳朵的解剖结构。

图2-4以示意图示出了药物递送***的各种实施方式，其具有植入部分，该植入部分配置为将治疗剂从本体直接递送到耳蜗，该本体至少部分地限定配置为容纳治疗剂的贮液器。

图5以示意图示出了药物递送***的实施方式，该药物递送***被植入以将治疗剂从贮液器递送到圆窗膜。

图6A-6B以示意图示出了药物递送装置的实施方式，其具有植入部分，该植入部分配置为经由延伸穿过鼓膜的插管将治疗剂从贮液器直接递送到耳蜗。

图7以示意图示出了药物递送装置的实施方式，其具有植入部分，该植入部分配置为经由在鼓膜周围延伸的插管将治疗剂从耳蜗直接递送到本体，该本体至少部分地限定配置为容纳治疗剂的贮液器。

图8以示意图示出了药物递送装置的实施方式，其具有经由插管延伸到植入部分的皮下贮液器。

图9A示出了药物递送装置的实施方式，其具有带有排放阀的植入部分。

图9B示出了设置药物递送装置的植入部分的方法。

图10A-10H示出了药物递送装置的植入部分的实施方式的各个视图。

图10I示出了药物递送装置的耳蜗内部分的实施方式。

图10J示出了药物递送装置的耳蜗内部分的另一实施方式的截面图。

图10K示出了图10J的装置的俯视平面图。

图11A-11F示出了药物递送装置的圆窗扩散植入的实施方式的各个视图。

图12A-12E示出了药物递送装置的另一植入的各个视图。

图13A-13C示出了药物递送装置的另一实施方式。

图14示出了药物递送装置的实施方式的侧视图。

图15A-15H示出了植入部分的实施方式，其具有配置为锚固图14的装置的锚固特征。

图16示出了具有可变形的锚固特征的植入部分的实施方式。

图17A-17C示出了从侧面观察时的将图16的植入部分的可变形的锚固特征展开到耳蜗空间中的方法。

图18示出了具有可变形的锚固特征的植入部分的实施方式。

图19A-19D从透视图示出了图18的植入部分的展开方法，该植入部分变形为螺旋形状并进入耳蜗空间中。

图20示出了具有可变形的锚固特征的植入部分的实施方式。

图21A-21D从透视图示出了将图20的植入部分植入耳蜗空间中的方法。

图22从透视图示出了具有可分离的安装板的药物递送装置的实施方式。

图23示出了从侧面观察的具有分开的安装板的药物递送装置的放置方法。

图24A-24H示出了具有可分离的安装板的药物递送装置的展开方法。

图25示出了设置在中耳的内侧壁上的药物递送装置。

图26示出了接取图14的药物递送装置的经鼓膜针的实施方式。

具体实施方式

传导性听力损失(CHL)涉及声音到达耳蜗中的毛细胞的正常机械路径的损失，例如由于解剖畸形/异常、耳部感染、过敏、肿瘤、骨重塑和/或听小骨的损坏。感音神经性听力损失(SNHL)是由于耳蜗无法有效地将压力波转换为神经信号而引起的。SNHL通常与暴露于嘈杂噪音、衰老、头部创伤、暴露于耳毒性药物、感染、自身免疫性疾病、美尼尔氏病、遗传突变、听神经瘤等相关。

SNHL的治疗取决于病因，可包括针对毛细胞的药物治疗和耳蜗神经传入再生、耳蜗氧化应激损伤的逆转和细胞凋亡抑制。在临床开发的最后阶段，有几种用于治疗听力损失的药物，包括：STS(Fennec Pharmaceuticals)，以防止顺铂(cisplatin)引起的听力损失；AM-101(Auris Medical)，用于治疗耳鸣；AM-111(Auris Medical)，用于急性内耳听力损失的耳保护；OTO-104(Otonomy)，用于治疗美尼尔氏病；SPI-1005(SoundPharmaceuticals)，用于治疗轻度至中度的急性噪声引起的听力损失和梅尼埃病。

然而，内耳呈现出独特而精细的解剖结构，难以有效治疗。例如，血耳蜗屏障(BCB)的存在限制了其中许多化合物进入内耳。因此，全身性给药、口服、静脉内和肌肉内给药经常需要大剂量和/或导致全身性副作用。局部药物递送方法也是已知的。例如，内耳治疗(例如配制成生物相容性凝胶的药物)可以经由穿过鼓膜(TM)的鼓膜内注射而递送到中耳，然后通过圆形和椭圆形的窗膜吸收到耳蜗中。

还已知使用渗透泵或输液泵将药物局部递送到内耳。例如，本领域中已知的可植入和可编程的耳蜗内微型泵可以提供靶向、可控和长期的药物递送。但是，泵需要精确的微机械泵送技术，以保持恒定的流体体积，并且可能会增加由于故障或递送过多流体而损伤内耳的风险。另外，某些泵，例如渗透泵，包括不能重新填充的贮液器，这需要更换整个泵。类似地，电子泵取决于功率，并且需要电池和/或电力的再充电。

无论采用哪种递送方法(即，经由注射或泵送进行局部递送)，药物实现的治疗效果受限于药物在内耳的流体中的清除和分布(药代动力学)。

本文描述了药物递送装置和***，其能够提供长期(即，持续)的持久、针对特定部位、受控的或其他改进的治疗剂的药物水平，用于治疗听力损失和耳朵的其他疾病。药物递送装置和***可以是无源***，因为无需主动泵送和/或没有流体流动就可以实现药物递送。本文所述的药物递送装置和***结合了被动扩散和毛细管作用以提供药物递送。应当理解，本文所述的装置和***可以定位在耳朵的许多位置，并且不需要如图所示或本文所述那样具体地植入。本文所述的装置和***可用于将治疗剂在延长的时间段内从至少部分地限定贮液器的本体递送至以下一种或多种组织：圆窗膜、耳蜗、耳蜗的毛细胞、以及中耳和内耳的其他组织。尽管下面具体提到将治疗递送到耳朵，但是还应当理解，除了这些疾病之外的医学疾病也可以用本文所述的装置和***进行治疗。例如，装置和***可以为炎症、感染和癌性生长提供治疗。使用本文描述的任何装置和***，可以递送任何数量的药物组合。

通过参考以下对所公开主题的具体方面的详细说明及其中包括的示例，可以更容易地理解本文所述的材料、化合物、组合物、制品和方法。在公开和描述本发明的材料、化合物、组合物、物品、装置和方法之前，应当理解，以下描述的方面不限于特定的方法或特定的试剂，因为它们可以变化。还应理解，本文所使用的术语仅出于描述特定方面的目的，而无意于进行限制。

除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。除非另有说明，否则本文通篇引用的所有专利、专利申请、公开的申请和出版物、网站和其他公开的材料均通过引用全文并入。如果本文中的术语有多种定义，则以本节中的定义为准。在提到URL或其他此类标识符或地址的地方，应理解，此类标识符可以更改，并且互联网上的特定信息可以来去，但是等效信息是已知的并且可以容易地访问，例如通过搜索互联网和/或适当的数据库。对其的引用证明了此类信息的可用性和公开传播。

如本文所用，相对方向术语，例如前、后、近、远、外侧、内侧、矢状、冠状、横向等在整个公开中使用。这样的术语是出于描述装置和装置的特征的目的，并且不旨在被限制。例如，如本文所用，“近”通常是指最接近植入装置的用户并且距植入的目标位置最远，而“远”是最远离将装置植入患者的用户和最接近植入的目标位置。

如本文所用，疾病或病症是指生物体中由例如感染或遗传缺陷引起的病理状况，并且其特征在于可识别的症状。

如本文所用，治疗是指改善或以其他方式有益地改变疾病、失调或病症的症状的任何方式。治疗还涵盖本文所述和提供的装置的任何药物用途。

如本文所用，通过施用特定的药物组合物来改善或减轻特定病症的症状，是指归因于组合物的施用或与组合物的施用有关的任何减轻，无论是永久的还是暂时的，持久的或短暂的。

如本文所用，用于治疗特定疾病的化合物的有效量是足以改善或以某种方式减轻与该疾病有关的症状的量。这样的量可以单剂量施用或可以根据方案施用，从而其是有效的。该量可以治愈疾病，但通常是为了减轻疾病的症状而施用。可能需要重复施用才能达到所需的症状缓解。药物有效量、治疗有效量、生物学有效量和治疗量在本文中可互换使用，是指足以达到期望结果的治疗量(即，治疗效果，无论是定量还是定性)。特别地，体内药物有效量是指导致受试者中不良作用(例如不良的、病理的、临床的、生化的等)的减少、延迟或消除的量。

如本文所用，受试者包括预期对其进行诊断、筛查、监测或治疗的任何动物。动物包括哺乳动物，例如灵长类动物和家养动物。示例性灵长类动物是人类。患者是指患有疾病症状、或要确定疾病症状、或要确定疾病风险的受试者，例如哺乳动物、灵长类、人或家畜受试者。

如本文所用，商品名所指代的治疗剂包括以下中的一个或多个：以商品名市售的治疗剂的制剂、市售制剂的活性成分、活性成分的通用名称、或包含该活性成分的分子。如本文所用，治疗剂是减轻疾病或病症的症状，或改善疾病或病症的药剂。治疗剂、治疗化合物、治疗方案或化学疗法包括本领域技术人员已知且在本文其他地方描述的常规药物和药物疗法，包括疫苗。治疗剂包括但不限于能够控制、持续释放到体内的部分(moiety)。如本文所用，持续释放包括在延长的时间内释放有效量的治疗剂的活性成分。持续释放可以包括活性成分的第一级释放、活性成分的零级释放或其他释放动力学，例如中间级至零级和第一级，或其组合。持续释放可包括经由跨药物释放元件的浓度梯度驱动的被动分子扩散来控制治疗剂的释放。持续释放通常可以包括例如液体、悬浮液、乳液、树脂或凝胶。

如本文所用，组合物是指任何混合物。它可以是溶液、悬浮液、乳液、液体、粉末、糊剂、水性、非水性或此类成分的任意组合。

如本文所用，流体是指可以流动的任何组合物。因此，流体包括以半固体、糊剂、溶液、水性混合物、凝胶、乳液、霜剂和其他此类组合物形式的组合物。

如本文所用，试剂盒(kit)是一打包组合，可选地，包括使用组合和/或其他反应的说明，以及用于该用途的组分。

图1示出了耳朵的解剖结构，示出了外耳、中耳和内耳。外耳包括耳廓和耳道40。鼓膜5跨耳道40的远端设置，并在外耳和中耳之间提供屏障。鼓膜5响应于声波的振动通过中耳的骨耦合到与圆窗小生境(niche)25相邻的椭圆形窗或卵圆窗。圆窗小生境25包括圆窗膜27(例如，参见图5)，该圆窗膜27与耳蜗的椭圆形窗结合，允许耳蜗20中的流体移动。中耳的骨头包括为锤骨、砧骨和镫骨，它们统称为听小骨。听小骨位于中耳腔内，用于过滤和放大声波，使椭圆形窗振动。椭圆形窗的振动在耳蜗20内建立了外淋巴的流体运动的波。这种流体运动进而激活了耳蜗20内部的微小毛细胞。耳蜗20的毛细胞在将声信号转换为神经冲动方面至关重要。毛细胞(其有助于辨别振动以帮助听力过程)浸入分泌液中，例如外淋巴(在其面对鼓阶的基底侧表面)和内淋巴(在其面对中阶的顶表面)中。毛细胞的激活进而会产生适当的神经冲动，以通过螺旋神经节细胞和听觉神经传递到大脑，在那里它们被感知为声音。半规管15是位于耳蜗20附近的三个半圆形的相互连接的管。前庭10在半规管15和耳蜗20之间提供流体连通。这三个半规管分别是水平半规管、后半规管和上半规管。

本文描述的装置和***被称为药物递送装置、药物递送***、治疗装置、治疗性装置、端口递送***、植入物等。应当理解，这些术语在本文中可互换使用，并且不旨在限于一个装置相对于另一装置的特定实施方式。为了简洁起见，尽管这里将考虑各种组合，但是可以省略对那些组合中的每一个的明确描述。另外，本文描述了用于装置的植入和接取的不同方法。根据各种不同的方法并使用各种不同的装置和***，可以对各种植入物进行植入、填充、重新填充等。提供了关于如何植入和接取各种装置的一些代表性描述，但是，为了简洁起见，可以总结或省略关于每种植入物或***的每种方法的明确描述。

本文所述的药物递送装置可以通过被动机制在延长的时间内从相对较小的独立***递送药物，例如不涉及流体流动的那些，例如被动扩散，或其他被动机制，比如毛细作用，以用于药物递送。所描述的装置不需要包括主动泵送元件，也不需要依靠电气或机械药物递送。这意味着，即使对于长期、慢性的药物递送，药物递送装置的贮液器的尺寸也可以较小，鉴于中耳、耳道或乳突凹陷的空间相对有限，这是明显的优势。贮液器可以但不需要重新填充，如下面将更详细描述的。在装置的使用寿命中，该装置在耳内提供足够的锚固力，并且最小化植入部位处的声阻抗。本文所述的装置可包括耳蜗内部分和额外的耳蜗外部分。

本文描述了用于递送治疗剂以治疗患者的耳朵的可植入装置。装置配置为经由被动扩散将治疗剂从贮液器递送到耳朵。装置可以包括具有远端区域和近端区域的本体。本体可以至少部分地限定配置为容纳治疗剂的贮液器。轴可以附接至本体的远端区域。管腔可以延伸穿过轴，使得轴的近端区域处的至少一个入口与贮液器和在轴的远端区域处的至少一个出口流体连通。轴可以具有在近端区域和远端区域之间的长度，使得当将本体植入耳朵的区域中时，轴的长度足以从本体至少延伸到耳朵的圆窗膜。本体的尺寸可以设定为植入患者的中耳的腔中。例如，在一些实施方式中，药物递送装置的贮液器可以完全设置在中耳的鼓室腔或乳突腔内，且联接到相对短的轴或耳蜗内部分，以将药物直接递送到耳蜗中。在一些实施方式中，附接到本体的远端区域的轴可以是刚性的，耳蜗内部分在外表面上具有螺旋的螺纹形式部，其配置为在旋转时切穿并线性地前进到本体所植入的腔的壁中。

图2-4以示意图示出了药物递送装置100的实施方式，其配置为将一种或多种治疗剂从贮液器递送到耳朵的一个或多个区域。本文所述的装置可以设置在耳朵的多个位置。然而，为了最有效地治疗诸如毛细胞功能障碍之类的内耳病症，可能需要将药物从装置100直接递送到耳蜗20中。

通常，本文所述的装置100可以包括本体101，其具有远端区域和近端区域。本体101可以至少部分地限定贮液器115，其用于容纳治疗剂133的源，治疗剂133用于经由被动扩散或毛细作用(例如，经由轴和/或药物释放元件110的管腔)持续地递送到耳朵。轴123可以是长形的元件，其配置为从本体101延伸到耳朵的另一区域。轴123可以附接到本体101的远端区域且具有延伸穿过轴123的管腔。管腔可以在轴123的近端区域处具有与贮液器115流体连通的至少一个入口113且在轴123的远端区域处具有至少一个出口117。当将本体101植入耳朵的区域中时，轴123的长度足以从本体101延伸到耳朵的至少一部分以进行治疗。轴123的长度可以提供被动扩散。在一些实施方式中，轴123可以是长形的且相对柔性的插管120，并且根据装置的配置和植入位置在本文中可互换地称为轴或插管。在其他实施方式中，轴123可以是相对短的元件，其配置为延伸穿过腔的壁，例如鼓室腔30的内侧壁或乳突腔的壁。例如，轴123可以是相对刚性的、筒状的螺纹轴，其具有外表面上的螺纹和延伸穿过轴123的内部的管腔。

装置可以包括多孔药物释放元件110，其相对于到轴123的管腔的入口113和来自轴123的管腔的出口117中的一个定位。药物释放元件110可以设置在装置100的远端附近，使得其可以设置在目标治疗区域内。例如，药物释放元件110可以设置在耳蜗20或耳蜗空间132内，使得包含在贮液器115内的一种或多种治疗剂133可以随时间直接递送到耳蜗20或耳蜗空间132的流体中。药物释放元件110可以设置在延伸的远端插管的端部处。替代地或附加地，药物释放元件110可以设置在贮液器的出口端口内、在插管的上游。这些部件中的每一个的材料、结构和尺寸都可以不同(例如大小，形状)，如下更详细地描述的，其取决于植入位置。

装置100的贮液器115的相当大的体积可以位于耳朵的外部或耳朵的内部。在各种实施方式中，装置100可包括具有管腔的轴，例如从贮液器115延伸的近端插管120。近端插管120可以与装置100的耳蜗内部分连通。近端插管120可以在装置100的耳蜗内部分和装置的耳蜗外部分之间连通。图2示出了装置100的实施方式，其中贮液器115的相当大的体积主要位于耳道40内(也参见图6A-6B和图7)。图3示出了装置100的实施方式，其中贮液器115的相当大的体积主要位于头骨35的一部分上的皮下区域内(也参见图8)。图4示出了装置100的实施方式，其中贮液器115的全部或大部分体积位于鼓室腔30内(也参见图12A-12E，图14和图23)。装置100的尺寸可以设定为使得贮液器115的相当大的体积可以位于中耳的乳突腔内。取决于配置，插管120可以在贮液器115的区域到装置100的药物释放元件110所位于的区域之间延伸。例如，如图2和图3所示，插管120可以从贮液器115的区域延伸到植入部分105，其在本文中可以称为耳蜗内部分105。耳蜗内部分105可以在其配置和植入位置上变化，这将在下面更详细地描述。装置100可以包括耳蜗内部分105，其具有窄的外直径和内直径以形成从贮液器115延伸到耳蜗内部分105的远端的管腔121。耳蜗内部分105的远端以及从而管腔121可以配置为将药物直接递送到耳蜗空间132中(例如，参见图12A-12D和14)。如果使用药物释放元件110，则可以将其放置在管腔121的远端上或附近。

在一些实施方式中，耳蜗内部分105可以设置在圆窗25内、上或附近。贮液器115可以包括进入端口125，其可通过耳道40接取，如图2所示，或如果如图3所示位于皮下的话则通过皮肤2接取。应当理解的是，贮液器可以放置在外部(即在外部耳道的皮肤下)，但也可以放置在其他腔内，例如鼻腔等。图4示出了近端插管120，其可以延伸到贮液器115的近端区域，且贮液器115连接到位于圆窗25内的耳蜗内部分105。贮液器115可以经由近端插管120从内耳的外部重新填充。放置在鼓室腔30内的贮液器115的体积相对较小，并且受到中耳的解剖结构的限制。在一些实施方式中，贮液器115本身未连接至近端插管120。而是，贮液器115的至少一部分位于中耳、或鼓室腔30、或乳突腔内，并且可由内或经鼓膜针131填充(参见图26)。贮液器115进而可以经由植入部分105的管腔121与耳蜗空间132流体连通(参见图14和23)。贮液器115可以无创地冲洗和填充，而装置100的耳蜗内部分105保持植入。在以下实施方式中，其中装置100的贮液器115远离药物释放元件110(即，图2和图3)且装置100的贮液器115的相当大的体积位于内耳或中耳的外部时，贮液器115的体积可以更大，因为它不受内部和中耳的解剖结构的限制。

药物释放元件110可以设置为使得其与耳蜗20流体连通。例如，药物释放元件110可以设置在耳蜗内部分105的远端区域附近(参见图2-4)。药物释放元件110可以控制或调节存储在贮液器115中的一种或多种治疗剂的递送。在一些实施方式中，药物释放元件110可以联接到耳蜗内部分105的一部分，该部分配置为设置为穿过圆窗膜27的鼓室腔30的内侧壁138，使得药物释放元件110直接设置在耳蜗空间132内(参见图14)。

在一些实施方式中，装置100完全替代圆窗膜27，而在其他实施方式中，考虑到膜的尺寸和圆窗小生境的形状的解剖学变化，将该装置设置在圆窗膜27中形成的孔内。例如，钻头(例如，2mm)可以用于在圆窗的位置形成导向孔，并且药物递送装置100可以设置在该孔内。与替代整个膜相比，以这种方式设置药物递送装置100可以导致相对于解剖结构更可再现的配合。药物递送装置100也可以在不形成导向孔的情况下被植入并且结合有自攻螺纹或其他锚固植入特征，这将在下面更详细地描述。

当通过圆窗膜27放置插管以进行长期局部药物递送时，可能会有撕裂或穿孔的危险。插管穿过膜放置后的移位或伤口愈合可能导致圆窗膜27纤维化或膜过度生长。因此，在一些实施方式中，圆窗膜27被完全移除，并被永久装置替代。耳蜗内部分105可以设置在耳蜗20内，使得听力不受药物递送装置100的影响。耳蜗内部分105可以替代圆窗膜27。装置可以提供位置内的锚固以及该装置与周围组织之间的密封。装置可以通过药物释放元件提供治疗。重要的是，装置的至少一部分可以是可延展的，以允许压力波像自然的圆窗膜27一样从椭圆形窗传递。装置还可以包括环形锚固件，其具有外表面和内表面。外表面可以配置为密封眼睛的区域，例如圆窗膜的周边。例如，耳蜗内部分105可以包括环形锚固件，例如由药物释放元件110跨越的支撑环107。支撑环107的尺寸和形状可以设定成使得环形结构的外表面可以密封圆窗25并与其接合。支撑环107可以是半刚性的或刚性的，并且药物释放元件110可以是顺应性的以维持圆窗膜27的功能。因此，在将装置100植入圆窗25内之后，药物释放元件110用作圆窗膜。支撑环107的顺应度可以比药物释放元件110充分小，使得支撑环107可以为顺应性的药物释放元件110提供支撑并将其锚固在圆窗25内。顺应性的药物释放元件110可以对要被递送到耳蜗20的治疗剂是可渗透的。

装置的各种功能(即锚固/密封/药物释放/膨胀)可以由装置的单个部件执行。替代地，装置的不同部件可以提供一种或多种功能。例如，在以上提供的示例中，支撑环107可以提供锚固和密封，而药物释放元件110可以提供药物释放和可延展性，以维持声阻抗。在另一实施方式中，装置100可以包括药物释放元件110，其为刚性的多孔的外环，配置为控制药物从贮液器的扩散，而也可以结合柔性的内环，其配置为对外淋巴运动/压力波进行响应。无论配置如何，本文所述的装置都可以通过匹配其阻抗特性而在保持圆窗膜的自然功能的同时替代圆窗膜。

耳蜗内部分105的形状和尺寸可以配置为在圆窗25或鼓室腔30的内侧壁138内提供适贴配合(即，顺应配合)，从而最小化流体从内耳20的泄露，同时药物释放元件110允许传递正常的声音引起的振动。在一些实施方式中，耳蜗内部分105可以具有大致沙漏的形状。例如且如图10A-10H所示，支撑环107可以包括具有第一直径的中间部分108，其被近端部分106和远端部分109邻接，它们各自具有大于第一直径的较大的第二直径。中间部分108的第一直径的大小可以设定为适贴地配合在圆窗28(或内侧壁138)内，而近端部分106在鼓室腔30的一侧在窗28外延伸，而远端部分109在耳蜗20的一侧在窗28内延伸。在一些实施方式中，中间部分108的直径可以在约1.0mm高至约2.0mm之间，而近端部分106和远端部分109的直径可以在约1.5mm高至约2.5mm之间。药物释放元件110可以在远端部分109附近跨越支撑环107的内直径，使得当将耳蜗内部分105设置在圆窗28内时，药物释放元件110可以位于耳蜗20内。药物释放元件110的直径可以在约1.0mm到约3.0mm之间，优选在约2.0mm。

在图10A-10H所示的实施方式中，刚性或半刚性的环形环107可以提供在耳蜗中的锚固，并且可以被两个可延展的膜跨越——第一膜是可渗透的以允许药物扩散，第二膜对药物不可渗透。药物制剂可以被包含在两个膜之间。可渗透的膜允许扩散到耳蜗中，而第二膜与中耳相接。之间具有不可压缩的药物制剂的两个膜响应于耳蜗内的压力变化而协调运动。

在另一实施方式中，耳蜗内部分105可以包括从药物贮液器115延伸的插管120以及环形锚固件。环形锚固件可以具有外表面和内表面。外表面可以配置为密封圆窗膜的周边，且内表面可以轴的环绕延伸穿过锚固件的一段。环形锚固件可以由顺应的材料或半刚性的材料形成。例如，插管120可以具有第一段122，其被顺应的、半刚性的支撑环107围绕，以固定在耳蜗中(参见图10I)。插管120的紧邻耳蜗的第二段124可以具有可延展的壁(例如，球囊)。多孔药物释放元件110可以设置在插管120的紧邻第二段124的区域内，该区域配置为控制通过插管120的第一段122进入耳蜗的药物扩散率。耳蜗内的、远离由环107围绕的第一段122的环境可以是填充有外淋巴的流体环境。耳蜗外的靠近第一段122的环境是空气。元件110可以有效地衰减来自耳蜗的压力波并将其分流到第二段124的可延展的壁。因此，中耳的空气与阻抗元件相接，因此更可能类似于天然圆窗膜起作用。

在又一实施方式中，耳蜗内部分105可以包括刚性的或半刚性的环107。环107是环形锚固件，其具有外环表面和内环表面，外环表面配置为密封圆窗膜的周边或眼睛的其他区域。环107可以在远侧(即，装置的外淋巴侧)被可延展的膜187跨越且包括通道188，通道188延伸穿过环107的一部分以使药物递送插管120通入耳蜗中(参见图10J-10K)。通道188可以从锚固件的近端表面到锚固件的远端表面延伸穿过环形锚固件。通道188的内直径可足以接收药物递送插管120的远端区域的外直径，使得插管120的至少一部分可以接收在环107内，且在一些情况下延伸穿过107进入装置的外淋巴侧。插管120的尺寸和/或长度可以提供从贮液器115到耳蜗的药物递送。在该实施方式中，装置本身不需要结合多孔药物释放元件。而是，药物释放元件可以是插管120，其配置为在延长的时间段内以被动缓慢的释放从贮液器115递送药物。装置可以包括刚性板189，其设置为与装置的近侧(即，装置的空气侧)的可延展的膜187相对并基本平行。锚固件可以包括室，其位于环形锚固件内且由内环表面、刚性板189的内表面和可延展的膜187的内表面共同地限定。板189可以包括窗孔190或以其他方式是多孔的，以允许空气穿过板189。板189可以为可延展的膜187提供结构支撑和保护。当植入装置时，板189与膜187之间的环107内的室可以填充有空气，且可延展的膜187的远端表面可以被外淋巴围绕。装置的外淋巴侧的可延展的膜187可以提供天然圆窗膜将提供的功能。例如，可延展的膜提供类似于圆窗膜的声阻抗的声阻抗。应当理解，环形锚固件可以包括两个可延展的膜，并且不需要结合刚性板189。例如，第一可延展的膜可以联接到环形锚固件的近侧，且第二可延展的膜可以联接到环形锚固件的远侧，与第一可延展的膜相对。第一可延展的膜可以对治疗剂是不可渗透的，且第二可延展的膜可以对治疗剂是可渗透的。轴的远端区域处的至少一个出口可以设置为与所述室流体连通。治疗剂的被动扩散可以包括通过可延展的膜中的至少一个的被动扩散。

本文所述的可延展的部件(例如，可延展的膜187，插管120的第二段124)可以由硅树脂、聚氨酯和其他弹性聚合物形成，其具有在耳朵内施加声音压力波时能够变形的肖氏硬度。本文所述的刚性部件(例如，带窗孔的板189)可以由PEEK、钛以及其他相对不可延展的材料形成，这些材料在耳朵内施加声音压力波时可以保持其形状。上述的环107可以是刚性的(即由PEEK、钛等形成)，也可以是半刚性的。适用于半刚性环107的材料包括但不限于硅树脂、PTFE和其他材料，其肖氏硬度能够符合相对于耳朵中解剖结构的度，以在植入时提供足够的锚固和密封。

耳蜗内部分105可以具有药物释放元件110，其配置为通过圆窗膜27递送治疗剂(参见图5和11A-11F)。装置100可以从贮液器递送治疗剂，贮液器可以放置在多个位置，包括但不限于耳道40、头骨35外的皮下、或者鼓室腔30或乳突腔内，如本文其他地方所述。耳蜗内部分105可以设置为使得药物释放元件110抵靠圆窗膜27且治疗剂通过膜27扩散而不是直接在耳蜗20内扩散。

药物释放元件110可以是本文所述的各种结构中的任何一种。在一些实施方式中，药物释放元件110可以是多孔泡沫或其他多孔材料，其配置为被由插管120从贮液器递送的治疗剂的水溶液饱和，然后将治疗剂释放到膜上27。药物释放元件110本身不必由多孔材料形成或结合多孔材料，而是本身可以是配置为控制扩散的结构，例如通过路径的长度或开口的大小。例如，从贮液器引出的插管的长度足以控制从贮液器到治疗部位的扩散，如图10J所示的实施方式。药物释放元件110可以设置在支撑结构107的开口内，使得药物释放元件110的近侧可以与插管120的远端流体连通，且药物释放元件110的远端可以与圆窗膜27流体连通。插管120的远端可以包括一个或多个开口以使药物释放元件110饱和。支撑结构107可以具有多种配置中的任何一种，但是其形状和尺寸通常设定为支撑药物释放元件110，使得药物释放元件110可以设置为与圆窗膜27接触。在一些实施方式中，支撑结构107可以是刚性的或半刚性的材料。在其他实施方式中，药物释放元件110可以是有延展性的。支撑结构107可以在耳蜗内元件105上包括一个或多个保持特征139，使得支撑结构107可以固定至圆窗25，例如通过缝合线或其他固定机构。

在一实施方式中，装置可以包括附接至耳蜗内部分105(即，近端保持结构)的贮液器115，如图12A和12B所示。耳蜗内部分105可以是自锚固的，且其可以放置在耳蜗造口(cochleostomy)中。在一些实施方式中，耳蜗内部分105在其外表面上包括螺纹形式部，例如螺旋的自攻的螺纹形式部，其配置为当耳蜗内部分105旋转时切穿并线性前进，使得不需要钻取导向孔来将装置植入在位。在一实施方式中，装置可以包括本体101，其具有远端区域和近端区域，本体101配置为植入患者的中耳的腔中。与其他实施方式一样，本体101可以至少部分地限定配置为容纳治疗剂的贮液器115。轴123可以附接至本体101的远端区域，且包括延伸穿过轴123的内部的管腔121。管腔121可以在轴123的近端区域处包括与贮液器115流体连通的至少一个入口113且在轴123的远端区域处包括至少一个出口117。由此，当将本体101植入腔中时，轴123可以延伸穿过腔的壁且至少一个出口117设置在耳蜗空间中。轴123可以在轴123的外表面上包括螺旋的螺纹形式部，其配置为在旋转时切穿并线性前进到壁中。装置可以经由被动扩散通过轴123的至少一个出口117将治疗剂从贮液器115递送到耳蜗空间的外淋巴中。

柔性的贮液器115可以放置在鼓室腔30中。耳蜗内部分105可以具有管腔121，管腔121延伸穿过耳蜗内部分105的整个长度，从近端贮液器115到远端递送末端，以将治疗剂递送到目标治疗区域(见图12C)。尽管管腔121示出为与轴的纵向轴线A基本对准，但是内部管腔也可以偏心地定位。药物释放元件110可以设置在管腔121的远端或管腔121的近端或者沿着管腔的长度设置。管腔延伸穿过的轴的长度足够深地进入耳蜗内，以暴露内腔121的出口并允许药物扩散到目标治疗区域。如本文其他地方所述，贮液器115可以例如经由近端插管120重新填充。图12E示出了用于补充贮液器115(例如经由鼓膜30)的重新填充插管120的一般布置。

将本体101植入耳朵的区域后，轴123的长度足以从本体101延伸到耳朵的至少一个区域(例如，圆窗膜)以进行治疗。轴123可形成耳蜗内部分105的至少一部分，如本文其他地方所述。由此，轴123的具有管腔121的至少一部分在本文中可以被称为耳蜗内部分105。本文所述的药物递送装置可包括植入部分，其被称为耳蜗内部分105。应当理解，装置的植入部分不必设置为与耳蜗空间直接连通或位于耳蜗内。例如，在一些实施方式中，植入部分105可以放置在咽鼓管45内(参见图13A-13C)。植入部分105可以是通常较软的材料，使得其可以通过鼻窦或咽鼓管45放置。贮液器115可以位于本文其他地方所描述的各种位置，并且可以经由插管120与植入部分105连通。贮液器115可以位于耳道40中，位于耳朵或鼻窦后的皮下。

贮液器115的内容物可以根据缓慢的扩散来递送，而不是以流体流的形式排出或从贮液器115泵送。在一些实施方式中，药物释放元件110可以是对要递送的物质具有特定孔隙率的覆盖物或衬里，并且可以用于提供特定的物质释放速率。药物释放元件110可以是释放控制机构，包括但不限于：芯吸材料、可渗透的硅酮、填充床、小的多孔结构或多孔玻璃料、多个多孔涂层、纳米涂层、限速膜、基质材料、烧结多孔玻璃料、可渗透的膜、半可渗透的膜、毛细管或曲折的通道、纳米结构、纳米通道、烧结纳米粒子等。

如本文所述，装置可包括具有管腔121的长形的轴123。长形的轴123可以是长形的柔性的插管120，其在本体101(本体101至少部分地限定贮液器115)和耳蜗内部分105之间延伸。在贮液器115和耳蜗内部分105之间延伸的插管120所采取的路径可以变化，并且可以取决于贮液器115的位置。在一些实施方式中，插管120从位于耳道40内的贮液器115延伸穿过鼓膜5(参见图6A-6B)或围绕鼓膜5(参见图7)。在一些实施方式中，插管120从位于中耳内的贮液器115延伸到位于圆窗膜内或穿过圆窗膜的耳蜗内部分105。在其他实施方式中，贮液器115可以设置为使得插管120绕过外耳和中耳，并且避免破坏鼓膜5。在其他实施方式中，贮液器115可以设置为使得插管120穿过乳突皮质、中耳和岬骨，并且避免破坏鼓膜5或圆窗膜27。插管120也可以延伸穿过咽鼓管45并与位于鼻窦内的贮液器115连接。插管120可以是刚性的或柔性的(即，顺应性的)。如果插管120是刚性的，则插管120的至少一部分可以由更柔软、更柔性的材料形成。这样的材料是本领域普通技术人员通常已知的，并且可以包括基于硅或乙烯基的材料，例如，柔性邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(DEHP)塑料、软质聚氯乙烯(PVC)塑料和非乳胶橡胶。

在下面将更详细描述的其他实施方式中，装置不需要包括连接贮液器115和耳蜗内部分105的插管。而是，限定贮液器115的本体101和耳蜗内部分105可以直接附接，使得附接到本体101的远端区域的轴123和延伸穿过轴123的管腔121在贮液器115的内部和内耳之间提供流体连通。轴123的长度(即，进入管腔121的入口113到管腔121的在轴123的远端区域处的出口117之间的长度)足以从本体101延伸到目标治疗位置中。贮液器115可以设置在鼓室腔30内，且耳蜗内部分105设置为穿过内侧壁138或在内侧壁138内。延伸穿过耳蜗内部分105的管腔121可以在近端处与贮液器115流体连通且在远端与内耳的耳蜗空间132流体连通(参见图14和23)。以此方式，植入部分105的管腔121保持与贮液器115的流体连接(即，保持流体连通)，使得治疗剂可以经由管腔121从贮液器115递送到耳蜗空间132(例如，参见图14、16、18和20)。耳蜗内部分105可以通过内侧壁138中的开口140***，例如包括耳蜗造口(图22和23)。耳蜗内部分105整体上可以是刚性的或柔性的，或者沿着耳蜗内部分105的长度具有可变的柔性的组合，以便于植入和定位在内耳中的特定目标部位。每个将在下面更详细地描述。

通常，本文所述的装置一旦被植入，就配置为最小地破坏周围解剖结构的自然功能，从而可以提供治疗效果而对声阻抗的影响最小或没有影响。例如，如果植入装置被植入延伸穿过或替代圆窗膜，则装置的至少一部分配置为用作否则将起作用的圆窗膜(例如，传递压力波)。类似地，如果植入装置被植入以延伸穿过耳蜗的骨壁，则装置的至少一部分配置为用作起骨壁的否则将起作用的部分。

在一些实施方式中，贮液器115和/或耳蜗内部分105可以具有一个或多个保持特征139。例如，在贮液器115设置在耳道40内的情况下，贮液器115可以包括保持特征139，其接合耳道40的壁。在贮液器115设置在中耳内的情况下，贮液器115可以包括一个或多个保持特征139，其接合鼓膜空间30的内侧壁138。在其他实施方式中，一个或多个保持特征139包括柔性支撑构件、缝线或缝线孔、锚固件或锚固件孔、叉头、凸缘、或诸如支架或其他可变形的元件的可膨胀特征，其配置为径向膨胀或改变形状。参照图14、15A-15E、16、17A-17C、18、19A-19D、20、21A-21D，22和23描述了各种其他保持特征139，下面将对其进行详细描述。

在一些实施方式中，贮液器115的体积可以至少为约1μL，2μL，3μL，4μL，5μL，10μL，15μL，20μL，25μL，30μL，35μL，40μL，45μL，50μL，55μL，60μL，65μL，70μL，75μL，80μL，85μL，90μL，95μL，96μL，97μL，98μL，99μL，100μL，125μL，150μL，175μL，200μL，225μL，250μL，275μL，300μL，325μL，350μL，375μL，300μL，425μL，450μL，475μL，高至约500μL。在一些实施方式中，贮液器115的体积在约5uL到约1mL之间。如上所述，贮液器体积可以根据贮液器115所处的位置而变化。例如，与位于耳道40内或耳朵外(例如，皮下或在乳突袋内)的贮液器115相比，位于中耳的鼓室腔30内的贮液器115可以具有较小的整体体积。中耳腔贮液器的体积大小可以高达约25μL。植入中耳腔中的贮液器的最大截面尺寸可以高达约5mm。尺寸设定为植入乳突腔内的贮液器可以稍大于中耳腔贮液器。这样的贮液器的体积可以高达约1mL。尺寸设定为植入乳突腔内的贮液器的最大截面尺寸可以高达约10mm。应当理解，本文考虑了多种体积中的任何一种，特别是在贮液器115位于外部或皮肤下方的情况下。应当理解，术语“贮液器”的使用是指保持治疗剂的源体积的容器，源体积足以用于治疗剂的延长的递送。如本文所用，“贮液器”通常不是指在持续释放治疗剂期间的任何给定时间可能存在于插管或耳蜗内部分105内的药物的体积。

因为可延展的(即“弹性”)材料会对压力的变化产生反应，因此内部和中耳内的装置的某些部分由不可延展的材料制成，其不会对压力的变化产生反应，而内部和中耳内的装置的其他部分可以优选由对压力变化有反应的可延展材料制成(例如，可延展的膜187)。但是，将装置植入内耳中会因其可折叠和可膨胀而受益。例如，图12A-12E示出了具有贮液器115的药物递送装置100的实施方式，贮液器115配置为植入中耳内，例如乳突腔或鼓室腔30内。限定贮液器115的本体101的材料可以是柔性的，使得其可以折叠以***并在填充时膨胀。限定贮液器115的本体101不需要是柔性的或可膨胀的，而是形状和尺寸固定的，并且由基本上刚性或非顺应性的材料形成。具有药物释放元件110的耳蜗内部分105可通过在圆窗25附近的耳蜗造口开口定位。贮液器115可以包括一个或多个保持特征139，其配置为将贮液器115保持在腔内。近端插管120(参见图12E)可以联接到贮液器115的区域，使得贮液器115可以如本文其他地方所述地被重新填充。在一些实施方式中，近端插管120可以通过咽鼓管45或通过/围绕鼓膜5提供重新填充接取。

本文提供了可折叠的、不可延展的、基本上非顺应性的材料的示例，包括但不限于聚对苯二甲酸乙二酯(PET)、尼龙和丙烯酸。本文还考虑了其他材料，包括但不限于硅橡胶、钛、生物相容性塑料、聚氨酯和丙烯酸。贮液器的材料还可以包括聚氨酯、尼龙、

聚氨酯、交联聚乙烯、氟化乙烯丙烯(FEP)、聚四氟乙烯(PTFE)，以及类似的材料和材料的混合物。材料还可以包括多层上述材料以及多层本领域中已知的用于制造可膨胀元件的其他材料。

如本文所述，装置100的贮液器115可以被重新填充，并且包括一个或多个可渗透的重新填充或进入端口125。进入端口125可以配置为从内耳的外部穿透，以便对贮液器115进行基本上无创的填充、冲洗和/或重新填充。通常，进入端口125可以包括配置为被穿透的可穿透的屏障。在一些实施方式中，进入端口125可以由贮液器115的区域内的开口形成，并被可穿透材料覆盖或填充，该可穿透材料配置为被穿透和重新密封，以使得材料在穿透后不会泄漏出装置100。在其他实施方式中，进入端口125代表近端插管120的外部，其配置为与填充针连接以填充如上所述位于耳朵内的远距离贮液器115。在一些实施方式中，进入端口125可以结合无针阀。贮液器115可以设置在皮下或乳突状内，而进入端口125可以通过穿透皮肤接取。

耳蜗内部分105可包括一个或多个卸压阀111，该卸压阀111可在加压期间(例如，在重新填充贮液器时)打开。在一些实施方式中，卸压阀可以将多余的流体从植入物105排出，并将流体引向咽鼓管45和消化***(见图9A)。阀111可设置在耳蜗内部分105的近端部分内，使得当通过近端插管120达到一定的填充压力时，阀111打开并允许来自耳蜗内部分105内部的流体排出进入鼓室腔30和离开咽鼓管45。这防止了例如在***100的填充、重新填充和冲洗期间损坏耳蜗内部分105和/或贮液器115和耳朵。

本文所述的装置可以保持在位，以将一种或多种治疗剂在一段时间内递送到耳朵。在一些实施方式中，药物可以从装置100递送持续至少约30天、优选至少约45天、约60天、约75天、约90天、高达约6个月或更长时间。应当理解，装置100可以但不需要在最初植入后从耳朵移除。因此，装置100可以在其使用寿命期间定期地重新填充新鲜药物而无需从患者移除。

***仪器可用于将装置100朝向圆窗25递送。方法可以变化并且包括提供对内耳或耳蜗的接取的典型方法，包括经颅、经外耳道、耳内、耳廓(耳后)和其他方法。在一些实施方式中，可以使用长形的递送工具1000植入本文所述的装置(见图9B)。递送工具1000可以将耳蜗内部分105保持在工具1000的远端区域附近。在一些实施方式中，递送工具1000可以允许将耳蜗内部分105连接到贮液器115的近端插管120延伸穿过递送工具1000的管腔1005。应当理解，植入方法可以手动或自动执行(即机器人辅助)，或以其组合执行(即半自动)。

应当理解，本文所述的治疗装置可以在各种位置中使用并且可以以各种方式植入。本文所述的治疗装置的植入方法和用途可根据被植入的治疗装置的类型以及治疗的预期位置和药物而变化。可以使用一个或多个装置对本文所述的处理装置进行预充、植入、填充、重新填充和/或移植。

在一实施方式中，无需切开鼓膜就可以实现对中耳的接取。使用经耳道的方法，可以在耳道中形成鼓膜瓣，允许将鼓膜向后拉。替代地，可以使用耳后方法，通过在耳朵的后面直接形成切口，在耳道壁与乳突或颞骨之间形成通道。可以通过手术移除圆窗膜或在圆窗附近进行耳蜗造口来形成新的接取点来接取耳蜗。耳蜗内部分105可以装载到递送工具内，以将耳蜗内部分驱动到位。递送工具可以从耳蜗内部分脱离，留下耳蜗内部分105在位。中耳接取点可以关闭。近端插管120(如果存在)可根据需要进行布线，具体取决于贮液器115的位置(即沿着耳道壁到耳后区域)。皮下端口可放置在皮肤下，其余切口闭合。

在一些实施方式中，装置100可以设置为使得药物释放元件110可以例如通过在圆窗25中的以外科手术形成的开口，或通过穿过内耳的侧壁的耳蜗造口，或通过穿过分隔鼓室腔的内侧壁的耳蜗造口而在内耳内进行流体连通。可以使用植入手术的典型技术，将装置100从外耳道35和鼓膜瓣穿过圆窗25***。本文考虑了采用内耳孔上方法、鼓室上隐窝切开术方法、经外耳道方法、乳突切除术和后鼓室切开术方法、或鼓膜切开术方法来***装置100。在一些实施方式中，远程接取近端插管120可以穿过或绕着鼓膜5并沿耳道40向下。在其他实施方式中，近端插管120可以完全皮下并在耳朵附近(例如，耳朵后面)终止。在其他实施方式中，近端插管120可沿咽鼓管45向下延伸并进入鼻咽。

图14示出了药物递送装置100的另一实施方式，具有耳蜗内部分105、限定配置为包含治疗剂133的贮液器115的本体101、以及药物释放元件110。如本文其他地方所述，装置可以包括轴123，其附接到本体101的限定贮液器115的远端区域，所述轴123包括延伸穿过轴123的管腔121。管腔121可以在轴123的近端区域处包括与贮液器115流体连通的至少一个入口113且在轴123的远端区域处包括至少一个出口117。轴123可以具有在近端区域和远端区域之间的长度，使得当将本体101植入耳朵的区域中时，该长度足以从本体101延伸到至少治疗位置。多孔药物释放元件110可以相对于来自于轴123的管腔121的入口113和出口117中的至少一个定位。耳蜗内部分105将近端上的贮液器115连接到远端上的药物释放元件110。贮液器115可以至少部分地由本体101限定。本体101可以是基本上刚性的圆柱形元件。当植入装置100时，本体101可以设置在患者的鼓室腔30内，且耳蜗内部分105可以延伸穿过鼓室腔30的内侧壁138，使得耳蜗内部分105的远端与耳蜗空间132流体连通。本体101可以包括远端区域136和近端区域137。在一些实施方式中，可穿透的进入端口125可以位于本体101的近端区域137上。例如，可以通过鼓内针或类似装置接取所述进入端口125，以重新填充贮液器115。植入后不需要重新填充贮液器。远端区域136可以联接到耳蜗内部分105，使得延伸穿过耳蜗内部分的管腔121可以将治疗剂133从贮液器115递送到内耳中。管腔121可以延伸穿过耳蜗内部分105的整个长度，使得管腔121在近端与贮液器115连通且在远端与耳蜗内空间132连通。

由于装置100的相当大的部分可在植入后留在鼓室腔30内，因此对于长期使用，将该装置锚固在位可以是有益的。耳蜗内部分105的形状可以配置为有助于将装置100保持在鼓室腔30的内侧壁138内。图15A-15E示出了耳蜗内部分105的各种配置。在一些实施方式中，耳蜗内部分105具有圆锥形状，使得耳蜗内部分105的近端区域比耳蜗内部分105的远端区域具有较大的外直径。耳蜗内部分105还可以具有大致圆柱形的形状，使得近端区域和远端区域的外直径基本相同(见图15E)。在又一些另外的实施方式中，耳蜗内部分105可以具有线轴形状，其中中间部分比耳蜗内部分105的近端区域和远端区域窄。

此外，耳蜗内部分105可以结合一个或多个保持特征139。本文设想了各种保持特征139配置。保持特征139可以包括诸如自攻螺纹形式部的螺纹、柔性支撑构件、缝线或缝线孔、锚固件或锚固件孔、叉头、凸缘、或诸如支架或其他可变形的元件的可膨胀特征，其配置为径向膨胀或改变形状。保持特征139可以配置为与患者的区域接合以将装置100保持在位。在一实施方式中，保持特征139可以附连到耳道40或鼓室腔30的壁，如本文中更详细地描述的。替代地，保持特征139可以配置为通过圆窗膜27中的开口锚固、接合或以其他方式将装置附接到分隔鼓室腔30的内侧壁138。该开口可以例如经由耳蜗造口140形成。

图14示出了具有保持特征139的耳蜗内部分105的实施方式，该保持特征139配置为在耳蜗内部分105的外表面上的螺纹。螺纹的配置也可以变化(参见图15A-15C)。螺纹可以具有可变的螺距167、螺距角168、深度169、底(root)170、峰(crest)171、数量(count)172、导程(lead)173和形状(见图15F-15H)以固定装置和/或密封耳蜗造口。可以在耳蜗内部分105上结合用于在旋转运动和线性运动或力之间转换的任何螺旋结构，以改善固定。耳蜗内部分105的保持特征139也可以以各种形式和配置为有倒钩的。还应当理解，在耳蜗内部分105上可以不结合单独的保持特征139，使得仅耳蜗内部分105的形状足以将装置100固定在位。

保持特征139可以结合自攻螺钉。自攻螺钉可以具有多种末端和螺纹样式，但通常具有覆盖从末端到头部的轴的整个长度的螺纹。末端可以是螺旋形开瓶器末端，以将螺钉的远端接合到骨中。自攻螺钉可以允许在没有在骨中钻出导向孔的情况下将螺钉拧入骨中，导向孔可能导致外淋巴泄漏。此外，自攻螺钉可以具有设计成将所挖出的骨材料向外引导并远离螺钉的远端的螺纹图案。

图16示出了具有保持特征139的耳蜗内部分105的实施方式。在该实施方式中，保持特征139包括一个或多个可变形的叉头144，其配置为从装置的中心纵向轴线或轴123的纵向轴线A径向向外地延伸。在一些实施方式中，装置包括与装置的纵向轴线同轴的轴123。轴123包括至少一个管腔121，其从轴123的近端的至少一个入口113延伸到至少一个出口117。出口117可以在轴123的远端上，或者沿着轴123的至少靠近远端的一部分。

保持特征139可以包括至少1、2、3、4、5或更多个可变形的叉头144，其围绕轴123对称地布置。叉头144可以从小轮廓***配置(即，受约束或未展开，其中叉头144与装置的中心纵向轴线对准)变形到膨胀的展开配置(其中叉头144从装置的中心纵向轴线向外延伸)。轴123可以在其外表面上包括一个或多个凹部174，其尺寸和形状设定为，当保持特征139处于未展开(即，受约束)配置(图17A)时，接收每个可变形的叉头144。由于当叉头144设置在凹部174内时，凹部174最小化轴123的最大外直径，这允许更容易地通过内侧壁138***。通过耳蜗造口展开耳蜗内部分105之后，叉头144可以变形。耳蜗内部分105的可变形的叉头144可以被推动通过相对较窄的耳蜗造口140，其中叉头144处于折叠或受约束配置(图17A)。叉头144开始在径向方向145上从耳蜗内部分105的轴123展开(即，张开)，因为它们受到的约束越来越小并且远端进入耳蜗空间132(图17C-17B)。图17C绘示了叉头144完全展开以防止贮液器(未在图17A-17C中示出)脱离内侧壁138。贮液器115可以在锚固展开期间附接到耳蜗内部分105。刚性本体101的远端部分136可以在锚固展开之后附接到耳蜗内部分105。叉头144可以由形状记忆材料(SMM)或本领域普通技术人员已知的其他类似材料形成。

图18示出了耳蜗内部分105，其配置为在植入时改变形状以将装置保持在位。耳蜗内部分105可以在笔直的***形状到螺旋的展开形状之间变化。螺旋形状可以是刚性的或可变形的，且螺旋的外直径在耳蜗内部分105通过其***时填充(即，密封)耳蜗造口140。展开按以下顺序示出：从耳蜗内部分105通过耳蜗造口的相对刚性的初始穿透(此时，耳蜗内部分105具有笔直的***配置(图19A))到完整的完全展开(其中耳蜗内部分105已经达到完全螺旋形状(图19D))。耳蜗内部分105可以由形状记忆材料(SMM)或本领域普通技术人员公知的其他类似材料形成。在植入后，耳蜗内部分105的材料可以达到最终的螺旋形状。耳蜗内部分105的螺旋形状可避免装置100过度移动/迁移，并防止装置被逐出。与图14所示的耳蜗内部分105相似，具有螺旋形状的耳蜗内部分105可包括从近端延伸到远端的中心管腔121。管腔121允许治疗剂133从贮液器115到内耳132的被动扩散。耳蜗内部分105的螺旋可以是笔直的，使得螺旋的近端区域和螺旋的远端区域具有相同的外直径。耳蜗内部分105的螺旋也可以是渐缩的，使得螺旋的远端区域的外直径小于螺旋的近端区域的外直径。耳蜗内部分105的最大外部尺寸朝向远端的渐缩确保了，保持特征不会显著地干涉鼓阶的壁(其随着距圆窗膜的距离变窄)同时仍提供延伸的路径长度以将药物递送到其中。

可以使用护套或其他管状结构以将耳蜗内部分105保持在笔直的***配置。在从耳蜗内部分105移除护套后，释放耳蜗内部分105(即，图16的叉头144或图18的螺旋)使其形状变为其相应的展开形状。在图16所示的实施方式中，可以使用外护套代替轴123，并提供足够的刚度直至耳蜗造口。为了从笔直的***配置过渡到展开构造，可以如本领域中已知的那样近端地撤回护套和/或可以远端地推进装置。

图20示出了具有保持特征139的耳蜗内部分105的实施方式，保持特征139配置为经由锚固将装置100保持在鼓室腔30中，且其基本密封耳蜗造口或内侧壁138(其将鼓室腔30与内耳或耳蜗内空间132分离)中的类似开口。类似于图14所示的耳蜗内部分105，图20的耳蜗内部分105可以具有外表面(其具有顺应性的、可变形的保持特征139)和中心管腔121(其允许治疗剂133从贮液器115到内耳132的被动扩散)。保持特征139可以形成多个径向延伸的、可变形的凸缘，为耳蜗内部分105提供最大外部尺寸。保持特征139的变形可减小耳蜗内部分105的外部尺寸。可变形的保持特征139可以在通过耳蜗造口140植入期间偏转到减小的外部尺寸，例如使用***工具148(参见图21A-21B)，其配置为将可变形的保持特征139约束在耳蜗内部分105的中心轴线周围。可变形的保持特征139可以在从约束释放时返回最大外部尺寸，例如在展开之后移除***工具148时。即使当从***工具148释放时，保持特征139的设置在耳蜗造口140内的区域也可以保持受约束的***工具148，而保持特征139的设置在耳蜗造口140外(例如近端于和/或远端于)的区域可以向其最大外部尺寸返回，提供耳蜗内部分105在耳蜗造口140内的密封固定。耳蜗内部分105的截面可以是大致圆柱形的，使得受约束的外直径近似于耳蜗造口的内直径。最大外部尺寸(即，当保持特征139处于未偏置配置时耳蜗内部分105的截面直径)可以略大于耳蜗造口140，以在***时提供更好的密封。在一些实施方式中，最大截面尺寸可以小于约5mm，小于约4mm，小于约3mm，小于约2mm，小至约0.2mm最大截面外直径。保持特征139可以由硅、橡胶或本领域技术人员已知的允许在约束状态和展开状态之间偏转的任何其他柔韧性材料制成。可变形的保持特征139可以为耳蜗内部分105提供截面形状，该截面形状为十字形、齿轮形、星形等。因此，保持特征139的每个凸缘可以具有三角形形状、圆锥形状、圆形形状、半圆形形状或远离延伸穿过耳蜗内部分105的管腔121的中心轴线突出的其他形状。在一实施方式中，每个可变形的凸缘可以具有三角形的截面形状，其中所述截面沿着垂直于延伸穿过耳蜗内部分105的管腔121的纵向轴线的平面截取。因此，每个凸缘的基部可以宽于每个凸缘的顶点。在另一实施方式，每个可变形的凸缘可以具有多边形的截面形状，例如矩形、正方形或其他多边形形状。每个保持特征139可以是柔韧的，以便在展开期间被压在一起和/或抵靠耳蜗内部分105的内圆柱形状，并在展开前或展开后打开成约束较小的状态(例如，例如在内层138的任一侧(参见图20和21A-21D)。

图21A-21D从透视图示出图20的顺应性的耳蜗内部分105至少部分地进入耳蜗空间132的展开方法。引入器工具148可以用于通过耳蜗造口140的开口来设置具有顺应性的保持特征139的耳蜗内部分105。当顺应性的可偏转保持特征139超出耳蜗造口140延伸到耳蜗内空间时，保持特征139开始打开。打开可以是径向顺时针或逆时针的，也可以是任何其他方式来基本上密封耳蜗造口并锚固装置。此时可以移除引入器工具148(图21C)。在一些实施方式中，限定贮液器115的本体101可稍后在植入后与耳蜗内部分105组装在一起。在一些实施方式中，限定贮液器115的本体101可以联接到耳蜗内部分105，使得装置具有整体或单片结构。在该实施方式中，在植入耳蜗内部分105期间，贮液器115可以折叠并被包含在引入器工具148的管腔内。

图22和23示出了药物递送装置100的另一实施方式。药物递送装置100包括与轴123流体连通的贮液器115，轴123具有管腔121，其从轴123的近端延伸到轴123的远端。贮液器115由可延展材料形成且配置为保留在耳蜗外(即，在中耳内)。贮液器115的壁可以是刚性的或顺应性的。装置100可以包括药物释放元件，该药物释放元件配置为被动地控制药物从贮液器115中扩散出来，如本文其他地方所述。在一实施方式中，药物释放元件110设置在轴123的近端上，从而控制药物到管腔121中的扩散。药物释放元件110也可以设置在轴123的管腔121内或在管腔121的出口的远端处，使得药物释放元件110控制药物从管腔121扩散出来。轴123的近端区域可以具有多个开口，其中一个或多个开口具有设置在其中的药物释放元件110。多个开口可以设置在轴123的面向近端的表面上和/或穿过轴123的侧壁(参见图23)。本文考虑多种配置中的任何一种。尽管管腔121示出为与轴的纵向轴线基本对准，但是内部管腔121也可以偏心地定位。

装置100可以与中心轴线A对准且围绕中心轴线A基本对称。替代地，装置100可以关于中心轴线A不对称。例如，贮液器115可以具有第一部分，其基本上大于第二部分，其中第一部分相对于装置的***轴线偏心地定位。取决于植入位置、角度和相对于周围解剖结构的布置，本文考虑贮液器115的各种形状中的任何一种。贮液器115可以配置为如本文其他地方所述地被重新填充。

仍然关于图22和23，装置100可以通过安装板142保持在位。通过将安装板142固定到分隔鼓室腔30的内侧壁138，安装板142可用于将贮液器115保持在鼓室腔30中。可以使用胶水、缝线或本领域普通技术人员通常已知和理解的各种其他手段将安装板142固定到组织。在安装方式142中，安装板142的周边区域可以具有一个或多个保持特征139，例如延伸穿过安装板142的周边区域的缝线锚固孔，其配置为接收一个或多个缝线以将装置固定在位。安装板142可以与装置分离。安装板142可以具有内孔141，其配置为接收并基本上围绕轴123。在一些实施方式中，安装板142的内孔141与装置的中心轴线或轴123的***轴线对准。

图22和23示出了轴123具有倾斜的、针状的末端，其配置为穿透组织。轴123的外表面被示出为是光滑的。轴123的外表面还可以结合一个或多个保持元件139，如本文其他地方所述。例如，轴123可以结合诸如螺旋的自攻螺纹之类的螺纹图案，使得轴123可以在绕中心轴线A旋转时切穿并线性前进或穿透骨，而无需穿过内侧壁138钻取导向孔。在一些实施方式中，轴123在其外表面上具有自攻螺纹图案，而没有安装板142。轴123的长度可以足以将其足够深地***耳蜗中，以使管腔121暴露。轴123可配置为将装置基本上锚固并且密封在其延伸穿过的壁内。轴123可以向远端渐缩。轴123的纵向轴线可以与装置的纵向轴线A同轴。延伸穿过轴123的内部管腔121可以具有纵向长度，其可以与轴123的纵向轴线A对准或偏移。如本文其他地方所述，延伸穿过轴123的管腔121可以在轴123的近端区域处具有与贮液器115流体连通的至少一个入口113且在轴123的远端区域处具有至少一个出口117，使得当本体101植入腔中时。至少一个入口113可以包括多个入口113，其配置为与贮液器115流体连通。一个或多个入口113可以结合设置在入口113内的多孔药物释放元件110(参见图22)。一个或多个入口113可以设置在轴123的近端处的上表面中和/或穿过轴123的近端区域的侧壁(参见图23)。轴123的至少一部分可以延伸穿过腔的壁，且至少一个出口117设置在耳蜗空间中。腔可以包括鼓室腔或乳突腔。在一些实施方式中，腔是鼓室腔，且壁是鼓室腔30的内侧壁138。装置还可以包括多孔药物释放元件110，其相对于来自于轴123的管腔121的入口113和出口117中的至少一个定位。

如上所述，装置可以在植入时组装。安装板142可以首先通过***工具153保持(参见图24A)。在一实施方式中，***工具153可以具有远端保持元件，其配置为接收在安装板142的内孔141内。具有由远端保持元件保持的安装板142的***工具153可以沿着耳道40向下引导(图24B)并通过鼓膜5(即，经由鼓膜瓣)(图24C)。安装板142可以递送到中耳的壁138(图24D)。安装板142可用粘合剂、缝线或类似的手段固定在位，***工具153可从耳道40移除(图24E)。然后可以使用安装板142的内孔141作为引导件来形成耳蜗造口孔140(图24E)。然后可以将限定贮液器115的植入物本体101朝耳蜗造口140引导并固定到安装板142(图24F)。图24G是从鼓室腔30中看到的固定在位的植入的装置100的透视图。

图25示出了图23的药物递送装置，其位于鼓膜5的前下象限155后面的中耳的内侧壁138上，并参考其他象限，包括前上象限156、后上象限157和后下象限158。所有象限都对应于左耳。在前下象限155中示出了用治疗剂填充和重新填充贮液器115的注射部位。这样的放置允许通过经鼓膜针穿过鼓膜5的前下象限155以进行优选的瞄准。

图26示出了接取图14的药物递送装置的经鼓膜针131的实施方式，包括刺穿可刺入的进入端口125以方便地用治疗剂填充或重新填充贮液器115，而无需从耳朵移除植入的装置。贮液器的内容物也可以使用这种接取方法进行采样或抽空。针头131可具有单个管腔，用于将治疗剂分配到贮液器中。在一些实施方式中，针头可以是双管腔针头、基本上彼此并排放置的两个或多个针头、或者沿着单个针头的长度设置的开口。这些和其他类似配置用作排放口，例如，通过吸收多余的液体来在填充期间卸除(即，减少)贮液器中的流体压力，还可以避免意外过度填充贮液器。

通常，本文描述的治疗装置的实施方式包含药物溶液、药物悬浮液和/或药物基质。本文所述的治疗装置还可包含配制为一种或多种固体药物核心的治疗剂或配制为以延长的治疗有效量递送一种或多种治疗剂的丸剂。治疗装置递送治疗有效量的时间段可以变化。内耳中的药物扩散速率取决于各种因素，例如药物的分子大小、配置、浓度、脂溶性和电荷。可以在中耳和内耳使用的药物若干示例包括甲氨蝶呤、庆大霉素、氨基糖苷和类固醇。此药物清单并非旨在为全面的。其他已知的药物和开发的药物也可以为耳朵提供有益的治疗。在一些实施方式中，治疗装置可以被植入以在装置的有效寿命内提供治疗，从而不需要重新填充装置。

本文所述的治疗装置可用于治疗和/或预防多种其他病症，包括但不限于听力损失，包括隐性听力损失、噪声引起的听力损失、年龄相关性听力损失、药物引起的听力损失(例如化疗引起的听力损失或氨基糖苷引起的听力损失)、突然的感音神经性听力损失，等等。可以使用本文描述的装置来治疗各种耳朵病症。本文所述的治疗装置可以用于治疗其他耳朵病症，例如耳鸣。本文所述的治疗装置可用于治疗包括眩晕、梅尼埃病、前庭神经炎、迷路炎等的平衡病症。

下文提供了可通过本文所述的治疗装置递送的和/或通过引用并入本文的申请中描述的治疗剂的示例。

可以从本文描述的装置递送的治疗剂包括但不限于：抗氧化剂、抗炎药、皮质类固醇、类固醇、氨基糖苷类、抗菌剂、NMDA受体拮抗剂、促智药、抗凋亡剂、神经营养蛋白、神经保护剂、神经保护剂睫状神经营养因子(CNTF)、脑源性神经营养因子(BDNF)、色素上皮源性因子(PEDF)、神经生长因子(NGF)等、***素，单克隆抗体、其他蛋白质、基因治疗剂、iRNA、细胞治疗剂、以及抗VEGF等蛋白质疗法。

作为示例，治疗剂可以包括但不必限于：抗菌素，例如抗生素，比如四环素、金霉素、杆菌素、新霉素、多粘菌素、大蒜素、头孢氨苄、土霉素、氯霉素卡那霉素、利福平、环丙沙星、妥布霉素、庆大霉素、红霉素和青霉素；抗真菌药，例如两性霉素B和咪康唑；抗菌药，例如磺胺类、磺胺嘧啶、磺胺乙酰胺、磺胺甲恶唑和磺胺异恶唑、呋喃唑酮和丙酸钠；抗病毒药，例如异氧尿苷、三氟胸苷、阿昔洛韦、更昔洛韦和干扰素；抗病毒药，例如异氧尿苷、三氟胸苷、阿昔洛韦、更昔洛韦和干扰素；消炎药，例如氢化可的松，醋酸氢化可的松，***，***21-磷酸酯，氟轻松，美的松，***龙，***龙21-磷酸酯，醋酸***龙，氟甲酮，倍他米松和曲安西龙；非甾体类抗炎药，例如水杨酸盐、吲哚美辛、布洛芬、双氯芬酸、氟比洛芬和吡罗昔康；减充血药，例如去氧肾上腺素、萘甲唑啉和四氢唑啉；仿生和抗胆碱酯酶，例如毛果芸香碱、水杨酸盐、乙酰胆碱氯化物、毒扁豆碱、丝氨酸、咔唑、氟代磷酸二异丙酯、碘化磷和溴化十溴铵；散瞳药，例如硫酸阿托品、环戊酸酯、奥马托品、东莨菪碱、托吡卡胺、桉树油和羟基***；拟交感神经药，例如肾上腺素；抗肿瘤药物，例如卡马汀、顺铂和氟尿嘧啶；免疫药物，例如疫苗和免疫刺激剂；激素制剂，例如***、***、孕激素、孕酮、胰岛素、降钙素、甲状旁腺激素和肽、以及加压素下丘脑释放因子；β肾上腺素能阻滞剂，例如马来酸替莫洛尔、盐酸左布洛诺和盐酸倍他洛尔；生长因子，例如表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、血小板衍生生长因子、转化生长因子β、促生长素和纤连蛋白；碳酸酐酶抑制剂，例如二氯苯甲酰胺、乙酰唑胺和甲唑酰胺、以及其他药物，比如***素、抗***素和***素前体；抗氧化剂、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂、促智药、抗凋亡药、神经营养蛋白、神经保护剂、***素、单克隆抗体，其他蛋白质、细胞治疗剂和基因治疗剂。能够以本文描述的方式受控地、持续地释放到耳内的本领域技术人员已知的其他治疗剂也适用于根据本文描述的装置的实施方式或特征使用。

治疗剂可以包括但不限于：硫代硫酸钠，预防顺铂引起的听力损失；NMDA受体拮抗剂，用于治疗耳鸣(AM-101；Auris Medical)；含有合成肽D-JNKI-1的AM-111(AurisMedical的c-Jun N-末端激酶抑制剂1的D-立体异构体)，用于急性内耳听力损失的耳保护；***，用于治疗美尼尔病；D-蛋氨酸(南伊利诺伊大学)，预防噪声引起的听力损失；LY411575(一种阻断Notch激活的选择性γ分泌酶抑制剂)；NT-3神经营养因子；以及APAF-1抑制剂，例如美国专利号9,040,701中所述的那些，该专利在此全文引入作为参考。

本文所述治疗剂的各种药学上可接受的载体可包括，例如：固体，例如淀粉、明胶、糖、天然树胶，比如***胶、海藻酸钠和羧甲基纤维素；聚合物，例如硅橡胶；液体，例如无菌水、盐水、葡萄糖、水或盐水中的葡萄糖；蓖麻油与环氧乙烷的缩合产物、低分子量脂肪酸的液态甘油三酯；低级烷醇；油，例如玉米油、花生油、芝麻油、蓖麻油等，以及乳化剂，例如脂肪酸的单或二甘油酯，或磷脂，例如卵磷脂、聚山梨酯80等；二醇和聚亚烷基二醇，包括P407以及聚乙二醇和聚丙二醇的其他组合；含有悬浮剂的水性介质，例如羧甲基纤维素钠、透明质酸钠、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和类似化合物，其单独使用或与合适的分配剂(例如卵磷脂、环糊精、聚氧乙烯硬脂酸酯等)一起使用。载体还可以包含佐剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂，着色剂，增香剂，乳化剂或其他相关物质。

尽管本说明书包含许多细节，但是这些不应解释为对要求保护的范围或可以要求保护的范围的限制，而应视为对特定于特定实施方式或特征的特征的描述。在本说明书中在单独的实施例的上下文中描述的某些特征也可以以单个实施方式或特征组合地实现。相反，在单个实施方式或特征的上下文中描述的各种特征也可以分别在多个实施方式或特征中或以任何合适的子组合来实施。此外，尽管上文描述的特征可被描述为以某些组合起作用并且甚至最初以某种方式声明，但是来自所要求保护的组合的一个或多个特征可以在一些情况下从该组合中删除，并且所要求保护的组合可以涉及子组合或子组合的变型。类似地，尽管在附图中以特定顺序描述了操作，但这不应被理解为要求以所示的特定顺序或先后顺序执行这样的操作，或者执行所有示出的操作以实现期望的结果。仅公开了一些示例和实施方式。可以基于所公开的内容对所描述的示例和实施方式以及其他实施方式进行变型、修改和增强。已经结合其详细描述描述了所要求保护的主题，以上描述旨在说明并且不限制所附权利要求的所要求保护的主题的范围。

在各种实施方式中，参考附图进行描述。然而，可以在没有一个或多个这些具体细节的情况下，或者与其他已知的方法和配置相结合地实践某些实施方式。在说明书中，阐述了许多具体细节，例如具体的配置、尺寸和工艺，以便提供对实施方式的透彻理解。在其他情况下，没有特别详细地描述众所周知的过程和制造技术，以免不必要地使描述混淆。在整个说明书中，对“一个实施例”，“实施例”，“一个实施方式”，“实施方式”等的引用是指所描述的特定特征、结构、配置或特性包括在至少一个实施例或实施方式中。因此，在整个说明书中各处出现的短语“实施例”，“一个实施例”，“一个实施方式”，“实施方式”等不一定是指相同的实施例或实施方式。此外，可以以任何合适的方式以一种或多种实施方式来组合特定的特征、结构、配置或特性。

在整个说明书中相对术语的使用可以表示相对位置或方向。例如，“远”可以指示远离参考点的第一方向。类似地，“近”可以指示在与第一方向相反的第二方向上的位置。然而，提供这些术语是为了建立相对的参考框架，并且并不旨在将装置和/或递送***的使用或取向限制为在各种实施方式中描述的特定配置。

除非另外指明，否则说明书和权利要求书中使用的所有表示尺寸、数量、特性等的数字应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。因此，除非有相反的指示，否则说明书和所附权利要求书中列出的数字参数均为近似值，其可以根据想要获得的所需特性而变化。至少，并非试图将等同原则的应用限制在权利要求的范围之内，每个数字参数至少应根据所报告的有效数字的位数并采用普通的舍入技术来解释。

在描述装置和方法的上下文中使用的术语“一”、“一个”、“该”和类似指示物(尤其是在以下权利要求的上下文中)应解释为涵盖单数和复数，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾。除非本文另外指出或与上下文明显矛盾，否则本文描述的所有方法可以以任何合适的顺序执行。本文提供的任何和所有示例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅旨在更好地阐明本发明，而不对任何权利要求的范围构成限制。说明书中的任何语言都不应解释为表示对实施本发明必不可少的任何未要求保护的元素。

本文公开的替代元件、实施例或实施方式的分组不应解释为限制。每个组成员可以单独引用或要求保护，也可以与该组的其他成员或本文找到的其他元素组合使用。出于方便和/或可专利性的原因，可以预期一个组中的一个或多个成员可以包含在一个组中或从中删除。当发生任何这样的包含或删除时，说明书被认为包含经修改的组，从而满足所附权利要求中使用的所有马库什组(Markush group)的书面描述。

在以上描述和权利要求中，可能出现诸如“至少一个”或“一个或多个”之类的短语，随后是元素或特征的组合列表。术语“和/或”也可以出现在两个或多个元素或特征的列表中。除非与使用它的上下文隐含或明确地相反，否则该短语旨在表示单独列出的任何元素或特征，或者与其他任何引用的元素或特征组合使用任何引用的元素或特征。例如，短语“A和B中的至少一个”、“A和B中的一个或多个”和“A和/或B”分别旨在表示“A单独、B单独、或A和B一起”。类似的解释也适用于包含三个或更多项目的列表。例如，短语“A，B和C中的至少一个；”、“A，B和C中的一个或多个；”和“A，B，和/或C”分别旨在表示“A单独、B单独、C单独、A和B一起、A和C一起、B和C一起、或A和B和C一起”。

上面和权利要求中的术语“基于”的使用旨在表示“至少部分地基于”，从而也允许未叙述的特征或元素。

Claims (13)

1.一种可植入装置，用于递送治疗剂以治疗患者的耳朵，所述装置包括：

本体，具有远端区域和近端区域，其中所述本体至少部分地限定配置为容纳所述治疗剂的贮液器；

轴，其附接到所述本体的远端区域且包括延伸穿过所述轴的管腔，所述管腔在所述轴的近端区域处具有与所述贮液器流体连通的至少一个入口且在所述轴的远端区域处具有至少一个出口，所述轴具有在所述轴的近端区域和所述轴的远端区域之间的长度，以及

环形锚固件，所述环形锚固件包括：

外环表面和内环表面，所述外环表面配置为密封圆窗膜的周边；

第一可延展的膜，其联接到所述环形锚固件的近侧；

第二可延展的膜，其与所述第一可延展的膜相对地联接到所述环形锚固件的远侧，其中所述第一可延展的膜对所述治疗剂是不可渗透的且所述第二可延展的膜对所述治疗剂是可渗透的；以及

室，其位于所述环形锚固件内，且由所述内环表面、所述第一可延展的膜的内表面和所述第二可延展的膜的内表面共同限定，

其中，当将所述本体植入耳朵的区域中时，所述轴的长度足以从所述本体至少延伸到所述耳朵的圆窗膜，并且

其中所述装置配置为经由被动扩散将所述治疗剂从所述贮液器递送到所述耳朵。

2.如权利要求1所述的可植入装置，其中所述本体的尺寸设定为植入患者的中耳的鼓室腔中或乳突腔中。

3.如权利要求1所述的可植入装置，其中所述本体的尺寸设定为植入所述患者的耳道中。

4.如权利要求1所述的可植入装置，其中所述贮液器的体积为5uL至1mL。

5.如权利要求1所述的可植入装置，还包括进入所述贮液器中的进入端口。

6.如权利要求5所述的可植入装置，其中可重新密封的可穿透屏障定位在所述进入端口内，所述屏障配置为被治疗剂穿透以重新填充所述贮液器。

7.如权利要求1所述的可植入装置，其中所述本体是刚性的。

8.如权利要求1所述的可植入装置，其中所述本体是顺应性的。

9.如权利要求1所述的可植入装置，其中所述治疗剂选自由以下各项构成的组：皮质类固醇、氨基糖苷类、抗真菌剂、抗病毒剂、非甾体类抗炎剂、减充血剂、抗胆碱酯酶、散瞳剂、拟交感神经剂、抗肿瘤剂、免疫剂、激素剂、β肾上腺素能受体阻滞剂、生长因子、水解酶抑制剂、***素、抗***素、***素前体、抗氧化剂、NMDA受体拮抗剂、促智剂、抗凋亡剂、神经营养蛋白、神经保护剂、***素、单克隆抗体、基因治疗剂、细胞治疗剂和APAF-1抑制剂。

10.如权利要求1所述的可植入装置，其中所述环形锚固件由顺应的材料形成。

11.如权利要求1所述的可植入装置，其中所述环形锚固件由半刚性的材料形成。

12.如权利要求1所述的可植入装置，其中所述轴的远端区域处的至少一个出口与所述室流体连通。

13.如权利要求1所述的可植入装置，其中所述治疗剂的被动扩散包括通过所述第二可延展的膜的被动扩散。

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