CN112691075A - 一种硝酸舍他康唑乳膏及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种硝酸舍他康唑乳膏及其制备方法,该硝酸舍他康唑乳膏按照质量百分比:包括1.9~2.1%硝酸舍他康唑、6~12%单硬脂酸甘油酯、2~8%硬脂醇、3~6%液状石蜡、10~15%丙二醇、2.5~3.5%聚山梨酯80、0.08~0.12%对羟基苯甲酸乙酯,余量为水;本发明制备获得的硝酸舍他康唑乳膏,其膏体质地更加细腻均匀,涂布更轻薄,无粗糙感和油腻感。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,特别涉及一种硝酸舍他康唑乳膏及其制备方法。
背景技术
硝酸舍他康唑是一种新型的、广谱、高效的局部抗真菌剂,由西班牙Ferrer公司研制开发,1992年在西班牙首次上市,我国于2003年批注其软膏制剂上市。其对引起有皮肤和粘膜感染的病原菌、致病性酵母菌、皮肤真菌、机会致病菌、丝状真菌、革兰氏阳性菌和毛滴虫属菌,均有广泛的抗菌活性,对表真菌病、念珠菌和花斑糠疹病治疗迅速而高效,而且包括对其它治疗用抗真菌耐药的真菌,如红色癣菌、犬小孢子菌、絮状表皮癣菌、须疮、发癣菌等症的治疗,相比其他临床的咪唑类抗菌剂具有更广泛的完全范围。
硝酸舍他康唑的常用剂型包括乳膏剂、洗剂、散剂、溶液剂等,而现有的硝酸舍他康唑乳膏产品,相比其他类型的抗菌乳膏剂而言,硝酸舍他康唑乳膏受其乳化剂及其助剂的性质和用量的影响,其存在涂布的油腻感较重、附着性低,释药速度慢等不足,降低药物的透皮渗透能力,易对敏感性皮肤和黏膜产生刺激,而且乳膏剂型相比其他剂型而言,稳定性较低,加上硝酸舍他康唑难溶于水,其容易影响乳膏剂的热稳定性,导致容易出现分层、转相、破乳、酸败等现象,因而极大限制了产品的保存条件。因此,提出一种新型配方的硝酸舍他康唑乳膏及相应的制备工艺,可充分提高药物的涂布效果,降低油腻感,避免敏感性皮肤和黏膜的刺激,有利于促进硝酸舍他康唑乳膏产品在临床药物中的更广泛的应用。
发明内容
鉴于此,本发明提出一种硝酸舍他康唑乳膏及其制备方法。
本发明的技术方案是这样实现的:
本发明提供一种硝酸舍他康唑乳膏,基于硝酸舍他康唑乳膏的总质量,按照质量百分比计包括:1.9~2.1%硝酸舍他康唑、6~12%单硬脂酸甘油酯、2~8%硬脂醇、3~6%液状石蜡、10~15%丙二醇、2.5~3.5%聚山梨酯80、0.08~0.12%对羟基苯甲酸乙酯,余量为水。
更优选的,按照质量百分比:包括2%硝酸舍他康唑、8%单硬脂酸甘油酯、5%硬脂醇、4%液状石蜡、12%丙二醇、3%聚山梨酯80、0.1%对羟基苯甲酸乙酯,余量为水。
本发明提出的硝酸舍他康唑乳膏,主要以单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、液状石蜡组成为油相成分,以聚山梨酯80、对羟基苯甲酸乙酯、丙二醇和水组成为水相成分,其中,利用单硬脂酸甘油酯为基质的稳定剂及增稠剂,由聚山梨酯80为O/W型乳化剂由丙二醇起保湿及促进羟基苯甲酸乙酯的溶解的作用的基础上,同时,结合了一定配比的硬脂醇、液状石蜡和丙二醇进复配,使获得的硝酸舍他康唑乳膏的整体更加细腻,易涂布,无粗糙和油腻感。
一种硝酸舍他康唑乳膏的制备方法,包括如下步骤:
步骤1:制备油相:按配比分别称取单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、液状石蜡,进行混合,并加热至74℃~76℃熔融,混匀后保温,得到油相;
步骤2:制备水相:按配比分别称取聚山梨酯80、对羟基苯甲酸乙酯及60~65%用量的丙二醇,溶于70℃~80℃水中,搅拌溶解,得到水相;
步骤3:主药预混:将余量的丙二醇与硝酸舍他康唑粉末在常温下搅拌混合,过胶体磨后,得到硝酸舍他康唑糊状物;
步骤4:制备膏体:将油相在70℃~75℃温度下,缓慢加入水相,边加热边搅拌乳化,当温度降至<40℃且呈半固体时,加入硝酸舍他康唑糊状物,搅拌混合,即得到硝酸舍他康唑乳膏。
本发明通过上述制备工艺,通过将主药硝酸舍他康唑粉末与一定比例的丙二醇进行预混和过胶体磨,获得更加细腻均匀的硝酸舍他康唑糊状物,同时,进一步通过控制水相、油相与硝酸舍他康唑糊状物混合温度和混合顺序,不仅有效提高了酸舍他康唑乳膏的热稳定性,而且可充分改善膏体质地,光泽度好,进一步降低油腻感,使涂布更轻薄,利于药物的透皮渗透。
优选地,步骤1中,所述制备油相包括分别制备油相1和油相2;油相1是由单硬脂酸甘油酯与65%用量的硬脂醇、85%用量的液状石蜡进行混合得到油相1;油相2是由35%用量的硬脂醇、15%用量的液状石蜡进行混合得到油相2。
通过分别制得油相1和油相2,可利用油相2中的一定浓度的液体石蜡和硬脂醇组合复配作为油相乳化调节剂,可更好地调节乳膏剂的稠度,并通过结合一定的温度和搅拌速度进行水油混合,有利油相分散更加细小,提高乳剂整体细腻度,无粗糙感,并显著提高了乳膏的热稳定性。
优选地,步骤3中,过胶体磨后获得的硝酸舍他康唑糊状物的颗粒度≤30μm。控制一定粒度的硝酸舍他康唑糊状物,丙二醇对主药微粒可形成更加均匀的包覆作用,减少硝酸舍他康唑影响对乳剂的形成,提高乳膏的稳定性。
优选地,步骤4中,将油相1在300~400r/min的搅拌速度下,加入40%用量的水相,搅拌均匀,再提升搅拌速度至600~700r/min,加入60%用量的水相,搅拌均匀后,逐渐降低搅拌速度为300~400r/min,加入油相2,继续搅拌至温度降至50℃时,停止搅拌,静置,待温度降至<40℃。在进行膏体制备的过程中,将油相1在不同的搅拌速度下,分两次加入水相,有利于乳剂的形成,同时,由油相2对油相与水相混合乳化的调节,使最终形成的为O/W型乳剂的稳定性更高,并有效避免了因混合过程的搅拌速度和时间过快而影响乳剂的稠度和稳定性的问题,充分提高乳剂的细腻度和稠度,无油水分离的现象。
优选地,所述油相1与水相混合过程的温度控制为75℃,加入油相2时的温度70~80℃。
优选地,步骤4中,将硝酸舍他康唑糊状物分2次在搅拌的状态下加入半固体中,搅拌速度为600~800r/min,搅拌30~60min。
优选地,步骤4中,所述半固体的含水率<20%。控制其含水率,以及分次对硝酸舍他康唑糊状物混合,利于保证硝酸舍他康唑糊状物分散均匀。
具体实施方式
为了更好理解本发明技术内容,下面提供具体实施例,对本发明做进一步的说明。
本发明实施例所用的实验方法如无特殊说明,均为常规方法。
本发明实施例所用的材料、试剂等,如无特殊说明,均可从商业途径得到。
实施例1
硝酸舍他康唑乳膏,按照质量百分比:包括1.9g硝酸舍他康唑、6g单硬脂酸甘油酯、2g硬脂醇、3g液状石蜡、10g丙二醇、2.5g聚山梨酯80、0.08g对羟基苯甲酸乙酯,加水至100g。
实施例2
硝酸舍他康唑乳膏,按照质量百分比:包括2.1g硝酸舍他康唑、12g单硬脂酸甘油酯、8g硬脂醇、6g液状石蜡、15g丙二醇、3.5g聚山梨酯80、0.12g对羟基苯甲酸乙酯,加水至100g。
实施例3
硝酸舍他康唑乳膏,按照质量百分比:包括2.0g硝酸舍他康唑、8g单硬脂酸甘油酯、5g硬脂醇、4g液状石蜡、12g丙二醇、3g聚山梨酯80、0.1g对羟基苯甲酸乙酯,加水至100g。
上述实施例1~3的制备方法为:
(1)按配比分别称取单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、液状石蜡,进行混合,并加热至74℃熔融,混匀后保温,得到油相;
(2)按配比分别称取聚山梨酯80、对羟基苯甲酸乙酯及60%用量的丙二醇,溶于70℃水中,搅拌溶解,得到水相;
(3)将余量的丙二醇与硝酸舍他康唑粉末在常温下搅拌混合均匀,过胶体磨后,得到硝酸舍他康唑糊状物;其硝酸舍他康唑糊状物的颗粒度50μm;
(4)将油相在温度为70℃,搅拌速度为300r/min的条件下,缓慢加入水相搅拌均匀后,并提高搅拌速度至600r/min,边加热边搅拌乳化,当温度降至<40℃时,加入硝酸舍他康唑糊状物,搅拌混合,得到硝酸舍他康唑乳膏。
实施例4
本实施例与实施例3中各组分及用量相同,但制备方法如下:
步骤1:制备油相1和油相2:按配比分别称取单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、液状石蜡;取单硬脂酸甘油酯与65%用量的硬脂醇、85%用量的液状石蜡进行混合,加热至74℃熔融,得到油相1,取35%用量的硬脂醇、15%用量的液状石蜡进行混合,加热至74℃熔融,得到油相2,保温;
步骤2:制备水相:按配比分别称取聚山梨酯80、对羟基苯甲酸乙酯及60%用量的丙二醇,溶于70℃水中,搅拌溶解,得到水相;
步骤3:主药预混:将余量的丙二醇与硝酸舍他康唑粉末在常温下搅拌混合均匀,过胶体磨后,得到硝酸舍他康唑糊状物,其硝酸舍他康唑糊状物的颗粒度50μm;
步骤4:制备膏体:将油相1在温度为70℃,搅拌速度为300r/min的条件下,加入40%用量的水相,搅拌均匀,再提升搅拌速度至600r/min,加入60%用量的水相,搅拌均匀后,逐渐降低搅拌速度为300r/min,加入油相2,继续搅拌至温度降至50℃时,停止搅拌,静置,待温度降至<40℃,且呈半固体的含水率为30.5%时,加入硝酸舍他康唑糊状物,搅拌混合,搅拌速度为950r/min,搅拌45min,得到硝酸舍他康唑乳膏。
实施例5
本实施例与实施例4中各组分及用量相同,其制备方法区别在于:
在步骤4中,将油相1在温度为70℃,搅拌速度为300r/min的条件下,加入40%用量的水相,搅拌均匀,再提升搅拌速度至600r/min,加入60%用量的水相,搅拌均匀后,逐渐降低搅拌速度为300r/min,加入油相2,继续搅拌至温度降至50℃时,停止搅拌,静置,待温度降至<40℃,且呈半固体的含水率为<20%时,将硝酸舍他康唑糊状物分2次在搅拌的状态下加入半固体中,取50%硝酸舍他康唑糊状物加入混合均匀后,再加入余量,搅拌速度为600r/min,搅拌60min,得到硝酸舍他康唑乳膏。
实施例6
本实施例与实施例4中各成分用量相同。但制备方法如下:
步骤1:制备油相1和油相2:按配比分别称取单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、液状石蜡;取单硬脂酸甘油酯与65%用量的硬脂醇、85%用量的液状石蜡进行混合,加热至76℃熔融,得到油相1,取35%用量的硬脂醇、15%用量的液状石蜡进行混合,加热至76℃熔融,得到油相2,保温;
步骤2:制备水相:按配比分别称取聚山梨酯80、对羟基苯甲酸乙酯及65%用量的丙二醇,溶于80℃水中,搅拌溶解,得到水相;
步骤3:主药预混:将余量的丙二醇与硝酸舍他康唑粉末在常温下搅拌混合均匀,过胶体磨后,得到硝酸舍他康唑糊状物;其硝酸舍他康唑糊状物的颗粒度≤30μm;
步骤4:制备膏体:将油相1在温度为75℃,搅拌速度为400r/min的条件下,加入40%用量的水相,搅拌均匀,再提升搅拌速度至700r/min,加入60%用量的水相,搅拌均匀后,逐渐降低搅拌速度为400r/min,于70℃下加入油相2,继续搅拌至温度降至50℃时,停止搅拌,静置,待温度降至<40℃,且呈半固体的含水率为<20%时,将硝酸舍他康唑糊状物分2次在搅拌的状态下加入半固体中,取50%硝酸舍他康唑糊状物加入混合均匀后,再加入余量,搅拌速度为800r/min,搅拌30min,得到硝酸舍他康唑乳膏。
对比例1
本对比例与实施例6的制备方法相同,区别为组分配方不同:将聚山梨酯80替代为十二烷基硫酸钠。具体为:硝酸舍他康唑乳膏,按照质量百分比:包括2.0g硝酸舍他康唑、8g单硬脂酸甘油酯、5g硬脂醇、4g液状石蜡、12g丙二醇、0.3g十二烷基硫酸钠、0.1g对羟基苯甲酸乙酯,加水至100g。
对比例2
本对比例与实施例6的制备方法相同,区别为组分配方不同:将单硬脂酸甘油酯替代为白凡士林。具体为:硝酸舍他康唑乳膏,按照质量百分比:包括2.0%g硝酸舍他康唑、20g白凡士林、5g硬脂醇、4g液状石蜡、12g丙二醇、3g聚山梨酯80、0.1g对羟基苯甲酸乙酯,加水至100g。
实施例7
本实施例与实施例6中各组分及用量相同,其制备方法不同,具体是:
步骤1中,取单硬脂酸甘油酯与65%用量的硬脂醇、70%用量的液状石蜡进行混合,加热至76℃熔融,得到油相1,取35%用量的硬脂醇、30%用量的液状石蜡进行混合,加热至76℃熔融,得到油相2,保温。
实施例8
本实施例与实施例6中各组分及用量相同,其制备方法不同,具体是:步骤4中,将油相1在温度为75℃,搅拌速度为700r/min的条件下,一次性加入全部水相,搅拌均匀后,再逐渐降低搅拌速度为400r/min,加入油相2,继续搅拌至温度降至50℃时,停止搅拌,静置,待温度降至<40℃,其余与实施例6相同。
实施例9
本实施例与实施例6中各组分及用量相同,其制备方法不同,具体是:步骤4中,将油相1在温度为75℃,搅拌速度为400r/min的条件下,加入40%用量的水相,搅拌均匀,并提升搅拌速度至800r/min的条件下,继续加入60%用量的水相,搅拌均匀后,逐渐降低搅拌速度,其余与实施例6相同。
1、以上述实施例和对比例中的硝酸舍他康唑乳膏的稠度、细腻度,(38±2)℃恒温1个月的性状、自然室温留样观察1年的性状和粒度为考察指标,对上述样品进行考察,其中,粒度取本品适量,涂成薄层,薄层面积相当于盖玻片面积,共涂兰片,照粒度测定法(中国药典2010版附录XI B第一法)检查,检测粒子的粒径。
其结果如下表:
由上表可以看出,本发明实施例1~6所制备获得的硝酸舍他康唑乳膏的质地均匀且膏体软硬适中,38±2℃恒温1个月的性状和自然室温留样观察1年的性状稳定,且其粒度均在≤20μm。尤其是在实施例3与实施例4~6相比,实施例4~6的膏体的质地更加均匀细腻,光泽度好,涂布无油腻感,表明本发明通过分别制得油相1和油相2,通过利用一定浓度的液体石蜡和硬脂醇作为油相乳化调节剂,可更好地调节调节乳膏剂的稠度,并在一定的温度和搅拌速度下,有利油相分散更加细小,提高乳剂整体细腻度,无粗糙感;且实施例5~6中的膏体中粒子可≤15μm,表明控制半固体的含水率,以及分次对硝酸舍他康唑糊状物混合,有利于硝酸舍他康唑糊状物分散均匀。
由实施例6与对比例1~2相比,对比例1和2中的膏体质地明显降低,且38±2℃恒温1个月的性状和自然室温留样观察1年的性状稳定性差,表明十二烷基硫酸钠不能与硝酸舍他康唑配伍,其难以保证乳剂的质量,而白凡士林作为基质的效果明显差于单硬脂酸甘油酯。
实施例6与实施例7~8相比,实施例8虽膏体中粒子可≤15μm,但实施例7和8的膏体的细腻和光泽度均低于实施例6。
实施例6与实施例9相比,实施例9则膏体偏软,其主要在于水油相混合时,乳剂被过度搅拌切割而导致。
2、对上述实施例和对比例中的硝酸舍他康唑乳膏进行稳定性考察
(1)离心试验:将以上样品各10g装入带刻度的离心管内,在转速2500r/min的离心机上离心0.5小时,观察其无分层现象;
(2)分别取以上实施例和对比例的样品,置于密闭的玻璃小瓶中,分别于55℃、60℃和65℃的恒温箱中放置5天,观察其性状、均匀度和测定其含量,其结果如下表:
*表中“-”为样品不合格,无需再进行更高温度稳定性测试。
将离心实验结果表明,上述实施例1~6和实施例7~8的膏体,离心对该膏体均无影响,对比例1和2则出现分层现象。
同时,由上表结果显示,本发明实施例1~6中的硝酸舍他康唑乳膏的热稳定性好,其在60℃下无性状变化,易涂布,且有效成分含量稳定,均无降解产物,同时,在实施例4~6中,其硝酸舍他康唑乳膏的热稳定性明显提高,表明了本发明利用作为单硬脂酸甘油酯为基质的稳定剂及增稠剂,并联合了一定配比的液状石蜡和硬脂醇进行组合复配作为油相乳化调节剂,不仅有利于提高膏体的质地,而且显著提高了乳膏的热稳定性。而在对比例1和2中,其膏体的耐热性差,且难涂布;实施例7和8中,其热稳定性相对于实施例6而言,其明显降低,表明在进行膏体制备的过程中,控制其油相与水相的混合条件,可有利于提高硝酸舍他康唑乳膏的稳定性。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种硝酸舍他康唑乳膏,其特征在于:基于硝酸舍他康唑乳膏的总质量,按照质量百分比计包括:1.9~2.1%硝酸舍他康唑、6~12%单硬脂酸甘油酯、2~8%硬脂醇、3~6%液状石蜡、10~15%丙二醇、2.5~3.5%聚山梨酯80、0.08~0.12%对羟基苯甲酸乙酯,余量为水。
2.根据权利要求1所述的一种硝酸舍他康唑乳膏,其特征在于:按照质量百分比:包括2%硝酸舍他康唑、8%单硬脂酸甘油酯、5%硬脂醇、4%液状石蜡、12%丙二醇、3%聚山梨酯80、0.1%对羟基苯甲酸乙酯,余量为水。
3.一种如权利要求1或2中所述的硝酸舍他康唑乳膏的制备方法,其特征在于:包括如下步骤:
步骤1:制备油相:按配比分别称取单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、液状石蜡进行混合,并加热至74℃~76℃熔融,保温,得到油相;
步骤2:制备水相:按配比分别称取聚山梨酯80、对羟基苯甲酸乙酯及60~65%用量的丙二醇,溶于70℃~80℃水中,搅拌溶解,得到水相;
步骤3:主药预混:将余量的丙二醇与硝酸舍他康唑在常温下搅拌混合,过胶体磨后,得到硝酸舍他康唑糊状物;
步骤4:制备膏体:将油相在70℃~75℃温度下,缓慢加入水相,边加热边搅拌乳化,当温度降至<40℃且呈半固体时,加入硝酸舍他康唑糊状物,搅拌混合,即得到硝酸舍他康唑乳膏。
4.根据权利要求3所述的一种硝酸舍他康唑乳膏的其制备方法,其特征在于:步骤1中,所述制备油相包括分别制备油相1和油相2;
油相1是由单硬脂酸甘油酯与65%用量的硬脂醇、85%用量的液状石蜡进行混合,加热熔融,得到油相1;
油相2是由35%用量的硬脂醇、15%用量的液状石蜡进行混合,加热熔融,得到油相2。
5.根据权利要求4所述的一种硝酸舍他康唑乳膏的其制备方法,其特征在于:步骤3中,过胶体磨后获得的硝酸舍他康唑糊状物的颗粒度≤30μm。
6.根据权利要求5所述的一种硝酸舍他康唑乳膏的其制备方法,其特征在于:步骤4中,将油相1在300~400r/min的搅拌速度下,加入40%用量的水相,搅拌均匀,再提升搅拌速度至600~700r/min,加入60%用量的水相,搅拌均匀后,逐渐降低搅拌速度为300~400r/min,加入油相2,继续搅拌至温度降至50℃时,停止搅拌,静置,待温度降至<40℃。
7.根据权利要求6所述的一种硝酸舍他康唑乳膏的其制备方法,其特征在于:所述油相1与水相混合过程的温度控制为75℃,加入油相2时的温度70~75℃。
8.根据权利要求5所述的一种硝酸舍他康唑乳膏的其制备方法,其特征在于:步骤4中,将硝酸舍他康唑糊状物分2次在搅拌的状态下加入半固体中,取50%硝酸舍他康唑糊状物加入混合均匀后,再加入余量,搅拌速度为600~800r/min,搅拌30~60min。
9.根据权利要求6所述的一种硝酸舍他康唑乳膏的其制备方法,其特征在于:步骤4中,所述半固体的含水率<20%。
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CN (1) | CN112691075B (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113332235A (zh) * | 2021-06-23 | 2021-09-03 | 海南海神同洲制药有限公司 | 一种酮康唑乳膏及其制备方法 |
CN113440477A (zh) * | 2021-08-12 | 2021-09-28 | 海南海神同洲制药有限公司 | 一种低粘度酮康唑乳膏及其制备方法 |
CN113520993A (zh) * | 2021-07-30 | 2021-10-22 | 海南海神同洲制药有限公司 | 一种低粘度硝酸舍他康唑乳膏的制备方法及其制备的产品 |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040247657A1 (en) * | 2001-09-04 | 2004-12-09 | Rudy Susilo | Plaster for the treatment of dysfunctions and disorders of nails, comprising sertaconazole |
CN1726032A (zh) * | 2002-12-18 | 2006-01-25 | 菲尔若国际公司 | 用于***的舍他康唑药物组合物 |
WO2009010986A1 (en) * | 2007-07-19 | 2009-01-22 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Topical cream compositions of sertaconazole nitrate |
CN102018661A (zh) * | 2011-01-18 | 2011-04-20 | 中山大学 | 用于抗真菌的外用制剂及其制备方法 |
CN102440947A (zh) * | 2011-11-15 | 2012-05-09 | 海南海神同洲制药有限公司 | 硝酸舍他康唑乳膏剂及其制备方法 |
CN106580869A (zh) * | 2015-10-14 | 2017-04-26 | 深圳澳美制药技术开发有限公司 | 硝酸异康唑脂质纳米粒乳膏及其制备方法 |
CN106806368A (zh) * | 2015-12-02 | 2017-06-09 | 北京恩成康泰生物科技有限公司 | 一种外用抗真菌药物组合物 |
US20170290810A1 (en) * | 2016-04-08 | 2017-10-12 | Imprimis Pharmaceuticals, Inc. | Anti-fungal compositions for treating nails and methods for fabricating and using thereof |
CN111601585A (zh) * | 2017-11-14 | 2020-08-28 | 普罗菲姆股份有限公司 | 用于治疗粘膜感染的乳剂 |
-
2020
- 2020-12-31 CN CN202011623127.0A patent/CN112691075B/zh active Active
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040247657A1 (en) * | 2001-09-04 | 2004-12-09 | Rudy Susilo | Plaster for the treatment of dysfunctions and disorders of nails, comprising sertaconazole |
CN1726032A (zh) * | 2002-12-18 | 2006-01-25 | 菲尔若国际公司 | 用于***的舍他康唑药物组合物 |
WO2009010986A1 (en) * | 2007-07-19 | 2009-01-22 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Topical cream compositions of sertaconazole nitrate |
CN102018661A (zh) * | 2011-01-18 | 2011-04-20 | 中山大学 | 用于抗真菌的外用制剂及其制备方法 |
CN102440947A (zh) * | 2011-11-15 | 2012-05-09 | 海南海神同洲制药有限公司 | 硝酸舍他康唑乳膏剂及其制备方法 |
CN106580869A (zh) * | 2015-10-14 | 2017-04-26 | 深圳澳美制药技术开发有限公司 | 硝酸异康唑脂质纳米粒乳膏及其制备方法 |
CN106806368A (zh) * | 2015-12-02 | 2017-06-09 | 北京恩成康泰生物科技有限公司 | 一种外用抗真菌药物组合物 |
US20170290810A1 (en) * | 2016-04-08 | 2017-10-12 | Imprimis Pharmaceuticals, Inc. | Anti-fungal compositions for treating nails and methods for fabricating and using thereof |
CN111601585A (zh) * | 2017-11-14 | 2020-08-28 | 普罗菲姆股份有限公司 | 用于治疗粘膜感染的乳剂 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
李彩文等: "硝酸咪康唑乳膏的处方筛选及其质量控制", 《天津理工大学学报》 * |
杨红梅 主编: "《药剂学》", 31 July 2020 * |
梅杰: "霜剂常用基质的优选实验", 《武汉市职工医学院学报》 * |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113332235A (zh) * | 2021-06-23 | 2021-09-03 | 海南海神同洲制药有限公司 | 一种酮康唑乳膏及其制备方法 |
CN113520993A (zh) * | 2021-07-30 | 2021-10-22 | 海南海神同洲制药有限公司 | 一种低粘度硝酸舍他康唑乳膏的制备方法及其制备的产品 |
CN113520993B (zh) * | 2021-07-30 | 2022-07-29 | 海南海神同洲制药有限公司 | 一种低粘度硝酸舍他康唑乳膏的制备方法及其制备的产品 |
WO2023004963A1 (zh) * | 2021-07-30 | 2023-02-02 | 海南海神同洲制药有限公司 | 一种低粘度硝酸舍他康唑乳膏的制备方法及其制备的产品 |
CN113440477A (zh) * | 2021-08-12 | 2021-09-28 | 海南海神同洲制药有限公司 | 一种低粘度酮康唑乳膏及其制备方法 |
CN113440477B (zh) * | 2021-08-12 | 2022-10-11 | 海南海神同洲制药有限公司 | 一种低粘度酮康唑乳膏及其制备方法 |
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Legal Events
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Denomination of invention: A Sertaconazole Nitrate Cream and Its Preparation Method Granted publication date: 20230620 Pledgee: Industrial Bank Co.,Ltd. Haikou Branch Pledgor: HAINAN HISHEN TONGZHOU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2024980009000 |