CN112683844A - 一种振动对吲哚美辛-糖精共晶形成影响的研究方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种振动对吲哚美辛‑糖精共晶形成影响的研究方法,首先利用太赫兹时域光谱对吲哚美辛‑糖精共晶进行了光谱分析;之后采用基于平面波的固体密度泛函软件VASP对晶体结构进行优化,并采用Phonopy‑spectroscopy程序计算得到样品的红外吸收光谱;将计算光谱与实验光谱进行对比分析,并且对计算光谱中的吸收峰进行振动分析,结合改进的热力学分析结果,得到了对吲哚美辛‑糖精共晶的低频振动特性研究结果,推动吲哚美辛‑糖精药物共晶方面的发展,具有深远的意义。
Description
技术领域
本发明涉及材料表征技术领域,特别涉及一种振动对吲哚美辛-糖精共晶形成影响的研究方法。
背景技术
在制药工业中,一个具有挑战性的任务是探索提高活性药物成分(activepharmaceuticalingredient,API)理化性质的方法。API的物理化学性质和剂型形态对药物疗效有很大程度的影响,尤其对原料药和(或)辅料的溶解性、溶解速率、稳定性和生物的利用度等的影响尤为显著。生物药剂学分类***BCSⅡ类药物(即具有低溶解性、高渗透性特点的药物),其较低的溶解性是制约生物利用度的一大缺点。因此,深入研究药物的固体形态包括多晶型、无定型、盐类和共晶,找到最佳的活性药物成分剂型,是现在医学领域药物开发的关键。其中, 药物共晶是通过药物活性成分和共晶形成物(CCF)之间形成的氢键或其它非共价键来改善药物的物化性质如:吸湿性、溶出速率、稳定性等,从而提高药物的生物利用。因此,药物共晶的研究是目前生物医药学领域中提高药物物理化学性质的一项重要课题。
吲哚美辛(Indomethacin,IND),是一种典型的BCSⅡ类非甾体抗炎药物,具有溶出率低和生物利用度差的特点,一般用于Batter综合征的解热和风湿性关节炎的抗炎阵痛,吲哚美辛的分子结构中有一个带有羧基官能团的氮杂环,羧基作为主要的氢键供、受体官能团,其中-C=O是氢键的受体,-OH是氢键的供体;具有与羧基形成氢键的基团的分子可与吲哚美辛形成共晶,如羧酸、富马酸、氨基酸和糖精等,其中糖精(SAC)是一种人工甜味剂,作为一种含有低热量的糖的替代品,它被用于医药产品和各种食品的生产。研究发现,SAC可以作为一种安全的多原料药共晶构象剂,改善原料药的溶出度和生物利用度。IND-SAC共晶可由IND中的羧基和SAC中的酰亚胺基之间的N-H-O氢键形成,通过共晶的制备,可以提升吲哚美辛的性能。但是现有技术中缺乏针对吲哚美辛-糖精共晶的研究。
因此,如何提供一种***且简便而准确的吲哚美辛-糖精共晶的研究方法,是本领域技术人员亟待解决的问题。
发明内容
有鉴于此,本发明提供了一种采用太赫兹光谱测定技术及太赫兹光谱计算技术结合热力学计算分析对吲哚美辛-糖精共晶低频振动对其共晶形成的影响的研究方法,其采用简单且***的手段明确了吲哚美辛-糖精共晶的特性。
为了达到上述目的,本发明采用如下技术方案:
一种振动对吲哚美辛-糖精共晶形成影响的研究方法,包括以下步骤:
步骤一:样品的选取及制备
将吲哚美辛和糖精混合均匀置于纯度≥99%乙酸乙酯中,然后40℃水浴加热下充分搅拌溶解,之后再将混合溶液置于室温下连续搅拌8-12h,常温真空干燥 24h蒸发溶剂即得吲哚美辛-糖精共晶;
步骤二:太赫兹光谱测定及分析
将吲哚美辛-糖精共晶粉末在10t压力下压制成0.8-1.0mm的片状,之后用时域太赫兹光谱仪检测吲哚美辛-糖精共晶获取太赫兹信号,之后将获得的太赫兹时域信号通过快速傅里叶变换转换成频率-吸收光谱;
步骤三:太赫兹光谱计算
3.1几何优化:采用基于平面波的固体密度泛函软件-VASP对吲哚美辛-糖精共晶的结构进行几何优化;
3.2太赫兹计算:采用基于有限位移法的Phonopy程序对吲哚美辛-糖精共晶gamma点处的声子频率进行计算,结合VASP计算优化后结构的Born有效电荷张量,采用Phonopy-spectroscopy程序计算得到吲哚美辛-糖精共晶的红外吸收光谱;
步骤四:热力学计算
通过热力学分析计算共晶形成过程中的振动贡献;
步骤五:对比分析
将步骤二太赫兹光谱测定并变换得到的吸收光谱与步骤三得到的吸收光谱进行对比,依据热力学分析计算结果得出结论。
优选的,其特征在于,所述步骤一中吲哚美辛和糖精的摩尔比为1:1。
优选的,所述步骤二中太赫兹时域光谱仪为德国罗门公司生产的太赫兹时域光谱仪BatopTHz-TDS1008。
优选的,所述步骤二中太赫兹时域光谱检测过程所用光源***为光导天线飞秒激光***;且在实验前30-40min开始通入干燥氮气,并在实验过程中连续通入干燥的氮气。
优选的,所述步骤二中在太赫兹光谱的采集过程中总扫描时间为50ps,时间间隔为0.05ps。
优选的,所述步骤3.1中使用PAW型赝势与PBE泛函,并加入半经验的 Grimme-D3范德华色散力矫正项,赝势的截断能为600eV;电子步中,能量收敛 标准为1x10-7eV,离子步中,力收敛标准为布里渊区的采样密度为 以gamma点为中心点。
优选的,所述步骤四中热力学分析依据如下:
每个晶体的亥姆霍兹自由能如下式所示,
A(T)=Elatt+Fvib(T)
其中,Elatt表示电子晶格能,其定义为每个分子在其晶体形式和气体状态之间的能量差,如下等式所述,
式中,Elatt表示晶体单位晶胞的电子能,Ecrysatal直接提供在VASP编码的输出文件中;N表示单位晶胞中的分子数;Egas表示分子在气体状态下的电子能。计算方法是将单个分子置于一个立方盒中,然后进行几何优化;
例如,共晶体的化学计量是根据其组成的化学计量来计算的:
Fvib(T)表示振动贡献,它是用谐波近似的声子编码计算的,由零点能量(ZPE) 和热贡献两个方面组成,如下式所示:
经由上述方案,相较于现有技术,本发明具有如下有益效果:
本发明提供了一种振动对吲哚美辛-糖精共晶形成影响的研究方法,首先利用太赫兹时域光谱对吲哚美辛-糖精共晶进行了光谱分析;之后采用基于平面波的固体密度泛函软件VASP对晶体结构进行优化,并采用Phonopy-spectroscopy程序计算得到样品的红外吸收光谱;将计算光谱与实验光谱进行对比分析,并且对计算光谱中的吸收峰进行振动分析,得到了对吲哚美辛-糖精共晶的低频振动特性研究结果,重要的是采用热力学分析并对其进行优化,研究了共晶形成过程中的振动贡献,推动吲哚美辛-糖精药物共晶方面的发展,具有深远的意义。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案,下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1为吲哚美辛-糖精共晶的太赫兹吸收光谱(黑色曲线)实验和太赫兹吸收光谱理论计算(带柱曲线)对比图;
图2为本发明的吲哚美辛分子结构图;
图3为本发明的糖精分子结构图;
图4为本发明的吲哚美辛-糖精晶体的晶胞结构图。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例,对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
采用如下方法及步骤对低频振动对吲哚美辛-糖精共晶形成影响进行研究:
一、太赫兹光谱实验
1)吲哚美辛-糖精共晶的制备
将0.2646g吲哚美辛和0.1355g糖精置于玛瑙研钵中混合均匀,置于乙酸乙酯中,然后40℃水浴加热下充分搅拌溶解,之后再将混合溶液置于室温下连续搅拌 8-12h,真空蒸发溶剂即得吲哚美辛-糖精共晶;
3)吲哚美辛-糖精共晶的太赫兹光谱测定
将0.15g的样品置于玛瑙研钵中研磨均匀后,然后在10t的压力下制备成厚度0.8-1.0mm的薄片,然后用德国罗门公司生产的太赫兹时域光谱仪 (BatopTHz-TDS1008)检测吲哚美辛-糖精共晶的低频振动,所用光源***为光导天线飞秒激光***。为了避免空气中水分的影响,在实验前30-45min以及实验过程中连续通入干燥的氮气以除去样品槽内的湿气;在太赫兹光谱的采集过程中总扫描时间为50ps,时间间隔为0.05ps;获得的太赫兹时域信号,然后通过快速傅里叶变换的算法转换成频率-吸收光谱;
4)太赫兹光谱计算:
4.1)几何优化
采用基于平面波的固体密度泛函软件-VASP对晶体的结构进行几何优化;在 参数设置中,使用PAW型赝势与PBE泛函,并加入半经验的Grimme-D3范德华 色散力矫正项;赝势的截断能设置为600eV;电子步中能量收敛标准设置为1x10-7 eV,离子步中力收敛标准布里渊区的采样密度为并以gamma 点为中心点,所有计算结构都最终达到收敛;
4.2)太赫兹(THz)光谱计算
采用基于有限位移法的Phonopy程序对晶体gamma点处的声子频率进行计算,并结合VASP计算优化后结构的Born有效电荷张量,采Phonopy-spectroscopy 程序计算得到样品的红外吸收光谱。
太赫兹计算结果见表1;
表1.实验和理论单位晶格参数的比较
结果表明,在不限制细胞参数的情况下,PBE-D3水平下计算的细胞体积被低估了约1.8-4.5%。这种趋势是D3校正的常见观察结果。它被证实是由于色散校正的错误行为而不是由Grimme群的共价键长度变化引起的。此外,实验温度与DFT计算不匹配也是一个重要原因。
通过几何优化,采用有限位移法结合玻恩有效电荷法得到了太赫兹吸收光谱。为了模拟实验吸收峰,将每个振动模式的线宽设为3cm-1。
太赫兹实验光谱和计算光谱如附图1所示,为了进行清楚的比较,对吸收强度进行了标度。在计算的振动模式的位置上没有应用比例因子。可以观察到,与变胞法相比,采用晶胞单元结构的理论光谱与观察到的峰有更好的相关性,这表明分子间距离对预测低频振动起着至关重要的作用。
在表1中,对于SAC晶体,在PBE-D3水平下其晶胞体积被低估了,但图3显示了对计算出的THz光谱的影响各不相同。计算出的晶胞体积与实验结果偏差得出SAC的振动模位置通常被低估了用变胞计算法得到的IND在 2.0thz以下的振动模态相对于实验观察有轻微的红移。固定晶胞计算比较成功地再现了低于2.0太赫兹的观测峰值,但高估了高于2.0太赫兹的模式。对于SAC 和IND-SAC,变胞计算法和固定晶胞计算法的性能相近。两种方法都低估了 2.2thz以上的SAC模式的位置,几乎高估了IND-SAC的THz范围内所有模式的位置。
5)热力学分析
为了深入了解共晶体的形成,进行了热力学分析,以检查相对于其单一组分的共晶体的能量稳定性。大多数关于共晶形成的研究都把注意力放在焓的贡献上,往往没有考虑熵的贡献。正如统计研究所述,共晶体的内能,特别是氢键,最有可能在几到10千焦/摩尔的数量级上。需要注意的是,振动的熵贡献也在几千焦/ 摩尔的数量级上。因此,熵贡献对共晶体也是必不可少的因素。在热力学分析中加入零点能(ZPE)和热能(TE)。在这里,根据公式来定义晶体的形成能,
mA(g)→Am(S)
mA(g)+nB(g)→AmBn(s)
其中m,n表示单位细胞中的分子数。
热力学数据汇总在表2中。
表2 SAC和IND-SAC晶体的形成能,以kJ/mol/分子表示在300K时计算出热能
如表2所示,对于每一种晶体,ZPE都是热力学上对晶体形成不利的因素,说明分子从气相形成晶体后,分子在0k处的振动能量增加。这可以进一步证明分子间相互作用的存在提高了分子的振动能量。与ZPE相比,热能对晶体形成的负面影响更大。它倾向于阻止晶体形成+10至+30kJ/mol,IND-SAC共晶体的形成能总是介于各自组分的值之间,而不考虑振动的贡献。
mA(s)+nB(s)→AmBn(S)
为了阐明振动对共晶形成的影响,根据上式进一步比较了表3中共晶的形成能及其组分。
表3 IND,SAC和IND-SAC晶体形态的形成能差异(以kJ/mol/分子表示)
如表3所示,固定晶胞和可变晶胞计算均表明,固定晶胞法预测THz吸收光谱具有较高的精度,这使得其比变胞法更可靠。此外,IND-SAC的ΔΔ(Eelec+ZPE+TE)等于+1.0kJ/mol与事实不符。根据固定晶胞结果得到的热力学值,我们认为振动对共结晶反应有重要贡献,它不利于IND-SAC形成共晶。
因此,在PBE-D3级上对固定晶胞和变胞设置下DFT的计算结果表明,由晶胞体积反映的分子间距离对THz谱的预测具有显著影响。热力学分析表明,振动对共晶形成有不可忽视的贡献,其影响取决于共晶的结构与性质。
本说明书中各个实施例采用递进的方式描述,每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处,各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。对于实施例公开的装置而言,由于其与实施例公开的方法相对应,所以描述的比较简单,相关之处参见方法部分说明即可。
对所公开的实施例的上述说明,使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的,本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下,在其它实施例中实现。因此,本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例,而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (7)
1.一种振动对吲哚美辛-糖精共晶形成影响的研究方法,其特征在于,包括以下步骤:
步骤一:样品的选取及制备
将吲哚美辛和糖精混合均匀置于乙酸乙酯中,然后40℃水浴加热下充分搅拌溶解,之后再将混合溶液置于室温下连续搅拌8-12h,常温真空干燥24h蒸发溶剂即得吲哚美辛-糖精共晶;
步骤二:太赫兹光谱测定及分析
将吲哚美辛-糖精共晶粉末在10t压力下压制成0.8-1.0mm的片状,之后用时域太赫兹光谱仪检测吲哚美辛-糖精共晶获取太赫兹信号,之后将获得的太赫兹时域信号通过快速傅里叶变换转换成频率-吸收光谱;
步骤三:太赫兹光谱计算
3.1几何优化:采用基于平面波的固体密度泛函软件-VASP对吲哚美辛-糖精共晶的结构进行几何优化;
3.2太赫兹计算:采用基于有限位移法的Phonopy程序对吲哚美辛-糖精共晶gamma点处的声子频率进行计算,结合VASP计算优化后结构的Born有效电荷张量,采用Phonopy-spectroscopy程序计算得到吲哚美辛-糖精共晶的红外吸收光谱;
步骤四:热力学计算
通过热力学分析计算共晶形成过程中的振动贡献;
步骤五:对比分析
将步骤二太赫兹光谱测定并变换得到的吸收光谱与步骤三得到的吸收光谱进行对比,依据热力学分析计算结果得出结论。
2.根据权利要求1所述的一种振动对吲哚美辛-糖精共晶形成影响的研究方法,其特征在于,所述步骤一中吲哚美辛和糖精的摩尔比为1:1。
3.根据权利要求1所述的一种振动对吲哚美辛-糖精共晶形成影响的研究方法,其特征在于,所述步骤二中太赫兹时域光谱仪为德国罗门公司生产的太赫兹时域光谱仪BatopTHz-TDS1008。
4.根据权利要求1所述的一种振动对吲哚美辛-糖精共晶形成影响的研究方法,其特征在于,所述步骤二中太赫兹时域光谱检测过程所用光源***为光导天线飞秒激光***;且在实验前30-40min开始通入干燥氮气,并在实验过程中连续通入干燥的氮气。
5.根据权利要求1所述的一种振动对吲哚美辛-糖精共晶形成影响的研究方法,其特征在于,所述步骤二中在太赫兹光谱的采集过程中总扫描时间为50ps,时间间隔为0.05ps。
7.根据权利要求1所述的一种振动对吲哚美辛-糖精共晶形成影响的研究方法,其特征在于,所述步骤四中热力学分析依据如下:
每个晶体的亥姆霍兹自由能如下式所示,
A(T)=Elatt+Fvib(T)
其中,Elatt表示电子晶格能,其定义为每个分子在其晶体形式和气体状态之间的能量差,如下等式所述,
式中,Elatt表示晶体单位晶胞的电子能,Ecrysatal直接提供在VASP编码的输出文件中;N表示单位晶胞中的分子数;Egas表示分子在气体状态下的电子能。计算方法是将单个分子置于一个立方盒中,然后进行几何优化;
例如,共晶体的化学计量是根据其组成的化学计量来计算的:
Fvib(T)表示振动贡献,它是用谐波近似的声子编码计算的,由零点能量(ZPE)和热贡献两个方面组成,如下式所示:
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RU2695954C1 (ru) * | 2018-07-04 | 2019-07-29 | Российская Федерация, от имени которой выступает Государственная корпорация по атомной энергии "Росатом" (Госкорпорация "Росатом") | Способ спектрометрического анализа газообразных продуктов разложения взрывчатых веществ |
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2020
- 2020-12-07 CN CN202011438704.9A patent/CN112683844A/zh active Pending
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吴正红, 中国医药科技出版社 * |
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