CN112679427A - 四氢异喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents
四氢异喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112679427A CN112679427A CN202011106587.6A CN202011106587A CN112679427A CN 112679427 A CN112679427 A CN 112679427A CN 202011106587 A CN202011106587 A CN 202011106587A CN 112679427 A CN112679427 A CN 112679427A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- formula
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Abstract
本公开涉及四氢异喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示四氢异喹啉类衍生物及其可药用盐，其制备方法以及它们作为NHE3抑制剂，特别是作为与体液潴留或盐超负荷有关的病症或胃肠道病症的治疗剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。
Description
技术领域
本公开属于医药领域，涉及一种通式(I)所示的四氢异喹啉类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为NHE3抑制剂，特别是作为与体液潴留或盐超负荷有关的病症或胃肠道病症的治疗剂的用途。
背景技术
当心功能不全阻碍周围组织的适当灌注时，就会出现CHF(congestive heartfailure)的临床综合症。在CHF患者体内，神经体液代偿机制得到活化，以试图保持正常的循环。随着心脏中的血容量增加，心输出量成比例增加，达到心脏不能进一步舒张的程度。在衰竭的心脏中，收缩力减小，使得心脏在较高容量和较高充盈压力下操作，以维持输出量。充盈压力最终会增加到使体液漏入肺中并引起充血性症状(例如水肿、气促)的水平。所有这些症状都与体液量和盐潴留有关，而这一长期体液和盐超负荷会进一步促进疾病的进展。
终末期肾病(end stage renal disease，“ESRD”；即5期慢性肾衰竭)的患者必须每周进行三次血液透析治疗。透析可用于去除***毒素，并且还用于调整盐和体液的动态平衡。然而，当患者过度透析时，会出现有症状性透析中低血压。ESRD群体中约15％～25％表现这种低血压。与高血压和CHF患者中的情形相同，ESRD患者特别推荐针对盐和体液的膳食限制，但由于饮食习惯，使得这一限制未得到良好遵守。
原发性高血压的成因目前尚不清楚，但是，多项观察表明肾脏是一个主要影响因素。原发性高血压是复杂的多因素和多基因性状的典型实例。所有这些单基因高血压综合症实际上都局限于涉及肾素-血管紧张素-醛固酮***各种组分的功能增加的基因发生突变，导致肾脏中过量钠潴留。从广义上看，这些综合症的特征在于，由钠转运***中的原发缺陷或盐皮质激素受体活性刺激而引起的肾脏中钠再吸收增加。
肠道易激综合症(Irritable bowel syndrome，IBS)是一种与运动性、分泌和内脏感觉改变有关的常见胃肠道病症。多种临床症状可表征这种病症，包括排便次数和形状、腹痛和腹胀。IBS的病理生理学尚未得到完全了解，一般认为内脏高敏感性是一个重要的病因，并且已经提出甚至生物标记物也可用于区分IBS与腹痛的其它成因。当前处方中或临床研究中用于治疗IBS、慢性便秘等相关胃肠道疾病(包括OIC)的其它治疗选择包括(但不限于)：血清素受体配体、氯离子通道活化剂、阿片样受体拮抗剂、鸟苷酸环化酶受体激动剂和核苷酸P2Y(2)受体激动剂。这些治疗方法不尽理想，或对一些患者无效；或可能引起长期副作用；或者会产生依赖性。
钠吸收有两种主要机制，电中性和生电转运。生电转运是由上皮钠通道(“EnaC”)进行。电中性转运基本上是由钠/氢交换蛋白(Sodium hydrogen exchanger,NHE)实现。细胞主要依赖于质膜上的NHE来调控细胞内pH的动态平衡，影响细胞内外离子的跨膜转运、细胞容积和渗透压等。迄今已知NHE有9个亚型(NHE1～NHE9)，共同构成膜交换蛋白家族。人NHE3由SLC9A3基因编码，是第三个被发现的NEP亚型，主要存在于上皮细胞底膜，在肾脏和胃肠道组织中有较高的表达，并主要负责这两个器官***的Na吸收。此外NHE3还存在于卵巢，胸腺，***等。NHE3由831个氨基酸残基组成，大致可分为两个结构域：N端由1～454位氨基酸残基组成12个跨膜区，含有H+感受区，介导离子交换，也是NHE最固定的序列；C端由455～831位氨基酸残基组成，为细胞内活性调节区，通过连接细胞骨架和调节因子实现对NHE3活性的调节。在正常生理条件下，NHE3是以等分子比例对细胞外Na+和细胞内的H+进行电中性跨膜交换，来调节细胞内pH值的动态平衡。离子通过NHE3主要是由Na+浓度梯度所驱动，而Na+梯度由Na+-K+-ATP酶提供能量维持。如化学梯度逆转时，NHE3可进行反向运转(即细胞内的Na+交换细胞外的H+)。因此，根据细胞外的Na+浓度梯度不同，NHE3的离子转运的动力学存在简单的米氏动力学方程：即为一种简单的米氏常数。当细胞外的Na+浓度希尔系数为1时，细胞外1个Na+结合位点暴露。虽然细胞外高浓度的Li+和H+可与Na+竞争该结合位点，但NHE3可选择性地优先结合Na+。而细胞内的H+转运较为复杂，当细胞内H+浓度希尔系数为2时，H+协同活化NHE3细胞内两个H+结合位点：一个为H+转移位点而另一个则为变构修饰结合位点，被称为“调定点”，在NHE3急性调节中发挥作用。以上NHE3结合位点的下调，能纠正细胞过度碱化。
目前已经公开的NHE3抑制剂专利申请包括WO2003053434、WO2009006066、WO2010025856、WO2010078449和WO2018129557等。
NHE3在盐的重吸收及维持体液水平中起着重要的作用。然而截至目前有关未被吸收(即非全身性的)且靶向胃肠道的NHE抑制剂的研究还非常少。这些抑制剂可用于治疗与体液潴留和盐超负荷有关的病症或胃肠道病症。尽管在该领域中已取得了进展，但此项技术中仍需要可用于与体液潴留和盐超负荷有关的病症或胃肠道病症的新颖化合物。
发明内容
本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：
其中：
R1、R2、R3或R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基和卤代烷氧基；
条件是R1、R2、R3或R4中至少一个为烷基；
R5选自氢原子、烷基和环烷基；
R6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基和环烷基；
L为亚烷基；
D选自
m为1、2、3、4或5；且
n为0、1、2、3或4。
在本公开一个优选的实施方案中，根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其为通式(II)或(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：
其中：D、L、m、n、R1～R6如通式(I)中所定义；且条件是R1、R2、R3或R4中至少一个为烷基。
在本公开另一个优选的实施方案中，根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其为通式(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：
其中：D、L、m、n、R2、R4～R6如通式(I)中所定义；且条件是R2或R4中至少一个为烷基。
在本公开另一个优选的实施方案中，根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其为通式(V)或(VI)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：
其中：D、L、m、n、R2、R4～R6如通式(I)中所定义；且条件是R2或R4中至少一个为烷基。
在本公开另一个优选的实施方案中，根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中L为-CH2-CH2-。
在本公开另一个优选的实施方案中，根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中m为3。
在本公开另一个优选的实施方案中，根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中D选自：
在本公开另一个优选的实施方案中，根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R1和R3为氢原子。
在本公开另一个优选的实施方案中，根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R2和R4各自独立地选自卤素或烷基；且条件是R2和R4中至少一个为烷基。
在本公开另一个优选的实施方案中，根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R2为烷基或卤素，且R4为烷基；或者R2为烷基，且R4为卤素。
在本公开另一个优选的实施方案中，根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R2为烷基，且R4为卤素；优选为R2为甲基，且R4为氯。
在本公开另一个优选的实施方案中，根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R5为烷基，优选为甲基。
在本公开另一个优选的实施方案中，根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R6为氢原子。
本公开的典型化合物包括但不限于：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐。
本公开的另一方面涉及一种通式(I-A)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，可作为制备通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐的中间体：
其中：
R1、R2、R3或R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基和卤代烷氧基；
条件是R1、R2、R3或R4中至少一个为烷基；
R5选自氢原子、烷基和环烷基；
R6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基和环烷基；
L为亚烷基；
m为1、2、3、4或5；且
n为0、1、2、3或4。
在一个优选的实施方案中，根据本公开所述的通式(I-A)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其为通式(II-A)或通式(III-A)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：
其中：L、m、n、R1～R6如通式(I-A)中所定义；且条件是R1、R2、R3或R4中至少一个为烷基。
在本公开的另一个优选的实施方案中，根据本公开所述的通式(I-A)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其为通式(IV-A)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：
其中：L、m、n、R2、R4～R6如通式(I-A)中所定义；且条件是R2或R4中至少一个为烷基。
在本公开的另一个优选的实施方案中，根据本公开所述的通式(I-A)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其为通式(V-A)或通式(VI-A)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：
其中：L、m、n、R2、R4～R6如通式(I-A)中所定义；且条件是R2或R4中至少一个为烷基。
本公开通式(I-A)的典型化合物包括但不限于：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐。
本公开的另一方面涉及一种制备根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐的方法，其包括以下步骤：
通式(I-A)的化合物或其可药用盐与RaO-D-ORa反应得到通式(I)的化合物；
其中：通式(I-A)化合物的可药用盐优选为盐酸盐；Ra为氢原子或烷基，优选为氢原子；D、L、m、n、R1～R6如通式(I)中所定义；且条件是R1、R2、R3或R4中至少一个为烷基。
本公开的另一方面涉及一种制备根据本公开所述的通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐的方法，其包括以下步骤：
通式(II-A)的化合物或其可药用盐与RaO-D-ORa反应得到通式(II)的化合物；
其中：通式(II-A)化合物的可药用盐优选为盐酸盐；Ra为氢原子或烷基，优选为氢原子；D、L、m、n、R1～R6如通式(II)中所定义；且条件是R1、R2、R3或R4中至少一个为烷基。
本公开的另一方面涉及一种制备根据本公开所述的通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐的方法，其包括以下步骤：
通式(III-A)的化合物或其可药用盐与RaO-D-ORa反应得到通式(III)的化合物；
其中：通式(III-A)化合物的可药用盐优选为盐酸盐；Ra为氢原子或烷基，优选为氢原子；D、L、m、n、R1～R6如通式(III)中所定义；且条件是R1、R2、R3或R4中至少一个为烷基。
本公开的另一方面涉及一种制备根据本公开所述的通式(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐的方法，其包括以下步骤：
通式(IV-A)的化合物或其可药用盐与RaO-D-ORa反应得到通式(IV)的化合物；
其中：通式(IV-A)化合物的可药用盐优选为盐酸盐；Ra为氢原子或烷基，优选为氢原子；D、L、m、n、R2、R4～R6如通式(IV)中所定义；且条件是R2或R4中至少一个为烷基。
本公开的另一方面涉及一种制备根据本公开所述的通式(V)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐的方法，其包括以下步骤：
通式(V-A)的化合物或其可药用盐与RaO-D-ORa反应得到通式(V)的化合物；
其中：通式(V-A)化合物的可药用盐优选为盐酸盐；Ra为氢原子或烷基，优选为氢原子；D、L、m、n、R2、R4～R6如通式(V)中所定义；且条件是R2或R4中至少一个为烷基。
本公开的另一方面涉及一种制备根据本公开所述的通式(VI)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐的方法，其包括以下步骤：
通式(VI-A)的化合物或其可药用盐与RaO-D-ORa在反应得到通式(VI)的化合物；
其中：通式(VI-A)化合物的可药用盐优选为盐酸盐；Ra为氢原子或烷基，优选为氢原子；D、L、m、n、R2、R4～R6如通式(VI)中所定义；且条件是R2或R4中至少一个为烷基。
本公开的另一方面涉及一种药物组合物，其含有根据本公开所述的的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开进一步涉及根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备抑制NHE3介导的钠离子/氢离子交换的药物中的用途。
本公开进一步涉及根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备治疗与体液潴留或盐超负荷有关的病症的药物中的用途。
本公开进一步涉及根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备治疗心力衰竭(例如充血性心力衰竭)、慢性肾病、终末期肾脏疾病、肝病、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ激动剂诱发的体液潴留、高血压、水肿、高磷血症、高钠血症、胃肠道病症或与胃肠道病症有关的疼痛的药物中的用途，其中所述的胃肠道病症选自肠易激综合症、胃肠运动障碍、便秘、功能性胃肠道病症、慢性假性肠梗阻、假性结肠梗阻、克罗恩病、溃疡性结肠炎或炎症性肠病等，其中所述的肠易激综合症选自便秘型肠易激综合症(C-IBS)或腹泻型肠易激综合症(D-IBS)等，其中所述的便秘选自慢性便秘、囊性纤维化患者出现的慢性便秘、慢性肾病患者出现的慢性便秘、特发性便秘(例如功能性便秘或慢传输型便秘)、术后便秘(例如术后肠梗阻)、与神经性、代谢性或内分泌病症(例如糖尿病、肾脏衰竭、甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、低钙血症、多发性硬化症、帕金森氏病、脊髓损伤、神经纤维瘤病、自主神经病变、查格斯氏病、赫希施普龙氏病或囊性纤维化等)有关的便秘、与使用治疗剂有关的便秘(例如由使用镇痛药(例如阿片类药物)、补钙剂、抗高血压药、抗惊厥药、抗抑郁药、镇痉剂或抗精神病药等药物所致的便秘)等。优选在制备治疗心力衰竭、慢性肾病、终末期肾脏疾病、肠易激综合症或便秘的药物中的用途。
本公开还涉及一种抑制NHE3介导的钠离子/氢离子交换的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本公开还涉及一种治疗与体液潴留或盐超负荷有关的病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
换言之，本公开涉及一种治疗心力衰竭(例如充血性心力衰竭)、慢性肾病、终末期肾脏疾病、肝病、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ激动剂诱发的体液潴留、高血压、水肿、高磷血症、高钠血症、胃肠道病症或与胃肠道病症有关的疼痛的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其中所述的胃肠道病症选自肠易激综合症、胃肠运动障碍、便秘、功能性胃肠道病症、慢性假性肠梗阻、假性结肠梗阻、克罗恩病、溃疡性结肠炎或炎症性肠病等，其中所述的肠易激综合症选自便秘型肠易激综合症(C-IBS)或腹泻型肠易激综合症(D-IBS)等，其中所述的便秘选自慢性便秘、囊性纤维化患者出现的慢性便秘、慢性肾病患者出现的慢性便秘、特发性便秘(例如功能性便秘或慢传输型便秘)、术后便秘(例如术后肠梗阻)、与神经性、代谢性或内分泌病症(例如糖尿病、肾脏衰竭、甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、低钙血症、多发性硬化症、帕金森氏病、脊髓损伤、神经纤维瘤病、自主神经病变、查格斯氏病、赫希施普龙氏病或囊性纤维化等)有关的便秘、与使用治疗剂有关的便秘(例如由使用镇痛药(例如阿片类药物)、补钙剂、抗高血压药、抗惊厥药、抗抑郁药、镇痉剂或抗精神病药等药物所致的便秘)等。
本公开还涉及作为抑制NHE3介导的钠离子/氢离子交换的药物的根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本公开还涉及作为治疗与体液潴留或盐超负荷有关的病症的药物的根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本公开还涉及作为治疗心力衰竭(例如充血性心力衰竭)、慢性肾病、终末期肾脏疾病、肝病、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ激动剂诱发的体液潴留、高血压、水肿、高磷血症、高钠血症、胃肠道病症或与胃肠道病症有关的疼痛的药物的根据本公开所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其中所述的胃肠道病症选自肠易激综合症、胃肠运动障碍、便秘、功能性胃肠道病症、慢性假性肠梗阻、假性结肠梗阻、克罗恩病、溃疡性结肠炎或炎症性肠病等，其中所述的肠易激综合症选自便秘型肠易激综合症(C-IBS)或腹泻型肠易激综合症(D-IBS)等，其中所述的便秘选自慢性便秘、囊性纤维化患者出现的慢性便秘、慢性肾病患者出现的慢性便秘、特发性便秘(例如功能性便秘或慢传输型便秘)、术后便秘(例如术后肠梗阻)、与神经性、代谢性或内分泌病症(例如糖尿病、肾脏衰竭、甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、低钙血症、多发性硬化症、帕金森氏病、脊髓损伤、神经纤维瘤病、自主神经病变、查格斯氏病、赫希施普龙氏病或囊性纤维化等)有关的便秘、与使用治疗剂有关的便秘(例如由使用镇痛药(例如阿片类药物)、补钙剂、抗高血压药、抗惊厥药、抗抑郁药、镇痉剂或抗精神病药等药物所致的便秘)等。
可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。
本公开治疗方法中所用化合物或组合物的剂量通常将随疾病的严重性、患者的体重和化合物的相对功效而改变。不过，作为一般性指导，合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。
本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油中配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。
通过加入水可使适用于制备水混悬液的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。
药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、***的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)的烷基，更优选为含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“亚烷基”指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其具有2个从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)，更优选含有1至6个碳原子的亚烷基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH3)-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2-)、1,1-亚丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-亚丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。亚烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)，优选包含3至8个碳原子，更优选包含4至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、5元/6元或6元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指5至20元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元、5元/6元或6元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环包括如上所述的环烷基(包括单环、螺环、稠环和桥环)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等；优选苯基并环戊基、四氢萘基。
环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硫、S(O)或S(O)2的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)，其中1～4个是杂原子(例如1、2、3和4个)；更优选包含3至8个环原子，其中1-3是杂原子；更优选包含3至6个环原子，其中1-3个是杂原子；最优选包含5或6个环原子，其中1-3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2.3.6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硫、S(O)或S(O)2的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、5元/6元或6元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至20元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硫、S(O)或S(O)2的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元、5元/6元或6元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硫、S(O)或S(O)2的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环包括如上所述的杂环基(包括单环、螺杂环、稠杂环和桥杂环)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环包括如上所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元(例如5、6、7、8、9或10元)，更优选为5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基等。所述杂芳基环包括如上述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基的定义如上所述。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
本公开还包括各种氘化形式的式(I)化合物。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的式(I)化合物。在制备氘代形式的式(I)化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本公开化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
本公开中“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中任意一种或几种。
为了达到更好的治疗效果的目的，更好的满足市场需求，我们希望能开发出新一代的高效低毒的未被吸收(即非全身性的)且靶向胃肠道的NHE3抑制剂。
WO2010078449公开了实施例241(结构如下所示)，该化合物的四氢异喹啉的苯环上为两个氯原子取代。
我们现在发现当通式(I)所示的化合物中D为
优选D为
时，同时在四氢异喹啉的苯环上引入烷基，此类化合物表现出优异的效果和作用，优选当通式(I)所示的化合物中R2为烷基，且R4为卤素时，该类化合物具有更优的NHE3抑制效果和更强有效的促进Na+从肠道***的作用。
本公开化合物的合成方法
为了完成本公开的合成目的，本公开采用如下的合成技术方案：
方案一
本公开通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐的制备方法，包括以下步骤：：
四氢异喹啉类叠氮化合物(I-a)在溶剂中与还原剂(如三苯基膦)进行还原反应得到四氢异喹啉类氨基化合物(I-A)或其可药用盐，化合物(I-A)或其可药用盐与RaO-D-ORa在碱性条件下，任选在催化剂(如1H-苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基六氟磷酸盐)作用下进行酰胺化反应得到通式(I)化合物；
其中：通式(I-A)化合物的可药用盐优选为盐酸盐；Ra为氢原子或烷基，优选为氢原子；D、L、m、n、R1～R6如通式(I)中所定义；且条件是R1、R2、R3或R4中至少一个为烷基。
方案二
本公开通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐的制备方法，包括以下步骤：
四氢异喹啉类叠氮化合物(II-a)在溶剂中与还原剂(如三苯基膦)进行还原反应得到四氢异喹啉类氨基化合物(II-A)或其可药用盐，化合物(II-A)或其可药用盐与RaO-D-ORa在碱性条件下，任选在催化剂(如1H-苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基六氟磷酸盐)作用下进行酰胺化反应得到通式(II)化合物；
其中：通式(II-A)化合物的可药用盐优选为盐酸盐；Ra为氢原子或烷基，优选为氢原子；D、L、m、n、R1～R6如通式(II)中所定义；且条件是R1、R2、R3或R4中至少一个为烷基。
方案三
本公开通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐的制备方法，包括以下步骤：
四氢异喹啉类叠氮化合物(III-a)在溶剂中与还原剂(如三苯基膦)进行还原反应得到四氢异喹啉类氨基化合物(III-A)或其可药用盐，化合物(III-A)或其可药用盐与RaO-D-ORa在碱性条件下，任选在催化剂(如1H-苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基六氟磷酸盐)作用下进行酰胺化反应得到通式(III)化合物；
其中：通式(III-A)化合物的可药用盐优选为盐酸盐；Ra为氢原子或烷基，优选为氢原子；D、L、m、n、R1～R6如通式(III)中所定义；且条件是R1、R2、R3或R4中至少一个为烷基。
方案四
本公开通式(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐的制备方法，包括以下步骤：
卤代化合物(IV-a)在碱性条件下，溶剂中与苯甲胺化合物(IV-b)反应得到化合物(IV-c)，化合物(IV-c)在溶剂中，与还原剂(如硼氢化钠)反应得到羟基化合物(IV-d)，羟基化合物(IV-d)在溶剂中，酸性(如浓硫酸)条件下进行环合反应得到化合物(IV-e)，化合物(IV-e)与苄硫醇在碱性条件下，催化剂作用下进行反应得到化合物(IV-f)，化合物(IV-f)在酸性(如盐酸)条件下，在氧化性氯化试剂(如N-氯代丁二酰亚胺)存在下得到磺酰氯化合物(IV-g)，化合物(IV-g)在碱性条件下，溶剂中与化合物(IV-h)进行取代反应得到叠氮化合物(IV-i)，叠氮化合物(IV-i)在溶剂中与还原剂(如三苯基膦)进行还原反应得到四氢异喹啉类氨基化合物(IV-A)或其可药用盐，化合物(IV-A)或其可药用盐与RaO-D-ORa在碱性条件下，任选在催化剂(如1H-苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基六氟磷酸盐)作用下进行酰胺化反应得到通式(IV)化合物；
其中：通式(IV-A)化合物的可药用盐优选为盐酸盐；X1或X2各自独立地为卤素，优选为溴；Ra为氢原子或烷基，优选为氢原子；D、L、m、n、R2、R4～R6如通式(IV)中所定义；且条件是R2或R4中至少一个为烷基。
方案五
本公开通式(V)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐的制备方法，包括以下步骤：
化合物(IV-f)进行手性HPLC拆分后得到化合物(V-a)，化合物(V-a)在酸性(如盐酸)条件下，在氧化性氯化试剂(如N-氯代丁二酰亚胺)存在下得到磺酰氯化合物(V-b)，化合物(V-b)在碱性条件下，溶剂中与化合物(IV-h)进行取代反应得到叠氮化合物(V-c)，叠氮化合物(V-c)在溶剂中与还原剂(如三苯基膦)进行还原反应得到四氢异喹啉类氨基化合物(V-A)或其可药用盐，化合物(V-A)或其可药用盐与RaO-D-ORa在碱性条件下，任选在催化剂(如1H-苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基六氟磷酸盐)作用下进行酰胺化反应得到通式(V)化合物；
其中：通式(V-A)化合物的可药用盐优选为盐酸盐；Ra为氢原子或烷基，优选为氢原子；D、L、m、n、R2、R4～R6如通式(V)中所定义；且条件是R2或R4中至少一个为烷基。
方案六
本公开通式(VI)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐的制备方法，包括以下步骤：：
化合物(IV-f)进行手性HPLC拆分后得到化合物(VI-a)，化合物(VI-a)在酸性(如盐酸)条件下，在氧化性氯化试剂(如N-氯代丁二酰亚胺)存在下得到磺酰氯化合物(VI-b)，化合物(VI-b)在碱性条件下，溶剂中与化合物(IV-h)进行取代反应得到叠氮化合物(VI-c)，叠氮化合物(VI-c)在溶剂中与还原剂(如三苯基膦)进行还原反应得到四氢异喹啉类氨基化合物(VI-A)或其可药用盐，化合物(VI-A)或其可药用盐与RaO-D-ORa在碱性条件下，任选在催化剂(如1H-苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基六氟磷酸盐)作用下进行酰胺化反应得到通式(VI)化合物；
其中：通式(VI-A)化合物的可药用盐优选为盐酸盐；Ra为氢原子或烷基，优选为氢原子；D、L、m、n、R2、R4～R6如通式(VI)中所定义；且条件是R2或R4中至少一个为烷基。
在上述方案一到方案六中，提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、正丁基锂、叔丁醇钾或四丁基溴化铵，所述的无机碱类包括但不限于碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠。
在上述方案四到方案六中，提供酸性的条件包括但不限于盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、甲磺酸或三氟乙酸。
在上述方案一到方案六中，还原剂包括但不限于三苯基膦、硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，腈基硼氢化钠，氢化铝锂或氢气。
在上述方案一到方案六中，催化剂包括但不限于4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、三(二亚苄-BASE丙酮)二钯(0)、1H-苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基六氟磷酸盐、[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯、二(三苯基膦)二氯化钯、三苯基膦、二氯化钯、醋酸钯、碘化亚铜、钯/碳或兰尼镍。
在上述方案一到方案六中，所用溶剂包括但不限于：N,N-二甲基甲酰胺、二甲苯、甲苯、水、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、二甲基亚砜及其混合物。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本公开，但这些实施例并非限制本公开的范围。
本公开实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQadvantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：二氯甲烷、甲醇和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
N1,N4-二(2-(2-(2-(2-(3-(8-氯-2,6-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基丁二酰胺1
第一步
1-(3-溴苯基)-2-((2-氯-4-甲基苄基)甲氨基)乙酮1b
将2-溴-1-(3-溴苯基)乙酮1a(8.22g，29.59mmol)溶解于50mL二氯甲烷中，降温至0℃，加入三乙胺(5.98g，59.18mmol)和1-(2-氯-4-甲基苯基)-N-甲基甲胺(5g，29.59mmol)，搅拌反应2小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1b(7g)，产率：64.8％。
MS m/z(ESI):368.1[M+1]
第二步
1-(3-溴苯基)-2-((2-氯-4-甲基苄基)甲氨基)乙醇1c
将化合物1b(1.25g，3.41mmol)溶解于10mL甲醇中，降温至0℃，加入硼氢化钠(0.26g，6.82mmol)，搅拌反应1.5小时。加入15mL丙酮，减压浓缩反应液，加入30mL水和30mL乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物1c(1.35g)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):370.1[M+1]
第三步
4-(3-溴苯基)-8-氯-2,6-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉1d
将粗品1c(1.21g，3.28mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，降温至0℃，加入浓硫酸(9g，91.91mmol)，升至室温，搅拌反应12小时。将反应液倒入30mL冰水中，滴加4M氢氧化钾溶液至反应液pH为9～10，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1d(1g)，产率：87.0％。
MS m/z(ESI):352.2[M+1]
第四步
4-(3-(苄硫基)苯基)-8-氯-2,6-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉1e
将化合物1d(950mg，2.71mmol)，三(二亚苄-BASE丙酮)二钯(0)(199mg，0.22mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(188mg，0.33mmol)溶解于10mL二甲苯中，升温至40℃，搅拌40分钟，降至室温，加入苄硫醇(505mg，4.06mmol)和碳酸钾(186mg，1.35mmol)，升温至140℃，搅拌反应2小时，120℃搅拌反应16小时。过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1e(270g)，产率：25.5％。
MS m/z(ESI):394.3[M+1]
第五步
3-(8-氯-2,6-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯-1-磺酰氯1f
将化合物1e(200mg，0.51mmol)溶解于3mL2 M盐酸和乙腈(V/V＝1:5)的混合溶剂中，降温至0℃，加入N-氯代丁二酰亚胺(271mg，2.03mmol)，搅拌反应1.5小时。加入10mL饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物1f(210mg)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):372.2[M+1]
第六步
2,2'-(2,2'-氧杂二(乙烷-2,1-二基)二(氧杂))二(乙烷-2,1-二基)二(4-甲基苯磺酸酯)1h
将2,2'-(2,2'-氧杂二(乙烷-2,1-二基)二(氧杂))二乙醇1g(3.08g，20mmol)溶解于100mL二氯甲烷中，加入三乙胺(8.10g，80mmol)和50mL的对甲苯磺酰氯(9.50g，50mmol)，搅拌反应12小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物1h(8.47g)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):520.4[M+18]
第七步
1-叠氮基-2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙烷1j
将粗品1h(19g，54.12mmol)溶解于50mL水中，加入碳酸氢钠(3.19g，37.90mmol)和叠氮化钠(7.74g，119mmol)，升温至100℃，搅拌反应1小时，降温至90℃，搅拌反应12小时。冷却至室温，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物1j(11.76g)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):262.3[M+18]
第八步
2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙胺1k
将粗品1j(2.44g，10mmol)溶解于15mL 5％的盐酸中，滴加入10mL三苯基膦(2.36g，9mmol)的甲苯溶液，1小时滴完，搅拌反应12小时。加入30mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×2)，滴加2M氢氧化钠溶液至水相pH至12，用二氯甲烷萃取(50mL×2)，用水洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物1k(2.09g)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):219.3[M+1]
第九步
N1,N4-二(2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基丁二酰胺1m
将粗品1k(370mg，1.70mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入酒石酸(85mg，0.56mmol)，1-羟基苯并***(189mg，1.40mmol)和N,N-二异丙基乙胺(433mg，3.36mmol)，搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1m(133mg)，产率：43.2％。
MS m/z(ESI):551.5[M+1]
第十步
N1,N4-二(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基丁二酰胺1n
将化合物1m(330mg，0.60mmol)溶于20mL甲醇中，加入钯/碳(33mg，10％)，氢气置换三次，搅拌反应2小时。过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物1n(248mg)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):499.5[M+1]
第十一步
N1,N4-二(2-(2-(2-(2-(3-(8-氯-2,6-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基丁二酰胺1
将粗品1f(188mg，0.51mmol)溶于5mL二氯甲烷中，降温至0℃，加入化合物1n(101mg，0.20mmol)和N,N-二异丙基乙胺(199mg，1.55mmol)，升至室温，搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1(4mg)，产率：1.7％。
MS m/z(ESI):1163.7[M-1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.75(d,2H),7.68(s,2H),7.52-7.45(m,4H),7.11(s,2H),6.60(s,2H),4.47(s,2H),4.38(t,2H),3.81(d,2H),3.63-3.41(m,30H),3.06-3.01(m,6H),2.65-2.60(m,2H),2.48(s,6H),2.16(s,6H)
实施例2
N1,N4-二(2-(2-(2-(2-(3-(6-氯-2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基丁二酰胺2
第一步
1-(3-溴苯基)-2-((4-氯-2-甲基苄基)甲氨基)乙酮2a
将2-溴-1-(3-溴苯基)乙酮1a(1.84g，6.61mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，降温至0℃，加入三乙胺(1.34g，13.22mmol)和1-(4-氯-2-甲基苯基)-N-甲基甲胺(1.20g，6.95mmol)，搅拌反应2小时。减压浓缩反应液，得到粗品标题产物2a(2.42g)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):366.1[M-1]
第二步
1-(3-溴苯基)-2-((4-氯-2-甲基苄基)甲氨基)乙醇2b
将粗品2a(2.40g，6.61mmol)溶解于15mL甲醇中，降温至0℃，加入硼氢化钠(503mg，13.22mmol)，搅拌反应2小时。加入10mL丙酮，减压浓缩反应液，加入30mL水和30mL乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物2b(2.15g)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):370.1[M+1]
第三步
4-(3-溴苯基)-6-氯-2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉2c
将粗品2b(2.15g，5.83mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，降温至0℃，加入浓硫酸(16g，163.30mmol)，升至室温，搅拌反应12小时。将反应液倒入30mL冰水中，滴加3M氢氧化钾溶液至反应液pH为9～10，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2c(1.40g)，产率：68.6％。
MS m/z(ESI):352.1[M+1]
第四步
4-(3-(苄硫基)苯基)-6-氯-2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉2d
将化合物2c(1.36g，3.88mmol)，三(二亚苄-BASE丙酮)二钯(0)(284mg，6.31mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(270mg，0.47mmol)溶解于20mL二甲苯中，升温至40℃，搅拌40分钟，降至室温，加入苄硫醇(722mg，5.82mmol)和碳酸钾(268mg，1.94mmol)，升温至140℃，搅拌反应2小时，120℃搅拌反应12小时。过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2d(630g)，产率：41.4％。
MS m/z(ESI):392.3[M-1]
第五步
3-(6-氯-2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯-1-磺酰氯2e
将化合物2d(600mg，1.52mmol)溶解于11mL2 M盐酸和乙腈(V/V＝1:5)的混合溶剂中，降温至0℃，加入N-氯代丁二酰亚胺(814mg，6.09mmol)，搅拌反应3小时。加入10mL饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物2e(600mg)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第六步
N-(2-(2-(2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6-氯-2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺2f
将化合物2e(563mg，1.52mmol)溶解于15mL二氯甲烷中，降温至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(590mg，4.56mmol)和2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙胺1k(432mg，1.98mmol)，升至室温，搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2f(350g)，产率：41.7％。
MS m/z(ESI):550.3[M-1]
第七步
N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6-氯-2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺盐酸盐2g
将化合物2f(420mg，0.76mmol)溶解于11mL四氢呋喃和水(V/V＝10:1)的混合液中，加入三苯基膦(600mg，2.28mmol)，升温至25℃，搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，加入4mL 2M的盐酸和8mL乙酸乙酯，用乙酸乙酯(10mL×2)洗涤水相，减压浓缩，得到粗品标题产物2g(335mg)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):524.4[M-1]
第八步
N1,N4-二(2-(2-(2-(2-(3-(6-氯-2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基丁二酰胺2
将粗品2g(340mg，0.57mmol)溶解于3.5mL二甲基甲酰胺中，加入N,N-二异丙基乙胺(367mg，2.84mmol)和酒石酸(43mg，0.28mmol)，搅拌反应5分钟，再加入1H-苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基六氟磷酸盐(355mg，0.68mmol)，升温至25℃，搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2(89mg)，产率：27.0％。
MS m/z(ESI):1165.9[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.75(d,2H),7.68(s,2H),7.52(t,2H),7.46(d,2H),7.06(s,2H),6.62(s,2H),4.47(s,2H),4.38(t,2H),3.72(d,2H),3.62-3.54(m,18H),3.50-3.48(m,5H),3.44-3.42(m,7H),3.07-3.02(m,6H),2.64-2.59(m,2H),2.47(s,6H),2.27(s,6H).
实施例3
N1,N4-二(2-(2-(2-(2-(3-(2,6,8-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基丁二酰胺3
第一步
1-(3-溴苯基)-2-((2,4-二甲基苄基)甲氨基)乙酮3a
将2-溴-1-(3-溴苯基)乙酮1a(2.60g，9.35mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，降温至0℃，加入三乙胺(1.90g，18.70mmol)和1-(2,4-二甲苯基)-N-甲基甲胺(1.46g，9.82mmol)，搅拌反应2小时。减压浓缩反应液，得到粗品标题产物3a(4.50g)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):348.1[M+1]
第二步
1-(3-溴苯基)-2-((2,4-二甲基苄基)甲氨基)乙醇3b
将粗品3a(3.24g，9.35mmol)溶解于15mL甲醇中，降温至0℃，加入硼氢化钠(711mg，18.70mmol)，搅拌反应2小时。加入10mL丙酮，减压浓缩反应液，加入30mL水和30mL乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物3b(3g)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):348.1[M+1]
第三步
4-(3-溴苯基)-2,6,8-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉3c
将粗品3b(3g，8.61mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，降温至0℃，加入浓硫酸(23.60g，241mmol)，搅拌反应1.5小时，升至室温，搅拌反应3小时。将反应液倒入30mL冰水中，滴加3M氢氧化钾溶液至反应液pH为9～10，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3c(2.20g)，产率：77.5％。
MS m/z(ESI):331.1[M+1]
第四步
4-(3-(苄硫基)苯基)-2,6,8-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉3d
将化合物3c(2.20g，6.66mmol)，三(二亚苄-BASE丙酮)二钯(0)(488mg，0.53mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(463mg，0.80mmol)溶解于25mL二甲苯中，升温至40℃，搅拌40分钟，降至室温，加入苄硫醇(1.24g，10mmol)和碳酸钾(460mg，3.33mmol)，升温至140℃，搅拌反应2小时，120℃搅拌反应12小时。过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3d(1.50g)，产率：60.5％。
MS m/z(ESI):374.2[M+1]
第五步
3-(2,6,8-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯-1-磺酰氯3e
将化合物3d(600mg，1.60mmol)溶解于12mL2 M盐酸和乙腈(V/V＝1:5)的混合溶剂中，降温至0℃，加入N-氯代丁二酰亚胺(858mg，6.40mmol)，搅拌反应3小时。加入10mL饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物3e(560mg)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第六步
N-(2-(2-(2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(2,6,8-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺3f
将粗品3e(560mg，1.60mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，降温至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(1g，8mmol)和2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙胺1k(520mg，2.40mmol)，升至室温，搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3f(400g，白色油状物)，产率：47.1％。
MS m/z(ESI):532.3[M+1]
第七步
N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(2,6,8-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺盐酸盐3g
将化合物3f(400mg，0.75mmol)溶解于13.2mL四氢呋喃和水(V/V＝10:1)的混合液中，加入三苯基膦(592mg，2.25mmol)，升温至25℃，搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，加入2mL水和2mL乙酸乙酯，再加入6mL 2M盐酸，用乙酸乙酯(10mL×2)洗涤水相，减压浓缩，得到粗品标题产物3g(410m)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):506.3[M+1]
第八步
N1,N4-二(2-(2-(2-(2-(3-(2,6,8-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基丁二酰胺3
冰浴下，将粗品3g(405mg，0.56mmol)溶解于3mL二甲基甲酰胺中，加入N,N-二异丙基乙胺(363mg，2.80mmol)和酒石酸(43mg，0.28mmol)，搅拌反应5分钟，再加入1H-苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基六氟磷酸盐(351mg，0.67mmol)，升至室温，搅拌反应5小时。减压浓缩反应液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物3(160mg)，产率：50.6％。
MS m/z(ESI):1122.9[M-1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67-7.61(m,8H),7.50-7.47(m,4H),6.84(s,2H),6.46(s,2H),5.60(d,2H),4.27-4.22(m,4H),3.59(d,2H),3.48-3.35(m,25H),3.29-3.19(m,5H),2.89-2.79(m,6H),2.62-2.58(m,2H),2.34(s,6H),2.18(s,6H),2.10(s,6H).
实施例4
(2R,3R)-N1,N4-二(2-(2-(2-(2-(3-((S)-8-氯-2,6-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基丁二酰胺4
第一步
(S)-3-(8-氯-2,6-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯-1-磺酰氯4a
将4-(3-(苄硫基)苯基)-8-氯-2,6-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉1e(5g，12.70mmol)进行手性HPLC拆分(分离条件：手性柱CHIRAL PAK AD-H，流动相：异丙醇：正己烷＝1：19，流速：0.5mL/分钟)，收集其相应组分(手性HPLC分析：保留时间6.104分钟，手性纯度99.6％，色谱柱：CHIRALPAK IA，0.46cm I.C.×15cm L，流动性：甲醇，流速：1.0ml/min)，旋转蒸发除去溶剂，得到(S)-4-(3-(苄硫基)苯基)-8-氯-2,6-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(1.73g，4.39mmol)。将(S)-4-(3-(苄硫基)苯基)-8-氯-2,6-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(600mg，1.52mmol)溶解于12mL2 M盐酸和乙腈(V/V＝1:5)的混合溶剂中，降温至0℃，加入N-氯代丁二酰亚胺(812mg，6.08mmol)，搅拌反应2.5小时。减压浓缩反应液，得到粗品标题产物4a(564mg)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步(S)-N-(2-(2-(2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(8-氯-2,6-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺4b
将化合物4a(542mg，1.52mmol)溶解于15mL二氯甲烷中，降温至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(982mg，7.60mmol)和2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙胺1k(498mg，2.28mmol)，升至室温，搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4b(800mg)，产率：95.4％。
MS m/z(ESI):552.1[M+1]
第三步(S)-N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(8-氯-2,6-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺盐酸盐4c
将化合物4b(780mg，1.41mmol)溶解于22mL四氢呋喃和水(V/V＝10:1)的混合液中，加入三苯基膦(1.10g，4.23mmol)，搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，加入5mL 2M的盐酸和10mL乙酸乙酯，用乙酸乙酯(10mL×2)洗涤水相，减压浓缩，得到粗品标题产物4c(710mg)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):524.1[M-1]
第四步(2R,3R)-N1,N4-二(2-(2-(2-(2-(3-((S)-8-氯-2,6-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基丁二酰胺4
将粗品4c(690mg，1.15mmol)溶解于3mL二甲基甲酰胺中，加入N,N-二异丙基乙胺(748mg，5.75mmol)和L(+)-酒石酸(86mg，0.58mmol)，搅拌反应5分钟，再加入1H-苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基六氟磷酸盐(719mg，1.38mmol)，搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4(280mg)，产率：41.8％。
MS m/z(ESI):584.3[M/2+1]
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.75(d,2H),7.68(s,2H),7.53-7.45(m,4H),7.11(s,2H),6.60(s,2H),4.46(s,2H),4.38(t,2H),3.81(d,2H),3.61-3.55(m,18H),3.51-3.47(m,4H),3.45-3.41(m,8H),3.05-3.01(m,6H),2.65-2.60(m,2H),2.47(s,6H),2.16(s,6H).
实施例5
(2R,3R)-N1,N4-二(2-(2-(2-(2-(3-((R)-8-氯-2,6-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基丁二酰胺5
第一步
(R)-3-(8-氯-2,6-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯-1-磺酰氯5a
将化合物1e(5g，12.70mmol)进行手性HPLC拆分(分离条件：手性柱CHIRAL PAKAD-H，流动相：异丙醇：正己烷＝1：19，流速：0.5mL/分钟)，收集其相应组分(手性HPLC分析：保留时间5.682分钟，手性纯度99.6％，色谱柱：CHIRALPAK IA，0.46cm I.C.×15cm L，流动性：甲醇，流速：1.0ml/min)，旋转蒸发除去溶剂，得到(R)-4-(3-(苄硫基)苯基)-8-氯-2,6-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(1.60g，4.06mmol)。将(R)-4-(3-(苄硫基)苯基)-8-氯-2,6-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(600mg，1.52mmol)溶解于12mL2 M盐酸和乙腈(V/V＝1:5)的混合溶剂中，降温至0℃，加入N-氯代丁二酰亚胺(812mg，6.08mmol)，搅拌反应2.5小时。减压浓缩反应液，得到粗品标题产物5a(564mg)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步(R)-N-(2-(2-(2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(8-氯-2,6-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺5b
将化合物5a(564mg，1.52mmol)溶解于15mL二氯甲烷中，降温至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(982mg，7.60mmol)和2-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙胺1k(498mg，2.28mmol)，升至室温，搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物5b(464mg)，产率：55.3％。
第三步
(R)-N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(8-氯-2,6-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺盐酸盐5c
将化合物5b(464mg，0.84mmol)溶解于11mL四氢呋喃和水(V/V＝10:1)的混合液中，加入三苯基膦(660mg，2.52mmol)，搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，加入1mL 2M的盐酸，减压浓缩反应液，加入3mL水，用乙酸乙酯(10mL×2)洗涤水相，减压浓缩，得到粗品标题产物5c(500mg)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):523.9[M-1]
第四步
(2R,3R)-N1,N4-二(2-(2-(2-(2-(3-((R)-8-氯-2,6-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基丁二酰胺5
将粗品5c(300mg，0.51mmol)溶解于5mL二甲基甲酰胺中，加入N,N-二异丙基乙胺(197mg，1.53mmol)和L(+)-酒石酸(38mg，0.26mmol)，搅拌反应5分钟，再加入1H-苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基六氟磷酸盐(292mg，0.56mmol)，搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物5(100mg)，产率：33.0％。
MS m/z(ESI):584.0[M/2+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,2H),7.69(S,2H),7.54-7.48(m,4H),7.12(s,2H),6.61(S,2H),4.47(s,2H),4.41-4.37(m,2H),3.82(d,2H),3.62-3.56(m,17H),3.51-3.49(m,4H),3.46-3.42(m,7H),3.07-3.01(m,6H),2.66-2.61(m,2H),2.48(s,6H),2.17(s,6H).
实施例6
(2S,3S)-N1,N4-二(2-(2-(2-(2-(3-((S)-8-氯-2,6-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基丁二酰胺6
将粗品4c(660mg，1.10mmol)溶解于3mL二甲基甲酰胺中，加入N,N-二异丙基乙胺(715mg，5.50mmol)和D(-)-酒石酸(83mg，0.55mmol)，搅拌反应5分钟，再加入1H-苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基六氟磷酸盐(687mg，1.32mmol)，搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物6(190mg)，产率：29.6％。
MS m/z(ESI):585.0[M/2+1]
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.76(d,2H),7.69(s,2H),7.53-7.45(m,4H),7.12(s,2H),6.61(s,2H),4.47(s,2H),4.39(t,2H),3.82(d,2H),3.61-3.56(m,18H),3.51-3.49(m,4H),3.46-3.41(m,8H),3.06-3.01(m,6H),2.65-2.60(m,2H),2.47(s,6H),2.17(s,6H).
实施例7
(2R,3S,4R,5S)-N1,N6-二(2-(2-(2-(2-(3-((S)-8-氯-2,6-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3,4,5-四羟基己二酰胺7
第一步
(2R,3S,4R,5S)-2,3,4,5-四羟基己二酸二甲酯7b
将(2R,3S,4R,5S)-2,3,4,5-四羟基己二酸7a(3g，14.27mmol)溶解于30mL甲醇中，加入0.3mL浓硫酸，升温至85℃，搅拌反应7小时。冷却，过滤，滤饼溶解于50.8mL甲醇和三乙胺(V:V＝50:0.8)混合溶剂中，加热回流反应30分钟，冷却，过滤，滤饼烘干，得到粗品7b(2.80g)，产物不经纯化直接进行下一步反应。MS m/z(ESI):256.1[M+18]
第二步
(2R,3S,4R,5S)-N1,N6-二(2-(2-(2-(2-(3-((S)-8-氯-2,6-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3,4,5-四羟基己二酰胺7
将粗品7b(29mg，0.12mmol)和三乙胺(73mg，0.72mmol)溶解于3mL甲醇中，升温至85℃，加入1mL粗品4c(180mg，0.30mmol)的甲醇溶液，搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物7(60mg)，产率：40.8％。
MS m/z(ESI):614.1[M/2+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.75(d,2H),7.68(s,2H),7.53-7.45(m,4H),7.11(s,2H),6.60(s,2H),4.40-4.36(m,4H),3.98(s,2H),3.81(d,2H),3.64-3.44(m,30H),3.06-3.01(m,6H),2.65-2.60(m,2H),2.47(s,6H),2.16(s,6H).
实施例8
(2R,3S,4R,5S)-N1,N6-二(2-(2-(2-(2-(3-((S)-8-氯-2,6-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3,4,5-四羟基己二酰胺8
第一步
二甲磺酸((1,2-亚乙基双(氧基))双(2,1-亚乙基))酯8b
将三乙二醇8a(10g，66.67mmol)溶解于50mL四氢呋喃中，降温至0℃，加入三乙胺(14.80g，146.67mmol)和甲磺酰氯(16.80g，146.67mmol)，升至室温，搅拌反应3小时。加入20mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，减压浓缩反应液，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用1％柠檬酸(20mL×1)和饱和氯化钠溶液(20mL×1)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物8b(20.40g)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
1,2-二(2-叠氮乙氧基)乙烷8c
将粗品8b(20.40g，66.67mmol)溶解于40mL水中，加入碳酸氢钠(3.92g，46.67mmol)和叠氮化钠(9.97g，153.34mmol)，升温至100℃，搅拌反应1小时，降温至90℃，搅拌反应12小时。冷却至室温，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物8c(10g)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
2-(2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基)乙胺8d
将粗品8c(10g，0.05mol)溶解于50mL甲基叔丁基醚中，加入70mL 2M盐酸，降温至0℃，加入5mL三苯基膦(12.05g，46mmol)的甲基叔丁基醚溶液，升至室温，搅拌反应12小时。用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用0.5M盐酸洗涤(10mL×2)，滴加4M氢氧化钠溶液至水相pH至10～11，用二氯甲烷萃取(50mL×2)，用水洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物8d(7.30g，淡黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):175.5[M+1]
第四步(S)-N-(2-(2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(8-氯-2,6-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺8e
将化合物4a(752mg，2.03mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，降温至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(1.31g，10.15mmol)和粗品8d(460mg，2.64mmol)，升至室温，搅拌反应12小时。加入20mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物8e(500mg)，产率：48.5％。MS m/z(ESI):508.2[M+1]
第五步
(S)-N-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(8-氯-2,6-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺盐酸盐8f
将化合物8e(500mg，0.98mmol)溶解于11mL四氢呋喃和水(V/V＝10:1)的混合液中，加入三苯基膦(775mg，2.95mmol)，搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，加入5mL 2M的盐酸和10mL乙酸乙酯，用乙酸乙酯(10mL×2)洗涤水相，减压浓缩，得到粗品标题产物8f(480mg)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):480.3[M-1]
第六步
(2R,3S,4R,5S)-N1,N6-二(2-(2-(2-(2-(3-((S)-8-氯-2,6-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3,4,5-四羟基己二酰胺8
将粗品7b(28mg，0.12mmol)和三乙胺(70mg，0.69mmol)溶解于3mL甲醇中，升温至85℃，加入1mL粗品8f(160mg，0.29mmol)的甲醇溶液，搅拌反应12小时。减压浓缩反应液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物8(50mg)，产率：38.2％。
MS m/z(ESI):570.2[M/2+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.77(d,2H),7.69(s,2H),7.52(t,2H),7.46(d,2H),7.12(s,2H),6.61(s,2H),4.41-4.37(m,4H),4.00(s,2H),3.82(d,2H),3.62-3.42(m,22H),3.07-3.02(m,6H),2.65-2.60(m,2H),2.47(s,6H),2.17(s,6H).
实施例9
(S)-N,N'-(10,17-二氧代-3,6,21,24-四氧杂-9,11,16,18-四氮杂二十六烷-1,26-二基)二(3-((S)-8-氯-2,6-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰胺)9
第一步
1,4-二异氰酸正丁酯9b
将1,4-丁二胺9a(176mg，2mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入三乙胺(808mg，8mmol)，降温至0℃，加入双(三氯甲基)碳酸酯(414mg，1.40mmol)，升至室温，搅拌反应1.5小时。加入30mL乙酸乙酯，过滤，减压浓缩滤液，得到粗品标题产物9b(100mg)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
(S)-N,N'-(10,17-二氧代-3,6,21,24-四氧杂-9,11,16,18-四氮杂二十六烷-1,26-二基)二(3-((S)-8-氯-2,6-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰胺)9
将粗品8f(80mg，0.14mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入三乙胺(30mg，0.29mmol)和0.3mL1,4-二异氰酸正丁酯9b(10mg，0.07mmol)的二氯甲烷溶液，搅拌反应30分钟。减压浓缩反应液，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物9(25mg)，产率：31.4％。
MS m/z(ESI):553.1[M/2+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.75(d,2H),7.67(s,2H),7.53-7.46(m,4H),7.11(s,2H),6.60(s,2H),4.38(t,2H),3.81(d,2H),3.62-3.43(m,18H),3.29-3.26(m,4H),3.10-3.00(m,10H),2.66-2.61(m,2H),2.47(s,6H),2.16(s,6H),1.47(s,4H).
测试例：
生物学评价
测试例1、本公开化合物对NHE3抑制活性的测定
本方法用来测定本公开化合物对hNHE3/OK稳转株细胞中所表达人源的NHE3蛋白活性的抑制作用。
一、实验材料及仪器
1、BCECF-AM(B262-10,同仁化学)；
2、NaCl-HEPES缓冲液(100mMNaCl,50mM HEPES,10mM葡萄糖,5mM KCl,2mM CaCl2,1mM MgCl2,pH 7.4)；
3、NH4Cl缓冲液(20mM NH4Cl,80mM NaCl,50mM HEPES,5mM KCl,2mM CaCl2,1mMMgCl2,5μM BCECF-AM,pH7.4)；
4、不含铵且不含Na+的HEPES缓冲液(100mM胆碱,50mM HEPES,10mM葡萄糖,5mMKCl,2mM CaCl2,1mM MgCl2,pH7.4)；
5、FlexStation3酶标仪。
二、实验步骤
将含hNHE3基因的哺乳动物表达载体，用
LTX with PlusTM试剂转入OK细胞；隔天开始加抗生素筛选，挑选单克隆细胞系。提前一天将hNHE3/OK稳转株细胞以10000个/孔的密度种于96孔板中。去除培养基，用NaCl-HEPES缓冲液洗两遍；然后用NH4Cl缓冲液稀释BCECF-AM染料，以100μL/孔加入培养板中，在37℃孵育70分钟。去掉含染料缓冲液，用不含铵且不含Na+的HEPES缓冲液洗一遍，然后再加入100μL/孔不含铵且不含Na+的HEPES缓冲液，并加入不同浓度的化合物，室温孵育15分钟。加入100μL/孔NaCl-HEPES缓冲液，立刻在FlexStation3酶标仪上测定各孔BCECF荧光值(em505,em439)。化合物的IC50值可通过不同浓度下的BCECF荧光比值(ex505/ex439)的变化得到。
本公开化合物的NHE3抑制活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表1。
表1本公开化合物对hNHE3蛋白活性抑制的IC50
| 实施例编号 | IC<sub>50</sub>(nM) |
| 1 | 2 |
| 2 | 13 |
| 3 | 34 |
| 4 | 0.23 |
| 6 | 0.14 |
| 7 | 105 |
| 8 | 643 |
| 9 | 60 |
结论：本公开通式(I)所示的化合物对hNHE3蛋白活性具有明显的抑制效果，其抑制效果明显高于D为
的化合物(实施例7～9)。
测试例2、本公开中化合物对NHE3抑制活性的测定
该方法用来测定本公开中化合物对大鼠NHE3/OK稳转株细胞中所表达鼠源的NHE3蛋白活性的抑制作用。
一、实验材料及仪器
1、BCECF-AM(B262-10,同仁化学)；
2、NaCl-HEPES缓冲液(100mMNaCl,50mM HEPES,10mM葡萄糖,5mM KCl,2mM CaCl2,1mM MgCl2,pH 7.4)；
3、NH4Cl缓冲液(20mM NH4Cl,80mM NaCl,50mM HEPES,5mM KCl,2mM CaCl2,1mMMgCl2,5μM BCECF-AM,pH7.4)；
4、不含铵且不含Na+的HEPES缓冲液(100mM胆碱,50mM HEPES,10mM葡萄糖,5mMKCl,2mM CaCl2,1mM MgCl2,pH7.4)；
5、FlexStation3酶标仪。
二、实验步骤
将含大鼠NHE3基因的哺乳动物表达载体，用
LTX with PlusTM试剂转入OK细胞；隔天开始加抗生素筛选，挑选单克隆细胞系。提前一天将大鼠NHE3/OK稳转株细胞以10000个/孔的密度种于96孔板中。去除培养基，用NaCl-HEPES缓冲液洗两遍；然后用NH4Cl缓冲液稀释BCECF-AM染料，以100μL/孔加入培养板中，在37℃孵育70分钟。去掉含染料缓冲液，用不含铵且不含Na+的HEPES缓冲液洗一遍，然后再加入100μL/孔不含铵且不含Na+的HEPES缓冲液，并加入不同浓度的化合物，室温孵育15分钟。加入100μL/孔NaCl-HEPES缓冲液，立刻在FlexStation3酶标仪上测定各孔BCECF荧光值(em505,em439)。化合物的IC50值可通过不同浓度下的BCECF荧光比值(ex505/ex439)的变化，经计算而得到。
本公开中化合物对大鼠NHE3抑制活性通过以上的试验进行测定，其与阳性化合物(WO2010078449中实施例241)对比，测得的IC50值见表1，
表1本公开中化合物对大鼠NHE3蛋白活性抑制的IC50
结论：本公开中的化合物对大鼠NHE3蛋白活性具有明显的抑制效果，其抑制效果明显高于阳性化合物。
药效学评价
测试例3、本公开实施例4、实施例6化合物的药效学测试
1、摘要
本实验利用正常Wistar大鼠给予一定食盐摄入，评价本公开化合物对Na+代谢(粪Na+和尿Na+)的影响。
2、试验方案
2.1试验药品：实施例4、实施例6化合物、阳性化合物(WO2010078449中实施例241)。
2.2试验动物
Wistar雄性大鼠20只(批号：2008001627877，西普尔-必凯)，13周龄，体重230g左右。
2.3药物配制
称取适量样品，以食用级橄榄油(食品生产许可证编号QS320502011305，上海佳格食品有限公司)配置为1mg/3mL混悬液，现用现配。
2.4给药
Wistar雄性大鼠20只，每组4～6只，分成4组(实施例4、实施例6化合物组、阳性化合物组和溶剂对照组)，禁食过夜后分别灌胃给予各实施例化合物、阳性化合物或橄榄油，剂量为1.0mg/kg，给药体积3mL/kg。
3、操作
单次灌胃给予各实施例化合物、阳性化合物或橄榄油一小时后，每只动物灌胃给予300mg/kg/3mL氯化钠溶液，于给药后将大鼠放入代谢笼，自由进食进水，收集并计量0-24小时的总尿量和粪便量。将粪便加入10～20mL的双蒸水捣碎混匀使其中Na+充分溶解于水中，与尿液分别离心4000rpm×8分钟，吸取上清用钠检测试剂盒(规格：30T，批号：20130108，货号：C002，南京建成生物工程研究所)和全波长酶标仪测定其中Na+含量，计算24小时经粪便或尿液排出的Na+量。
4、药效学参数结果
本公开化合物的药效学参数如下：
结论：若以阳性化合物组(WO2010078449中实施例241)对比溶剂组粪Na+上升率为100％，实施例4和实施例6令大鼠粪Na+上升率分别为222.91％和167.60％。本公开化合物能明显促进Na+经胃肠道***，作用比阳性化合物更强。
Claims (20)
1.一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：
其中：
R1、R2、R3或R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基和卤代烷氧基；
条件是R1、R2、R3或R4中至少一个为烷基；
R5选自氢原子、烷基和环烷基；
R6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基和环烷基；
L为亚烷基；
D选自
m为1、2、3、4或5；且
n为0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其为通式(II)或(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：
其中：D、L、m、n、R1～R6如权利要求1中所定义；且条件是R1、R2、R3或R4中至少一个为烷基。
3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其为通式(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：
其中：D、L、m、n、R2、R4～R6如权利要求1中所定义；且条件是R2或R4中至少一个为烷基。
4.根据权利要求1～3中任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其为通式(V)或(VI)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：
其中：D、L、m、n、R2、R4～R6如权利要求1中所定义；且条件是R2或R4中至少一个为烷基。
5.根据权利要求1～4中任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中L为-CH2-CH2-。
6.根据权利要求1～5中任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中m为3。
7.根据权利要求1～6中任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中D选自：
优选为
8.根据权利要求1～7中任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R2和R4各自独立地选自卤素或烷基；且条件是R2和R4中至少一个为烷基。
9.根据权利要求1～8中任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R2为烷基，且R4为卤素。
10.根据权利要求1～9中任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R5为烷基。
11.根据权利要求1～10中任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中R6为氢原子。
12.根据权利要求1～11中任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中所述化合物选自：
13.一种通式(I-A)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐：
其中：
R1、R2、R3或R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基和卤代烷氧基；
条件是R1、R2、R3或R4中至少一个为烷基；
R5选自氢原子、烷基和环烷基；
R6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基和环烷基；
L为亚烷基；
m为1、2、3、4或5；且
n为0、1、2、3或4。
14.根据权利要求13所述的通式(I-A)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，其中所述化合物选自：
15.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐的方法，其包括以下步骤：
通式(I-A)的化合物或其可药用盐与RaO-D-ORa反应得到通式(I)的化合物；
其中：Ra为氢原子或烷基；D、L、m、n、R1～R6如权利要求1中所定义；且条件是R1、R2、R3或R4中至少一个为烷基。
16.一种药物组合物，其含有根据权利要求1～12中任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
17.根据权利要求1～12中任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或根据权利要求16所述的药物组合物在制备抑制NHE3介导的钠离子/氢离子交换的药物中的用途。
18.根据权利要求1～12中任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或根据权利要求16所述的药物组合物在制备治疗与体液潴留或盐超负荷有关的病症的药物中的用途。
19.根据权利要求1～12中任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或根据权利要求16所述的药物组合物在制备治疗心力衰竭、慢性肾病、终末期肾脏疾病、肝病、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ激动剂诱发的体液潴留、高血压、水肿、高磷血症、高钠血症、胃肠道病症或与胃肠道病症有关的疼痛的药物中的用途。
20.根据权利要求19所述的用途，其中所述的胃肠道病症选自肠易激综合症、胃肠运动障碍、便秘、功能性胃肠道病症、慢性假性肠梗阻、克罗恩病、溃疡性结肠炎或炎症性肠病；其中所述的肠易激综合症优选为便秘型肠易激综合症。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910987117 | 2019-10-17 | ||
| CN2019109871176 | 2019-10-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112679427A true CN112679427A (zh) | 2021-04-20 |
| CN112679427B CN112679427B (zh) | 2023-05-12 |
Family
ID=75447106
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202011106587.6A Active CN112679427B (zh) | 2019-10-17 | 2020-10-16 | 四氢异喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112679427B (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010078449A2 (en) * | 2008-12-31 | 2010-07-08 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders |
| WO2014169094A2 (en) * | 2013-04-12 | 2014-10-16 | Ardelyx, Inc | Nhe3-binding compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
| CN110291082A (zh) * | 2017-01-09 | 2019-09-27 | 阿德利克斯股份有限公司 | Nhe介导的反向转运的抑制剂 |
-
2020
- 2020-10-16 CN CN202011106587.6A patent/CN112679427B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010078449A2 (en) * | 2008-12-31 | 2010-07-08 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders |
| CN102333759A (zh) * | 2008-12-31 | 2012-01-25 | 阿德利克斯公司 | 用于抑制nhe介导的反向转运以治疗与体液潴留或盐超负荷有关的病症和胃肠道病症的化合物和方法 |
| CN103819403A (zh) * | 2008-12-31 | 2014-05-28 | 阿德利克斯公司 | 用于治疗与体液潴留或盐超负荷有关的病症和胃肠道病症的化合物和方法 |
| WO2014169094A2 (en) * | 2013-04-12 | 2014-10-16 | Ardelyx, Inc | Nhe3-binding compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
| CN105392483A (zh) * | 2013-04-12 | 2016-03-09 | 阿德利克斯公司 | 用于抑制磷酸盐转运的nhe3结合化合物和方法 |
| CN110291082A (zh) * | 2017-01-09 | 2019-09-27 | 阿德利克斯股份有限公司 | Nhe介导的反向转运的抑制剂 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112679427B (zh) | 2023-05-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2021000885A1 (zh) | 喹唑啉酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| WO2022222995A1 (zh) | 吡啶酰胺类化合物 | |
| WO2021078301A1 (zh) | 蛋白降解剂及其在疾病治疗中的应用 | |
| WO2021203768A1 (zh) | 嘧啶并二环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| WO2020238791A1 (zh) | 氢化吡啶并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| TW202214608A (zh) | 稠合噠嗪類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
| WO2022268051A1 (zh) | 稠合四环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN111511745B (zh) | 吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-胺类衍生物、其制备方法及其应用 | |
| BR112020026653A2 (pt) | Compostos heterocíclicos como inibidores de trk | |
| WO2021190417A1 (zh) | 新型氨基嘧啶类egfr抑制剂 | |
| TW202128668A (zh) | 并環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
| WO2022247816A1 (zh) | 含氮杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| WO2021098811A1 (zh) | 吡唑并杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| WO2022194269A1 (zh) | 新型egfr降解剂 | |
| WO2021244634A1 (zh) | 咪唑并吡啶类化合物及其用途 | |
| WO2016100940A1 (en) | Dopamine d2 receptor ligands | |
| CN115594695A (zh) | 大环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| WO2022166860A1 (zh) | Pim激酶抑制剂 | |
| CN113574058A (zh) | 吲哚类大环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| WO2020169058A1 (zh) | Pd-l1拮抗剂化合物 | |
| CN112679427A (zh) | 四氢异喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| WO2022127917A1 (zh) | 苯并杂环取代四氢异喹啉类化合物 | |
| WO2021104413A1 (zh) | 稠合吡啶环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| TW202214631A (zh) | 作為Akt激酶抑制劑的化合物 | |
| CN113912608B (zh) | 嘧啶并嘧啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |