CN112675149A - 负载环孢菌素a的高效脑靶向递药***的制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物制药领域,公开了一种负载环孢菌素A高效脑靶向递药***的制备方法和应用。该递药***的组成为CsA和Fn,利用铁蛋白在丙酮中变性、在水中能够复性的特点,通过溶剂挥发法将CsA包裹在Fn的笼状结构中(CsA@Fn)。CsA@Fn能够通过脑毛细血管内皮细胞表面的转铁蛋白受体介导穿过血脑屏障并在缺血区域蓄积,一方面,CsA@Fn能够保护血脑屏障的完整性,减少炎性因子在脑缺血区域内的蓄积;另一方面,被神经元细胞摄取的CsA@Fn能够抑制神经元细胞线粒体通透性转换孔的开放,减少线粒体ROS及细胞色素C的释放,抑制神经元细胞的凋亡,发挥神经保护作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种生物制药领域,具体涉及治疗脑缺血/再灌注损伤的一种新型高效靶向递药***。
背景技术
缺血性脑卒中是致残和死亡的最主要原因之一。目前缺血性脑卒中的主要治疗手段是尽快恢复缺血区域脑血流灌注,但当缺血脑组织被血液再次灌注时,会造成一系列的再次伤害。脑缺血/再灌注损伤的机制复杂,包含诸多的病理生理变化,如能量代谢障碍、氧化应激、兴奋性氨基酸毒性及炎性损伤等。最新研究显示,线粒体在脑缺血/再灌注损伤中发挥重要作用。在脑缺血的时候,脑缺血组织中氧气和葡萄糖供应不足,细胞三磷酸腺苷合成受阻,导致细胞能量代谢障碍,并进一步造成细胞内乳酸堆积、离子紊乱等。而再灌注时,缺血脑组织pH快速上升,线粒体内膜上的电压门控通道开启,导致线粒体通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore,mPTP)的异常开放。mPTP的异常开放会引起渗透膨胀和线粒体的外膜破裂,自由基大量产生并释放到细胞浆中,细胞浆中过量的自由基既能直接引起蛋白质、核酸和脂质等生物大分子物质的损伤,又可以破坏线粒体膜上的钙离子泵,降低线粒体膜电位并进一步加重m PTP的开放,形成恶性循环。与此同时,缺血区域大量的自由基还能够激活金属蛋白酶前蛋白,降解神经血管基质,导致血脑屏障破坏,对缺血区域细胞造成更加严重的损伤。
环孢菌素A(cyclosporine A,CsA)是一种经典的mPTP抑制剂。CsA能与线粒体的亲环孢素结合,从而抑制线粒体mPTP的开放,减少ROS及细胞色素c等在胞浆内的释放,减少细胞凋亡,从而发挥神经保护作用。然而,CsA进入血液循环后,主要分布在脂肪含量较高的组织,如脂肪、肝脏、肾上腺和胰脏等,但很少能进入中枢神经***。
铁蛋白颗粒是一个空心球状体,中空的内腔可以用来封装药物。而且,铁蛋白药物载体能识别并结合脑毛细血管内皮细胞表面的转铁蛋白受体1(TfR1),经过TfR1的介导,穿过血脑屏障,在脑缺血区域富集并释放自身携带的化疗药物。因此,我们构建了负载CsA的铁蛋白(Ferritin,Fn)纳米颗粒(CsA@Fn),增加CsA在脑缺血区域内的分布,抑制神经细胞mPTP的开放,抑制ROS在细胞浆中的释放,从而减少神经细胞的损伤;同时,缺血组织内ROS的减少还能避免金属蛋白酶前蛋白的过度激活,减少神经血管基质的降解,起到保护血脑屏障的效果,双重途径提高治疗脑缺血/再灌注损伤的效果。
发明内容
本发明的目的是提供一种负载环孢菌素A的高效脑靶向递药***的制备方法和应用,采用一种新方法将CsA装载进入铁蛋白的空心结构中,并用于治疗脑缺血/再灌注损伤。CsA@Fn能够通过脑毛细血管内皮细胞表面的TfR1介导穿过血脑屏障并高效富集于脑缺血区域,释放CsA,抑制神经细胞mPTP的开放,抑制ROS在细胞浆中的释放,从而减少神经细胞的损伤;同时,缺血组织内ROS的减少还能避免金属蛋白酶前蛋白的过度激活,减少神经血管基质的降解,起到保护血脑屏障的效果,双重途径提高治疗脑缺血/再灌注损伤的效果。
本发明的技术方案是:一种负载环孢菌素A的高效脑靶向递药***的制备方法,其特征是,利用铁蛋白在丙酮中变性,在蒸馏水中复性的特点,将铁蛋白和CsA分散在55%的丙酮溶液中((丙酮与水的体积比为55:45),密闭搅拌30min后,挥发除去丙酮,铁蛋白复性,同时CsA溶解度下降,形成纳米颗粒CsA@Fn;CsA@Fn能够高效穿过血脑屏障,将CsA递送到脑缺血区域内,在脑缺血组织内有效蓄积,显著提高脑缺血区域内神经细胞的密度,用于治疗脑缺血/再灌注损伤;其中CsA@Fn的粒径为25nm,电位为mV,CsA载药量为10.4%。
本发明技术方案的特点:
①本发明利用铁蛋白在丙酮中变性,在蒸馏水中复性的特点,将铁蛋白和CsA分散在55%的丙酮(丙酮:水=55:45)中,密闭搅拌30min后,挥发除去丙酮,铁蛋白复性,同时CsA溶解度下降,将CsA高效装载进入铁蛋白的空心结构中。
②本发明利用铁蛋白能与脑毛细血管内皮细胞表面TfR1结合的特点,将CsA递送到脑缺血区域内,用于治疗脑缺血/再灌注损伤。
本发明的创新性:①开发了一种新的铁蛋白载药方法,利用铁蛋白在丙酮中变性,在蒸馏水中复性的特点,将药物高效装载进入铁蛋白的空心结构中。②构建了一种能够穿过血脑屏障,同时减少神经细胞损伤和保护血脑屏障,高效治疗脑缺血/再灌注损伤的递药***。
附图说明
图1 CsA@Fn的粒径。(A)CsA@Fn及Fn的粒径分布图;(B)CsA@Fn及Fn的透射电镜图。
图5 CsA@Fn在缺血性脑卒中模型小鼠脑内的分布。
图6 CsA@Fn对缺血性脑卒中梗死面积的影响。(A)药物处理后各组小鼠脑梗死的典型图片。(B)药物处理后各组小鼠脑组织相对梗死体积。n=3,**P<0.01,与生理盐水组相比,##P<0.01,与CsA@Fn相比。
图7药物处理后对缺血性脑卒中小鼠缺血区ROS的影响。
图8药物处理后对缺血性脑卒中小鼠脑缺血区细胞凋亡的影响。
图9药物处理后对缺血性脑卒中小鼠伊文斯兰漏出的影响。
图11尼氏染色考察药物处理后对缺血性脑卒中小鼠神经细胞的影响。
图12镀银染色考察药物处理后对缺血性脑卒中小鼠神经髓鞘的影响。
具体实施方式
1研究方法
1.1 CsA@Fn的制备及表征
(1)基于溶剂的变性/复性自组装法制备CsA@Fn:利用铁蛋白在丙酮中变性,在水中复性的特点,采用溶剂挥发法制备CsA@Fn。称取铁蛋白50mg,加入到50ml的混合溶剂中(丙酮:水=55:45),室温密封搅拌30min使铁蛋白变性;称取150mg CsA,溶于0.5ml丙酮后加入到上述铁蛋白溶液中,室温密封搅拌10min使铁蛋白与CsA充分混合均匀;将上述溶液加入到蒸发皿中,室温搅拌促进丙酮挥发,10h后,利用孔径为0.22μm的微孔滤膜过滤,除去未包裹在铁蛋白中的CsA,即得CsA@Fn。
(2)CsA@Fn的粒径和电位表征:取上述CsA@Fn溶液100μl,加入1.5ml蒸馏水稀释后,采用zeta电位及激光粒度测定仪测定CsA@Fn的粒径、zeta电位及多分散系数(PDI)。同时,取少量CsA@Fn溶液,滴加在玻璃片上,放置于35℃真空干燥箱中干燥2h,镀金,采用场发射扫描电镜观察CsA@Fn的形态。
(3)CsA@Fn稳定性考察:量取一定量CsA@Fn,分别分散在蒸馏水、PBS(pH 7.4)、10%FBS及DMEM溶液中,通过zeta电位及激光粒度测定仪测定CsA@Fn在上述介质中的稳定性。
(4)CsA@Fn载药量的测定:色谱柱为Dikma ODS C18柱(250mm×4.6mm,5μm),检测波长为210nm,流动相组成为乙腈/水=90/10(v/v),流速:1.0ml/min,进样量:20μl,柱温:55℃。称取CsA@Fn冻干粉10mg,加入1ml甲醇,超声2min,0.22μm微孔滤膜过滤后,按照上述色谱条件,进样20μl,记录峰面积,根据工作曲线计算CsA的浓度,计算出CsA@Fn中CsA的载药量。
(5)CsA@Fn在不同介质中的释药特性:称取一定量的CsA@Fn,分散在不同pH(5.0、7.4)的PBS缓冲溶液中,移至截留分子量为5000Da的透析袋中,置于60ml相应pH的PBS缓冲溶液中,37℃恒温透析。在1、2、4、8、12、24、48、96h时取透析袋中CsA@Fn 200μl补加200μl空白释放介质,采用HPLC测定CsA的浓度,采用BCA法测定铁蛋白的浓度,计算累积释药量,并绘制释药曲线。
1.2 CsA@Fn穿透体外血脑屏障的效率
获取bEnd3细胞,加入含10%胎牛血清的DMEM培养液,细胞浓度为1x105个/ml,取300μl加入到transwell供池中,受池中加入含10%胎牛血清的DMEM培养液,每2天更换培养液。7天后,采用电阻仪检测transwell受池和供池之间的电阻值,当电阻值大于200Ω/cm2时,即认为体外血脑屏障模型构建成功。吸弃供池和受池中的培养液,在供池中加入CsA@Fn(CsA的浓度为50μg/ml),受池中加入无血清DMEM培养液,保持供池和受池液面齐平,孵育2、4、8h后,收集受池中培养液,冻干后加入200μl甲醇,超声2min,0.22μm微孔滤膜过滤后,采用HPLC检测受池中CsA的浓度,计算CsA@Fn跨血脑屏障的转运效率。
1.3 CsA@Fn在脑卒中小鼠脑内的分布
(1)采用线栓法阻断小鼠右侧大脑中动脉血流1h,制作小鼠MCAO模型。采用异氟烷麻醉小鼠,并固定在恒温台上。在小鼠颈正中剪开切口,分离颈总动脉、颈内动脉和颈外动脉,提拉右侧颈总动脉和颈内动脉,结扎右侧颈外动脉近脑端,并切断颈外动脉。在颈外动脉残端剪一切口,***线栓。缝合伤口后,将小鼠放置于保温箱中取暖保温。缺氧1h后,剪开缝合切口,拔出线栓,缝合切口。5min内尾静脉注射Cy7.5标记的CsA@Fn 100μl(CsA浓度为500μg/ml),24h后,获取脑组织,TTC染色后,采用活体成像仪观察CsA@Fn在梗死区的分布。获取心、肝、脾、肺、肾等器官组织,活体成像仪观察CsA@Fn在正常组织内的分布。
(2)将上述脑组织固定在4%多聚甲醛中,石蜡切片,采用激光共聚焦显微镜观察CsA@Fn在脑梗死区的分布。
1.4 CsA@Fn对缺血性脑卒中的治疗作用及机制
(1)动物分组:假手术组(sham)、手术组(MACO)、游离CsA组(2.5mg/kg)、CsA@BAS组(2.5mg/kg)、CsA@Fn组(1.25、2.5mg/kg)。
(2)CsA@Fn治疗缺血性脑卒中的效果评价:模型建立成功后,按上述实验组尾静脉注射给药,24h后,采用5分法对各组小鼠的神经功能进行评分,考察CsA@Fn对MACO小鼠的神经保护作用;获取小鼠脑组织,切成5片后,TTC染色,体视显微镜观察CsA@Fn对MACO小鼠脑梗死面积的影响;获取小鼠脑组织,石蜡切片,H&E染色及TUNEL染色,观察CsA@Fn对MACO小鼠对小鼠脑组织形态和凋亡的影响。
(3)CsA@Fn对血脑屏障的保护效果评价:MACO小鼠尾静脉给药24h后,尾静脉注射伊文斯兰溶液,30min后,心脏灌注生理盐水,获取脑组织,观察伊文斯兰在脑组织的分布;石蜡切片,采用荧光显微镜观察伊文斯兰在脑组织内的分布,考察CsA@Fn对血脑屏障的保护效果。
(4)CsA@Fn对大脑神经元的保护效果评价:MACO小鼠尾静脉给药24h后,获取脑组织,石蜡切片,尼氏染色及镀银染色后,观察CsA@Fn对大脑神经元的保护效果。
2实验结果
2.1 CsA@Fn的表征
采用纳米粒度及zeta电位分析仪测定CsA@Fn的粒径与电位,结果如图1所示。CsA@Fn的粒径为25nm,与Fn的粒径基本相同,电位为mV,CsA载药量为10.4%。CsA@Fn的稳定性实验结果如图2所示,在蒸馏水、PBS缓冲液、10%FBS溶液以及DMEM溶液中,CsA@Fn的粒径在5天内没有显著增加,提示在上述介质中,CsA@Fn在5天内保持稳定。
采用HPLC法考察了CsA@Fn的体外释药特性,结果如图3所示。CsA@Fn在pH5.0的PBS缓冲溶液中,CsA的释放量显著增加,24h内,超过75%的CsA能够被释放出来。
2.2 CsA@Fn穿透血脑屏障效果
首先,我们构建了体外血脑屏障模型,考察了CsA@Fn在体外穿过血脑屏障的效率。结果显示,CsA@Fn能够时间依赖性地穿过血脑屏障,且转运效率显著高于游离CsA和CsA@BSA,当孵育时间为8h时,38.5%的CsA@Fn能够穿过血脑屏障(图4)。
接下来,我们建立了小鼠脑缺血在灌注模型,考察了CsA@Fn缺血脑组织内的分布。结果显示,CsA@Fn在假手术组脑组织的分布显著低于在模型小鼠脑组织内的分布;CsA@Fn在模型组脑组织内的分布显著高于CsA@BSA,而且,CsA@Fn在缺血脑组织内的分布显著高于正常脑组织(图5)。
2.3 CsA@Fn对脑缺血再灌注损伤的治疗效果
TTC染色结果显示,CsA@Fn能够剂量依赖地降低小鼠脑梗死面积,且效果显著优于CsA@BSA组和游离CsA组(图6)。H&E染色结果显示,在MCAO模型小鼠脑缺血区,能够发现明显的梗死灶,并伴随有大量的炎性细胞浸润,同时,神经元的细胞核固缩,染色质凝集。而CsA@Fn处理后,在脑缺血区没有发现明显的梗死灶,炎性细胞浸润减少。ROS染色结果显示,在脑缺血在灌注后,脑缺血区域内ROS显著增强,CsA@Fn能够剂量依赖地降低脑缺血区域的ROS,而且效果优于同剂量的CsA和CsA@BSA(图7)。TUNEL染色结果显示,CsA@Fn能够剂量依赖地减少凋亡细胞的数量,且效果显著优于CsA@BSA组和游离CsA组(图8)。
2.4 CsA@Fn的神经保护作用
尾静脉注射伊文斯兰30min后,在MCAO模型小鼠脑组织能够明显观察到伊文斯兰在脑缺血组织的蓄积,而在CsA@Fn给药组小鼠的脑组织,几乎不能观察到伊文斯兰的分布,提示CsA@Fn能够保护血脑屏障的完整性,减少了伊文斯兰在脑组织内的渗透(图9)。
采用5分法对各组小鼠的神经功能进行评分,结果显示,MCAO模型小鼠的神经功能评分最高,达到3.4分,而CsA@Fn处理组的神经功能神经功能评分最低,为1.1分,提示CsA@Fn能够减少缺血性脑卒中对神经***的损伤(图10)。尼氏染色和镀银染色显示,CsA@Fn能够降低脑缺血再灌注引起的神经损伤,显著提高脑缺血区域内神经细胞的密度(图11-12)。
3结论:
基于溶剂的变性/复性自组装法能将CsA高效装载进铁蛋白(Fn)纳米笼中,提高CsA的溶解性。CsA@Fn能够高效穿过血脑屏障,在脑缺血组织内有效蓄积。相较于游CsA和CsA@BSA,CsA@Fn不仅能够提高MCAO小鼠血脑屏障的完整性,还能减少脑梗死面积及神经元的损伤,显著提高CsA对脑缺血再灌注损伤的保护作用,具有一定的应用前景。
Claims (2)
1.一种负载环孢菌素A的高效脑靶向递药***的制备方法,其特征是,利用铁蛋白(Fn)在丙酮中变性,在蒸馏水中复性的特点,将铁蛋白(Fn)和CsA分散在55%的丙酮溶液中,丙酮与水的体积比为55:45,密闭搅拌30min后,挥发除去丙酮,铁蛋白复性,同时CsA溶解度下降,形成了负载CsA的铁蛋白(Fn)纳米颗粒纳米颗粒CsA@Fn;CsA@Fn能够通过脑毛细血管内皮细胞表面的转铁蛋白受体介导穿过血脑屏障并在脑缺血组织内有效蓄积,显著提高脑缺血区域内神经细胞的密度,用于治疗脑缺血/再灌注损伤;其中CsA@Fn的粒径为25nm,电位为mV,CsA载药量为10.4%。
2.一种负载环孢菌素A的高效脑靶向递药***在治疗脑缺血和再灌注损伤疾病药物中的应用。
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