CN112638919A - 放射性咪唑并噻二唑衍生物化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供作为相对于CA‑IX具有亲和性的放射性咪唑并噻二唑衍生物化合物的、下述式(1)表示的放射性标记化合物或其盐。上述式(1)中，n为1～4的整数，L为放射性核素或包含放射性核素的1～4价的基团。
Description
技术领域
本发明涉及相对于碳酸酐酶-IX(以下，也称为“CA-IX”)具有亲和性的放射性咪唑并噻二唑衍生物化合物及其用途。
背景技术
已知CA-IX在癌的低氧区域大量表达，期待利用以CA-IX为靶标的化合物，可进行癌的诊断、治疗。例如，报道了乙酰唑胺、1,3,5-***苯磺酰胺等在末端具有磺酰胺基的一些化合物显示CA-IX抑制活性(非专利文献1、2)。另外，还有通过用放射性核素来标记相对于CA-IX具有亲和性的化合物，将癌的低氧区域显像的尝试(例如，非专利文献3、4)。
本申请人对以CA-IX为靶标的放射性金属络合物提出了专利申请(专利文献1)。
需要说明的是，虽然并非以CA-IX为靶标，但有报道指出在咪唑并噻二唑骨架中具备磺酰胺基的化合物与乙酰唑胺同样地抑制某种碳酸酐酶，显示脑血管扩张作用(非专利文献5、专利文献2)；对于神经元细胞丧失的预防或者神经细胞或轴突退化的治疗有用(专利文献3)。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：V.Garaj等,Bioorg.Med.Chem.Lett.,14,2004,5427-5433
非专利文献2：Ilies MA等,J.Med.Chem.2003May22；46(11):2187-96
非专利文献3：Lau J,等,Mol Pharm.2016；13:1137-46
非专利文献4：Lv PC,等,Bioconjugate Chem.2016；27:1762-9
非专利文献5：Ian T.Barnish等,J.Med.Chem.1980,23:117-121
专利文献
专利文献1：日本特愿2017-169825
专利文献2：英国专利第1464259号说明书
专利文献3：国际公开第2003/051890号公报
发明内容
本发明提供相对于CA-IX具有亲和性的放射性咪唑并噻二唑衍生物化合物。
本发明的一个方式提供下述式(1)表示的放射性标记化合物或其盐。
[化学式1]
上述式(1)中，n为1～4的整数，L为放射性核素或包含放射性核素的1～4价的基团。
另外，本发明的其他方式提供含有上述式(1)表示的放射性标记化合物或其盐作为有效成分的放射性药物。
另外，本发明的其他方式提供下述式(2)表示的化合物或其盐。
[化学式2]
(式中，R1为非放射性卤素原子、硝基、三烷基铵基、二烷基锍基、三烷基甲锡烷基、三苯基甲锡烷基、三烷基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、末端被磺酰氧基取代的碳原子数为1～10的烷基、或末端被磺酰氧基取代的碳原子数为1～10的聚乙二醇基。)
另外，本发明的其他方式提供由上述式(2)表示的化合物或其盐，利用放射性卤代反应，制造下述式(3)表示的放射性卤素标记化合物或其盐的方法。
[化学式3]
(式中，R2为放射性卤素原子、末端被放射性卤素原子取代的碳原子数为1～10的烷基、或末端被放射性卤素原子取代的碳原子数为1～10的聚乙二醇基。)
另外，本发明的其他方式提供下述式(2-1)、(2-2)、(3-1)或(3-2)表示的化合物或其盐。
[化学式4]
[化学式5]
[化学式6]
(式中，R4为H或CO2H。)
[化学式7]
另外，本发明的其他方式提供上述式(2-1)、(2-2)、(3-1)或(3-2)表示的化合物或其盐、与放射性金属的络合物。
另外，本发明的其他方式提供放射性金属络合物的制造方法，其包括：将上述式(2-1)、(2-2)、(3-1)或(3-2)表示的化合物或其盐与放射性金属混合，得到上述的络合物。
另外，本发明的其他方式提供用于制备上述的络合物的试剂盒，其具备上述式(2-1)、(2-2)、(3-1)或(3-2)表示的化合物或其盐。
另外，本发明的其他方式提供上述式(1)表示的放射性标记化合物或其盐、上述式(2)、(2-1)、(2-2)、(3-1)或(3-2)表示的化合物或其盐在药物的制造中的应用。
通过本发明，可提供相对于CA-IX具有亲和性的放射性咪唑并噻二唑衍生物化合物。
附图说明
[图1]为表示实施例4中得到的[123I]HIC205的放射性集聚和各处理中的集聚的变化的放射自显影图。
[图2A]为表示实施例4中测定的[123I]HIC205的放射性集聚与CA-IX表达位置的对比的图。
[图2B]为将图2A的左下所示的动物B的免疫组织化学染色的结果进行放大而显示的图。
[图3A]为表示实施例11的结果的图。
[图3B]为表示实施例11的结果的图。
[图3C]为表示实施例11的结果的图。
[图4A]为表示实施例13中得到的[111In]ITDA1的保持原样(intact)％的经时变化的图。
[图4B]为表示实施例13中得到的[111In]ITDA2的保持原样％的经时变化的图。
[图5]为表示实施例15的结果的图。
[图6A]为实施例16中得到的HT-29荷瘤小鼠的SPECT/CT拍摄结果。图中，箭头表示存在肿瘤的部位。
[图6B]为实施例16中得到的MDA-MB-231荷瘤小鼠的SPECT/CT拍摄结果。图中，箭头表示存在肿瘤的部位。
具体实施方式
本发明中，所谓盐，只要是作为药物被允许的盐即可。例如可形成为由盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸、或乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、苯乙醇酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟基乙酸、水杨酸、吡喃糖苷酸(pyranosidyl acid)(葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸等)、α-羟基酸(柠檬酸、酒石酸等)、氨基酸(天冬氨酸、谷氨酸等)、芳香族酸(苯甲酸、肉桂酸等)、磺酸(对甲苯磺酸、乙烷磺酸等)等有机酸衍生的盐。
本发明中，所谓“放射性核素”，是指具有放射性的核素，优选指放射性卤素原子、或放射性金属。
本发明中，所谓“放射性卤素原子”，是指选自氟、氯、溴、碘及砹的放射性同位素中的至少一种，优选可使用18F、34mCl、76Br、123I、124I、125I、131I或211At。此处，本发明中，所谓“放射性碘原子”，是指123I、124I、125I、或131I中的任一种。
上述式(1)中，n＝1时，L优选放射性卤素原子、末端被放射性卤素原子取代的碳原子数为1～10的烷基、或末端被放射性卤素原子取代的碳原子数为1～10的聚乙二醇基。“末端被放射性卤素原子取代的碳原子数为1～10的烷基”可由-(CH2)mX(m为1～10，X为放射性卤素原子。)表示。另外，“末端被放射性卤素原子取代的碳原子数为1～10的聚乙二醇基”可由-(CH2CH2O)pX(p为1～5，X为放射性卤素原子。)表示。L为放射性卤素原子时，优选放射性碘原子。另外，L为末端被放射性卤素原子取代的碳原子数为1～10的烷基、或末端被放射性卤素原子取代的碳原子数为1～10的聚乙二醇基时，作为放射性卤素原子，优选放射性氟原子。
上述式(1)表示的化合物或其盐中，R2为放射性卤素原子的上述式(3)表示的化合物或其盐可以由R1为非放射性卤素原子、硝基、三烷基铵基、二烷基锍基、三烷基甲锡烷基、三苯基甲锡烷基、三烷基甲硅烷基或三苯基甲硅烷基的上述式(2)表示的化合物或其盐，利用放射性卤代反应来制造。
上述式(1)表示的化合物或其盐中，R2为末端被放射性卤素原子取代的碳原子数为1～10的烷基的上述式(3)表示的化合物或其盐可以由R1为末端被磺酰氧基取代的碳原子数为1～10的烷基的上述式(2)表示的化合物或其盐，利用放射性卤代反应来制造。
上述式(1)表示的化合物或其盐中，R2为末端被放射性卤素原子取代的碳原子数为1～10的聚乙二醇基的上述式(3)表示的化合物或其盐可以由R1为末端被磺酰氧基取代的碳原子数为1～10的聚乙二醇基的上述式(2)表示的化合物或其盐，利用放射性卤代反应来制造。
本发明中，作为非放射性卤素原子，为选自非放射性氟原子、非放射性氯原子、非放射性溴原子、非放射性碘原子及非放射性砹原子中的至少一种。
本发明中，作为三烷基铵基，可举出三(C1-C4烷基)铵基，更优选三甲基铵基。另外，作为二烷基锍基，优选可举出二(C1-4)烷基锍基。另外，作为三烷基甲锡烷基，可举出三(C1-C4烷基)锡基，更优选三丁基甲锡烷基。另外，作为三烷基甲硅烷基，可举出三(C1-C4烷基)甲硅烷基，更优选三甲基甲硅烷基。另外，末端被磺酰氧基取代的碳原子数为1～10的烷基可由-(CH2)mR3表示，此处，m为1～10，R3为磺酰氧基。另外，末端被磺酰氧基取代的聚乙二醇基可由-(CH2CH2O)pR3表示，此处，p为1～5，R3为磺酰氧基。
需要说明的是，本发明中，所谓C1-C4烷基，是指碳原子数为1～4的直链或支链的烷基。另外，作为磺酰氧基，可举出碳原子数为1～10的直链或支链的烷基磺酰氧基(例如，甲磺酸酯基)、碳原子数为1～10的直链或支链的卤代烷基磺酰氧基(例如，三氟甲磺酸酯基)、或取代或非取代芳基磺酰氧基(例如，甲苯磺酸酯基)。
R1为三烷基甲锡烷基、三苯基甲锡烷基、三烷基甲硅烷基或三苯基甲硅烷基的上述式(2)表示的化合物或其盐可通过亲电取代反应进行放射性卤代反应。另外，R1为硝基、三烷基铵基、二烷基锍基、末端被磺酰氧基取代的碳原子数为1～10的烷基或末端被磺酰氧基取代的碳原子数为1～10的聚乙二醇基的上述式(2)表示的化合物或其盐可通过亲核取代反应进行放射性卤代反应。
在通过亲电取代反应进行放射性卤代反应的情况下，使用作为亲电剂而制备的放射性卤素进行即可，例如，可使用放射性卤素分子、放射性乙酰基次卤化物进行。作为放射性卤素分子，可举出放射性氟分子、放射性氯分子、放射性溴分子、放射性碘分子、或放射性砹分子。作为放射性乙酰基次卤化物，可举出放射性乙酰基次氟化物、放射性乙酰基次氯化物、放射性乙酰基次溴化物、放射性乙酰基次碘化物。另外，可在酸性条件下，在氧化剂存在下，与放射性卤化钠或放射性卤化钾反应。作为氧化剂，例如可使用氯胺-T、过氧化氢水溶液、过乙酸、卤化琥珀酰亚胺等。
另外，在通过亲核取代反应进行放射性卤代反应的情况下，使用作为亲核剂而制备的放射性卤素进行即可，例如，可使用放射性卤化物离子进行。作为放射性卤化物离子，可举出放射性氟化物离子、放射性氯化物离子、放射性溴化物离子、放射性碘化物离子、或放射性砹化物离子。另外，可在碱存在下进行反应。
例如，使用碱金属放射性碘化物，对R1为非放射性碘原子、三烷基甲锡烷基、三苯基甲锡烷基、三烷基甲硅烷基或三苯基甲锡烷基的上述式(2)表示的化合物进行放射性碘化反应，由此，可得到上述式(1)中L为放射性碘原子的化合物(R2为放射性碘原子的上述式(3)表示的化合物)。放射性碘化反应优选通过在酸性条件下、使碱金属放射性碘化物及氧化剂反应来进行。作为碱金属放射性碘化物，例如，可使用放射性碘的钠化合物或放射性碘的钾化合物。作为氧化剂，例如，可使用氯胺-T、过氧化氢水溶液、过乙酸、N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺等。作为一例，可在盐酸等酸性条件下，在过氧化氢水溶液等氧化剂存在下，使放射性碘化钠(例如，[123I]碘化钠、[124I]碘化钠、[125I]碘化钠、[131I]碘化钠)反应，由此，进行放射性碘化反应，从而得到上述式(1)中L为放射性碘原子、且n＝1的放射性标记化合物。
另外，使用放射性氟化物离子，对R1为末端被磺酰氧基取代的碳原子数为1～10的烷基的上述式(2)表示的化合物进行放射性氟化反应，由此，可得到R2为末端被放射性氟原子取代的碳原子数为1～10的烷基的上述式(3)表示的化合物。
另外，通过使用放射性氟化物离子，对R1为末端被磺酰氧基取代的碳原子数为1～10的聚乙二醇基的上述式(2)表示的化合物进行放射性氟化反应，由此可得到R2为末端被放射性氟原子取代的碳原子数为1～10的聚乙二醇基的上述式(3)表示的化合物。
另外，通过使用放射性氟化物离子，对R1为二烷基锍基的上述式(2)表示的化合物进行放射性氟化反应，由此可得到R2为放射性氟原子的上述式(3)表示的化合物。
需要说明的是，进行放射性氟化反应的情况下，也可在碳酸钾及穴状配体存在下、或四丁基铵碳酸氢盐存在下实施。
本发明中，上述式(1)表示的化合物中的L为包含放射性核素的基团的情况下，该基团优选为载带放射性金属的1～4价的配体，这种情况下，上述式(1)的n为1或2时，水溶性进一步降低，因此，作为放射性药物是更优选的。作为配体，可举出例如乙二胺四乙酸(EDTA)、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)、三乙烯四胺六乙酸(TTHA)、1,4,8,11-四氮杂环十四烷(cyclam)、1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8,11-四乙酸(TETA)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)、N{1-2,3-二油烯基氧基}丙基}-N,N,N,-三乙基铵(DOTMA)、巯基乙酰基甘氨酰甘氨酸(MAG3)、乙烯半胱氨酸二聚物(ECD)、肼基烟酰胺(HYNIC)、赖氨酸-酪氨酸-半胱氨酸(KYC)、半胱氨酸-甘氨酸-半胱氨酸(CYC)、N,N’-双(巯基乙酰胺)乙二胺(DADS)、N,N’-双(巯基乙酰胺)-2,3二胺丙酸(CO2DADS)、N,N’-双(2-巯基乙基)乙二胺(BATs)、缩氨基硫脲、丙烯胺肟(PnAO)、其他胺肟配体及它们的衍生物。其中，从提高向肿瘤的集聚性的观点考虑，优选至少1个羧基末端经酰胺化的DOTA。另外，从减少向正常组织的集聚的观点考虑，优选4个羧基保持原样的DOTA或其衍生物，例如，优选DOTAGA。
本发明中，放射性金属没有特别限制，只要是与上述的配体螯合的放射性金属即可，可举出例如铟、镓、锕、钇、镥、锝、铜、钆、铋等放射性同位素(具体而言，可举出111In、90Y、68Ga、177Lu、99mTc、64Cu、153Gd、213Bi或225Ac)。使用上述式(1)表示的放射性标记化合物、上述式(2-1)、(2-2)、(3-1)或(3-2)表示的化合物或它们的盐与放射性金属的络合物作为显像剂的情况下，可使用发射正电子、γ射线的放射性金属。作为发射γ射线的放射性金属，可举出例如111In、67Ga、68Ga、99mTc、64Cu、153Gd。使用上述式(1)表示的放射性标记化合物、上述式(2-1)、(2-2)、(3-1)或(3-2)表示的化合物或它们的盐与放射性金属的络合物作为内用放射线治疗剂的情况下，可使用发射α射线或β射线的放射性金属。作为发射α射线或β射线的放射性金属，可举出例如225Ac、90Y、177Lu、64Cu、213Bi。
上述式(2-1)、(2-2)、(3-1)或(3-2)表示的化合物或它们的盐与放射性金属的络合物可通过将上述式(2-1)、(2-2)、(3-1)或(3-2)表示的化合物或它们的盐与放射性金属直接混合或在溶剂存在下混合来制造。该络合物可使用具备上述式(2-1)、(2-2)、(3-1)或(3-2)表示的化合物或它们的盐的试剂盒来制备。该试剂盒可以以原本状态或溶解于溶剂中的状态具备上述式(2-1)、(2-2)、(3-1)或(3-2)表示的化合物或它们的盐。以原本状态具备上述式(2-1)、(2-2)、(3-1)或(3-2)表示的化合物或它们的盐的情况下，可使上述式(2-1)、(2-2)、(3-1)或(3-2)表示的化合物或它们的盐成为粉末状，例如，可形成为经冷冻干燥而得到的粉末。
优选上述式(1)表示的放射性标记化合物中、L为DOTA、n为1或2的化合物。
因此，通过本发明的优选实施方式，可提供下述式(1-1)或(1-2)表示的放射性标记化合物。
[化学式8]
(式中，M3+为3价的放射性金属元素。)
[化学式9]
(式中，M3+为3价的放射性金属元素。)
另外，从减少向正常组织的集聚的观点考虑，优选上述式(1)中、L为载带放射性金属的下述式(1-3)或(1-4)表示的配体、n为1的放射性标记化合物。
[化学式10]
式(1-3)中，R4为H或CO2H，五芒星为键合部位。
[化学式11]
式(1-4)中，五芒星为键合部位。
作为上述式(1-1)及(1-2)表示的放射性标记化合物或其盐中的M3+表示的3价的放射性金属元素，没有特别限制，只要是与上述的配体螯合的放射性金属元素即可，可举出例如铟、镓、锕、钇、镥等。使用上述式(1-1)或(1-2)表示的放射性标记化合物或其盐作为显像剂的情况下，M3+为发射正电子或γ射线的3价的放射性金属元素。作为发射正电子或γ射线的3价的放射性金属元素，可举出例如111In、67Ga、68Ga。使用上述式(1-1)及(1-2)表示的放射性标记化合物或其盐作为内用放射线治疗剂的情况下，M3+为发射α射线或β负射线的3价的放射性金属元素。作为发射α射线或β负射线的3价的放射性金属元素，可举出例如225Ac、90Y、177Lu。
上述式(1-1)或(1-2)表示的放射性标记化合物或其盐可通过将上述式(2-1)或(2-2)表示的化合物或其盐与金属离子M3+直接或在溶剂中培养(incubate)来制造。作为金属离子M3+，可使用金属M3+的氯化物等盐。培养的温度及时间根据金属离子M3+的种类而不同，根据使用的金属离子M3+的种类，使用优选的条件即可。
例如，在pH4～6的弱酸性下、在溶剂中对上述式(2-1)或(2-2)表示的化合物或其盐与金属M3+的氯化物进行培养。作为溶剂，可使用pH缓冲液，可举出MES缓冲液、乙酸钠缓冲液。培养可在加热或微波照射下进行。得到的上述式(1-1)及(1-2)表示的化合物或其盐也可利用高效液相色谱法(HPLC)等进行纯化。
上述式(1)的化合物由于在6-苯基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑的2位包含作为CA-IX配体的磺酰胺基，所以认为其具有特异性地集聚于CA-IX这样的生理活性。作为表达CA-IX的肿瘤，可举出例如膀胱、子宫颈部、头颈部、***、肺、肾脏等癌中的实体肿瘤，CA-IX在实体肿瘤的低氧区域的癌细胞膜中特异性地表达。因此，本发明的其他方式中，对于上述式(1)表示的放射性标记化合物而言，通过配制成适合于向生物体内的施予的形态，从而可形成为以CA-IX为靶标的放射性药物。
本发明的放射性药物优选通过肠胃外的手段施予，作为剂型，更优选注射剂。优选水溶液，可以适当地包含pH调节剂、制药学上被允许的增溶剂、等渗剂、稳定剂或抗氧化剂等追加成分。
对于上述式(1)表示的放射性标记化合物而言，放射性核素为发射正电子或γ射线的核素的情况下，特异性地集聚于肿瘤的CA-IX表达部位，可通过核医学检查而使该部位可视化。因此，本发明的放射性药物可作为表达CA-IX的肿瘤的显像剂使用。
本发明中，所谓“显像剂”，是指以核医学检查为目的而向体内施予的放射性药物。
本发明中，显像剂中的上述式(1)表示的化合物的含量没有特别限制，只要在使用时具有可进行核医学检查的放射性活度即可，例如，若在使用时具有50～740MBq的放射性活度，则对于针对成人的拍摄而言是实用的。
本发明中，作为核医学检查，可举出正电子断层成像(PET)、单光子发射断层成像(SPECT)等，具体而言，是指下述检查：向生物体内施予显像剂后，用PET装置、SPECT装置等检测从体内发射出的放射线并进行图像化，由此，可以以非侵袭方式进行病态的诊断。作为上述式(1)表示的化合物的放射性核素，使用发射正电子的放射性核素的情况下，优选PET，使用发射γ射线的放射性核素的情况下，优选SPECT。
使用了上述式(1)表示的放射性标记化合物的肿瘤的拍摄方法包括下述步骤即可：针对被施予的被检体，通过核医学检查进行断层成像，由此，生成包含被检体的肿瘤的CA-IX表达部位的图像的图像数据。此处，所谓“被检体”，是指作为核医学检查对象的生物体，包含人及动物。
另外，对于上述式(1)表示的放射性标记化合物而言，放射性核素为发射α射线或β负射线的放射性核素的情况下，集聚于肿瘤的低氧区域的CA-IX表达部位，可进行放射线治疗。因此，本发明的放射性药物可作为表达CA-IX的肿瘤的内用放射线治疗剂使用。
本发明中，内用放射线治疗剂中的上述式(1)表示的化合物的含量没有特别限制，只要在使用时具有可进行内用放射线治疗的放射性活度即可。
使用了上述式(1)表示的放射性标记化合物的肿瘤的内用放射线治疗方法包括针对表达CA-IX的肿瘤的患者进行施予的步骤即可。此处，所谓“患者”，是指作为内用放射线治疗的对象的生物体，包含人及动物。
另外，可通过并用放射性核素为发射α射线或β负射线的放射性核素的上述式(1)表示的放射性标记化合物或其盐、和放射性核素为发射正电子或γ射线的放射性核素的上述式(1)表示的放射性标记化合物或其盐，来进行表达CA-IX的肿瘤的治疗诊断。因此，本发明的放射性药物也可作为同时含有放射性核素为发射α射线或β负射线的放射性核素的上述式(1)表示的放射性标记化合物、及放射性核素为发射γ射线的放射性核素的上述式(1)表示的放射性标记化合物作为有效成分的表达CA-IX的肿瘤的治疗诊断用药物使用。
对于本发明的上述式(1)表示的放射性标记化合物而言，在向生物体施予的情况下，特异性地集聚于肿瘤的CA-IX表达部位，并且显示良好的清除率，因此，不仅可通过核医学检查清晰地拍摄肿瘤的CA-IX表达部位，而且能抑制表达CA-IX的肿瘤的增殖，进而也可期待抑制对化学疗法、放射线疗法的治疗抗性，因此，对于癌的内用放射线治疗有用，也可应用于癌的治疗诊断(theranostics)。
实施例
以下，记载实施例，进一步详细地说明本发明，但本发明不受这些内容的限制。
实施例中，各化合物的分子结构用NMR波谱(使用NMR装置：JNM-ECP-500(日本电子株式会社制，实施例1及2中使用)或JNM-ECS-400(日本电子株式会社制，实施例6～8及10中使用))鉴定。所有的化学位移为delta scale(δ)上的ppm，而且，关于信号的微细***，使用缩写(s：单峰，d：双重峰，m：多重峰，br：宽峰)来表示。对于大气压化学电离化质谱(APCI-MS)而言，使用株式会社岛津制作所制高效色谱质谱仪LCMS-2020进行测定。
以下，实施例中，“室温”为25℃。
实施例1：标记前体化合物的合成
作为标记前体化合物，按照下述的合成路径，制备6-(4-溴苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-磺酰胺)(化合物3)。
[化学式12]
(1)5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺(化合物2)的合成
将乙酰唑胺5.0g(化合物1，相当于22.5mmol)溶解于甲醇20mL，添加6mol/mL盐酸10mL，进行63.5小时加热回流。反应结束后，将反应液浓缩，向残余物中添加饱和碳酸氢钠溶液，进行中和。将固态成分过滤后，用乙酸乙酯(100mL)萃取3次。将合并的乙酸乙酯层浓缩，针对得到的粗产物，用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿/甲醇＝5/1)进行纯化，得到3.18g(相当于17.6mmol)化合物2。
1H-NMR(溶剂：氘代二甲基亚砜，共振频率：500MHz)：δ8.06-8.05(br，2H)，7.84(br，2H)。
(2)6-(4-溴苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-磺酰胺(化合物3)的合成
将2,4’-二溴苯乙酮1.4g(相当于5.04mmol)和5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺1.0g(化合物2，相当于5.6mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷12.5mL中，在加热回流下进行17小时搅拌。反应结束后，将反应液用冰冷却，滤取析出的固体。用乙酸乙酯/甲醇＝5/1将得到的粗产物溶解，然后添加己烷，进行再沉淀。滤取析出的固体，在真空下干燥，得到1.36g(相当于3.77mmol)化合物3。
1H-NMR(溶剂：氘代二甲基亚砜，共振频率：500MHz)：δ8.94-8.93(m，1H)，8.73(br，2H)，7.88-7.84(m，2H)，7.68-7.63(m，2H)。
实施例2：6-(4-(碘苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-磺酰胺(非放射性
HIC205)的合成
按照下述的合成路径制备非放射性HIC205。
[化学式13]
将4’-碘苯乙酮246mg(相当于1.0mmol)溶解于乙酸3.0mL中，添加三溴化吡啶鎓384mg(相当于1.2mmol)，于室温进行1小时搅拌。反应结束后，将溶剂浓缩，在真空下干燥一夜。向得到的固形物中添加5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺180mg1,4-二氧杂环己烷2.5mL，在加热回流下，进行20小时搅拌。反应结束后，将溶剂蒸馏去除，然后，添加水5mL，滤取析出的固体。用乙酸乙酯/甲醇＝5/1溶解得到的粗产物后，添加己烷，进行再沉淀。滤取析出的固体，在真空下干燥，得到6-(4-碘苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-磺酰胺179mg(HIC205，相当于0.441mmol)。
1H-NMR(溶剂：氘代二甲基亚砜，共振频率：500MHz)：δ8.95-8.93(m，1H)，8.73(br，2H)，7.82-7.78(m，2H)，7.72-7.68(m，2H)。
实施例3：6-(4-[123I](碘苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-磺酰胺([123I]
HIC205)的合成
按照下述的合成路径，由实施例1中得到的标记前体化合物(化合物3)合成123I标记化合物[123I]HIC205。
[化学式14]
将硫酸铜五水合物10mg溶解于甲酸2.0mL中，制备2μmol/mL硫酸铜甲酸溶液。将标记前体化合物(化合物3)1mg溶解于制备的2μmol/mL硫酸铜甲酸溶液100μL中后，添加含有[123I]碘化钠的1mol/L氢氧化钠溶液40μL(放射性活度679MBq，合成开始时修正值)，于132℃进行1小时加热。反应结束后，冷却至室温，然后，添加注射用水200μL，供于下述条件的HPLC，将[123I]HIC205级分分离。需要说明的是，[123I]HIC205级分通过与非放射性HIC205的保留时间相同来确认。
＜HPLC条件＞
柱：COSMOSIL(商品名，Nacalai Tesque Inc.制，尺寸：
)
流动相A：0.1％三氟乙酸水溶液
流动相B：包含0.1％三氟乙酸的乙腈
梯度：0分钟(流动相A/流动相B＝40/60(体积比))，120分钟(80/20(体积比))
流速：1.0mL/分钟
检测器：紫外可见吸光光度计(检测波长：254nm)
放射性检测器
向该级分中添加乙醇2.0mL，于90℃进行加热，蒸馏去除溶剂，直至成为约0.5mL。然后，供于上述的HPLC条件，再次将[123I]HIC205级分分离。将分离液通过Sep-Pak tC2Plus(商品名，Nihon Waters K.K.制)，将[123I]HIC205吸附捕集于该柱。用水1mL洗涤该柱后，通入***1mL，使[123I]HIC205溶出。得到的放射性活度为11.8MBq(合成开始后202分钟)。另外，进行基于下述条件的TLC分析，结果，其放射化学纯度为98％。
＜TLC分析条件＞
TLC板：Silica Gel 60F254(制品名，Merck公司制)
展开相：己烷/乙酸乙酯＝1/1
检测器：Gina Star(制品名，raytest公司制)
实施例4：非放射性HIC205相对于CA-IX的亲和力的研究
亲和力的测定使用Biacore(GEHC)来实施。利用氨基偶联法将人CA-IX(R&D公司)固定于传感器芯片(CM7)。将非放射性HIC205溶解于100％二甲基亚砜(DMSO)后，用电泳缓冲液(running buffer)按照每个阶段10倍的方式分阶段稀释，最终，制作包含0.1％DMSO的非放射性HIC205溶液。基于此，用包含0.1％DMSO的电泳缓冲液制作2倍的稀释系列，进行测定。需要说明的是，电泳缓冲液的组成为0.01M HEPES(pH7.4)、0.15M氯化钠、0.005％v/vSurfactant P20。针对由各浓度得到的传感图，利用非线性最小二乘法，直接进行曲线拟合，算出亲和力。将结果示于表1。
[表1]
表1
实施例5：使用了[123I]HIC205的体外(in vitro)放射自显影
使用肿瘤体积为200mm3左右的肿瘤，制作新鲜冷冻切片(14μm)，充分风干。将其浸渍于Tris缓冲生理盐水(TBS)中，然后，浸渍于已将[123I]HIC205调节至5kBq/ml的TBS及含有400μM的乙酰唑胺的TBS溶液(均含有0.1％二甲基亚砜(DMSO))中，同时进行培养(37℃，30分钟)。然后，用TBS及含有40％乙醇(EtOH)的TBS分别洗涤，风干。使其与成像板(IP)接触，用生物成像分析仪(bioimaging analyzer)BAS2000(Fujifilm Corporation制)进行读取。对于放射自显影(ARG)中使用的切片，直接使用来自山羊的抗CA-IX抗体实施免疫组织化学。
将[123I]HIC205的放射性的局部存在和各处理中的[123I]HIC205的结合的变化示于图1。上段为将肿瘤切片在含有[123I]HIC205的Tris缓冲生理盐水中培养后、用TBS洗涤的结果，中段为除了使用含有40％乙醇的TBS代替TBS进行洗涤以外与上段同样的情况的结果，下段为除了将肿瘤切片在含有[123I]HIC205的Tris缓冲生理盐水和含有乙酰唑胺的TBS溶液中同时培养以外与上段同样的情况的结果。
根据图1，在肿瘤切片上，具有对比度，确认了[123I]HIC205结合。另外，确认了由于与乙酰唑胺同时培养而导致的[123I]HIC205的结合减少。此外，通过用40％乙醇进行洗涤，放射性的局部存在显著减少。
将[123I]HIC205的放射性的局部存在与CA-IX表达的对比结果示于图2A及图2B。图2A中，将肿瘤切片的放射自显影图的结果示于右侧，将该肿瘤切片的免疫组织化学染色的结果示于左侧。2个箭头之间的区域表示[123I]HIC205的结合与CA-IX的表达不一致的位置。另外，图2B为将图2A的左下所示的动物B的免疫组织化学染色的结果的2个箭头之间的区域进行放大而显示的图，将图2A的免疫组织化学染色的结果示于左侧，将2个箭头之间的区域的放大图示于右侧。由箭头表示的部分表示切片的重叠。
由图2A的两例的结果，确认了[123I]HIC205的局部存在与CA-IX表达位置以肉眼来看大致一致。然而，部分确认到未表达CA-IX的部位处的[123I]HIC205的结合，通过大幅放大而进行观察，结果，确认为切片的重叠(图2B)。
由以上的结果，确认了[123I]HIC205具有相对于CA-IX的结合能力。
实施例6：靶标部位的合成
按照下述的合成路径制备靶标部位。
[化学式15]
(1)5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-磺酰胺(化合物1)的合成
将N-(5-氨磺酰基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(乙酰唑胺)(3,000mg，13.5mmol)悬浮于3N盐酸水溶液(25mL)中，于110℃进行2小时回流。用NaHCO3中和后，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。回收有机层，将溶剂蒸馏去除后，在真空进行干燥，得到白色粉末的目标物1(收量：1,574mg，收率64％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.07(s，2H)，7.83(s，2H)
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ171.6,157.9
MS(ESI)：m/z；C2H3N4O2S2 -，计算值：179.0，实测值：179.0([M-H]-)。
(2)6-(4-硝基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-磺酰胺(化合物2)的合成
将化合物2(1,574mg，8.73mmol)和2-溴-1-(4-硝基苯基)乙烷-1-酮(2,131mg，8.73mmol)悬浮于乙醇(30mL)中，于70℃进行36小时回流。将混合物浓缩后，添加冷丙酮，进行抽滤。用冷丙酮洗涤残余物，在真空中进行干燥，得到黄色粉末的目标物2(收量：1,734mg，收率：61％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.23(s，1H)，8.89(s，2H)，8.33(d，2H，J＝29.3Hz)，8.19(d，2H，J＝29.3Hz)。
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ165.2,146.5,146.2,144.3,139.8,125.7,124.3,113.8。MS(ESI)：m/z；C10H6N5O4S2 -，计算值：324.0，实测值：324.0([M-H]-)。
(3)6-(4-氨基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-磺酰胺(化合物3)的合成
将化合物3(325mg，1mmol)悬浮于乙醇(30mL)中，添加氯化锡(II)(无水)(1,896mg，10mmol)。于70℃回流一整夜，然后将溶液浓缩，用NaHCO3饱和水溶液中和后，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥后，将溶剂蒸馏去除，在真空进行干燥，得到黄色粉末的目标物3(收量：125mg，收率42％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.69(s，2H)，8.56(s，1H)，7.57(d，2H，J＝19.7Hz)，6.60(d，2H，J＝19.7Hz)，5.29(s，2H)。
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ162.7,148.9,148.2,144.6,126.2,121.0,114.0,108.2.
MS(APCI)：m/z；C10H10N5O2S2 +，计算值：296.0，实测值：296.0([M+H]+)。
实施例7：ITDA1及[113/115In]ITDA1的合成
按照下述合成路径，合成上述式(2-1)表示的标记前体化合物2,2’,2”-(10-(2-氧代-2-((4-(2-氨磺酰基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯基)氨基)乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(本说明书中，称为“ITDA1”)及、其与铟-113,115的络合物[113/115In]ITDA1。
[化学式16]
(1)2,2’-(4,10-双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(DO2A)(化合物4)的合成
化合物4按照已发表的论文(Mukai T等Bioorg Med Chem.2009；17(13)：4285-9.Design of Ga-DOTA-based bifunctional radiopharmaceuticals：Two functionalmoieties can be conjugated to radiogallium DOTA without reducing the complexstability)，以5步合成。
(2)2,2’,2”-(10-(2-氧代-2-((4-(2-氨磺酰基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯基)氨基)乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(ITDA1)(化合物5)的合成
在冰浴下，将化合物4(105mg，0.20mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)(38mg，0.20mmol)、1-羟基苯并***(HOAt)(27mg，0.20mmol)溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(4mL)中。在冰冷却下，在氩气气氛下，进行30分钟搅拌。添加化合物3(60mg，0.20mmol)、无水DMF(4mL)、三乙基胺(28μL，0.20mmol)后，在氩气气氛下，于室温进行48小时搅拌。进行冷冻干燥，在冰浴下，向残余物中缓缓添加三氟乙酸(4mL)，于室温进行7小时搅拌。进行浓缩后，溶解于二甲基亚砜(DMSO)中，然后，利用反相HPLC进行纯化，由此，得到目标物5。
纯化条件(第1次)：Cosmosil AR-II柱(20×250mm)，流动相：乙腈/水/三氟乙酸[10/90/0.1(5分钟)→25/75/0.1(75分钟)]，流速：5mL/min。
纯化条件(第2次)：Cosmosil AR-II柱(10×250mm)，流动相：乙腈/水/三氟乙酸[15/85/0.1]，流速：2.8mL/min。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，1H)，8.81(s，1H)，8.75(s，2H)，7.86(d，2H，J＝21.5Hz)，7.65(d，2H，J＝21.5Hz)，3.9-4.1(br，16H)，3.3-3.1(br，8H)。
MS(ESI)：m/z；C26H36N9O9S2 +，计算值：682.2，实测值：682.2([M+H]+)。
(3)[113/115In]铟(III)2,2’,2”-(10-(2-氧代-2-((4-(2-氨磺酰基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯基)氨基)乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸([113/115In]ITDA1)(化合物7)的合成
向已溶解于二甲基亚砜的化合物5(4.8mg，0.007mmol)中添加无水[113/115In]氯化铟(III)(15.5mg，0.07mmol)、0.1M MES缓冲液(pH5.5，7mL)，于60℃进行24小时搅拌。浓缩后，将残余物溶解于二甲基亚砜中，利用反相HPLC进行纯化，由此，得到目标物7(收量：4.2mg，收率76％)。
纯化条件：Cosmosil AR-II柱(10×250mm)流动相：乙腈/水/三氟乙酸[5/95/0.1(5分钟)→35/65/0.1(95分钟)]，流速：4mL/min。保留时间：34分钟。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.91(s，1H)，8.84(s，1H)，8.74(s，2H)，7.87(d，2H，J＝14.8Hz)，7.64(d，2H，J＝14.8Hz)，3.4-3.3(br，4H)，3.2-3.2(br，12H)，3.0-2.8(br，8H)。
MS(ESI)：m/z；C26H33InN9O9S2 +，计算值：794.1，实测值：794.1([M+H]+)。
实施例8：ITDA2及[113/115In]ITDA2的合成
按照下述合成路径，合成上述式(2-2)表示的标记前体化合物2,2’-(4,10-双(2-氧代-2-((4-(2-氨磺酰基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯基)氨基)乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(本说明书中，称为“ITDA2”)。
[化学式17]
(1)2,2’-(4,10-双(2-氧代-2-((4-(2-氨磺酰基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯基)氨基)乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(ITDA2)(化合物6)的合成
在冰浴下，将化合物4(108mg，0.21mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)(80mg，0.42mmol)、1-羟基苯并***(HOAt)(57mg，0.42mmol)溶解于无水DMF(5mL)中。在冰冷却下，在氩气气氛下，进行30分钟搅拌。添加化合物3(126mg，0.42mmol)、无水DMF(5mL)、三乙基胺(58μL，0.42mmol)后，在氩气气氛下，于室温进行26小时搅拌。进行冷冻干燥，在冰浴下，向残余物中缓缓添加三氟乙酸(8mL)，于室温进行6小时搅拌。进行浓缩后，溶解于二甲基亚砜中，利用反相HPLC进行纯化，由此，得到目标物6。
纯化条件(第1次)：Cosmosil AR-II柱(10×250mm)，流动相：乙腈/水/三氟乙酸[5/95/0.1(5分钟)→35/65/0.1(35分钟)]，流速：4mL/min。
纯化条件(第2次)：Cosmosil AR-II柱(10×250mm)，流动相：乙腈/水/三氟乙酸[5/95/0.1(5分钟)→35/65/0.1(95分钟)]流速：4mL/min。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.65(s，2H)，8.78(s，1H)，8.74(s，2H)，7.84(d，2H，J＝22.6Hz)，7.67(d，2H，J＝22.6Hz)，4.16(br，4H)，3.70(br，4H)，3.46(br，8H)，3.20(br，8H)。
MS(ESI)：m/z；C36H43N14O10S4 +，计算值：959.2，实测值：959.2([M+H]+)。
(2)[113/115In]铟(III)2,2’-(4,10-双(2-氧代-2-((4-(2-氨磺酰基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯基)氨基)乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸([113/115In]ITDA2)(化合物8)的合成
向已溶解于二甲基亚砜的化合物6(4.5mg，0.004mmol)中添加无水[113/115In]氯化铟(III)(10mg，0.04mmol)、0.1M MES缓冲液(pH5.5，4mL)，于60℃进行16小时搅拌。进行浓缩后，将残余物溶解于二甲基亚砜中，利用反相HPLC进行纯化，由此，得到目标物8。
纯化条件：Cosmosil AR-II柱(10×250mm)流动相：乙腈/水/三氟乙酸[5/95/0.1(5分钟)→35/65/0.1(35分钟)]，流速：4mL/min、保留时间：30.5分钟。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.04(s，2H)，8.85(s，2H)，8.72(s，4H)，7.87(d，4H，J＝19.1Hz)，7.63(d，4H，J＝19.1Hz)，2.6-3.0(br，24H)。
MS(ESI)：m/z；C36H40InN14O10S4 +，计算值：1071.1，实测值：1071.2([M+H]+)。
实施例9：[111In]ITDA1及[111In]ITDA2的合成
(1)[111In]ITDA1的合成
按照下述合成路径，合成(2-1)表示的化合物与111In的络合物即[111In]铟(III)2,2’,2”-(10-(2-氧代-2-((4-(2-氨磺酰基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯基)氨基)乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(本说明书中，称为“[111In]ITDA1”)。
[化学式18]
在蛋白质低吸附管(1.5mL)内，于室温，对乙酸钠缓冲液(0.1M，pH4.6，200μL)及[111In]氯化铟(生理盐水100μL中6.9MBq)进行10分钟培养，然后，添加实施例7中得到的ITDA1(10μL二甲基亚砜中0.13mg，200nmol)，于90℃进行30分钟培养。然后，利用反相高效液相色谱法(RP-HPLC)进行纯化，得到[111In]ITDA15.3MBq。
在下述的条件下，利用RP-HPLC对得到的[111In]ITDA1进行分析。结果，得到的[111In]ITDA1的放射性化学收率为76.4％，放射化学纯度＞99％。
＜RP-HPLC条件＞
柱：Cosmosil 5C18-AR-II 4.6ID×150mm；
流速：0.6mL/min；
流动相：乙腈/水/三氟乙酸＝10/90/0.1(0min)→40/60/0.1(30分钟)
(2)[111In]ITDA2的合成条件研究
如下所述地对上述式(2-2)表示的化合物与111In的络合物[111In]铟(III)2,2’-(4,10-双(2-氧代-2-((4-(2-氨磺酰基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯基)氨基)乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,7-二基)二乙酸(本说明书中，称为“[111In]ITDA2”)的合成条件进行研究。
向MES缓冲液(0.1M，pH5.6，200μL)或乙酸钠缓冲液(0.1M，pH4.6，200μL)中添加[111In]氯化铟(生理盐水100μL中2.6～5.9MBq)，于室温进行10分钟培养，然后，添加实施例8中得到的ITDA2(10μL二甲基亚砜中0.05mg，50nmol)，使用加热块或微波，以表2所示的温度及时间进行培养。然后，利用反相高效液相色谱法(RP-HPLC)进行纯化，得到0.6～1.0MBq的[111In]ITDA2。
在下述的条件下，利用RP-HPLC对得到的[111In]ITDA2进行分析。结果，得到的[111In]ITDA2的放射性化学收率如表2所示。
＜RP-HPLC条件＞
柱：Cosmosil 5C18-AR-II 4.6ID×150mm；
流速：1.0mL/min；
流动相：乙腈/水/三氟乙酸＝10/90/0.1(0m分钟)→40/60/0.1(60分钟)
[表2]
(3)[111In]ITDA2的合成
按照下述合成路径，合成[111In]ITDA2。
[化学式19]
在蛋白质低吸附管(1.5mL)内，于室温，对乙酸钠缓冲液(0.1M，pH4.6，200μL)及[111In]氯化铟(生理盐水100μL中2.4MBq)进行10分钟培养，然后，添加实施例8中得到的ITDA2(10μL二甲基亚砜中0.05mg，50nmol)及二甲基亚砜(190μL)，用加热块，于90℃进行30分钟培养。然后，在下述的条件下，利用反相高效液相色谱法(RP-HPLC)进行纯化，得到1.5MBq的[111In]ITDA2。
在下述的条件下，利用RP-HPLC对得到的[111In]ITDA2进行分析。结果，得到的[111In]ITDA2的放射性化学收率为64.5％，放射化学纯度＞99％。
＜RP-HPLC条件＞
柱：Cosmosil 5C18-AR-II 4.6ID×150mm；
流速：1.0mL/min；
流动相：乙腈/水/三氟乙酸＝
10/90/0.1(0分钟)→40/60/0.1(60分钟)(纯化时)
10/90/0.1(0分钟)→40/60/0.1(30分钟)(分析时)
实施例10：ITDA3及[113/115In]ITDA3的合成
按照下述合成路径，合成上述式(3-1)(式中，R4为CO2H)表示的标记前体化合物2,2’,2”-(10-(1-羧基-4-氧代-4-((4-(2-氨磺酰基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)苯基)氨基)丁基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(本说明书中，称为“ITDA3”)及、其与铟-113,115的络合物即[113/115In]ITDA3。
[化学式20]
(1)5-(叔丁氧基)-5-氧代-4-(4,7,10-三(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)戊酸(DOTAGA)的合成
DOTAGA按照已发表的论文(Eisenwiener KP等Bioorg Med Chem Lett.2000；10(18)：2133-5.A convenient synthesis of novel bifunctional prochelators forcoupling to bioactive peptides for radiometal labelling.)合成。
(2)ITDA3的合成
在冰浴下，将DOTAGA(65mg，0.093mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)(18mg，0.093mmol)、1-羟基苯并***(HOAt)(13mg，0.093mmol)溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中。在冰浴下，在氩气气氛下，进行30分钟搅拌。添加6-(4-氨基苯基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-磺酰胺(化合物3)(27mg，0.093mmol)、三乙基胺(13μL，0.093mmol)，然后，在氩气气氛下，于50℃进行6.5天搅拌。进行冷冻干燥，在冰浴下，向残余物中缓缓添加三氟乙酸(4mL)，于室温进行6小时搅拌。进行浓缩，溶解于N,N-二甲基亚砜中，利用反相高效液相色谱法进行纯化。
纯化条件(第1次)：Cosmosil AR-II柱(20×250mm)，流动相：MeCN/H2O/TFA[10/90/0.1(5分钟)→40/60/0.1(65分钟)]，流速：5mL/分钟。
纯化条件(第2次)：Cosmosil AR-II柱(10×250mm)，流动相：MeCN/H2O/TFA[14/86/0.1(isocratic)]，流速：4mL/分钟。
纯化条件(3回目)：Cosmosil AR-II柱(4.6ID×150mm)，流动相：MeCN/H2O/TFA[18/82/0.1(isocratic)]，流速：0.6mL/分钟。
收率：1.5mg(2％)
1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ10.11(s，1H)，8.79(s，1H)，8.75(s，2H)，7.84(d，2H，J＝25.2Hz)，7.66(d，2H，J＝25.2Hz)，3.6-2.3(br，27H)。
MS(ESI)：m/z；C29H39N9O11S2，计算值：753.2，实测值：754.2([M+H]+)。
(3)[113/115In]ITDA3的合成
向已溶解于N,N-二甲基亚砜的ITDA3(4mg，0.005mmol)中添加无水氯化铟(III)(11.7mg，0.05mmol)、0.1M MES缓冲液(pH5.5，5mL)，于60℃进行24小时搅拌。浓缩后，将残余物溶解于N,N-二甲基亚砜中，利用反相高效液相色谱法进行纯化。
MS(ESI)：m/z；C29H36InN9O11S2，计算值：865.1，实测值：866.1([M+H]+)。
(4)[111In]ITDA3的合成
将乙酸/乙酸钠缓冲液(0.1M，pH4.6，200μL)和111InCl3(100μL)放入至低吸附微量离心管(Eppendorf tube)(1.5mL)中，于室温进行10分钟培养。然后，添加ITDA3(10μL的DMSO溶液)。使用加热块，于90℃进行30分钟培养，利用反相高效液相色谱法进行纯化。
纯化条件：Cosmosil AR-II柱(4.6ID×150mm)，流动相：MeCN/H2O/TFA[10/90/0.1(0分钟)→40/60/0.1(30分钟)]，流速：1.0mL/分钟。
放射化学纯度的确认通过在反相高效液相色谱中与非标记体进行比对来进行。[111In]ITDA3以57.3％的放射化学收率、95％以上的放射化学纯度得到。
实施例11：室温条件下的[111In]ITDA1、[111In]ITDA2、及[111In]ITDA3的体外(in
vitro) CA-IX亲和性·特异性
将HT-29细胞(从大日本住友制药株式会社购入)及MDA-MB-231细胞(从大日本住友制药株式会社购入)在12-孔板(2.0×105个细胞/孔)中，于37℃，在5％二氧化碳及21％氧的气氛下进行24小时培养，然后，于37℃，在5％二氧化碳及21％或1％氧的气氛下进行24小时培养。将培养基去除后，向各孔中添加包含[111In]ITDA1(14kBq)、[111In]ITDA2(26kBq)或[111In]ITDA3(37kBq)的DMEM(Dulbecco改良的Eagle培养基)(1mL)，于37℃，在5％二氧化碳及21％或1％氧的气氛下进行2小时培养。另外，另行地，向[111In]ITDA1(14kBq)、[111In]ITDA2(26kBq)或[111In]ITDA3(37kBq)中添加作为相对于CA-IX的竞争化合物的乙酰唑胺(AZ)(50μM)，除此之外，按照同样方式对同样的板进行培养。然后，用磷酸缓冲食盐水(PBS)(pH7.4)(Nacalai Tesque Inc.制)1mL洗涤各孔，用1N氢氧化钠水溶液([111In]ITDA1：0.25mL×2，[111In]ITDA2：0.5mL×2，[111In]ITDA3：0.2mL×2)，于室温将细胞溶解。使用伽马计数器(型号名：Wallac 1470Wizard，PerkinElmer，Massachusetts，U.S.A.制，以下的实施例也相同)测定与细胞结合的放射性活度。将结果示于图3A、图3B及图3C。
图3A为表示化合物[111In]ITDA1相对于HT-29细胞及MDA-MB-231细胞中的CA-IX的亲和性是否通过乙酰唑胺(AZ)的共存而被抑制的图。另外，图3B为表示化合物[111In]ITDA2相对于HT-29细胞及MDA-MB-231细胞中的CA-IX的亲和性是否通过乙酰唑胺(AZ)的共存而被抑制的图。另外，图3C为表示化合物[111In]ITDA3相对于HT-29细胞及MDA-MB-231细胞中的CA-IX的亲和性是否通过乙酰唑胺(AZ)的共存而被抑制的图。
根据图3A、图3B及图3C，对于CA-IX阳性的HT-29细胞而言，在氧正常状态及低氧状态中的任意情况下，在乙酰唑胺存在下均观察到抑制，但在不存在竞争化合物的情况下，未观察到抑制。另一方面，对于CA-IX阴性的MDA-MB-231细胞而言，在氧正常状态及低氧状态中的任意情况下，不论是否存在乙酰唑胺，均未观察到竞争抑制。由此可知，[111In]ITDA1、[111In]ITDA2及[111In]ITDA3相对于CA-IX选择性地结合。
实施例12：[111In]ITDA1、[111In]ITDA2及[111In]ITDA3的分配系数的测定
测定实施例6中得到的[111In]ITDA1及[111In]ITDA2以及实施例10中得到的[111In]ITDA3的1-辛醇/PBS(pH7.4)分配系数。
预先使上述两相相互饱和，用移液管向包含[111In]ITDA1(37kBq)、[111In]ITDA2(37kBq)或[111In]ITDA3(370kBq)的15mL试管中添加1-辛醇(3mL)及PBS(3mL)。对试管进行2分钟漩涡混合(vortex)，进行离心分离(4,000g，5分钟)。从1-辛醇相及PBS相分取0.5mL，分别移至2个试管中，进行测定。用移液管将残余的PBS相(1mL)及新准备的1-辛醇(3mL)及PBS(2mL)添加至新试管中。各试管的放射性活度用伽马计数器进行测定。分配系数使用式logPow＝log10[计数1-辛醇/计数PBS]进行计算。结果，[111In]ITDA1的logPow为-3.72±0.05，[111In]ITDA2的logPow为-2.32±0.01，[111In]ITDA3的logPow为-3.47±0.09。
实施例13：[111In]ITDA1、[111In]ITDA2及[111In]ITDA3在小鼠血浆中的体外(In
vitro)稳定性
从ddy小鼠(从清水实验材料株式会社购入)采集血液，在静脉血采血管(Becton，Dickinson and Company公司制)中进行离心分离(1,200g，10分钟)。将血浆(200μL)分离，向其中添加[111In]ITDA1、[111In]ITDA2或[111In]ITDA3的生理盐水溶液(185kBq)，于37℃进行1、4、8及24小时培养(n＝3)。而后，添加乙腈(200μL)后，进行离心分离(10,000g，5分钟)，用COSMONICE Filter(S)(0.45μm，4mm)(Nacalai Tesque Inc.制)过滤上清液，在下述条件下，利用RP-HPLC对滤液进行分析。将结果示于图4A及图4B。需要说明的是，图4A及图4B的保持原样％由RP-HPLC溶出图案的面积百分率求出。
＜RP-HPLC条件＞
柱：Cosmosil C18柱(5C18-PAQ，4.6×250mm)
使用了流动相：水/乙腈/三氟乙酸(90：10：0.1(0m分钟)→60：40：0.1(30分钟))的分析用流速：1.0mL/min
由图4A及图4B可知，[111In]ITDA1及[111In]ITDA2在24小时培养中具有充分的稳定性。[111In]ITDA3的结果示于表3。根据表3，[111In]ITDA3在培养中显示在1～24小时中保持原样95％以上的稳定性，显示了与[111In]ITDA1大致同样的结果。
[表3]
实施例14：[111In]ITDA1在荷瘤小鼠中的体内分布
向5周龄的雄BALB/c裸(nude)小鼠(从清水实验材料株式会社购入，以下的实施例也相同)的左肩皮下接种HT-29细胞(5×106细胞/小鼠)。从该HT-29荷瘤小鼠(n＝5)的尾静脉施予溶解有[111In]ITDA1(37kBq)的生理盐水(100μL)。施予1、4、8及24小时后，将小鼠处死，回收血液、脾脏、胰腺、胃、肠、肾脏、肝脏、心脏、肺、脑、HT-29移植肿瘤、及肌肉。测定各器官的重量，用伽马计数器测定放射性活度。各器官的放射性集聚用％ID(注射剂量)/g表示，其是将各器官的放射性活度相对于施予放射性活度的比例除以器官重量而得到的。将结果示于表4。
[表4]
注：表中，数值的单位为％ID/组织重量(g)，由关于标本的平均±标准偏差表示。胃的数值的单位为％ID。
如表4所示可知，[111In]ITDA1大量集聚于HT-29移植肿瘤(施予后1小时，3.81％ID/g)，因此，相对于CA-IX表达肿瘤具备高特异性。另外，认为[111In]ITDA1被HT-29移植肿瘤摄取的量多于以往的CA-IX描出用探针。另外，表4中，HT-29移植肿瘤/血液比及HT-29移植肿瘤/肌肉比均经时地增加，施予后24小时，分别达到53.56及6.59，由此可知，[111In]ITDA1对于实体肿瘤的体内(in vivo)成像而言具备理想的药物代谢动力学。
实施例15：[111In]ITDA1在荷瘤小鼠中的CA-IX选择性向5周龄的雄BALB/c裸小鼠的左肩皮下接种HT-29细胞(5×106细胞/小鼠)或MDA-MB-231细胞(5×106细胞/小鼠)。从该荷瘤小鼠(n＝5)的尾静脉，施予溶解有[111In]ITDA1(37kBq)的生理盐水(100μL)。施予24小时后，将小鼠处死，回收血液、移植肿瘤、及肌肉。测定各器官的重量，用伽马计数器测定放射性活度。各器官的放射性集聚用将各器官的放射性活度相对于施予放射性活度的比例除以器官重量而得到的％ID(施予量)/g表示。将结果示于图5。图中“*”表示以1％的显著性水平使用韦尔奇的t检验作为检验方法进行检验时、认定了显著性差异的数据。
如图5所示，确认了[111In]ITDA1向HT-29肿瘤的集聚量与向MDA-MB-231肿瘤的集聚量存在显著性差异。移植肿瘤/血液比及移植肿瘤/肌肉比也同样。由此，确认了[111In]ITDA1的CA-IX选择性肿瘤集聚。
实施例16：使用了[111In]ITDA1的SPECT/CT拍摄
向5周龄的雄BALB/c裸小鼠的左肩皮下接种HT-29细胞(5×106细胞/小鼠)或MDA-MB-231细胞(5×106细胞/小鼠)。从该荷瘤小鼠的尾静脉施予溶解有[111In]ITDA1(23.8～26.2MBq)的生理盐水(150μL)。施予1、4、8及24小时后，对小鼠进行SPECT/CT拍摄。作为SPECT/CT装置，使用MILab公司制的U-SPECT-II/CT(单针孔准直器0.6或1.0mm，分辨率：0.45mm)，从施予后1、4、8及24小时进行60分钟的收集。
收集数据利用三维有序子集最大期望值(3D ordered-subset expectationmaximization)(3D-OSEM)法进行重建。将HT-29荷瘤小鼠的结果示于图6A，将MDA-MB-231荷瘤小鼠的结果示于图6B。
图6A及图6B中，箭头表示存在肿瘤的部位。如图6A所示，施予24小时后，在HT-29荷瘤小鼠中，确认了向移植肿瘤的高放射性集聚，但如图6B所示，在MDA-MB-231荷瘤小鼠中，未确认到向移植肿瘤的[111In]ITDA1的集聚。因此，确认了借助[111In]ITDA1，可利用SPECT/CT选择性且明确地将HT-29肿瘤显像。
实施例17：[111In]ITDA3在荷瘤小鼠中的体内分布
向5周龄的雄BALB/c裸小鼠的左肩皮下接种HT-29细胞或MDA-MB-231细胞(5×106细胞/小鼠)。从该荷瘤小鼠(n＝5)的尾静脉，施予溶解有[111In]ITDA3(40kBq)的生理盐水(100μL)。对于HT-29荷瘤小鼠，在施予1、4及24小时后，将各小鼠处死，对于MDA-MB-231荷瘤小鼠，在施予后24小时后，将各小鼠处死，回收血液、脾脏、胰腺、胃、肠、肾脏、肝脏、心脏、肺、脑、HT-29或MDA-MB-231移植肿瘤、及肌肉。测定各器官的重量，用伽马计数器测定放射性活度。胃以外的各器官的放射性集聚用％ID(注射剂量)/g表示，其是将各器官的放射性活度相对于施予放射性活度的比例除以器官重量而得到的。胃用％ID(注射剂量)表示。将结果示于表5。
[表5]
*只有在胃的情况下，单位为％ID，其他情况下，单位为％ID/g。
根据表5的结果，[111In]ITDA3与[111In]ITDA1相比，肿瘤集聚量低，但向正常组织的集聚(尤其是胰腺、胃、小肠、肺)少，因此，在使用发射α射线或β负射线的3价的放射性金属元素作为放射性金属的情况下，可期待副作用的减少，暗示了适用于内用放射线治疗剂的可能性。
实施例18：37℃条件下的[111In]ITDA1、[111In]ITDA2、及[111In]ITDA3的体外(in vitro)CA-IX亲和性·特异性
将细胞溶解于37℃的恒温水槽中，除此之外，按照实施例11进行。各细胞的放射性集聚用％初始剂量/mg蛋白质表示，其是将在各细胞中结合的放射性活度相对于添加放射性活度的比例除以细胞蛋白质质量而得到的。相对于HT-29细胞的结合量(％初始剂量/mg蛋白)如表6所示。另外，相对于MDA-MB-231细胞的结合量(％初始剂量/mg蛋白)如表7所示。
[表6]
[表7]
如表6所示，对于CA-IX阳性的HT-29细胞而言，在氧正常状态及低氧状态中的任意情况下，在乙酰唑胺存在下均观察到抑制，但在不存在竞争化合物的情况下，未观察到抑制。另一方面，如表7所示，对于CA-IX阴性的MDA-MB-231细胞而言，在氧正常状态及低氧状态中的任意情况下，不论是否存在乙酰唑胺，均未观察到竞争抑制。由此表明，在于37℃将细胞溶解的情况下，也与室温条件(实施例11)的结果同样，[111In]ITDA1、[111In]ITDA2及[111In]ITDA3相对于CA-IX选择性地结合。
实施例19：[111In]ITDA2在荷瘤小鼠中的体内分布
向5周龄的雄BALB/c裸小鼠的左肩皮下接种HT-29细胞(5×106细胞/小鼠)或MDA-MB-231细胞(1×107细胞/小鼠)，在肿瘤直径达到6-10mm的时间点使用。从HT-29肿瘤或MDA-MB-231肿瘤荷瘤小鼠(n＝5)的尾静脉，施予溶解有[111In]ITDA2(40kBq)的生理盐水(100μL)。在施予1、4、8、及24小时后将HT-29肿瘤荷瘤小鼠处死，施予24小时后将MDA-MB-231肿瘤荷瘤小鼠处死，回收血液、脾脏、胰腺、胃、肠、肾脏、肝脏、心脏、肺、脑、肿瘤、及肌肉。测定各器官的重量，用伽马计数器测定放射性活度。胃以外的各器官的放射性集聚用％注射剂量/g器官表示，其是将各器官的放射性活度相对于施予放射性活度的比例除以器官重量而得到的。胃用％注射剂量表示。将结果示于表8及表9。
[表8]
表8：[111In]ITDA2在HT-29肿瘤荷瘤小鼠中的体内药物代谢动力学(％注射剂量/g器官)
＊用％注射剂量表示。
[表9]
表9：[111In]ITDA2在MDA-MB-231肿瘤荷瘤小鼠中的体内药物代谢动力学(％注射剂量/g器官)
＊用％注射剂量表示。
由表8、表9表明，虽然对于肿瘤/肌肉比而言，ITDA2显示了与ITDA1同等程度的值，但对于肿瘤集聚及肿瘤/血液比而言，与ITDA1相比，ITDA2中显示了低值。认为这与实施例11、18的结果相关。
上述实施方式包含以下的技术构思。
(1)放射性标记化合物或其盐，其由下述式(1)表示。
[化学式21]
(上述式(1)中，n为1～4的整数，L为放射性核素或包含放射性核素的1～4价的基团。)
(2)如(1)所述的放射性标记化合物或其盐，其中，n为1，L为放射性卤素原子、末端被放射性卤素原子取代的碳原子数为1～10的烷基、或末端被放射性卤素原子取代的碳原子数为1～10的聚乙二醇基。
(3)如(2)所述的放射性标记化合物或其盐，其中，前述放射性卤素原子为放射性碘原子。
(4)如(1)所述的放射性标记化合物或其盐，其中，L为载带放射性金属的1～4价的配体。
(5)如(4)所述的放射性标记化合物或其盐，其中，前述配体为羧基末端可以被酰胺化的DOTA。
(6)如(4)或(5)所述的放射性标记化合物或其盐，其中，前述放射性金属为111In、90Y、67Ga、68Ga、177Lu、99mTc、64Cu、153Gd、213Bi或225Ac。
(7)如(4)～(6)中任一项所述的放射性标记化合物或其盐，其由下述式(1-1)或(1-2)表示。
[化学式22]
(式中，M3+为3价的放射性金属元素。)
[化学式23]
(式中，M3+为3价的放射性金属元素。)
(8)放射性药物，其含有(1)～(8)中任一项所述的放射性标记化合物或其盐作为有效成分。
(9)如(8)所述的放射性药物，其为肿瘤的显像剂。
(10)如(8)所述的放射性药物，其为肿瘤的内用放射线治疗剂。
(11)下述式(2)表示的化合物或其盐。
[化学式24]
(式中，R1为非放射性卤素原子、硝基、三烷基铵基、二烷基锍基、三烷基甲锡烷基、三苯基甲锡烷基、三烷基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、末端被磺酰氧基取代的碳原子数为1～10的烷基、或末端被磺酰氧基取代的碳原子数为1～10的聚乙二醇基。)
(12)制造下述式(3)表示的放射性卤素标记化合物或其盐的方法，其中，由下述式(2)表示的化合物或其盐，利用放射性卤代反应，制造下述式(3)表示的放射性卤素标记化合物或其盐。
[化学式25]
(式中，R1为非放射性卤素原子、硝基、三烷基铵基、二烷基锍基、三烷基甲锡烷基、三苯基甲锡烷基、三烷基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、末端被磺酰氧基取代的碳原子数为1～10的烷基、或末端被磺酰氧基取代的碳原子数为1～10的聚乙二醇基。)
[化学式26]
(式中，R2为放射性卤素原子、末端被放射性卤素原子取代的碳原子数为1～10的烷基、或末端被放射性卤素原子取代的碳原子数为1～10的聚乙二醇基。)
(13)下述式(2-1)或(2-2)表示的化合物或其盐。
[化学式27]
[化学式28]
(14)(13)所述的化合物或其盐、与放射性金属的络合物。
(15)放射性金属络合物的制造方法，其包括：将(13)所述的化合物或其盐与放射性金属混合，得到(14)所述的络合物。
(16)用于制备(14)所述的络合物的试剂盒，其具备(13)所述的化合物或其盐。
(17)(1)～(7)、(11)、及(13)中任一项所述的化合物或其盐在药物的制造中的应用。
本申请主张以于2018年8月30日提出申请的日本申请特愿2018-162085、于2018年11月5日提出申请的日本申请特愿2018-208322、及于2019年3月1日提出申请的日本申请特愿2019-37734为基础的优先权，将其公开的全部内容并入本文。
Claims (18)
1.下述式(1)表示的放射性标记化合物或其盐，
[化学式1]
上述式(1)中，n为1～4的整数，L为放射性核素或包含放射性核素的1～4价的基团。
2.如权利要求1所述的放射性标记化合物或其盐，其中，n为1，L为放射性卤素原子、末端被放射性卤素原子取代的碳原子数为1～10的烷基、或末端被放射性卤素原子取代的碳原子数为1～10的聚乙二醇基。
3.如权利要求2所述的放射性标记化合物或其盐，其中，前述放射性卤素原子为放射性碘原子。
4.如权利要求1所述的放射性标记化合物或其盐，其中，L为载带放射性金属的1～4价的配体。
5.如权利要求4所述的放射性标记化合物或其盐，其中，前述配体为羧基末端可以被酰胺化的DOTA。
6.如权利要求4所述的放射性标记化合物或其盐，其中，L为载带放射性金属的式(1-3)或式(1-4)表示的配体，n为1，
[化学式2]
式(1-3)中，R4为H或CO2H，五芒星为键合部位，
[化学式3]
式(1-4)中，五芒星为键合部位。
7.如权利要求4～6中任一项所述的放射性标记化合物或其盐，其中，前述放射性金属为111In、90Y、67Ga、68Ga、177Lu、99mTc、64Cu、153Gd、213Bi或225Ac。
8.如权利要求4～7中任一项所述的放射性标记化合物或其盐，其由下述式(1-1)或(1-2)表示，
[化学式4]
式中，M3+为3价的放射性金属元素，
[化学式5]
式中，M3+为3价的放射性金属元素。
9.放射性药物，其含有权利要求1～8中任一项所述的放射性标记化合物或其盐作为有效成分。
10.如权利要求9所述的放射性药物，其为肿瘤的显像剂。
11.如权利要求9所述的放射性药物，其为肿瘤的内用放射线治疗剂。
12.下述式(2)表示的化合物或其盐，
[化学式6]
式中，R1为非放射性卤素原子、硝基、三烷基铵基、二烷基锍基、三烷基甲锡烷基、三苯基甲锡烷基、三烷基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、末端被磺酰氧基取代的碳原子数为1～10的烷基、或末端被磺酰氧基取代的碳原子数为1～10的聚乙二醇基。
13.制造下述式(3)表示的放射性卤素标记化合物或其盐的方法，其中，由下述式(2)表示的化合物或其盐，利用放射性卤代反应，来制造下述式(3)表示的放射性卤素标记化合物或其盐，
[化学式7]
式中，R1为非放射性卤素原子、硝基、三烷基铵基、二烷基锍基、三烷基甲锡烷基、三苯基甲锡烷基、三烷基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、末端被磺酰氧基取代的碳原子数为1～10的烷基、或末端被磺酰氧基取代的碳原子数为1～10的聚乙二醇基，
[化学式8]
式中，R2为放射性卤素原子、末端被放射性卤素原子取代的碳原子数为1～10的烷基、或末端被放射性卤素原子取代的碳原子数为1～10的聚乙二醇基。
14.下述式(2-1)、(2-2)、(3-1)或(3-2)表示的化合物或其盐，
[化学式9]
[化学式10]
[化学式11]
式中，R4为H或CO2H，
[化学式12]
15.权利要求14所述的化合物或其盐与放射性金属的络合物。
16.放射性金属络合物的制造方法，其包括：将权利要求14所述的化合物或其盐与放射性金属混合，得到权利要求15所述的络合物。
17.用于制备权利要求15所述的络合物的试剂盒，其具备权利要求14所述的化合物或其盐。
18.权利要求1～7、12、及14中任一项所述的化合物或其盐在药物的制造中的应用。
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Legal Events
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| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40042293 Country of ref document: HK |
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Application publication date: 20210409 |
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