CN112638426B - 基于芳硝基的连接子、含连接子的抗体偶联药物及连接子的用途 - Google Patents
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Abstract
一种式I所示的连接子，含连接子的抗体偶联药物及连接子的用途，还涉及包含抗体偶联药物的药物组合物，还涉及这些抗体偶联药物用于治疗和/或预防疾病的用途。
Description
本申请是以CN申请号为201811106544.0，申请日为2018年9月21日的申请为基础，并主张其优先权，该CN申请的公开内容在此作为整体引入本申请中。
技术领域
本申请属于药物化学领域，具体涉及基于芳硝基的连接子、含连接子的抗体偶联药物及连接子的用途，还涉及包含抗体偶联药物的药物组合物，还涉及这些抗体偶联药物用于治疗和/或预防疾病的用途。
背景技术
抗体偶联药物(antibody-drug conjugate，ADC)实现了单克隆抗体药物与小分子细胞毒素优势的联合，其在结构上包括抗体(antibody)、细胞毒素(cytotoxin)和连接子(linker)三个组成部分，它是通过抗体实现对肿瘤的特异性靶向，然后释放出细胞毒素进一步杀灭肿瘤细胞。ADC在一定程度上克服了单抗类药物的耐药问题。由于ADC的起效主要依赖于抗体所携带的细胞毒素，而抗体介导的生物效应则是非必须的，即使抗原发生一定程度的突变也并不会影响ADC发挥效力。例如经典的ADC药物Kadcyla，治疗对裸抗Herceptin产生耐药的HER2+乳腺癌，较标准疗法可将总生存期进一步延长6个月。另一项临床研究显示，Kadcyla治疗组较标准疗法化疗药治疗组的3级不良反应的发生率降低了50％。ADC通过减毒增效，与常规化疗药相比治疗指数得到大幅提高。作为一种新型的抗肿瘤“武器”，ADC有望在肿瘤疾病的治疗领域做出突破。
一个ADC的成功，不仅依赖于对每个组成部分的优化，同时也依赖于各个组成部分的合理搭配与整合。ADC的三个组成部分所起的作用各不相同，因而ADC对其三个组成部分也分别具有不同的要求：ADC的抗体需要满足可以特异性靶向肿瘤，并具有适宜的亲和力和可内化性能；ADC的毒素则需要满足毒性高、作用机制明确、可被偶联等要求；ADC对连接子最基本的要求有2点：第一是确保ADC在血液循环***中的稳定性，第二是保证ADC在到达肿瘤后可以快速有效地释放毒素。
作为ADC结构中连接抗体与毒素的枢纽，连接子性能的优劣会直接影响到最终产品的药效、毒性以及药代动力学。ADC作为一种长效生物药，给药周期通常为2～3周/次，连接子同时完美地实现循环***长期稳定以及靶组织快速释放这两个基本要求，其设计和构建过程具有比较大的难度。
根据毒素释药机制的不同，ADC的连接子可分为可裂解型连接子和不可裂解型连接子两大类，其中可裂解型连接子又可进一步分为酶可裂解型连接子和化学可裂解型连接子。包含可裂解型连接子的ADC通常可以释放出游离毒素而起效，而包含不可裂解型连接子的ADC在起效时，连接子和毒素之间的共价键是不发生断裂的。酶可裂解型连接子具有相对更广谱的使用范围以及更高的药物释放选择性，现已成为ADC药物开发过程中应用最为广泛的工具。
主流的酶可裂解型连接子的裂解仅涉及到组织蛋白酶B和β-葡萄糖醛酸酶，这两种酶均为普遍存在的非肿瘤特异性溶酶体酶，它们分别选择性作用于二肽片段或葡萄糖醛酸基团，通过催化ADC中连接子的裂解过程实现驱动毒素的释放。现阶段应用最广泛的酶可裂解型连接子为研究比较成熟的二肽型连接子。现有ADC释药酶，例如织蛋白酶B或β-葡萄糖醛酸酶，它们普遍存在于哺乳动物多数细胞的溶酶体中，对于那些不可避免的ADC毒素脱靶，正常组织溶酶体中的释药酶可将ADC降解并释放出高杀伤力的细胞毒素(例如MMAE)，而对正常组织造成毒性；与此同时，所释放的非离子态的游离细胞毒素可通过旁观者效应进一步透过细胞膜对周边正常组织造成***毒性。
虽然ADC类药物相较于传统化疗药的靶向性得到了有目共睹的提高，但ADC给药后真正能到达肿瘤组织的比例尚不足1％。如何降低那些普遍存在而又不可避免的高毒性细胞毒素脱靶带来的安全性隐患，或将成为ADC研发面临的核心问题之一。提高ADC酶解释药过程对肿瘤组织的选择性，有望解决或改善上述问题。设计仅在肿瘤组织选择性裂解的新型酶解型连接子，即可避免或减少脱靶细胞毒素在正常组织或细胞内的释放，如此可降低ADC用药过程中产生的***毒性，进一步提高ADC的治疗指数。
公开内容
本申请涉及式I所示化合物或其盐，
其中：
R1为
R2为卤素(例如氟、氯、溴、碘)或
其中R4为氢、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、硝基或C1-4烷氧基，p为0、1、2、3或4；
R3为氢、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、硝基或C1-4烷氧基；
r为0、1、2、3或4；
Ar为芳基、杂芳基、芳并杂环基或杂芳并杂环基，优选为五元或六元的芳基或杂芳基；优选地，Ar上的硝基与Z处于芳香体系的共轭位置，并且更优选地，当Ar为六元的芳基或杂芳基时，Ar上的硝基与Z是对位或邻位；
L1选自：-(CH2)m-，-(CH2)mO-，-(CH2)mNH-，-(CH2)mC(O)-，-(CH2CH2O)n-，-(CH2CH2O)n-(CH2)m-、-(CH2)m-(CH2CH2O)n-、-O-、-NH-、-S-、-NCH3-、-NH(CH2)m-、-C(O)-、
其中每个m各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，每个n各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，且m和n不同时为0；R5为氢、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、硝基或C1-4烷氧基，q为0、1、2、3或4；
L2选自：-C(O)NH(CH2)iNH-，-NH(CH2)iNH-，-NH(CH2)iC(O)-，-C(O)(CH2)iNH-，-NH(CH2)iO-，-NH(CH2)iS-，-N(CH3)(CH2)iNH-，-N(CH3)(CH2)iN(CH3)-，-O(CH2)iNH-，-C(O)NH-CH[(CH2)d-NHC(O)-(CH2CH2O)e-(CH2)f-CH3]-，-O(CH2)iC(O)-，-O(CH2)iO-，-O(CH2)iS-，-O-，-NH-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-NCH3-，-NH(CH2)2NH-，-C(O)-，或L2为空，其中每个i各自独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；d为1、2、3、4、5或6；e为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；f为1、2、3、4、5或6；
X选自：-C(O)-，-O-，-NH-，-NCH3-，-CH2O-，-CH(CH3)O-，-C(CH3)2O-，-CH2NH-，-CH(CH3)NH-，-C(CH3)2NH-，-S-，-S(O)-或-S(O)2-；
Z为-CH2-，-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。
在某些实施方案中，式I所示化合物中，L2选自：-C(O)NH(CH2)iNH-，-NH(CH2)iNH-，-NH(CH2)iC(O)-，-C(O)(CH2)iNH-，-NH(CH2)iO-，-NH(CH2)iS-，-N(CH3)(CH2)iNH-，-N(CH3)(CH2)iN(CH3)-，-O(CH2)iNH-，-O(CH2)iC(O)-，-O(CH2)iO-，-O(CH2)iS-，-O-，-NH-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-NCH3-，-NH(CH2)2NH-，-C(O)-，或L2为空，其中每个i各自独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
在某些实施方案中，式I所示化合物中，L2为-C(O)NH-CH[(CH2)d-NHC(O)-(CH2CH2O)e-(CH2)f-CH3]-，其中d为1、2、3、4、5或6；e为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；f为1、2、3、4、5或6。
在某些实施方案中，式I所示化合物具有式Ia所示的结构，
其中：R1、R2、R3、r、L1、L2、X、Z的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，式I所示化合物具有式Ib所示的结构，
其中：R1、R2、R3、r、L1、L2、X、Z的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，R1为
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，R1为
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，R1为
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，R1为
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，R1为
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，R2为
其中R4和p的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，R2为
其中R4为氢、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、硝基或C1-4烷氧基，p为0、1、2、3或4；进一步优选地，R4为氢、氟、氯、溴、碘、硝基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，更进一步优选地，p为0或1。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，R4为氢。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，R4为氟、氯、溴或碘。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，R4为硝基。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，R4为甲基或乙基。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，R4为甲氧基或乙氧基。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，p为0。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，p为1。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，p为2。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，p为3。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，p为4。
在某些实施方案中，式I所示化合物中，Ar为苯环。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，Ar上的硝基与Z是对位或邻位。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，Ar上的硝基与Z是对位。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，R3为氢、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，R3为氢。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，R3为氟、氯、溴或碘。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，R3为甲氧基或乙氧基。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，R3为丙氧基。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，R3为甲基或乙基。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，R3为正丙基或异丙基。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，r为0或1。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，r为0。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，r为1。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，r为2。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，r为3。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，r为4。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，L1为-(CH2)m-或
其中m为4、5、6或7。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，L1为-(CH2)m-，其中m的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，每个m各自独立地为1或2。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，每个m各自独立地为3或4。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，每个m各自独立地为5。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，每个m各自独立地为6或7。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，每个m各自独立地为8或9。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，每个m各自独立地为10、11或12。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，L1为
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，L1为-(CH2)mO-，-(CH2)mNH-或-(CH2)mC(O)-，其中每个m的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，L1为-(CH2CH2O)n-，-(CH2CH2O)n-(CH2)m-或-(CH2)m-(CH2CH2O)n-，其中每个m和n的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，L1为-O-、-NH-、-S-、-NCH3-、-NH(CH2)m-或-C(O)-，其中m的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，L1为
其中R5和q的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，每个n各自独立地为1、2或3。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，每个n各自独立地为4、5或6。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，每个n各自独立地为7、8或9。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，每个n各自独立地为10、11或12。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，R5为氢。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，R5为氟、氯、溴或碘。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，R5为甲基或乙基。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，R5为正丙基、异丙基或正丁基。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，R5为硝基。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，R5为甲氧基或乙氧基。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，R5为丙氧基。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，q为1或2。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，q为3或4。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，L2为-C(O)NH(CH2)iNH-，-NH(CH2)iNH-，-NH(CH2)iC(O)-或-C(O)(CH2)iNH-，其中每个i各自独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；进一步优选地，每个i各自独立地为1、2或3。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，L2为-C(O)NH(CH2)iNH-，其中i的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，L2为-NH(CH2)iNH-，其中i的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，L2为-NH(CH2)iC(O)-，其中i的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，L2为-C(O)(CH2)iNH-，其中i的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，L2为-NH(CH2)iO-，其中i的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，L2为-NH(CH2)iS-，-N(CH3)(CH2)iNH-或-N(CH3)(CH2)iN(CH3)-，其中每个i的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，L2为-O(CH2)iNH-，-O(CH2)iC(O)-，-O(CH2)iO-或-O(CH2)iS-，其中每个i的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，L2为-O-，-NH-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-NCH3-，-NH(CH2)2NH-或-C(O)-。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，L2为空。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，每个i各自独立地为1、2或3。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，每个i各自独立地为4、5或6。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，每个i各自独立地为7、8或9。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，每个i各自独立地为10、11或12。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，X为-C(O)-，-O-，-NH-，-NCH3-，-CH2O-，或-S-。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，X为-C(O)-。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，X为-O-，-NH-或-NCH3-。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，X为-CH2O-，-CH(CH3)O-，或-C(CH3)2O-。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，X为-CH2NH-，-CH(CH3)NH-或-C(CH3)2NH-。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，X为-S-、-S(O)-或-S(O)2-。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，Z为-CH2-。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，Z为-CH(CH3)-。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物中，Z为-C(CH3)2-。
在某些实施方案中，式I、式Ia或式Ib所示化合物选自：
本申请还涉及式I或式Ia或式Ib所示化合物或其盐在制备抗体偶联药物中的用途。
本申请还涉及式II所示化合物或其盐，
其中：
R1为
R3为氢、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、硝基或C1-4烷氧基；
r为0、1、2、3或4；
Ar为芳基、杂芳基、芳并杂环基或杂芳并杂环基，优选为五元或六元的芳基或杂芳基；优选地，Ar上的硝基与Z处于芳香体系的共轭位置，并且更优选地，当Ar为六元的芳基或杂芳基时，Ar上的硝基与Z是对位或邻位；
L1选自-(CH2)m-，-(CH2)mO-，-(CH2)mNH-，-(CH2)mC(O)-，-(CH2CH2O)n-，-(CH2CH2O)n-(CH2)m-、-(CH2)m-(CH2CH2O)n-、-(CH2CH2O)n-、-O-、-NH-、-S-、-NCH3-、-NH(CH2)m-、-C(O)-、
其中每个m各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，每个n各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，且m和n不同时为0；R5为氢、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、硝基或C1-4烷氧基，q为0、1、2、3或4；
L2选自：-C(O)NH(CH2)iNH-，-NH(CH2)iNH-，-NH(CH2)iC(O)-，-C(O)(CH2)iNH-，-NH(CH2)iO-，-NH(CH2)iS-，-N(CH3)(CH2)iNH-，-N(CH3)(CH2)iN(CH3)-，-O(CH2)iNH-，-C(O)NH-CH[(CH2)d-NHC(O)-(CH2CH2O)e-(CH2)f-CH3]-，-O(CH2)iC(O)-，-O(CH2)iO-，-O(CH2)iS-，-O-，-NH-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-NCH3-，-NH(CH2)2NH-和-C(O)-，或L2为空，其中每个i各自独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；d为1、2、3、4、5或6；e为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；f为1、2、3、4、5或6；
X选自：-C(O)-，-O-，-NH-，-NCH3-，-CH2O-，-CH(CH3)O-，-C(CH3)2O-，-CH2NH-，-CH(CH3)NH-，-C(CH3)2NH-，-S-，-S(O)-和-S(O)2-；
Z为-CH2-，-CH(CH3)-或-C(CH3)2-；
t为0或1；
B为活性化合物，选自药物，细胞毒素，检测试剂，诊断试剂或靶向载体；优选地，B为细胞毒素，抗肿瘤药物，抗病毒药物，抗感染药物或免疫调节剂药物；进一步优选地，B为细胞毒素，例如微管蛋白抑制剂、DNA烷化剂、DNA嵌合剂、酶抑制剂、抗代谢药物、肽或核苷酸；
优选地，B通过活性化合物分子中的N原子或O原子偶联至羰基(即位点*)或Z基团。
在某些实施方案中，式II所示化合物中，L2选自：-C(O)NH(CH2)iNH-，-NH(CH2)iNH-，-NH(CH2)iC(O)-，-C(O)(CH2)iNH-，-NH(CH2)iO-，-NH(CH2)iS-，-N(CH3)(CH2)iNH-，-N(CH3)(CH2)iN(CH3)-，-O(CH2)iNH-，-O(CH2)iC(O)-，-O(CH2)iO-，-O(CH2)iS-，-O-，-NH-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-NCH3-，-NH(CH2)2NH-，-C(O)-，或L2为空，其中每个i各自独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
在某些实施方案中，式II所示化合物中，L2为-C(O)NH-CH[(CH2)d-NHC(O)-(CH2CH2O)e-(CH2)f-CH3]-，其中d为1、2、3、4、5或6；e为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；f为1、2、3、4、5或6。
在某些实施方案中，式II所示化合物具有式IIa所示的结构，
其中：R1、R3、r、L1、L2、X、Z、B、t的定义如本申请所述；
在某些实施方案中，式II所示化合物具有式IIb所示的结构，
其中：L1、L2、B的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，式II或式IIa所示化合物中，R1为
在某些实施方案中，式II或式IIa所示化合物中，R1为
在某些实施方案中，式II或式IIa所示化合物中，R1为
在某些实施方案中，式II或式IIa所示化合物中，R1为
在某些实施方案中，式II或式IIa所示化合物中，R1为
在某些实施方案中，式II或式IIa所示化合物中，R3为氢、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在某些实施方案中，式II或式IIa所示化合物中，R3为氢。
在某些实施方案中，式II或式IIa所示化合物中，R3为氟、氯、溴或碘。
在某些实施方案中，式II或式IIa所示化合物中，R3为甲氧基或乙氧基。
在某些实施方案中，式II或式IIa所示化合物中，R3为丙氧基。
在某些实施方案中，式II或式IIa所示化合物中，R3为甲基或乙基。
在某些实施方案中，式II或式IIa所示化合物中，R3为正丙基或异丙基。
在某些实施方案中，式II或式IIa所示化合物中，r为0或1。
在某些实施方案中，式II或式IIa所示化合物中，r为0。
在某些实施方案中，式II或式IIa所示化合物中，r为1。
在某些实施方案中，式II或式IIa所示化合物中，r为2。
在某些实施方案中，式II或式IIa所示化合物中，r为3。
在某些实施方案中，式II或式IIa所示化合物中，r为4。
在某些实施方案中，式II所示化合物中，Ar为苯环。
在某些实施方案中，式II所示化合物中，Ar上的硝基与Z是对位或邻位。
在某些实施方案中，式II所示化合物中，Ar上的硝基与Z是对位。
在某些实施方案中，式II、式IIa或式IIb所示化合物中，L1为-(CH2)m-或
其中m为4、5、6或7。
在某些实施方案中，式II、式IIa或式IIb所示化合物中，L1为-(CH2)m-，其中m的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，式II、式IIa或式IIb所示化合物中，每个m各自独立地为1或2。
在某些实施方案中，式II、式IIa或式IIb所示化合物中，每个m各自独立地为3或4。
在某些实施方案中，式II、式IIa或式IIb所示化合物中，每个m各自独立地为5。
在某些实施方案中，式II、式IIa或式IIb所示化合物中，每个m各自独立地为6或7。
在某些实施方案中，式II、式IIa或式IIb所示化合物中，每个m各自独立地为8或9。
在某些实施方案中，式II、式IIa或式IIb所示化合物中，每个m各自独立地为10、11或12。
在某些实施方案中，式II、式IIa或式IIb所示化合物中，L1为
在某些实施方案中，式II、式IIa或式IIb所示化合物中，L1为-(CH2)mO-，-(CH2)mNH-或-(CH2)mC(O)-，其中每个m的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，式II、式IIa或式IIb所示化合物中，L1为-(CH2CH2O)n-，-(CH2CH2O)n-(CH2)m-或-(CH2)m-(CH2CH2O)n-，其中每个m和n的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，式II、式IIa或式IIb所示化合物中，L1为-O-、-NH-、-S-、-NCH3-、-NH(CH2)m-或-C(O)-，其中m的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，式II、式IIa或式IIb所示化合物中，L1为
其中R5和q的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，式II、式IIa或式IIb所示化合物中，每个n各自独立地为1、2或3。
在某些实施方案中，式II、式IIa或式IIb所示化合物中，每个n各自独立地为4、5或6。
在某些实施方案中，式II、式IIa或式IIb所示化合物中，每个n各自独立地为7、8或9。
在某些实施方案中，式II、式IIa或式IIb所示化合物中，每个n各自独立地为10、11或12。
在某些实施方案中，式II、式IIa或式IIb所示化合物中，R5为氢。
在某些实施方案中，式II、式IIa或式IIb所示化合物中，R5为氟、氯、溴或碘。
在某些实施方案中，式II、式IIa或式IIb所示化合物中，R5为甲基或乙基。
在某些实施方案中，式II、式IIa或式IIb所示化合物中，R5为正丙基、异丙基或正丁基。
在某些实施方案中，式II、式IIa或式IIb所示化合物中，R5为硝基。
在某些实施方案中，式II、式IIa或式IIb所示化合物中，R5为甲氧基或乙氧基。
在某些实施方案中，式II、式IIa或式IIb所示化合物中，R5为丙氧基。
在某些实施方案中，式II、式IIa或式IIb所示化合物中，q为1或2。
在某些实施方案中，式II、式IIa或式IIb所示化合物中，q为3或4。
在某些实施方案中，式II、式IIa或式IIb所示化合物中，L2为-C(O)NH(CH2)iNH-，-NH(CH2)iNH-，-NH(CH2)iC(O)-或-C(O)(CH2)iNH-，其中i为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；进一步优选地，i为1、2或3。
在某些实施方案中，式II、式IIa或式IIb所示化合物中，L2为-C(O)NH(CH2)iNH-，其中i的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，式II、式IIa或式IIb所示化合物中，L2为-NH(CH2)iNH-，其中i的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，式II、式IIa或式IIb所示化合物中，L2为-NH(CH2)iC(O)-，其中i的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，式II、式IIa或式IIb所示化合物中，L2为-C(O)(CH2)iNH-，其中i的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，式II、式IIa或式IIb所示化合物中，L2为-NH(CH2)iO-，其中i的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，式II、式IIa或式IIb所示化合物中，L2为-NH(CH2)iS-，-N(CH3)(CH2)iNH-或-N(CH3)(CH2)iN(CH3)-，其中每个i的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，式II、式IIa或式IIb所示化合物中，L2为-O(CH2)iNH-，-O(CH2)iC(O)-，-O(CH2)iO-或-O(CH2)iS-，其中每个i的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，式II、式IIa或式IIb所示化合物中，L2为-O-，-NH-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-NCH3-，-NH(CH2)2NH-或-C(O)-。
在某些实施方案中，式II、式IIa或式IIb所示化合物中，L2为空。
在某些实施方案中，式II、式IIa或式IIb所示化合物中，每个i各自独立地为1、2或3。
在某些实施方案中，式II、式IIa或式IIb所示化合物中，每个i各自独立地为4、5或6。
在某些实施方案中，式II、式IIa或式IIb所示化合物中，每个i各自独立地为7、8或9。
在某些实施方案中，式II、式IIa或式IIb所示化合物中，每个i各自独立地为10、11或12。
在某些实施方案中，式II或式IIa所示化合物中，X为-C(O)-，-O-，-NH-，-NCH3-，-CH2O-，或-S-。
在某些实施方案中，式II或式IIa所示化合物中，X为-C(O)-。
在某些实施方案中，式II或式IIa所示化合物中，X为-O-，-NH-或-NCH3-。
在某些实施方案中，式II或式IIa所示化合物中，X为-CH2O-，-CH(CH3)O-，或-C(CH3)2O-。
在某些实施方案中，式II或式IIa所示化合物中，X为-CH2NH-，-CH(CH3)NH-或-C(CH3)2NH-。
在某些实施方案中，式II或式IIa所示化合物中，X为-S-、-S(O)-或-S(O)2-。
在某些实施方案中，式II或式IIa所示化合物中，Z为-CH2-。
在某些实施方案中，式II或式IIa所示化合物中，Z为-CH(CH3)-。
在某些实施方案中，式II或式IIa所示化合物中，Z为-C(CH3)2-。
在某些实施方案中，式II或式IIa所示化合物中，t为1。
在某些实施方案中，式II、式IIa或式IIb所示化合物中，B为奥里斯他汀(auristatin)，单甲基奥里斯他汀E(MMAE)，美登木素(maytansine)或其衍生物(例如类美登木素、DM1、DM3、DM4)，紫杉醇，卡里奇霉素，倍癌霉素，多柔比星，喜树碱，PBD(pyrrolobenzodiazepines)类细胞毒素及其衍生物。
在某些实施方案中，式II、式IIa或式IIb所示化合物中，B为单甲基奥里斯他汀E(MMAE)。
在某些实施方案中，式II、式IIa或式IIb所示化合物有IIIa和IIIb所示的结构：
其中，B通过活性化合物分子中的N原子或O原子偶联至羰基(即位点*)或亚甲基，B、t的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，式II、式IIa或式IIb所示化合物选自：
本申请还涉及式II、式IIa或式IIb所示化合物或其盐在制备抗体偶联药物中的用途。
本申请还涉及式IV所示化合物或其盐，
其中：Ar为芳基、杂芳基、芳并杂环基或杂芳并杂环基，优选为五元或六元的芳基或杂芳基；优选地，Ar上的硝基与Z处于芳香体系的共轭位置，并且更优选地，当Ar为六元的芳基或杂芳基时，Ar上的硝基与Z是对位或邻位；
R3为氢、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、硝基或C1-4烷氧基；
r为0、1、2、3或4；
L1选自：-(CH2)m-，-(CH2)mO-，-(CH2)mNH-，-(CH2)mC(O)-，-(CH2CH2O)n-，-(CH2CH2O)n-(CH2)m-、-(CH2)m-(CH2CH2O)n-、-O-、-NH-、-S-、-NCH3-、-NH(CH2)m-、-C(O)-、
其中每个m各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，每个n各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，且m和n不同时为0；R5为氢、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、硝基或C1-4烷氧基，q为0、1、2、3或4；
L2选自：-C(O)NH(CH2)iNH-，-NH(CH2)iNH-，-NH(CH2)iC(O)-，-C(O)(CH2)iNH-，-NH(CH2)iO-，-NH(CH2)iS-，-N(CH3)(CH2)iNH-，-N(CH3)(CH2)iN(CH3)-，-O(CH2)iNH-，-C(O)NH-CH[(CH2)d-NHC(O)-(CH2CH2O)e-(CH2)f-CH3]-，-O(CH2)iC(O)-，-O(CH2)iO-，-O(CH2)iS-，-O-，-NH-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-NCH3-，-NH(CH2)2NH-，-C(O)-，或L2为空，其中每个i各自独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；d为1、2、3、4、5或6；e为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；f为1、2、3、4、5或6；
X选自：-C(O)-，-O-，-NH-，-NCH3-，-CH2O-，-CH(CH3)O-，-C(CH3)2O-，-CH2NH-，-CH(CH3)NH-，-C(CH3)2NH-，-S-，-S(O)-或-S(O)2-；
Z为-CH2-，-CH(CH3)-或-C(CH3)2-；
t为0或1；
A为为靶向化合物，选自蛋白、抗体、多肽、酶和小分子；优选地，A通过靶向化合物分子中的S原子偶联至位点#上；
B为活性化合物，选自药物，细胞毒素，检测试剂，诊断试剂或靶向载体；优选地，B为细胞毒素，抗肿瘤药物，抗病毒药物，抗感染药物或免疫调节剂药物；进一步优选地，B为细胞毒素，例如微管蛋白抑制剂、DNA烷化剂、DNA嵌合剂、酶抑制剂、抗代谢药物、肽或核苷酸；
优选地，B通过活性化合物分子中的N原子或O原子偶联至羰基(即位点*)或Z基团；
a为0.5至8.5之间的数，例如0.8至5之间的数，1至4之间的数，2至6之间的数，3至7之间的数，4至8之间的数，3.5至8.5之间的数，3.5至4.5之间的数，或6.5至8.5之间的数，优选地a约为4、5、6、7或8。
在某些实施方案中，式IV所示化合物中，L2选自：-C(O)NH(CH2)iNH-，-NH(CH2)iNH-，-NH(CH2)iC(O)-，-C(O)(CH2)iNH-，-NH(CH2)iO-，-NH(CH2)iS-，-N(CH3)(CH2)iNH-，-N(CH3)(CH2)iN(CH3)-，-O(CH2)iNH-，-O(CH2)iC(O)-，-O(CH2)iO-，-O(CH2)iS-，-O-，-NH-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-NCH3-，-NH(CH2)2NH-，-C(O)-，或L2为空，其中每个i各自独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
在某些实施方案中，式IV所示化合物中，L2为-C(O)NH-CH[(CH2)d-NHC(O)-(CH2CH2O)e-(CH2)f-CH3]-，其中d为1、2、3、4、5或6；e为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；f为1、2、3、4、5或6。
在某些实施方案中，式IV所示化合物具有式IVa所示的结构，
其中L1、L2、X、R3、r、Z、A、B、a、t的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，式IV所示化合物具有式IVb所示的结构，
其中L1、L2、A、B、a、t的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，式IV或式IVa或式IVb所示化合物中，R3为氢、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在某些实施方案中，式IV或式IVa所示化合物中，R3为氢。
在某些实施方案中，式IV或式IVa所示化合物中，R3为氟、氯、溴或碘。
在某些实施方案中，式IV或式IVa所示化合物中，R3为甲氧基或乙氧基。
在某些实施方案中，式IV或式IVa所示化合物中，R3为丙氧基。
在某些实施方案中，式IV或式IVa所示化合物中，R3为甲基或乙基。
在某些实施方案中，式IV或式IVa所示化合物中，R3为正丙基或异丙基。
在某些实施方案中，式IV或式IVa所示化合物中，r为0或1。
在某些实施方案中，式IV或式IVa所示化合物中，r为0。
在某些实施方案中，式IV或式IVa所示化合物中，r为1。
在某些实施方案中，式IV或式IVa所示化合物中，r为2。
在某些实施方案中，式IV或式IVa所示化合物中，r为3。
在某些实施方案中，式IV或式IVa所示化合物中，r为4。
在某些实施方案中，式IV所示化合物中，Ar为苯环。
在某些实施方案中，式IV所示化合物中，Ar上的硝基与Z是对位或邻位。
在某些实施方案中，式IV所示化合物中，Ar上的硝基与Z是对位。
在某些实施方案中，式IV或式IVa或式IVb所示化合物中，L1为-(CH2)m-或
其中m为4、5、6或7。
在某些实施方案中，式IV或式IVa或式IVb所示化合物中，L1为-(CH2)m-，其中m的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，式IV或式IVa或式IVb所示化合物中，每个m各自独立地为1或2。
在某些实施方案中，式IV或式IVa或式IVb所示化合物中，每个m各自独立地为3或4。
在某些实施方案中，式IV或式IVa或式IVb所示化合物中，每个m各自独立地为5。
在某些实施方案中，式IV或式IVa或式IVb所示化合物中，每个m各自独立地为6或7。
在某些实施方案中，式IV或式IVa或式IVb所示化合物中，每个m各自独立地为8或9。
在某些实施方案中，式IV或式IVa或式IVb所示化合物中，每个m各自独立地为10、11或12。
在某些实施方案中，式IV或式IVa或式IVb所示化合物中，L1为
在某些实施方案中，式IV或式IVa或式IVb所示化合物中，L1为-(CH2)mO-，-(CH2)mNH-或-(CH2)mC(O)-，其中每个m的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，式IV或式IVa或式IVb所示化合物中，L1为-(CH2CH2O)n-，-(CH2CH2O)n-(CH2)m-或-(CH2)m-(CH2CH2O)n-，其中每个m和n的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，式IV或式IVa或式IVb所示化合物中，L1为-O-、-NH-、-S-、-NCH3-、-NH(CH2)m-或-C(O)-，其中m的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，式IV或式IVa或式IVb所示化合物中，L1为
其中R5和q的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，式IV或式IVa或式IVb所示化合物中，每个n各自独立地为1、2或3。
在某些实施方案中，式IV或式IVa或式IVb所示化合物中，每个n各自独立地为4、5或6。
在某些实施方案中，式IV或式IVa或式IVb所示化合物中，每个n各自独立地为7、8或9。
在某些实施方案中，式IV或式IVa或式IVb所示化合物中，每个n各自独立地为10、11或12。
在某些实施方案中，式IV或式IVa或式IVb所示化合物中，R5为氢。
在某些实施方案中，式IV或式IVa或式IVb所示化合物中，R5为氟、氯、溴或碘。
在某些实施方案中，式IV或式IVa或式IVb所示化合物中，R5为甲基或乙基。
在某些实施方案中，式IV或式IVa或式IVb所示化合物中，R5为正丙基、异丙基或正丁基。
在某些实施方案中，式IV或式IVa或式IVb所示化合物中，R5为硝基。
在某些实施方案中，式IV或式IVa或式IVb所示化合物中，R5为甲氧基或乙氧基。
在某些实施方案中，式IV或式IVa或式IVb所示化合物中，R5为丙氧基。
在某些实施方案中，式IV或式IVa或式IVb所示化合物中，q为1或2。
在某些实施方案中，式IV或式IVa或式IVb所示化合物中，q为3或4。
在某些实施方案中，式IV或式IVa或式IVb所示化合物中，L2为-C(O)NH(CH2)iNH-，-NH(CH2)iNH-，-NH(CH2)iC(O)-或-C(O)(CH2)iNH-，其中i为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；进一步优选地，i为1、2或3。
在某些实施方案中，式IV或式IVa或式IVb所示化合物中，L2为-C(O)NH(CH2)iNH-，其中i的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，式IV或式IVa或式IVb所示化合物中，L2为-NH(CH2)iNH-，其中i的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，式IV或式IVa或式IVb所示化合物中，L2为-NH(CH2)iC(O)-，其中i的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，式IV或式IVa或式IVb所示化合物中，L2为-C(O)(CH2)iNH-，其中i的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，式IV或式IVa或式IVb所示化合物中，L2为-NH(CH2)iO-，其中i的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，式IV或式IVa或式IVb所示化合物中，L2为-NH(CH2)iS-，-N(CH3)(CH2)iNH-或-N(CH3)(CH2)iN(CH3)-，其中每个i的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，式IV或式IVa或式IVb所示化合物中，L2为-O(CH2)iNH-，-O(CH2)iC(O)-，-O(CH2)iO-或-O(CH2)iS-，其中每个i的定义如本申请所述。
在某些实施方案中，式IV或式IVa或式IVb所示化合物中，L2为-O-，-NH-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-NCH3-，-NH(CH2)2NH-或-C(O)-。
在某些实施方案中，式IV或式IVa或式IVb所示化合物中，L2为空。
在某些实施方案中，式IV或式IVa或式IVb所示化合物中，每个i各自独立地为1、2或3。
在某些实施方案中，式IV或式IVa或式IVb所示化合物中，每个i各自独立地为4、5或6。
在某些实施方案中，式IV或式IVa或式IVb所示化合物中，每个i各自独立地为7、8或9。
在某些实施方案中，式IV或式IVa或式IVb所示化合物中，每个i各自独立地为10、11或12。
在某些实施方案中，式IV或式IVa所示化合物中，X为-C(O)-，-O-，-NH-，-NCH3-，-CH2O-，或-S-。
在某些实施方案中，式IV或式IVa所示化合物中，X为-C(O)-。
在某些实施方案中，式IV或式IVa所示化合物中，X为-O-，-NH-或-NCH3-。
在某些实施方案中，式IV或式IVa所示化合物中，X为-CH2O-，-CH(CH3)O-，或-C(CH3)2O-。
在某些实施方案中，式IV或式IVa所示化合物中，X为-CH2NH-，-CH(CH3)NH-或-C(CH3)2NH-。
在某些实施方案中，式IV或式IVa所示化合物中，X为-S-、-S(O)-或-S(O)2-。
在某些实施方案中，式IV或式IVa所示化合物中，Z为-CH2-。
在某些实施方案中，式IV或式IVa所示化合物中，Z为-CH(CH3)-。
在某些实施方案中，式IV或式IVa所示化合物中，Z为-C(CH3)2-。
在某些实施方案中，式IV或式IVa或式IVb所示化合物中，t为1。
在某些实施方案中，式IV或式IVa或式IVb所示化合物中，B为奥里斯他汀(auristatin)，单甲基奥里斯他汀E(MMAE)，美登木素(maytansine)或其衍生物(例如类美登木素、DM1、DM3、DM4)，紫杉醇，卡里奇霉素，倍癌霉素，多柔比星，喜树碱，PBD(pyrrolobenzodiazepines)类细胞毒素及其衍生物。
在某些实施方案中，式IV或式IVa或式IVb所示化合物中，B为单甲基奥里斯他汀E(MMAE)。
在某些实施方案中，式IV或式IVa或式IVb所示化合物中，A是以巯基为偶联位点的单克隆抗体，或以巯基为偶联位点的定点突变或修饰的单克隆抗体。
在某些实施方案中，式IV或式IVa或式IVb所示化合物中，A选自：抗HER2人源化单克隆抗体mil40、曲妥珠单抗(HERCEPTIN)，帕妥珠单抗(PERJETA)，西妥昔单抗(ERBITUX)，帕尼单抗(VECTIBIX)，利妥昔单抗(RITUXAN)，阿仑单抗(CAMPATH)，替伊莫单抗(ZEVALIN)，托西莫单抗(BEXXAR)，奥法木单抗(ARZERRA)，贝伐单抗(AVASTIN)，伊匹单抗(YERVOY)，地诺单抗(XGEVA)，派姆单抗(KEYTRUDA)，纳武单抗(Opdivo)，Avelumab(Bavencio)，Atezolizumab(Tecentriq)，durvalumab(Imfinzi)，sacituzumab，rovalpituzumab，及其生物类似物。
在某些实施方案中，式IV或式IVa或式IVb所示化合物中，A为抗HER2人源化单克隆抗体mil40。
在某些实施方案中，式IV或式IVa或式IVb所示化合物中，a为2至7之间的数，或者a为3至6之间的数或4至5之间的数，优选地，a约为4、5、6、7或8。
在某些实施方案中，式IV或式IVa或式IVb所示化合物具有式IV-1或式IV-2所示的结构，
其中B、a的定义如本申请所述，MAB为单克隆抗体，优选为抗HER2人源化单克隆抗体mil40。
在某些实施方案中，式IV或式IVa或式IVb所示化合物选自：
其中MAB为单克隆抗体，优选为抗HER2人源化单克隆抗体mil40，a的定义如本申请所述，优选为约4。
本申请还涉及药物组合物，其包含至少一种式IV所述的化合物，或其盐、溶剂化物，以及一种或多种药用载体或赋形剂。
本申请还涉及式IV所示化合物或其盐在制备用于治疗疾病或病症或减轻所述疾病或病症严重性的药物中的用途。
本申请还涉及治疗疾病或病症或减轻所述疾病或病症严重性的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的通式IV所示化合物或其盐。
本申请还涉及式式IV所示化合物或其盐，其用于治疗疾病或病症或减轻所述疾病或病症严重性。
本申请还涉及诊断、预防或治疗疾病或病症的方法，包括给予需要这种治疗的患者治疗有效量的式IV所示化合物或其盐。
某些实施方案中，所述疾病或病症选自肿瘤、感染性疾病、血液学疾病、代谢性疾病、炎症。
某些实施方案中，所述肿瘤选自癌症、淋巴瘤、淋巴样肿瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病。
某些实施方案中，所述癌症选自：乳腺癌(例如，HER2阳性的乳腺癌)；鳞状细胞癌(例如，上皮鳞状细胞癌)；肺癌，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺的腺癌和肺的鳞癌；腹膜癌；肝癌；胃癌；胃肠癌；膜腺癌；胶质母细胞瘤；***；卵巢癌；肝癌；膀肮癌；尿道癌；肝细胞瘤；乳腺癌；肠癌；结肠癌；直肠癌；结肠直肠癌；子宫内膜癌；子宫癌；唾液腺癌；肾癌或肾癌；***癌；外阴癌；甲状腺癌；肝癌；***癌；***癌；黑色素瘤；多发性骨髓瘤和B细胞淋巴瘤；脑癌；胆囊癌；食管癌；胆管癌；头颈癌和相关转移瘤。
定义
如本文所用，术语“抗体”是一种常见的免疫性球蛋白，是免疫***用来识别并中和外来物(如细菌和病毒)的Y形蛋白。抗体可以特异性识别外来靶标的独特部分(称为抗原)，是由于Y形蛋白抗体的的每个尖端含有可对抗原特异性识别的位点，抗体对特异性抗原结合后，可以介导多种相关的生物效应。抗体由两条相同的重链和两条相同的轻链组成，各链间通过半肮氨酸残基中的巯基形成二硫键相连接。“单克隆抗体”是单一特异性抗体，其所有抗体分子均由均作为唯一亲代细胞的克隆的相同免疫细胞组成，因此所有抗体分子是相同的。
如本文所用，术语“细胞毒素”是指那些在癌细胞中释放后可对该细胞产生毒性的分子。在本申请中特别关注的毒素包括甲基奥里斯他汀E(MMAE)，奥里斯他汀、美登木素或其衍生物(例如类美登木素、DM1、DM3、DM4)、卡里奇霉素、倍癌霉素、多柔比星、喜树碱或PBD类细胞毒素及其衍生物。
如本文所用，术语“连接子”是具有两个反应活性末端的分子，其一个末端可与抗体相偶联，另一个末端用于与活性化合物，例如细胞毒素相偶联。连接子的抗体偶联性末端通常为能够通过抗体上的半胱氨酸的巯基或赖氨酸胺基相偶联的位点，连接子的毒素的偶联性末端通常为能够通过毒素分子中的上的巯基、氨基、羧基或羟基等活性位点，当术语连接子用于描述偶联形式的连接子时，由于连接子已与抗体和细胞毒素中的一个或两个相反应形成共价键，因此，其可能将不再不包括一个或两个反应性末端反应位点(如巯基反应性基团的离去基团、胺基反应性基团的离去基团)。
如本文所用，术语“抗体偶联药物”或“ADC”是各自通过连接子偶联多分子(通常为1-8个)的细胞毒素于抗体分子上形成的产物。缀合于一个或多个细胞毒素的抗体。抗体通常为对癌症的特异抗原具有选择性的单克隆抗体。
如本文所用，术语“约”可理解为在所述值的+/-20％、+/-18％、+/-15％、+/-12％、+/-10％、+/-9％、+/-8％、+/-7％、+/-6％、+/-5％、+/-4％、+/-3％、+/-2％、+/-1％、+/-0.5％、+/-0.4％、+/-0.3％、+/-0.2％、+/-0.1％以内。除非另外根据上下文显而易见，否则本文提供的所有数值都由术语“约”修饰。
本申请所述的抗体偶联药物所关注的肿瘤疾病类型包括但不限于癌症、乳腺癌、淋巴瘤、淋巴样肿瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病。这样的癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(例如，上皮鳞状细胞癌)；肺癌，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺的腺癌和肺的鳞癌；腹膜癌；肝癌；胃癌或胃癌，包括胃肠癌；膜腺癌；胶质母细胞瘤；***；卵巢癌；肝癌；膀肮癌；尿道癌；肝细胞瘤；乳腺癌，包括例如HER2阳性乳腺癌；结肠癌；直肠癌；结肠直肠癌；子宫内膜或子宫癌；唾液腺癌；肾癌或肾癌；***癌；外阴癌；甲状腺癌；肝癌；***癌；***癌；黑色素瘤；骨髓瘤和B细胞淋巴瘤；脑癌；头颈癌和相关转移瘤。
术语“盐”指保留某化合物的生物有效性和性质的盐，它们对于用于药物中在生物学或其它方面不适不符合需要的。在许多情况下，本文所公开的化合物能够借助氨基和/或竣基或类似基团的存在形成酸和/或碱盐。药学上可接受的酸加成盐可由无机酸和有机酸组成。可以衍生形成盐的无机酸包括，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以衍生形成盐的有机酸包括，例如，醋酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可由无机碱和有机碱组成。可以衍生形成盐的无机碱包括，比如，钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、猛、铝等；特别优选的是铵，钾，钠，钙和镁盐。可以衍生形成盐的有机碱包括，例如，伯，仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代胺，环胺，碱性离子交换树脂等，具体地例如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺和乙醇胺。许多这类盐是本领域已知的，如W087/05297，Johnston等人描述的，出版于1987年9月11日(通过引用将其整体并入本文)。
如本文所用，Cl-C6中“1和6”是指在指定基团中碳原子的数目。也就是说，该组可以包含从“1”到“6”的(包括端点的)碳原子数。因此，例如，“C1-C4烷基”或“C1-4烷基”指的是具有1～4个碳原子的所有烷基，即，CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。
如本文所用的术语“卤素”，是指该元素周期表第7列中的放射性稳定的原子中的任何一个，例如，氟、氯、溴、碘等，其中氯为首选。
如本文所用，术语“芳基”是指具有共轭π电子体系的一个单环或两个或多个稠合环的5-14个碳原子的不饱和芳族碳环基。所述“芳基”优选具有5-10、5-8或5-6个碳原子。“芳基”的典型实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基等。
在本文中，术语“杂芳基”是指，至少一个环成员为选自氮、氧或硫的杂原子的如本文所定义的芳基。所述“杂芳基”优选具有5-10、5-8或5-6个环成员。“杂芳基”的典型实例包括但不限于呋喃基，咪唑基，噻吩基、三氮唑基、吲哚基，四氮唑基、吡啶基，蝶啶基，嘧啶基，***基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基等。
在本文中，术语“芳并杂环基”是指具有两个或多个稠合环的环状基团，其中两个或更多个碳为两个相邻环共用，其中至少一个环为本文所定义的芳基，并且至少一个环为杂环基。
在本文中，术语“杂芳并杂环基”是指具有两个或多个稠合环的环状基团，其中两个或更多个碳为两个相邻环共用，其中至少一个环为本文所定义的杂芳基，并且至少一个环为杂环基。
在本文中，术语“杂环基”是指具有3至12个环成员的单环或二环或多个稠合环(包括稠合、桥连和螺环)的饱和或部分不饱和环状烃基，并且至少一个环成员为选自氮、氧或硫的杂原子。所述“杂环基”优选具有3－10，3－8，5－8，3－6或5－6个环成员。“杂环基”的典型实例包括但不限于四氢呋喃基，四氢噻吩基，吡咯烷基，哌嗪基，噻嗪基，哌啶基和吗啉基等。
缩写/缩略语
ADC(antibody-drug conjugate)：抗体偶联药物；
DAR(Drug to antibody ratio)：药物/抗体摩尔比；
DCM(Dichloromethane)：二氯甲烷；
DIPEA(N,N-Diisopropylethylamine)：二异丙基乙胺；
DMAC(Dimethylacetamide)：N,N-二甲基乙酰胺；
DMF(N,N-Dimethylformamide)：N,N-二甲基甲酰胺；
DMSO(Dimethyl Sulphoxide)：二甲基亚砜；
EA(Ethyl acetate)：乙酸乙酯；
EDCI(1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide Hydrochloride)：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；
HOBt(1-Hydroxybenzotriazole)：1-羟基苯并***；
HER2(Human epidermal growth factor receptor 2)：人表皮生长因子受体2；
MAB(Monoclonal Antibody)：单克隆抗体
MMAE(Monomethyl auristatin E)：单甲基奥里斯他汀E；
NAC(N-Acetyl-L-cysteine)：N-乙酰半胱氨酸；
TCEP(Tris(2-carboxyethyl)phosphine)：三(2-羧乙基)膦；
THF(Tetrahydrofuran)：四氢呋喃；
Tris(Tris(hydroxymethyl)aminomethane)：三羟甲基氨基甲烷；
本文中使用的化合物名称与化学结构式不一致时，以化学结构式为准。
如本文所述的药物组合物包含本申请式Ⅳ所示化合物，或其盐、溶剂化物，与常规药用载体或赋形剂。该药物组合物可通过例如口服或非肠道，例如静脉注射、腹腔注射、肌肉注射、皮下注射，等途径给药。
如本文所用，术语“有效量”是指足以实现所需治疗效果的量，例如，实现减轻与待治疗疾病相关的症状的量。
另外需要指出，本申请化合物使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。优选的使用剂量介于0.01－100mg/kg体重/天。
某些实施方案中，本申请所述的ADC的合成路线如下：
其中L1和a的定义如本申请所述。
本申请的有益技术效果
本申请所提供的抗体偶联药物，其在缺氧条件选择性裂解释放出毒素，而在常氧条件下释药过程不能顺利发生。药物释放的过程，在酶水平、细胞水平均表现出了对缺氧因素高度的选择性。
附图说明
图1示出在缺氧和常氧条件下，不同的时间点L1-MMAE偶联物在硝基还原酶的作用下释放的MMAE的量；
图2示出在缺氧和常氧条件下，不同的时间点L2-MMAE偶联物在硝基还原酶的作用下释放的MMAE的量；
图3示出在缺氧和常氧条件下，不同的时间点ADC-I和ADC-II在乳腺癌细胞系HCC1954中释放的MMAE的量；
图4示出在缺氧和常氧条件下，不同的时间点ADC-I和ADC-II在乳腺癌细胞系BT-474中释放的MMAE的量；
图5示出在缺氧和常氧条件下，不同的时间点ADC-I和ADC-II在胃细胞系NCI-N87中释放的MMAE的量。
具体实施方式
下面将结合实施例对本申请的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本申请，而不应视为限定本申请的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1：连接子L1和L2的制备
1)中间体S3的制备：
将马来酸酐(S1，4.86g，49.55mmol)加入到6-氨基己酸(S2，5.0g，38.11mmol)的乙酸(AcOH，150mL)溶液中，得到的混合物在120℃下搅拌回流反应6小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯(EA，3×20mL)进行萃取，合并有机层后采用饱和食盐水洗涤，并采用无水Na2SO4进行干燥，减压蒸发得到粗产物，粗品进一步经柱层析纯化得到目标产物S3为白色固体粉末(5.92g，74％yield)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.98(br，1H)，7.01(s，2H)，3.39(m，2H)，2.17(t，J＝7.4Hz，2H)，1.51-1.44(m，2H)，1.24-1.17(m，2H)。MS(ESI)m/z：210.0[M-H]-。
2)中间体S4的制备：
将S3(4.66g，22.0mmol)，2,4,6-三甲基吡啶(11.6mL，88.0mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS，5.08g，44.0mmol)加入到四氢呋喃(THF，100mL)溶液中，冷却至0℃，并在30分钟内逐滴加入三氟乙酸酐(6.12mL，44.0mmol)。将得到的混合物在室温下继续搅拌反应1小时，然后减压浓缩去除溶剂，所得残渣再次溶解于EA(200mL)中。将所得的EA溶液用HCl溶液(1mol/L)和饱和食盐水分别洗涤3次，所得的有机相采用无水Na2SO4进行干燥，减压浓缩去除EA后得到粗产物，粗品进一步经柱层析纯化得到目标产物S4为无色油状液体，低温放置时转化为白色固体(4.71g，69％yield)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.69(s，2H)，3.53(t，J＝7.3Hz，2H)，2.84(s，4H)，2.61(t，J＝7.4Hz，2H)，1.78(m，2H)，1.63(m，2H)，1.45-1.37(m，2H)。MS(ESI)m/z：309.4[M+H]+；331.2[M+Na]+。
3)中间体S7的制备：
将S5(7.86g，50.0mmol)和S1(4.90g，50.0mmol)加入到AcOH溶液(100mL)中，在120℃下搅拌反应6小时，冷却至室温，将反应液倒入水中，采用EA萃取(3×50mL)后合并有机层，用饱和食盐水洗涤后采用无水Na2SO4干燥，减压去除溶剂得到粗产物为白色固体(9.96g，84％yield)，不经纯化直接应用到下一步。取上述白色固体(13.1g，55mmol)，2,4,6-三甲基吡啶(26.4mL，200mmol)和NHS(23.0g，200mmol)，一同溶解于THF(250mL)中，全部溶解后冷却至0℃，在45分钟内逐滴加入三氟乙酸酐(27.8mL，200mmol)，在室温下继续搅拌18小时，然后将氯仿(300mL)和盐酸溶液(1mol/L，250mL)加入到反应混合物中，再采用二氯甲烷进行萃取(DCM，3×100mL)。萃取得到的有机层用盐酸(1N，250mL)洗涤两次，使用Na2SO4干燥后，减压浓缩去除DCM得到粗品为黄色固体。将上述黄色固体用***(3×200mL)进行打浆，得到目标产物S7为白色粉末状固体(15g，90％yield)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.71(s，1H)，3.39(d，J＝7.2Hz，2H)，2.82(d，J＝7.3Hz，4H)，2.58(m，1H)，2.15(m，2H)，1.80(m，2H)，1.56(m，1H)，1.54(m，2H)，1.06(m，2H)。MS(ESI)m/z：352.6[M+NH4]+；357.4[M+Na]+。
4)中间体S9的制备：
向S8(1.0g，5.52mmol)的甲醇溶液(MeOH，30mL)中加入浓H2SO4(2mL)，并在75℃下搅拌回流18小时，然后在减压下蒸发去除溶剂得到粗产物，进一步经柱层析纯化得到目标产物S9为白色固体粉末(920mg，75％yield)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(d，J＝1.4Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.4Hz，1H)，3.84(s，3H)，2.45(s，3H)。MS(ESI)m/z：196.0[M+H]+；213.0[M+NH4]+。
5)中间体S10的制备：
将S9(1.0g，5.1mmol)，AIBN(催化量，50mg)和N-溴琥珀酰亚胺(NBS，1.0g，5.6mmol)溶于苯(50mL)中，并在搅拌状态下加热回流18小时。反应结束后，在减压状态下蒸除溶剂得到粗产物，进一步经柱层析纯化得到目标产物S10为白色固体粉末(1.14g，81％yield)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(d，J＝2.0Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.4Hz，1H)，5.50(s，2H)，3.94(s，1H)。MS(ESI)m/z：272.9[M+H]+。
6)中间体S11的制备：
向S10(250mg，0.91mmol)的丙酮/水的混合溶液(1:1(v/v)，10mL)中加入Na2CO3(0.48g，4.55mmol)，并在搅拌状态下加热至65℃保持反应6小时，然后再加入额外的NaOH(0.18g，5当量)并继续回流反应1小时。在反应停止后，减压浓缩除去丙酮，并用浓HCl将溶液的pH调节至约2，并用EA萃取多次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤三次并用MgSO4进行干燥。在减压状态下蒸除溶剂得到粗产物，进一步经柱层析纯化得到目标产物S11为红棕色片状固体(140mg，76％yield)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.74(d，J＝2.0Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.4Hz，1H)，5.59(s，1H)，4.63(d，J＝3.18.4Hz，2H)。MS(ESI)m/z：195.9[M-H]-。
7)中间体S12的制备：
将S11(500mg，2.53mmol)，EDCI(0.73g，3.8mmol)，HOBt(0.51g，3.8mmol)和DIPEA(0.49g，3.8mmol)溶解于DMF(15mL)中，并将此混合物溶液在室温下搅拌反应1小时，然后加入2-氨基-乙基氨基-甲酸叔丁酯(0.81g，5.06mmol)，将混合物继续在室温下搅拌反应18小时，反应停止后减压浓缩去除溶剂得到粗产物，进一步经柱层析纯化得到目标产物S12为黄色凝胶状固体(760mg，89％yield)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.66(t，J＝5.6Hz，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(s，1H)，6.88(t，J＝11.5Hz，1H)，5.59(t，J＝5.6Hz，1H)，4.62(d，J＝5.6Hz，2H)，3.23(q，J＝6.2Hz，2H)，3.09(q，J＝6.2Hz，2H)，1.39(s，9H)。MS(ESI)m/z：340.2[M+H]+；362.2[M+Na]+。
8)中间体S13的制备：
将S12(760mg，2.24mmol)溶于浓度为2mol/L的HCl的EA溶液(3mL)中并在室温下搅拌过夜。反应结束后减压除去溶剂得到粗产物，粗品进一步经柱层析纯化得到目标产物S13为浅黄色固体粉末(0.58g，94％yield)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.94(t，J＝5.6Hz，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(br，1H)，7.67(s，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，5.69(br，1H)，4.63(s，2H)，3.49(q，J＝5.9Hz，2H)，2.95(t，J＝6.7Hz，2H)。MS(ESI)m/z：240.2[M+H]+；262.2[M+Na]+。
9)中间体S14的制备：
向S13(760mg，2.24mmol)的DMF(20mL)溶液中加入S4(1.18g，3.82mmol)和DIPEA(0.49g，3.82mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后在减压下蒸发溶剂得到粗产物，并进一步经柱层析纯化得到目标产物S14为浅黄色玻璃状固体(1.14g，81％yield)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.67(t，J＝5.6Hz，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(t，J＝5.4Hz，1H)，7.59(d，J＝9.4Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.00(s，2H)，5.61(t，J＝5.7Hz，1H)，4.62(d，J＝5.6Hz，2H)，3.39(q，J＝7.2Hz，2H)，3.22(m，4H)，2.05(t，J＝7.5Hz，2H)，1.48(m，4H)，1.18(m，2H)。MS(ESI)m/z：433.6[M+H]+；455.4[M+Na]+。
10)中间体S15的制备：
向S13(530mg，2.22mmol)的DMF溶液(20mL)中加入S7(815mg，2.44mmol)和DIPEA(0.31g，2.44mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后在减压下蒸发溶剂得到粗产物，粗产品经进一步经柱层析纯化得到目标产物S15为浅黄色玻璃状固体(660mg，65％yield)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.65(t，J＝5.6Hz，1H)，8.02(d，1H)，7.77(t，J＝5.6Hz，1H)，7.59(d，J＝9.4Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.01(s，2H)，5.59(t，J＝5.7Hz，1H)，4.62(d，J＝5.6Hz，2H)，3.25-3.18(m，6H)，3.22(m，4H)，2.00(tt，J＝3.4Hz，1H)，1.72(d，J＝10.6Hz，2H)，1.62(d，J＝10.6Hz，2H)，1.52(m，1H)，1.26(qd，J＝4.2Hz，2H)，0.89(qd，J＝3.4Hz，2H)。MS(ESI)m/z：459.5[M+H]+；481.2[M+Na]+。
11)连接子L1的制备：
向S14(1.10g，2.54mmol)的DMF溶液(10mL)中加入双(4-硝基苯基)碳酸酯(1.55mg，5.09mmol)和DIPEA(0.66g，5.09mmol)并在室温下搅拌过夜。反应结束后减压浓缩去除溶剂得到粗产品，粗产品经进一步经柱层析纯化得到目标产物L1为浅黄色玻璃状固体(1.38g，97％yield)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.75(t，J＝5.3Hz，1H)，8.34(dt，J＝9.2Hz，2H)，8.11(d，J＝8.1Hz，1H)，7.86(t，J＝5.7Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.3Hz，1H)，7.71(d，J＝1.7Hz，1H)，7.61(dt，J＝9.2Hz，2H)，7.00(s，2H)，5.44(s，2H)，3.35(t，J＝6.6Hz，2H)，3.24(m，4H)，3.05(t，J＝7.4Hz，2H)，1.47(m，4H)，1.17(m，2H)。MS(ESI)m/z：598.4[M+H]+；615.3[M+NH4]+。
12)连接子L2的制备：
向S15(0.46g，1.0mmol)的DCM溶液(10mL)中加入氯甲酸4-硝基苯酯(0.40mg，2mmol)和吡啶(5mL)，并在室温下搅拌过夜。反应完成后减压浓缩去除溶剂得到的固体残渣进一步经柱层析纯化得到目标产物L2为白色固体粉末(0.30g，48％yield)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.75(t,J＝5.2Hz,1H),8.34(d,J＝9.0Hz,2H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(m,2H),7.70(s,1H),7.60(d,J＝9.0Hz,2H),7.00(s,2H),5.43(s,2H),3.21(m,6H),2.00(tt,J＝12.3Hz,1H),1.72(d,J＝11.2Hz,2H),1.59(d,J＝11.8Hz,2H),1.48(m,1H),1.27(qd,J＝4.3Hz,2H),0.86(qd,J＝3.3Hz,2H)。MS(ESI)m/z：624.4[M+H]+；646.4[M+Na]+。
实施例2：连接子-MMAE偶联物的制备
1)L1-MMAE的制备：
将L1(73.24mg，0.12mmol)、MMAE(80.0mg，0.11mmol，购自Concortis Biosystems)和HOBt(15.06mg，0.11mmol)溶解于DMF(6mL)中，全部溶解后加入DIPEA(28.80mg，0.22mmol)。将反应液在室温下搅拌过夜，反应结束后将其倒入水(20mL)中，并采用EA(3×20mL)进行萃取。合并EA有机层，用饱和食盐水进行洗涤，并经无水Na2SO4干燥后，减压浓缩去除溶剂粗产物。粗品进一步经柱层析纯化，采用80：1～10：1的DCM/MeOH(v/v)进行洗脱，得到目标产物L1-MMAE为白色固体粉末(83mg，64％yield)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.70(br，1H))，8.44(t，J＝8.9Hz，0.5H)，8.19(d，J＝8.7Hz，0.5H)，8.04(dd，J＝8.4Hz，1H)，7.73-7.84(m，1.5H)，7.73-7.57(m，2.5H)，7.31-7.15(m，5H)，7.00(s，2H)，5.44-5.36(dd，J＝5.0Hz，1H)，5.31-5.12(m，2H)，4.76-4.65(br，1H)，4.54-4.24(m，3H)，4.00(m，2H)，3.79(m，0.5H)，3.58-3.46(m，1.5H)，3.38(m，2H)，3.24-3.12(m，12H)，2.97-2.81(m，4H)，2.41(d，J＝16.0Hz，1H)，2.25(m，1H)，2.14-1.99(m，5H)，1.80-1.74(br，3H)，1.52-1.43(m，5H)，1.29-1.09(m，7H)，1.05-0.94(m，6H)，0.88-0.75(m，18H)。HRMS(ESI)m/z：588.7847[M+2H]2+；1198.6376[M+Na]+。
2)L2-MMAE的制备：
将L2(36.50mg，0.0585mmol)、MMAE(40.0mg，0.0557mmol)和HOBt(8.0mg，0.0585mmol)溶解于DMF(3mL)中，全部溶解后加入DIPEA(7.56mg，0.0585mmol)。将反应液在室温下搅拌过夜，反应结束后将其倒入水(15mL)中，并采用EA(3×30mL)进行萃取。合并EA有机层，用饱和食盐水进行洗涤，并经无水Na2SO4干燥后，减压浓缩去除溶剂粗产物。粗品进一步经柱层析纯化，采用80：1～10：1的DCM/MeOH(v/v)进行洗脱，得到目标产物L2-MMAE为白色固体粉末(40mg，59％yield)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.29-7.98(m,2H),7.62-7.50(m,3H),7.37-7.30(m,4H),7.28-7.23(m,1H),6.69(s,2H),6.64-6.53(m,2H),5.64-5.46(m,0.5H),5.37-5.10(m,1.5H),4.96-4.91(m,1H),4.73-4.61(m,2H),4.23-3.99(m,4H),3.84-3.69(m,1H),3.62-3.28(m,14H),2.97-2.83(m,5H),2.47-2.21(m,3H),2.11-2.02(m,3H),1.89-1.68(m,9H),1.43-1.23(m,9H),1.02-0.67(m,24H)。HRMS(ESI)m/z：601.8398[M+2H]2+；1224.6522[M+Na]+。
实施例3：ADCs的制备
1)常用缓冲盐溶液的配制：
缓冲盐溶液-1(buffer-1)：取3.11g的L-组氨酸，溶于1L二次蒸馏水中，全部溶解后，采用医用冰醋酸调其pH＝5.50左右(±0.05)；经0.22μm的滤膜过滤除菌后，装瓶并置于4℃下短期存储，待用。
缓冲盐溶液-2(buffer-2)：称取TRIS·base 6.06g、EDTA·2Na 0.93g溶解后，定容到100mL；另称取TRIS·HCl 7.88g、EDTA·2Na 0.93g溶解后，同样也定容到100mL；向TRIS·base溶液中加入TRIS·HCl溶液，互调使其pH＝8.50(±0.05)；经0.22μm的滤膜过滤除菌后，装瓶并置于4℃下短期存储，待用。
缓冲盐溶液-3(buffer-3)：采用移液枪量取医用冰醋酸1.715mL，溶解于200mL二次蒸馏水中，充分混匀后，经0.22μm的滤膜过滤除菌后，装瓶并置于4℃下短期存储，待用。
2)抗体偶联反应：
①药用抗体的置换：偶联所采用的抗HER2人源化单克隆抗体mil40(购买于浙江海正药业股份有限公司)，为赫赛汀的生物仿制药，其初始的制剂溶液中包含盐酸组氨酸(一水)0.616mg/ml、L-组氨酸0.364mg/ml、海藻糖22.727mg/mL、吐温-20 100mg/mL等药用辅料，为去除辅料干扰，首先将冻融的抗体原液置于室温缓慢融化，并经G25葡聚糖凝胶柱，将其置换到缓冲液-1中。置换完成后，通过超滤离心进行浓缩(终浓度＞5mg/mL)，并通过紫外分光光度计对其浓度进行测定。
②偶联反应液的准备：根据所需偶联抗体的量(1eq)，采用移液枪精确移取抗体的buffer-1溶液，并补加一定量的buffer-1，使得抗体浓度约为10mg/mL。采用buffer-2调其pH＝6～8左右，并用移液枪将其转移至洁净的反应小瓶中。
③抗体的还原：缓慢搅拌小瓶中的反应液(100rpm)，并加入2～5eq的2.87mg/mL的TCEP·HCl溶液，加完后，室温下徐徐搅拌，反应60～180min。
④抗体的偶联：计算需要加入有机溶剂(DMAC或DMSO)的体积，使其占总体积的5％～15％；同时计算需要加入的小分子荷载(连接子-MMAE偶联物)的质量，通常小分子荷载需要稍微过量(通常为8eq)，进而计算出所需加入的荷载的有机溶剂的浓度。精确配制荷载的溶液后，将其缓慢滴加到已经还原的抗体反应液中。室温下继续缓慢搅拌，根据具体偶联情况反应0.5～5h。
⑤反应的终止：反应液达到预定的偶联时间后，加入过量的包含还原性巯基的水溶性小分子N-乙酰基半胱氨酸溶液(1.63mg/mL)，缓慢搅拌继续反应30min。
⑥产物初步纯化：待偶联的终止反应结束后，加入buffer-3回调反应液的pH约为5.50；所得的反应液经过滤后，采用G25葡聚糖凝胶柱进行初步纯化，收集前段(约为80％)的组分流出液，再次经超滤浓缩后，无菌过滤并进行样品分装；除预留的用于产品分析的部分样品置于4℃下短期存储外，其它产品置于-80℃下存储待用。
采用上述方法，将L1-MMAE、L2-MMAE分别偶联于抗HER2人源化单克隆抗体mil40抗体之上，分别制备得到对应的ADC-I和ADC-II：
ADC-I：
其中：MAB为抗体，a约为4。
ADC-II：
其中：MAB为抗体，a约为4。
实施例3制备的ADCs及其相关质量信息如下：
实施例4：L1-MMEA偶联物的酶解释药释放性能及缺氧选择性评估
按照相关文献(Bioconjug.Chem.2006,17,831-840.)中描述的操作方法，向N-乙酰基-L-半胱氨酸的PBS溶液(NAC，900μL，0.31mg/mL，pH＝7.4)中加入L1-MMAE偶联物的DMSO溶液(100μL，2mg/mL)，混匀后将其置于30℃的水浴中孵育10分钟，10分钟后HPLC检测显示L1-MMAE全部转化为NAC-L1-MMAE偶联物，该偶联物无需进一步纯化而作为储备液直接使用。
向PBS缓冲液(390μL，100mM，pH＝7.4)中充入氮气并快速加入NADPH(75μL，20mM，购买于ARK)、NADPH-CYP reductase(10μL，3mg，货号CYP004，购买于Cypex公司)。将混合物在37℃下孵育10分钟后加入NAC-L1-MMAE偶联物的储备溶液(25μL)，然后在37℃下的缺氧培养箱中继续孵育(0.1％O2)，其中酶与底物的比例为1：400。同时设置常氧对照组(20.0％O2)。在随后的时间点(0h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、12h、24h)分别取样50μL，并加入冷的乙腈(200μL)进行涡旋淬灭，然后在-80℃冷冻，每个时间点平行3个样品。取样完成后，将所有样品在室温下熔化并离心除去蛋白质，取上层清夜进行LC/MS分析。结果是基于每个时间点对应的释放的MMAE的AUC，释放的MMAE的含量根据标准曲线法进行确定。在缺氧和常氧条件下，不同的时间点L1-MMAE偶联物在硝基还原酶酶的作用下释放的MMAE的量如图1所示。
肿瘤相比于正常组织具有着特殊的微环境，其中缺氧是实体瘤普遍存在的特征。本实施例评估了偶联物L1-MMAE的酶解释药性能以及释药过程对缺氧的选择性。连接子L1中的芳硝基基团的还原依赖于硝基还原酶NADPH-CYP reductase(E.C.1.6.2.4)、还原态NADPH、以及缺氧环境。如图1所示，在缺氧环境中底物L1-MMAE可以在硝基还原酶的作用下选择性地释放所携带的细胞毒素MMAE，MMAE的释放量随时之间的延长逐渐增多。相比之下，常氧对照组中，MMAE的释放量较少，而且随着时间的延长释放量也没有显著性的增多。该试验证明了连接子L1的裂解及后期引发的酶解释药过程具有着明显的对缺氧的选择性。
实施例5：L2-MMAE的酶解释药释放性能及缺氧选择性评估
本实施例进一步评估了连接子L2与细胞毒素MMAE的偶联物L2-MMAE的酶解释药性能。操作过程参考实施例4中的描述进行。在缺氧和常氧条件下，不同的时间点L2-MMAE偶联物在硝基还原酶的作用下释放的MMAE的量如图2所示。试验结果显示，L2-MMAE偶联物与L1-MMAE偶联物相似，连接子的断裂以及其所携带毒素MMAE的酶解释放过程均具有对缺氧的选择性，并且MMAE释放量同样随着时间的延长逐渐增多，相对的常氧对照组在较长的时间里也仅有少量MMAE脱落。本实施例进一步证实了连接子L2的释药过程具有对缺氧的选择性。
实施例6：ADCs在乳腺癌细胞HCC1954中释药缺氧选择性评估
本实施例评估了ADCs在细胞水平上的释药可行性及释药过程对缺氧的选择性。本实施所用的细胞系为抗原(HER2)阳性的人乳腺癌细胞系HCC1954(购买于ATCC)。受试的ADCs为实施例1制备的ADC-I和ADC-II。HCC1954细胞的培养基由10％胎牛血清(FBS)和包含1％青霉素-链霉素(PS)的RPMI培养基组成。在37℃，5％CO2，95％相对湿度的烧瓶中培养细胞。当细胞达到80％～90％汇合时，开始分离并接种细胞。将1.0×106个HCC1954细胞接种在T75烧瓶中，在37℃，5％CO2，95％相对湿度下培养2天。将HCC1954细胞分为空白组和ADC给药组，其中每个给药组包括两个重复。给药组分别采用含有15mL包含约100ng ADC的上述HCC1954细胞培养基重新培养细胞，空白对照组内不加入受试ADC。处理完成后，分别在缺氧(1％O2)和常氧(20％O2)的条件下培养细胞12h、24h和48h。弃去培养基，用胰蛋白酶/EDTA分离细胞，并通过加入含有过量血清的培养基灭活胰蛋白酶，然后以120g离心5分钟，加入10mL的HCC1954细胞的培养基进行混合，然后使用自动细胞计数器(Nexcelom
Vision Cell Profiler)计数细胞数和活力。离心并用冰冷的PBS(pH＝7.4)洗涤细胞沉淀两次。加入6mL冷甲醇提取细胞沉淀，然后将悬浮液在-20℃保持30分钟，并以13000g离心20分钟。通过吹氮气蒸发上清液。将得到的残余物重新溶解在600μL甲醇中，该甲醇内含有内标物(IS＝100nmol/L阿普***)。通过LC-MS/MS分析样品并进行定量。在缺氧和常氧条件下，不同的时间点ADC-I和ADC-II在乳腺癌细胞系HCC1954中释放的MMAE的量如图3所示。
试验结果显示，受试的两个ADCs(ADC-I和ADC-II)在抗原(HER2)阳性的HCC1954乳腺癌细胞系上，所携带的毒素MMAE的释放均表现出了显著的缺氧选择性，缺氧条件下(0.1％O2)，细胞内的毒素释放量也随着时间的延长而增多；相比之下，在常氧条件下培养的细胞内仅检测到少量的MMAE释放，而且其释放量几乎不伴随时间的延长而增多，如图3所示。该实施例证明了ADC-I和ADC-II可以在HCC1954乳腺癌细胞内顺利释放出所携带的毒素，并且释药过程具有对缺氧的选择性。
实施例7：ADCs在乳腺癌细胞BT-474中的释药缺氧选择性评估
本实施例进一步评估了ADCs在抗原(HER2)阳性的人乳腺癌细胞系BT-474细胞(购买于ATCC)中的释药性能以及释药过程对缺氧的依赖性。本实施所用的受试的ADCs为实施例1制备的ADC-I和ADC-II。操作过程参考实施例6中的类似描述进行。BT-474细胞在内含10％FBS、1％PS和0.01mg/mL胰岛素的DMEM培养基中培养；在37℃，5％CO2，95％相对湿度的烧瓶中培养细胞。当细胞达到80％～90％汇合时，开始分离并接种细胞。将数量约为2.0×106的BT-474细胞接种在T75烧瓶中，在37℃，5％CO2，95％相对湿度下培养2天。将细胞分为空白组以及ADC给药组，给药组包含两个重复。给药组分别采用含有15mL包含约1500ng ADC的上述BT-474细胞培养基重新培养细胞，空白对照组内不加入受试ADC。分别在缺氧(1％O2)和常氧(20％O2)的条件下培养细胞12h、24h和48h。弃去培养基，用胰蛋白酶/EDTA分离细胞，加入含有过量血清的培养基灭活胰蛋白酶，120g离心5分钟，加入10mL BT-474细胞培养基进行混合，然后使用自动细胞计数器(Nexcelom
VisionCell Profiler)来计算细胞数量和活力。离心并用冷的PBS溶液(pH＝7.4)洗涤细胞沉淀两次。加入6mL冷甲醇提取细胞沉淀；然后将悬浮液在-20℃保持30分钟，并以13000g离心20分钟。通过吹氮气蒸发上清液。将得到的残余物重新溶解在600μL甲醇中，该甲醇含有内标(IS＝100nmol/L阿普***)，通过LC-MS/MS分析样品并进行定量。在缺氧和常氧条件下，不同的时间点ADC-I和ADC-II在乳腺癌细胞系BT-474中释放的MMAE的量如图4所示。
试验结果显示，受试的两个ADCs(ADC-I和ADC-II)在抗原(HER2)阳性的BT-474乳腺癌细胞系上，所携带的毒素MMAE的释放表现出了显著的缺氧选择性，缺氧条件下(0.1％O2)细胞内的毒素释放量也随着时间的延长而增多；相比之下，在常氧条件下培养的细胞内仅检测到少量的MMAE释放，而且其释放量几乎不伴随时间的延长而增多。该实施例进一步证明了ADC-I和ADC-II可以在BT-474乳腺癌细胞内顺利释放出所携带的毒素，并且释药过程具有对缺氧的选择性。
实施例8：ADCs在胃癌细胞NCI-N87中的释药缺氧选择性评估
本实施例进一步评估了该类ADCs在抗原(HER2)阳性的人胃癌细胞系NCI-N87细胞(购买于ATCC)中的释药性能以及释药过程对缺氧的依赖性。本实施所用的受试的ADCs为实施例1制备的ADC-I和ADC-II。操作过程参考实施例6中的类似描述进行。NCI-N87细胞在内包含10％FBS、1％PS和0.01mg/mL胰岛素的DMEM培养基中培养；在37℃，5％CO2，95％相对湿度的烧瓶中培养细胞。当细胞达到50％～60％汇合时，开始分离并接种细胞。将数量约为3.0×106的NCI-N87细胞接种在T75烧瓶中，在37℃，5％CO2，95％相对湿度下培养3天。将细胞分为空白组以及ADCs给药组，给药组包含两个重复。给药组分别采用含有15mL包含约1000ng ADC的上述NCI-N87细胞培养基重新培养细胞，空白对照组内不加入受试ADCs，分别在缺氧(1％O2)和常氧的条件下培养细胞12h、24h和48h。弃去培养基，用胰蛋白酶/EDTA分离细胞，加入含有过量血清的培养基灭活胰蛋白酶，120g离心5分钟，加入10mL的NCI-N87细胞培养基进行混合，然后使用自动细胞计数器(Nexcelom 
Vision CellProfiler)来计算细胞数量和活力。离心并用冷的PBS溶液(pH＝7.4)洗涤细胞沉淀两次。加入6mL冷甲醇提取细胞沉淀；然后将悬浮液在-20℃保持30分钟，并以13000g离心20分钟。通过吹氮气蒸发上清液。将得到的残余物重新溶解在600μL甲醇中，该甲醇含有内标(IS＝100nmol/L阿普***)，通过LC-MS/MS分析样品并进行定量。在缺氧和常氧条件下，不同的时间点ADC-I和ADC-II在胃细胞系NCI-N87中释放的MMAE的量如图5所示。
试验结果显示，受试的两个ADCs(ADC-I和ADC-II)在抗原(HER2)阳性的NCI-N87胃癌细胞系上，毒素MMAE的释放过程同样表现出了显著的缺氧选择性，缺氧条件下(0.1％O2)，细胞内的毒素释放量也随着时间的延长而增多；相比之下，在常氧条件下培养的细胞内仅检测到少量的MMAE释放，而且其释放量几乎不伴随时间的延长而明显增多。该实施例进一步证明了ADC-I和ADC-II可以在NCI-N87胃癌细胞内顺利释放出所携带的毒素，并且释药过程具有对缺氧的选择性。
实施例6、7、8证明了ADC-I和ADC-II可以在多种肿瘤细胞内顺利释放出所携带的毒素，并且释药过程具有对缺氧的选择性。
实施例9：ADCs(ADC-I和ADC-II)的体外细胞毒性评价
本实施例评估了ADCs(ADC-I和ADC-II)在缺氧条件下(0.1％O2)的体外细胞毒性。本实施例所用抗原HER2阳性细胞系(BT-474，HCC1954和NCI-N87)和HER2阴性细胞系MCF-7，MDA-MB-468均购买于ATCC。所有细胞系在补充有10％胎牛血清的培养基(细胞系BT-474、MCF-7使用DMEM培养基，细胞系NCI-N87、HCC1954和MDA-MB-468使用RPMI1640培养基；下文所述的培养基与此处相同)中于37℃，含5％CO2的湿润环境中培养，细胞以1:4的比例每周传代三次，各培养基中含有10％的FBS(热灭活)和1％的青霉素/链霉素。细胞培养环境中的氧浓度由
CO2培养箱(48R，#CO48312044)进行控制。
将细胞(3.3×104个细胞/mL)加入到384孔板的各个孔中，之后再将10μL化合物溶液(受试药物溶解于pH＝7.4的PBS中，初始浓度约为250μg/mL，采用10倍稀释法向下稀释得到10个待测浓度的溶液)加入到测定板的各个孔中。将板在37℃，5％CO2，0.1％O2，95％湿度下孵育7天。然后将板置于室温下温育约10分钟，并向每个孔中加入40μL的CTG试剂(Promega，
)，并将板在室温下温育30分钟。使用EnSpirePlate Reader检测发光，并使用Prism5for Windows(Graphpad software，Inc.，La Jolla，CA，USA)进行数据分析和IC50的计算。受试药物包括两个ADCs(ADC-I和ADC-II)，并设置未经偶联的裸抗体mil40作为对照。
试验结果如表1所示，ADC-I和ADC-II在抗原阳性肿瘤细胞中具有显著的细胞毒性，相比于抗原阴性细胞，细胞毒性(IC50)可普遍提高300～5000倍。相比于裸抗体，细胞毒性(IC50)具有不同程度的提高，另外最大程度抑制率(MaxInhibition)则具有显著性的提升。受试的两个ADCs(ADC-I和ADC-II)仅在连接子的结构上具有微小差异，但两者在各株阳性和阴性的受试细胞上的活性基本相当。本实施例进一步证实了基于本申请所示的连接子的ADCs潜在的成药性。
表1：ADCs在缺氧下的体外细胞毒性
最后应当说明的是：以上实施例仅用以说明本申请的技术方案而非对其限制；尽管参照较佳实施例对本申请进行了详细的说明，所属领域的普通技术人员应当理解：依然可以对本申请的具体实施方式进行修改或者对部分技术特征进行等同替换；而不脱离本申请技术方案的精神，其均应涵盖在本申请请求保护的技术方案范围当中。
Claims (112)
1.式I所示化合物或其盐，
其中：
R1为
R2为卤素或
其中R4为氢、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、硝基或C1-4烷氧基，p为0、1、2、3或4；
R3为氢、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、硝基或C1-4烷氧基；
r为0、1、2、3或4；
Ar为五元或六元的芳基或杂芳基；
L1选自：-(CH2)m-，-(CH2)mO-，-(CH2)mNH-，-(CH2)mC(O)-，-(CH2CH2O)n-，-(CH2CH2O)n-(CH2)m-、-(CH2)m-(CH2CH2O)n-、-O-、-NH-、-S-、-NCH3-、-NH(CH2)m-、-C(O)-、
其中m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，且m和n不同时为0；R5为氢、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、硝基或C1-4烷氧基，q为0、1、2、3或4；
L2选自：-C(O)NH(CH2)iNH-，-NH(CH2)iNH-，-NH(CH2)iC(O)-，-C(O)(CH2)iNH-，-NH(CH2)iO-，-NH(CH2)iS-，-N(CH3)(CH2)iNH-，-N(CH3)(CH2)iN(CH3)-，-O(CH2)iNH-，-C(O)NH-CH[(CH2)d-NHC(O)-(CH2CH2O)e-(CH2)f-CH3]-，-O(CH2)iC(O)-，-O(CH2)iO-，-O(CH2)iS-，-O-，-NH-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-NCH3-，-NH(CH2)2NH-，-C(O)-，或L2为空，其中i为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；d为1、2、3、4、5或6；e为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；f为1、2、3、4、5或6；
X选自：-C(O)-，-O-，-NH-，-NCH3-，-CH2O-，-CH(CH3)O-，-C(CH3)2O-，-CH2NH-，-CH(CH3)NH-，-C(CH3)2NH-，-S-，-S(O)-或-S(O)2-；
Z为-CH2-，-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。
2.权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述卤素为氟、氯、溴或碘。
3.权利要求1所述的化合物或其盐，其中Ar上的硝基与Z处于芳香体系的共轭位置。
4.权利要求3所述的化合物或其盐，其中Ar为六元的芳基或杂芳基，Ar上的硝基与Z是对位或邻位。
5.权利要求1所述的化合物或其盐，其中L2选自：-C(O)NH(CH2)iNH-，-NH(CH2)iNH-，-NH(CH2)iC(O)-，-C(O)(CH2)iNH-，-NH(CH2)iO-，-NH(CH2)iS-，-N(CH3)(CH2)iNH-，-N(CH3)(CH2)iN(CH3)-，-O(CH2)iNH-，-O(CH2)iC(O)-，-O(CH2)iO-，-O(CH2)iS-，-O-，-NH-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-NCH3-，-NH(CH2)2NH-，-C(O)-，或L2为空，其中每个i各自独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
6.权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物具有式Ia所示的结构，
其中：R1、R2、R3、r、L1、L2、X、Z的定义如权利要求1所述。
7.权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物具有式Ib所示的结构，
其中：R1、R2、R3、r、L1、L2、X、Z的定义如权利要求1所述。
8.权利要求1至7任一项所述的化合物或其盐，其中：
R1为
9.权利要求1至7任一项所述的化合物或其盐，其中：R2为
其中R4为氢、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、硝基或C1-4烷氧基，p为0、1、2、3或4。
10.权利要求9所述的化合物或其盐，其中R4为氢、氟、氯、溴、碘、硝基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
11.权利要求9所述的化合物或其盐，其中p为0或1。
12.权利要求1至7任一项所述的化合物或其盐，其中Ar为苯环。
13.权利要求12所述的化合物或其盐，其中Ar上的硝基与Z是对位或邻位。
14.权利要求1至7任一项所述的化合物或其盐，其中R3为氢、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
15.权利要求1至7任一项所述的化合物或其盐，其中r为0或1。
16.权利要求1至7任一项所述的化合物或其盐，其中L1为-(CH2)m-或
其中m为4、5、6或7。
17.权利要求1至7任一项所述的化合物或其盐，其中L2为-C(O)NH(CH2)iNH-，-NH(CH2)iNH-，-NH(CH2)iC(O)-或-C(O)(CH2)iNH-，其中i为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
18.权利要求17所述的化合物或其盐，其中i为1、2或3。
19.权利要求1至7任一项所述的化合物或其盐，其中X为-C(O)-，-O-，-NH-，-NCH3-，-CH2O-，或-S-。
20.权利要求1至7任一项所述的化合物或其盐，其中Z为-CH2-。
21.权利要求1至7任一项所述的化合物或其盐中，其中所述化合物选自：
22.权利要求1至21任一项的化合物或其盐在制备抗体偶联药物中的用途。
23.式II所示化合物或其盐，
其中：
R1为
R3为氢、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、硝基或C1-4烷氧基；
r为0、1、2、3或4；
Ar为五元或六元的芳基或杂芳基；
L1选自-(CH2)m-，-(CH2)mO-，-(CH2)mNH-，-(CH2)mC(O)-，-(CH2CH2O)n-，-(CH2CH2O)n-(CH2)m-、-(CH2)m-(CH2CH2O)n-、-(CH2CH2O)n-、-O-、-NH-、-S-、-NCH3-、-NH(CH2)m-、-C(O)-、
其中m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，且m和n不同时为0；R5为氢、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、硝基或C1-4烷氧基，q为0、1、2、3或4；
L2选自：-C(O)NH(CH2)iNH-，-NH(CH2)iNH-，-NH(CH2)iC(O)-，-C(O)(CH2)iNH-，-NH(CH2)iO-，-NH(CH2)iS-，-N(CH3)(CH2)iNH-，-N(CH3)(CH2)iN(CH3)-，-O(CH2)iNH-，-C(O)NH-CH[(CH2)d-NHC(O)-(CH2CH2O)e-(CH2)f-CH3]-，-O(CH2)iC(O)-，-O(CH2)iO-，-O(CH2)iS-，-O-，-NH-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-NCH3-，-NH(CH2)2NH-和-C(O)-，或L2为空，其中i为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；d为1、2、3、4、5或6；e为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；f为1、2、3、4、5或6；
X选自：-C(O)-，-O-，-NH-，-NCH3-，-CH2O-，-CH(CH3)O-，-C(CH3)2O-，-CH2NH-，-CH(CH3)NH-，-C(CH3)2NH-，-S-，-S(O)-和-S(O)2-；
Z为-CH2-，-CH(CH3)-或-C(CH3)2-；
t为0或1；
B为活性化合物，选自药物，检测试剂和靶向载体。
24.权利要求23所述的化合物或其盐，其中Ar上的硝基与Z处于芳香体系的共轭位置。
25.权利要求23所述的化合物或其盐，其中并且Ar为六元的芳基或杂芳基，Ar上的硝基与Z是对位或邻位。
26.权利要求23所述的化合物或其盐，其中L2选自：-C(O)NH(CH2)iNH-，-NH(CH2)iNH-，-NH(CH2)iC(O)-，-C(O)(CH2)iNH-，-NH(CH2)iO-，-NH(CH2)iS-，-N(CH3)(CH2)iNH-，-N(CH3)(CH2)iN(CH3)-，-O(CH2)iNH-，-O(CH2)iC(O)-，-O(CH2)iO-，-O(CH2)iS-，-O-，-NH-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-NCH3-，-NH(CH2)2NH-，-C(O)-，或L2为空，其中每个i各自独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
27.权利要求23所述的化合物或其盐，其中B为细胞毒素或诊断试剂。
28.权利要求23所述的化合物或其盐，其中B为抗肿瘤药物、抗感染药物或免疫调节剂药物。
29.权利要求23所述的化合物或其盐，其中B为微管蛋白抑制剂、DNA烷化剂、DNA嵌合剂、酶抑制剂、抗病毒药物或抗代谢药物。
30.权利要求23所述的化合物或其盐，其中B为肽或核苷酸。
31.权利要求23所述的化合物或其盐，其中优选地，B通过活性化合物分子中的N原子或O原子偶联至位点*的羰基或Z基团。
32.权利要求23所述的化合物或其盐，其中所述化合物具有式IIa所示的结构，
其中：R1、R3、r、L1、L2、X、Z、B、t的定义如权利要求24所述。
33.权利要求23所述的化合物或其盐，其中所述化合物具有式IIb所示的结构，
其中：L1、L2、B的定义如权利要求24所述。
34.权利要求23至33任一项所述的化合物或其盐，其中：R1为
35.权利要求23至33任一项所述的化合物或其盐，其中R3为氢、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
36.权利要求23至33任一项所述的化合物或其盐，其中r为0或1。
37.权利要求23至33任一项所述的化合物或其盐，其中Ar为苯环。
38.权利要求37所述的化合物或其盐，其中Ar上的硝基与Z是对位或邻位。
39.权利要求23至33任一项所述的化合物或其盐，其中L1为-(CH2)m-或
其中m为4、5、6或7。
40.权利要求23至33任一项所述的化合物或其盐，其中L2为-C(O)NH(CH2)iNH-，-NH(CH2)iNH-，-NH(CH2)iC(O)-或-C(O)(CH2)iNH-，其中i为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
41.权利要求40所述的化合物或其盐，其中i为1、2或3。
42.权利要求23至33任一项所述的化合物或其盐，其中X为-C(O)-，-O-，-NH-，-NCH3-，-CH2O-，或-S-。
43.权利要求23至33任一项所述的化合物或其盐，其中Z为-CH2-。
44.权利要求23至33任一项所述的化合物或其盐，其中t为1。
45.权利要求23至33任一项所述的化合物或其盐，其中B为奥里斯他汀，单甲基奥里斯他汀E，美登木素、类美登木素，DM1，DM3，DM4，紫杉醇，卡里奇霉素，倍癌霉素，多柔比星，喜树碱，或PBD类细胞毒素。
46.权利要求45所述的化合物或其盐，其中B为单甲基奥里斯他汀E。
47.权利要求23至33任一项所述的化合物或其盐，其中所述化合物具有Ⅲa和Ⅲb所示的结构：
其中，B通过活性化合物分子中的N原子或O原子偶联至位点*的羰基或亚甲基，B、t的定义如权利要求23至33中任一项所述。
48.权利要求23至33任一项所述的化合物或其盐，其中所述化合物选自：
49.权利要求23至48任一项所述的化合物或其盐在制备抗体偶联药物中的用途。
50.式IV所示化合物或其盐，
其中：Ar为五元或六元的芳基或杂芳基；
R3为氢、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、硝基或C1-4烷氧基；
r为0、1、2、3或4；
L1选自：-(CH2)m-，-(CH2)mO-，-(CH2)mNH-，-(CH2)mC(O)-，-(CH2CH2O)n-，-(CH2CH2O)n-(CH2)m-、-(CH2)m-(CH2CH2O)n-、-O-、-NH-、-S-、-NCH3-、-NH(CH2)m-、-C(O)-、
其中m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，且m和n不同时为0；R5为氢、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、硝基或C1-4烷氧基，q为0、1、2、3或4；
L2选自：-C(O)NH(CH2)iNH-，-NH(CH2)iNH-，-NH(CH2)iC(O)-，-C(O)(CH2)iNH-，-NH(CH2)iO-，-NH(CH2)iS-，-N(CH3)(CH2)iNH-，-N(CH3)(CH2)iN(CH3)-，-O(CH2)iNH-，-C(O)NH-CH[(CH2)d-NHC(O)-(CH2CH2O)e-(CH2)f-CH3]-，-O(CH2)iC(O)-，-O(CH2)iO-，-O(CH2)iS-，-O-，-NH-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-NCH3-，-NH(CH2)2NH-，-C(O)-，或L2为空，其中i为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；d为1、2、3、4、5或6；e为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；f为1、2、3、4、5或6；
X选自：-C(O)-，-O-，-NH-，-NCH3-，-CH2O-，-CH(CH3)O-，-C(CH3)2O-，-CH2NH-，-CH(CH3)NH-，-C(CH3)2NH-，-S-，-S(O)-和-S(O)2-；
Z为-CH2-，-CH(CH3)-或-C(CH3)2-；
t为0或1；
A为靶向化合物，选自蛋白和小分子；
B为活性化合物，选自药物，检测试剂或靶向载体；
a为0.5至8.5之间的数。
51.权利要求50所述的化合物或其盐，其中Ar上的硝基与Z处于芳香体系的共轭位置。
52.权利要求50所述的化合物或其盐，其中Ar为六元的芳基或杂芳基，Ar上的硝基与Z是对位或邻位。
53.权利要求50所述的化合物或其盐，其中L2选自：-C(O)NH(CH2)iNH-，-NH(CH2)iNH-，-NH(CH2)iC(O)-，-C(O)(CH2)iNH-，-NH(CH2)iO-，-NH(CH2)iS-，-N(CH3)(CH2)iNH-，-N(CH3)(CH2)iN(CH3)-，-O(CH2)iNH-，-O(CH2)iC(O)-，-O(CH2)iO-，-O(CH2)iS-，-O-，-NH-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-NCH3-，-NH(CH2)2NH-，-C(O)-，或L2为空，其中每个i各自独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
54.权利要求50所述的化合物或其盐，其中A为抗体、多肽或酶。
55.权利要求50所述的化合物或其盐，其中A通过靶向化合物分子中的S原子偶联至位点#上。
56.权利要求50所述的化合物或其盐，其中B为细胞毒素或诊断试剂。
57.权利要求50所述的化合物或其盐，其中B为抗肿瘤药物、抗感染药物或免疫调节剂药物。
58.权利要求50所述的化合物或其盐，其中B为微管蛋白抑制剂、DNA烷化剂、DNA嵌合剂、酶抑制剂、抗病毒药物或抗代谢药物。
59.权利要求50所述的化合物或其盐，其中B为肽或核苷酸。
60.权利要求50所述的化合物或其盐，其中B通过活性化合物分子中的N原子或O原子偶联至位点*的羰基或Z基团。
61.权利要求50所述的化合物或其盐，其中a为0.8至5之间的数。
62.权利要求50所述的化合物或其盐，其中a为1至4之间的数。
63.权利要求50所述的化合物或其盐，其中a为2至6之间的数。
64.权利要求50所述的化合物或其盐，其中a为3至7之间的数。
65.权利要求50所述的化合物或其盐，其中a为4至8之间的数。
66.权利要求50所述的化合物或其盐，其中a为3.5至8.5之间的数。
67.权利要求50所述的化合物或其盐，其中a为3.5至4.5之间的数。
68.权利要求50所述的化合物或其盐，其中a为6.5至8.5之间的数。
69.权利要求50所述的化合物或其盐，其中a为4、5、6、7或8。
70.权利要求50至69任一项所述的化合物或其盐，其中R3为氢、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
71.权利要求50至69任一项所述的化合物或其盐，其中r为0或1。
72.权利要求50至69任一项所述的化合物或其盐，其中Ar为苯环。
73.权利要求72所述的化合物或其盐，其中Ar上的硝基与Z是对位或邻位。
74.权利要求50至69任一项所述的化合物或其盐，其中L1为-(CH2)m-或
其中m为4、5、6或7。
75.权利要求50至69任一项所述的化合物或其盐，其中L2为-C(O)NH(CH2)iNH-，-NH(CH2)iNH-，-NH(CH2)iC(O)-或-C(O)(CH2)iNH-，其中i为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
76.权利要求75所述的化合物或其盐，其中i为1、2或3。
77.权利要求50至69任一项所述的化合物或其盐，其中X为-C(O)-，-O-，-NH-，-NCH3-，-CH2O-，或-S-。
78.权利要求50至69任一项所述的化合物或其盐，其中优选地，Z为-CH2-。
79.权利要求50至69任一项所述的化合物或其盐，其中t为1。
80.权利要求50至69任一项所述的化合物或其盐，其中B为奥里斯他汀，单甲基奥里斯他汀E，美登木素，类美登木素，DM1，DM3，DM4，紫杉醇，卡里奇霉素，倍癌霉素，多柔比星，喜树碱，或PBD类细胞毒素。
81.权利要求80所述的化合物或其盐，其中B为单甲基奥里斯他汀E。
82.权利要求50至69任一项所述的化合物或其盐，其中A是以巯基为偶联位点的单克隆抗体。
83.权利要求50至69任一项所述的化合物或其盐，其中A是以巯基为偶联位点的定点突变或修饰的单克隆抗体。
84.权利要求50至69任一项所述的化合物或其盐，其中A选自：抗HER2人源化单克隆抗体mil40、曲妥珠单抗，帕妥珠单抗，西妥昔单抗，帕尼单抗，利妥昔单抗，阿仑单抗，替伊莫单抗，托西莫单抗，奥法木单抗，贝伐单抗，伊匹单抗，地诺单抗，派姆单抗，纳武单抗，Avelumab，Atezolizumab，durvalumab，sacituzumab，rovalpituzumab。
85.权利要求84所述的化合物或其盐，其中A为抗HER2人源化单克隆抗体mil40。
86.权利要求50至69任一项所述的化合物或其盐，其中a为2至7之间的数。
87.权利要求50至69任一项所述的化合物或其盐，其中a为3至6之间的数。
88.权利要求50至69任一项所述的化合物或其盐，其中a为4至5之间的数。
89.权利要求50至69任一项所述的化合物或其盐，其中a为4、5、6、7或8。
90.权利要求50至69任一项所述的化合物或其盐，其中所述化合物具有式IVa所示的结构，
其中L1、L2、X、R3、r、Z、A、B、a、t的定义如权利要求50至69任一项所述。
91.权利要求50至69任一项所述的化合物或其盐，其中所述化合物具有式IVb所示的结构，
其中L1、L2、A、B、a、t的定义如权利要求50至69任一项所述。
92.权利要求50至69任一项所述的化合物或其盐，其中所述化合物具有式IV-1或式IV-2所示的结构，
其中B、a的定义如权利要求50至69任一项所述，MAB为单克隆抗体。
93.权利要求92所述的化合物或其盐，其中MAB为抗HER2人源化单克隆抗体mil40。
94.权利要求50至69任一项所述的化合物或其盐，其中所述化合物选自
其中MAB为单克隆抗体，a的定义如权利要求50至69任一项所述。
95.权利要求94所述的化合物或其盐，其中MAB为抗HER2人源化单克隆抗体mil40。
96.药物组合物，其包含至少一种式权利要求50至95中任一项所述的化合物或其盐，以及一种或多种药用载体或赋形剂。
97.权利要求50至95中任一项所述的化合物或其盐或权利要求96所述的药物组合物在制备用于治疗疾病或病症或减轻所述疾病或病症严重性的药物中的用途，其中所述疾病或病症选自肿瘤、感染性疾病、代谢性疾病。
98.权利要求97所述的用途，其中所述疾病或病症为癌症或炎症。
99.权利要求97所述的用途，其中所述疾病或病症为母细胞瘤、肉瘤或血液学疾病。
100.权利要求98所述的用途，其中所述癌症选自：白血病；乳腺癌；鳞状细胞癌；肺癌；腹膜癌；肝癌；胃肠癌；膜腺癌；胶质母细胞瘤；***；卵巢癌；膀胱癌；尿道癌；肝细胞瘤；结肠直肠癌；子宫内膜癌；子宫癌；唾液腺癌；肾癌；***癌；外阴癌；甲状腺癌；***癌；***癌；黑色素瘤；多发性骨髓瘤；淋巴瘤；淋巴样肿瘤；脑癌；胆囊癌；食管癌；胆管癌；头颈癌和相关转移瘤。
101.权利要求100所述的用途，其中所述胃肠癌为胃癌或肠癌，所述结肠直肠癌为结肠癌或直肠癌。
102.权利要求100的用途，其中所述肺癌为小细胞肺癌或非小细胞肺癌。
103.权利要求100的用途，其中所述乳腺癌为HER2阳性的乳腺癌，所述的肺癌为肺的腺癌或肺的鳞癌，所述的淋巴瘤为B细胞淋巴瘤。
104.权利要求100的用途，其中所述鳞状细胞癌为上皮鳞状细胞癌。
105.权利要求50至95中任一项所述的化合物或其盐或权利要求96所述的药物组合物，其用于治疗疾病或病症或减轻所述疾病或病症严重性，其中所述疾病或病症选自肿瘤、感染性疾病、代谢性疾病。
106.权利要求105所述的化合物或其盐或所述的药物组合物，其中所述疾病或病症为癌症或炎症。
107.权利要求105所述的化合物或其盐或所述的药物组合物，其中所述疾病或病症为母细胞瘤、肉瘤或血液学疾病。
108.权利要求106所述的化合物或其盐或所述的药物组合物，其中所述癌症选自：白血病；乳腺癌；鳞状细胞癌；肺癌；腹膜癌；肝癌；胃肠癌；膜腺癌；胶质母细胞瘤；***；卵巢癌；膀胱癌；尿道癌；肝细胞瘤；结肠直肠癌；子宫内膜癌；子宫癌；唾液腺癌；肾癌；***癌；外阴癌；甲状腺癌；***癌；***癌；黑色素瘤；多发性骨髓瘤；淋巴瘤；淋巴样肿瘤；脑癌；胆囊癌；食管癌；胆管癌；头颈癌和相关转移瘤。
109.权利要求108所述的化合物或其盐或所述的药物组合物，其中所述胃肠癌为胃癌或肠癌，所述结肠直肠癌为结肠癌或直肠癌。
110.权利要求108所述的化合物或其盐或所述的药物组合物，其中所述肺癌为小细胞肺癌或非小细胞肺癌。
111.权利要求108所述的化合物或其盐或所述的药物组合物，其中所述乳腺癌为HER2阳性的乳腺癌，所述的肺癌为肺的腺癌或肺的鳞癌，所述的淋巴瘤为B细胞淋巴瘤。
112.权利要求108所述的化合物或其盐或所述的药物组合物，其中所述鳞状细胞癌为上皮鳞状细胞癌。
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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