CN112624962B - 一类具有双手性中心的咔唑基异丙醇胺衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一类具有双手性中心的咔唑基异丙醇胺衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类具有双手性中心的咔唑基异丙醇胺衍生物及其制备方法和应用。该化合物具有如通式(I)所示的结构：

Description

一类具有双手性中心的咔唑基异丙醇胺衍生物及其制备方法 和应用
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其是一种具有双手性中心的咔唑基异丙醇胺衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
植物细菌性病害是影响全球农业生产的主要因素之一，严重影响农产品的产量和质量，不但造成极大的经济损失，还威胁着人类的健康。如水稻白叶枯病、柑橘溃疡病、猕猴桃溃疡病、烟草青枯病等，每年都会不同程度地爆发，给农民造成巨大的经济损失。长期使用传统杀菌剂，如噻菌铜、叶枯唑、硫酸链霉素等，不仅增加了植物病原菌的抗药性，而且对生态环境和植物的安全都造成了有害影响。因此，迫切需要开发具有高活性、高选择性的新型农药。
据文献报道，咔唑衍生物展示出了广谱生物活性，比如；抗菌、抗真菌、杀虫、除草及调节植物生长、抗肿瘤、抗炎等。根据本课题组前期工作，咔唑类化合物表现出较好的抗植物病原菌活性。
为了寻找高效杀菌的活性化合物，本发明以咔唑为母环，接含手性中心的环氧丙烷，再用手性胺开环得到含双手性中心的咔唑基异丙醇胺衍生物，测试其生物活性，为新农药的研发和创制提供重要的科学基础。
咔唑类化合物的生物活性研究进展如下：
2017年Wang等[Wang，P.Y.；Fang，H.S.；Shao，W.B.；Zhou，J.；Chen，Z.；Song，B.A.；Yang，S.Synthesis and biological evaluation of pyridinium-functionalizedcarbazole derivatives as promising antibacterialagents.Bioorg.Med.Chem.Lett.，2017，27，4294-4297]合成了一系列N-取代吡啶盐类咔唑衍生物，采用浊度法测试了目标化合物对Xoo、Xac和烟草青枯病菌的活性，结果表明部分化合物对三种细菌的最小EC50分别为0.4、0.3、0.3mg/L。
2017年Clausen等[Clausen，J.D.；Kjellerup，L.；Cohrt，K.O.；Hansen，J.B.；Dalbybrown，W.；Winther，A.M.L.Elucidation of antimicrobial activity andmechanism of action by n-substituted carbazole derivatives.Bioorg.Med.Chem.Lett.，2017，27，4564-4570]合成了一系列以咔唑基异丙醇胺为母体结构的化合物，其中化合物5对酵母菌、白色念珠菌的H+-ATPase及哺乳类细胞的Ca2+-ATPase、Na+，K+-ATPase表现出较高的抑制作用，其IC50值分别为2.0、1.1、0.3和1.0μM。
2018年Pattanashetty等[Pattanashetty，S.H.；Hosamani，K.M.；Shettar，A.K.；Shafeeulla，R.M.Design，Synthesis and Computational Studies of Novel CarbazoleN-phenylacetamide Hybrids as Potent Antibacterial，Anti-inflammatory，andAntioxidant Agents.J.Heterocyclic Chem.，2018，55，1765-1774]设计合成了一系列N-苯基乙酰胺取代的咔唑衍生物，并测试了其体外抗金黄色葡萄球菌，枯草芽孢杆菌，大肠杆菌和铜绿假单胞菌，结果表明，其MIC值分别为0.5、0.25、0.25、1μg/mL，优于对照药剂环丙沙星。
2018年Zhang等[Zhang，Y.；Tangadanchu，V.K.R.；Cheng，Y.；Yang，R.G.；Lin，J.M.；Zhou，C.H.Potential antimicrobial isopropanol-conjugated carbazole azolesas dual targeting inhibitors of enterococcus faecalis.ACS Med.Chem.Lett.，2018，9，244-249]设计合成了一系列以异丙醇胺为连接链的含咔唑-唑类化合物，测试了其对粪肠杆菌的活性，结果表明化合物10具有较高的活性(MIC＝2μg/mL)。
发明内容
本发明的目的之一提供了一种含双手性中心的咔唑基异丙醇胺衍生物、或其盐或其溶剂化物。
本发明的另一目的是提供了制备上述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物的中间体化合物及其制备方法。
本发明还有一目的是提供了一种含有上述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物的组合物。
本发明还有一目的是提供了上述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或所述组合物的用途。
本发明另一目的是提供了利用上述化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或所述组合物防治农业病虫害的方法。
为实现上述目的，本发明采用了下述技术方案：
一种含双手性中心的咔唑基异丙醇胺衍生物、或其盐或其溶剂化物，该化合物具有如通式(I)所示的结构：
Figure SMS_1
其中，R2和R3相同或不同，独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10烯基、乙酰基、丙酰基或丁酰基中的一个或多个；
R1选自任意取代或未取代的C1-10烷基、氨基、任意取代或未取代的烯基、任意取代或未取代的C1-10烷氧基、任意取代或未取代的C6-10环烷基、任意取代或未取代的芳基、任意取代或未取代的杂芳基中的一个或多个；*表示R构型、S构型或消旋体碳。
各R2和R3相同或不同，独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、乙酰基、丙酰基或丁酰基中的一个或多个；更优选地，R2和R3相同或不同，独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙酰基或丙酰基中的一个或多个；
优选地，R1选自C1-5烷基、C1-5烷氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C6-C15芳基、取代或未取代的C6-C10杂芳基或C6-C10杂环中的一个或多个，其中，所述取代的指的是被甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氨基、羟基、卤素、硝基、三氟甲基中的一个或多个取代；更优选地，R1选自甲基、乙基、正丙基、仲丙基、异丙基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、丙基氨基、二丙氨基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基，取代或未取代的萘基，其中，所述取代指的是被甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氨基、羟基、卤素、硝基、三氟甲基中的一个或多个取代；最优选地，R1选自甲基、乙基、正丙基、仲丙基、异丙基、丙烯基、烯丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、氯苯基、氟苯基、溴苯基、二氯苯基、二氟苯基、二溴苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基、氨基苯基、羟基苯基、硝基苯基、二甲基苯基、二-三氟甲基苯基、二氨基苯基、二羟基苯基、二硝基苯基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、2-三氟甲基苄基、3-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苄基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、吡啶基、3-甲基吡啶-2-亚甲基、4-甲基吡啶-2-亚甲基、5-甲基吡啶-2-亚甲基、呋喃、2-甲基呋喃、3-甲基呋喃、噻吩、2-甲基噻吩、3-甲基噻吩。
R2和R3相同或不同，独立的选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、乙酰基、丙酰基或丁酰基中的一个或多个；
优选地，R1选自C1-5烷基、C1-5烷氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的C6-C15芳基、取代或未取代的C6-C10杂芳基或C6-C10杂环中的一个或多个，其中，所述取代的指的是被甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氨基、羟基、卤素、硝基、三氟甲基中的一个或多个取代；
更优选地，R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、丙基氨基、二丙氨基、苯基、苄基、氯苯基、溴苯基、氟苯基、二氯苯基、二溴苯基、二氟苯基、苄基、氟苄基、氯苄基、三氟甲基苄基、甲基苄基、乙基苄基、甲氧基苄基、乙氧基苄基、三氟甲氧基苄基、氯苄基、溴苄基、氟苄基、二氯苄基、二溴苄基、二氟苄基、吡啶、氯代吡啶基、溴代吡啶基、氟代吡啶基、二氯吡啶基、二溴吡啶基、二氟吡啶基、萘基、联苯基。
更优选地，选自下述化合物：
Figure SMS_2
/>
Figure SMS_3
本发明还提供了一种制备通式(I)化合物的中间体化合物，其以下述式(II)化合物所示：
Figure SMS_4
其中，R2和R3如上所示；优选地，选自下述具体化合物：
Figure SMS_5
本发明还提供了所述具有双手性中心的咔唑基异丙醇胺衍生物、或其盐或其溶剂化物的制备方法，其特征在于包括下述步骤；
最优选地，包括下述步骤：
Figure SMS_6
本发明还提供了一种组合物，其含有所述的化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，以及农业上可用的助剂或杀菌剂、杀虫剂或除草剂；优选地，所述组合物的剂型选自乳油(EC)、粉剂(DP)、可湿性粉剂(WP)、颗粒剂(GR)、水剂(AS)、悬浮剂(SC)、超低容量喷雾剂(ULV)、可溶性粉剂(SP)、微胶囊剂(MC)、烟剂(FU)、水乳剂(EW)、水分散性粒剂(WG)。
所述的化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或所述的组合物可用于防治农业病虫害，优选地，所述农业病虫害为植物细菌性或真菌性病害；更优选地，所述农业病虫害为植物叶枯病和植物溃疡病；最优选地，所述农业病虫害为水稻白叶枯病、黄瓜白叶枯病、魔芋白叶枯病、柑橘溃疡病、葡萄溃疡病、番茄溃疡病、猕猴桃溃疡病、苹果溃疡病、黄瓜灰霉病菌、辣椒枯萎病原菌、油菜菌核病菌、小麦赤霉病菌、马铃薯晚疫病菌。
本发明还提供了一种防治农业病虫害的方法，使所述的化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或所述的组合物作用于有害物或其生活环境；优选地，所述农业病虫害为植物细菌性或真菌性病害；更优选地，所述农业病虫害为水稻白叶枯病、烟草青枯病菌、黄瓜白叶枯病、魔芋白叶枯病、柑橘溃疡病、葡萄溃疡病、番茄溃疡病、猕猴桃溃疡病、苹果溃疡病、黄瓜灰霉病菌、辣椒枯萎病原菌、油菜菌核病菌、小麦赤霉病菌、马铃薯晚疫病菌。
本发明还提供了一种用于保护植物免受农业病虫害侵害的方法，其包括其中使植物与所述的化合物或其立体异构体、或其盐或其溶剂化物，或所述的组合物接触的方法步骤。
此处用到的术语“烷基”是包括具有特定数目碳原子的支链和直链饱和烃基。例如“C1-10烷基”(或亚烷基)目的是C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基。另外，例如“C1-6烷基”表示具有1到6个碳原子的烷基。烷基可为非取代或取代的，以使一个或多个其氢原子被其它化学基团取代。烷基的实施例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(如正丙基和异丙基)、丁基(如正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(如正戊基、异戊基、新戊基)及其类似物。
“烯基”是既包括直链或支链结构的烃，且具有一个或多个出现在链中任何稳定点的碳-碳双键。例如“C2-6烯基”(或亚烯基)目的是包括C2、C3、C4、C5和C6烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基，2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基及其类似物。
此处用到的术语“取代的”指的是在指定原子或基团上的任意一个或多个氢原子以选择的指定基团取代，前提是不超过指定原子的一般化合价。如果没有其它说明，取代基命名至中心结构。例如，可以理解的是当(环烷基)烷基是可能的取代基，该取代基至中心结构的连接点是在烷基部分中。此处使用的环双键是形成于两个临近环原子之间的双键(如C＝C、C＝N或N＝N)。当提到取代时，特别是多取代时，指的是多个取代基在指定基团上的各个位置上取代，如二氯苄基指的是2，3-二氯苄基、2，4-二氯苄基、2，5-二氯苄基、2，6-二氯苄基、3，4-二氯苄基和3，5-二氯苄基。
取代基和变量的组合是允许的，仅当这些组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体。稳定的化合物或稳定结构暗示所述化合物以有用的纯度从反应混合物分离出来时是足够稳定的，随之配制形成有效的治疗试剂。
术语“杂芳基”指的是取代和非取代芳香5或6元单环基团，9-或10-元双环基团，和11到14元三环基团，在至少一个环中具有至少一个杂原子(O，S或N)，所述含杂原子的环优选具有1、2或3个选自O、S和N中的杂原子。含杂原子的杂芳基的每个环可含一个或两个氧或硫原子和/或由1到4个氮原子，前提是每个环中杂原子的总数是4或更少，且每个环具有至少一个碳原子。完成双环和三环基团的稠合环可仅含有碳原子，并可以是饱和、部分饱和或不饱和。氮可任选被氧化及被季铵化。双环或三环的杂芳基必须包括至少一个全芳香环，氮其它稠合环可为芳香性或非芳香性的。杂芳基可在任何环的任何可利用氮或碳原子上连接。
示例性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基及其类似物。
示例性双环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并呋喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、氟代吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基及其类似物。
如果没有其它说明，本发明的化合物理解为包括游离态和其盐。术语“盐”表示以无机和/或有机酸和碱形成酸式和/或碱式盐。另外，术语“盐可包括两性离子(内盐)，如当式I化合物含有碱性片段如胺或吡啶或咪唑环，和酸式片段如羧酸。药物上可接受的(即非毒性、生理学上可接受的)盐是优选的，如可接受的金属和胺盐，其中阳离子没有显著贡献毒性或盐的生物活性。然而，其它盐可是有用的，如在制备过程中采用分离或纯化步骤，因此也包含于本发明范围中。
优选地，C1-C10烷基指的是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基及其同分异构体；C2-C5烯基指的是乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基及其同分异构体。
当提到取代基为烯基、烷基、芳基、苄基、环烷基时，或这些取代基具体的为某个具体的烯基、烷基、芳基、苄基、环烷基时，指的是一个到三个上述取代基。如氯苄基指的是一个到三个氯取代的苄基。
通过采用上述技术方案，本发明以咔唑为起始原料，合成一系列具有双手性中心的咔唑基异丙醇胺衍生物，且发现该化合物对致病植物病原细菌具有良好的抑制作用，针对病原细菌[如水稻白叶枯病菌(Xanthomonas oryzae pv.oryzae，Xoo)、柑橘溃疡病菌(Xanthomonas axonopodis pv.citri，Xac)和猕猴桃溃疡病菌(Pseudomonas syringaepv.actinidiae，Psa)等]均具有良好的抑制效果，为新农药的研发和创制提供重要的科学基础。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。实施例中用到的所有原料和溶剂均为市售产品。
实施例1：中间体(R)-9-(环氧乙烷-2-基甲基)-9H-咔唑的制备
将咔唑(6.0mmol)，KOH(9.0mmol)及10mLDMF加入到25mL圆底烧瓶中，于冰浴条件下搅拌30min，然后将含R构型的环氧氯丙烷(6.0mmol)缓慢加入，并将混合物搅拌10分钟。冰浴反应5h后结束反应。乙酸乙酯萃取，饱和氯化铵溶液洗涤，取有机相，无水硫酸钠干燥，脱溶，柱层析(PE∶EA，V∶V＝30∶1)，得白色固体，收率45.6％。其核磁数据为：1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.15(d，J＝7.7Hz，2H，carbazol-H)，7.66(d，J＝8.3Hz，2H，carbazol-H)，7.4-7.41(m，2H，carbazol-H)，7.26-7.17(m，2H，carbazol-H)，4.79(dd，J＝15.7，3.2Hz，1H，N-CH2 )，4.43(dd，J＝15.7，5.7Hz，1H，N-CH2 )，3.32(qd，J＝5.8，3.2Hz，1H，O-CH2 )，2.76(dd，J＝5.0，4.1Hz，1H，O-CH)，2.58(dd，J＝5.1，2.6Hz，1H，O-CH2 )；13C NMR(101MHz，DMSO-d6，ppm)δ140.8，126.2，122.6，120.7，119.5，110.1，50.7，45.2，44.7.
同时，其它带手性的中间体，除将环氧溴丙烷换成左/右旋环氧氯丙烷之外，其余实验步骤及投料比例与实施例1一致。
实施例2：(R)-1-(9H-咔唑-9-基)-3-((((R)-1-苯乙基)氨基)丙-2-醇
将(R)-9-(环氧乙烷-2-基甲基)-9H-咔唑(0.90mmol)，(R)-1-苯基乙-1-胺(1.8mmol)和K2CO3(0.90mmol)及5mL无无水异丙醇投入到15mL反应瓶中，然后于60℃反应6小时，柱层析(CH2Cl2∶CH3OH(200∶1，V/V))，得白色固体，收率79.0％。
其它目标化合物，采用相应的原料或取代基，参照上述实施例步骤合成。
合成的具有双手性中心的咔唑基异丙醇胺衍生物的结构及核磁共振氢谱和碳谱数据如表1所示，物化性质如表2所示。
表1化合物的核磁共振氢谱和碳谱数据
Figure SMS_7
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Figure SMS_8
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Figure SMS_9
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Figure SMS_10
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Figure SMS_11
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Figure SMS_15
表2本申请化合物的理化性质
Figure SMS_16
药理实施例1：
EC50(median effective concentration)是评价植物病原菌对化合物敏感性的重要指标，同时也是对目标化合物作用机制研究时，化合物浓度设置的重要参数。在浓度梯度实验中，采用二倍稀释法设定合适的5个浓度，最后将药剂对植物病原菌的抑制率、药剂浓度换算成对数值，通过SPSS软件回归分析得到毒力曲线，计算出EC50。
采用浊度法测试目标化合物对植物病原菌的有效中浓度EC50，试验对象为水稻白叶枯病菌(Xoo)、柑橘溃疡病菌(Xac)和猕猴桃溃疡病菌(Psa)。DMSO溶解在培养基中作为空白对照。将水稻白叶枯病菌(水稻白叶枯病原菌在M210固体培养基)放到NB培养基中，在28℃、180rpm恒温摇床中振荡培养到对数生长期备用；将柑橘溃疡病菌(在M210固体培养基上)放到NB培养基中，在28℃、180rpm恒温摇床中振荡培养到对数生长期备用。将药剂(化合物)配置成不同浓度(例：100，50，25，12.5，6.25μg/mL)的含毒NB液体培养基5mL加入到试管中，分别加入40μL含有植病细菌的NB液体培养基，在28℃、180rpm恒温摇床中振荡，其水稻白叶枯病原菌培养36h，柑橘溃疡病菌培养48h，猕猴桃溃疡病菌培养36h。将各个浓度的菌液在分光光度计上测定OD595值，并且另外测定对应浓度的含毒无菌NB液体培养基的OD595值。
校正OD值＝含菌培养基OD值-无菌培养基OD值
抑制率％＝[(校正后对照培养基菌液OD值-校正含毒培养基OD值)/校正后对照培养基菌液OD值]×100
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案，但实施例的内容并不局限于此，目标化合物实验结果如表3所示。
表3本申请化合物对植物病原细菌的EC50
Figure SMS_17
/>
Figure SMS_18
从表3中可以看出，在离体试验中，目标化合物对植物致病病原菌(如水稻白叶枯病菌、柑橘溃疡病菌和猕猴桃溃疡病菌)表现出了良好的抑制活性。尤其是化合物2对水稻白叶枯病菌具有极为优异的活性，EC50为1.00μg/mL；化合物6对水柑橘溃疡病菌具有极为优异的活性，EC50为2.41μg/mL；同时，化合物9对猕猴桃溃疡病菌也表现出优异的抑制活性，EC50为4.25μg/mL。由此，可知此类化合物极具研究前景，可用于制备抗植物致病病原细菌农药。

Claims (1)

1.一种化合物，具有如下所示的结构：
Figure FFW0000024095810000011
所述的化合物用于防治水稻白叶枯病。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Xing Huang，等.Rational Optimization of 1,2,3-Triazole-Tailored Carbazoles As Prospective Antibacterial Alternatives with Significant In Vivo Control Efficiency and Unique Mode of Action.《J. Agric. Food Chem》.2021,第69卷(第16期),第4615-4627页. *
黄星.含异丙醇胺亚结构的咔唑或肉叶云香碱衍生物的合成及生物活性研究.《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技I辑》.2022,(第5期),B016-840. *

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