CN112618970B - 一种用于硼中子俘获治疗生物剂量计算方法的装置及介质 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种硼中子俘获治疗(BNCT)生物剂量计算方法。本发明所述方法基于中子自显影技术实现肿瘤细胞尺度和肿瘤/正常组织血管硼浓度分布的精确测量；依据不同硼药分布特点、中子能谱以及组织材料特征，通过蒙特卡罗模拟和微剂量学生物模型构建硼分布及中子能量与BNCT各射线组分相对生物效应(RBE)或复合物生物效应(CBE)的对应关系；基于医学影像数据构建病人个体化辐射仿真人体模型，进而得到三维剂量分布；根据肿瘤靶区、正常器官的轮廓勾画，并结合三维物理剂量分布和生物效应因子获取等效生物剂量，计算得到肿瘤及正常组织器官的剂量体积直方图(DVH图)，为新型靶向药物设计、精准BNCT临床治疗计划生物学转化提供理论基础。
Description
技术领域
本发明涉及放射治疗技术领域，具体地，涉及一种硼中子俘获治疗生物剂量计算方法。
背景技术
据国家癌症中心发布的中国最新癌症数据《中国癌症报告》显示，每天约有一万人被确诊为癌症，癌症已然称为威胁我国人民健康的头号杀手。放疗作为癌症治疗的三大主要手段之一，一直追求的目标是：提高放疗过程中肿瘤区域的受照剂量以杀死肿瘤，与此同时降低正常组织的受照剂量以减少对正常组织的损伤。理想的精准放疗技术应当在微米尺度高选择性、高杀伤力地杀死肿瘤细胞，而BNCT正是有此特点的一种放疗技术，通过将一种含硼化合物注射到人体，通过血液循环进入靶区 (肿瘤区域)，特定的硼化物和肿瘤具有很强的亲和性，会迅速地富集在肿瘤区域，很少甚至不会进入到正常组织中。当用超热中子或热中子束照射肿瘤区时，中子被硼俘获，在肿瘤区发生10B(n，α)7Li反应。产生的α粒子和7Li粒子具有很高的传能线密度(LET)，它们能杀死小于等于10μm范围内的肿瘤细胞，同时不会损伤周围正常组织器官，从而达到靶向治疗的目的。
相比于光子放疗，BNCT剂量计算也更加复杂，剂量贡献同时来自高LET和低LET射线。对于低LET射线主要通过自由基的间接作用造成细胞损伤，而高LET粒子主要通过直接作用造成细胞损伤。其中，中子与10B相互作用产生的剂量称为硼剂量。由于含硼药物在亚细胞尺度分布不均匀且中子与10B相互作用所产生的次级粒子(α粒子和7Li 粒子)射程较短，因此硼剂量所产生的生物效应与含硼药物在亚细胞尺度的分布情况存在很大关联。目前对于BNCT硼剂量的生物效应(复合物生物效应)计算主要是基于动物实验大致计算。此外，一些研究学者提出采用MKM模型，该模型的精确性存在争议，缺乏广适性。对于不同的硼浓度及分布情况，不同的组织深度以及不同的人体组织中，生物效应选取不当将造成很大差异。目前对于BNCT微剂量学方面的研究，计算所得的物理量通常不能代表生物学终点，因此有必要考虑靶向硼药的分布情况并结合准确的RBE和CBE评估方法，实现对不同类型肿瘤及周围组织器官在硼中子俘获治疗下受照剂量的精确评估。同时，结合二次癌风险概率模型以及TCP和NTCP生物学模型为临床上治疗计划***制定和药物疗效的评估和优化提供更全面、更科学的依据。
发明内容
本发明的目的在于提供一种硼中子俘获治疗生物剂量计算方法，具体基于靶向硼药亚微尺度分布信息评估BNCT生物效应，并根据病人个性化影像数据信息构建三维几何模型，基于蒙特卡罗模拟得到体模内三维物理剂量分布；根据靶区、正常器官的轮廓勾画，并结合物理剂量分布和生物效应因子获取等效生物剂量分布，计算得到各个器官的DVH 图；进一步通过二次癌风险概率模型预测正常组织器官的二次癌风险；此外结合NTCP和TCP模型评估正常组织并发症概率及肿瘤控制概率。
本发明第一方面提供一种硼中子俘获治疗生物剂量计算方法，其特征在于，所述是方法包括以下步骤：
(1)获取含硼药物在亚细胞尺度的分布规律；
(2)根据含硼药物在亚细胞尺度的分布情况以及组织细胞类型、微纳尺度环境因素，获取微剂量学参数分布并建立RBE和/或CBE值的数值计算方法或模型；
(3)基于医学影像数据构建肿瘤病人个体化的辐射仿真人体模型，构建含有硼药空间分布信息的三维几何模型，利用热中子或超热中子束照射，得到硼中子俘获治疗下体模内三维物理剂量分布；
(4)根据肿瘤靶区、正常器官的轮廓勾画，进一步获取肿瘤及周围正常组织器官的等效生物剂量分布，计算得到肿瘤/正常组织器官的 DVH图；
任选地，(5)在获取肿瘤周围正常组织器官等效生物剂量的基础上，进一步利用二次癌风险概率模型评估肿瘤周围正常组织器官的二次癌风险；
任选地，(6)在获取肿瘤及周围正常组织器官生物剂量分布的基础上，结合DVH图，通过肿瘤控制概率(TCP)和正常组织并发症概率 (NTCP)模型的表征，确定治疗方案下的肿瘤控制概率和正常组织并发症概率，实现对硼中子俘获治疗效果全面客观的评估。
优选地，所述是方法包括步骤(1)-(4)。
优选地，所述是方法包括步骤(1)-(5)。
优选地，所述是方法包括步骤(1)-(6)。
优选地，所述的步骤(1)中，采用细胞结构成像技术结合中子放射自显影法获得含硼药物在亚细胞尺度的分布情况。
优选地，所述的步骤(1)包括：采用高分辨率的细胞结构成像技术结合视场中心再定位方法，并基于中子放射自显影法测量得到俘获反应产生的α粒子的径迹分布，进而反推靶向含硼药物在亚细胞尺度的分布情况。
优选地，步骤(1)中，所述的细胞包括肿瘤细胞和/或正常组织细胞。
优选地，所述的正常组织细胞包括肿瘤细胞周围的正常组织细胞。
优选地，在步骤(1)中，首先通过优化固体核径迹探测器的标记方式，然后结合激光共聚焦显微镜的坐标***，建立视场中心再定位方法及程序，确保实现对同一位置的细胞结构图像和径迹图像进行精确测量。
优选地，在步骤(1)中，可以选用不同类型的肿瘤细胞，研究单层不重叠细胞样品在固体核径迹探测器上的培养及固定方式，建立固体核径迹探测器上单层细胞样品培养及固定的可靠方法。
优选地，在步骤(1)中，采用激光共聚焦显微镜选择结构完整的细胞进行成像，结合标记点和坐标***实现视场中心的定位。
优选地，在步骤(1)中，选用中子束流(反应堆/加速器中子束流) 对样品进行照射，确定径迹密度与中子通量的对应关系，然后确定最佳中子照射通量及时间；照射完成后，对固体核径迹探测器上的细胞样品进行清洗，选用PEW和氢氧化钠溶液为蚀刻液，确定出最佳蚀刻溶液及条件。重定位细胞位置并获取径迹图像，进一步进行背景扣除和图像增强，精确匹配融合细胞结构图像和径迹图像。
优选地，所述的步骤(2)中，所述的微纳尺度环境因素可以考虑细胞内的氧浓度和/或自由基的种类及含量的影响等。
优选地，所述的步骤(2)中，所述的蒙特卡罗模拟可以是Geant4、 TOPAS、MCDS、MCNP、PHITS、FLUKA中的一种或多种组合。
优选地，所述的步骤(2)中，通过
这一计算公式可以计算出各射线类型的相对生物效应，其中，RBEDSB代表以DNA双链断裂为生物损伤终点的相对生物效应，Dγ代表以某一DNA双链断裂产额为标准时所需的参考辐射剂量；Dp代表相同的DNA双链断裂产额情况下被测量的辐射类型所需的受照剂量。
优选地，所述的生物学损伤包括DNA损伤。
优选地，所述DNA损伤的类型为碱基损伤、单链断裂和双链断裂。
优选地，所述的生物学损伤修复包括DNA损伤修复。
优选地，所述的DNA损伤修复可以是碱基切除修复、核苷酸切除修复、同源重组和非同源末端连接中的一类或两类。
优选地，所述DNA损伤的修复的过程可以通过MCER、MEDRAS、 DMAMARIS等模型分析在碱基切除修复、核苷酸切除修复或同源重组、非同源末端连接等修复路径下正确修复、错误修复、突变的概率。
优选地，步骤(2)中，所述的微剂量学参数分布可以通过Geant4、 MCDS+MCNP、MCNP、PHITS、FLUKA等蒙特卡罗软件中的任意一种或多种对辐射敏感区域的比能和线能分布进行模拟计算。
优选地，步骤(2)中，微剂量学参数分布可以通过Geant4、 MCDS+MCNP、MCNP、PHITS、FLUKA等蒙特卡罗模拟中的一种或多种组合模拟计算得到。
优选地，所述的蒙特卡罗可以是Geant4、TOPAS、MCDS、MCNP、 PHITS、FLUKA中的一种或多种。
优选地，步骤(2)中，所述的微剂量学参数分布可以通过组织等效正比计数器(TEPC)进行实验测量得到。
优选地，步骤(2)中，所述的RBE和/或CBE的数值计算模型，可以通过DNA损伤机理情况，以DNA双链断裂产额为损伤终点构建生物效应计算方法。
优选地，步骤(2)中，所述的RBE和/或CBE的数值计算模型，可以通过优化的微剂量学动力模型(MKM)结合微剂量学参数分布，再以细胞存活分数为生物终点构建生物效应计算方法。
优选地，步骤(2)中，所述的RBE和/或CBE的数值计算模型，可以通过局部效应模型(LEM)结合DNA损伤频率分布，以DNA双链断裂产额为损伤终点构建生物效应计算方法。
优选地，步骤(3)中，所述的蒙特卡罗模拟为Geant4、TOPAS、 MCNP、PHITS、FLUKA等蒙特卡罗模拟中的一种或多种组合。
优选地，步骤(3)中，所述物理剂量包括硼剂量、中子剂量和伽马剂量。
优选地，所述的中子剂量由快中子剂量和热中子剂量组成。
优选地，所述的快中子剂量由氢元素与快中子发生核反应产生。
优选地，所述的热中子剂量由氮元素与热中子发生核反应产生。
优选地，步骤(4)中，所述的肿瘤及周围正常组织器官的等效生物剂量等于肿瘤/正常组织器官物理剂量与RBE和/或CBE相乘获得。
优选地，步骤(4)中，所述等效生物剂量等于DoseRBE＝ DoseboronCBEboron+DosethermalRBEthermal+DosefastRBEfast+ Dosegamma(或者利用第二种计算公式DoseRBE＝DoseαRBEα+ DoseLiRBELi+DosefastRBEfast+DosethermalRBEthermal+Dosegamma)，其中DoseRBE表示单个器官的BNCT总生物剂量(是指将各组分的物理剂量值与对应的RBE或CBE相乘再相加)，CBEboron表示硼药的复合物生物效应，Dosethermal代表热中子与氮元素反应产生的热中子剂量，RBEthermal代表热中子相对生物效应，Dosefast代表快中子与氢元素发生弹性散射产生的快中子剂量，RBEfast代表快中子相对生物效应以及 Dosegamma代表伽马剂量，Doseα代表硼中子俘获反应产生的α粒子引起的物理剂量；RBEα代表α粒子的相对生物效应，DoseLi代表硼中子俘获反应产生的7Li粒子引起的物理剂量；RBELi代表7Li粒子的相对生物效应。
优选地，步骤(4)中，在计算得到肿瘤及正常组织器官的等效生物剂量分布及DVH图的基础上，进一步可以获取各个器官最大剂量值，剂量平均值等参数，根据NCCN文献参考实现对BNCT治疗的可行性评价。
优选地，任选地，步骤(5)中，所述的肿瘤周围正常组织器官的二次癌风险根据二次癌风险概率模型中LAR因子进行评估，二次癌风险概率模型来自BEIR模型和/或Schneider模型。
优选地，任选地，步骤(6)中，所述的NTCP模型为NTCP-Lyman 或NTCP-RSM任意一种或组合。
优选地，任选地，步骤(6)中，所述的TCP模型可为LQ-Poisson-TCP 基本模型、LQ-Poisson-TCP双参数模型、Zaider-TCP模型或Logit-TCP 模型中的任意一种或组合。
本发明另一方面提供一种本发明第一方面所述的方法在硼中子俘获治疗中的应用，其特征在于，包括：
基于硼药空间分布并根据病人个性化信息计算得到BNCT生物剂量；进一步结合二次癌风险概率模型或TCP和NTCP模型，实现对硼中子俘获治疗效果全面客观的评估。
本发明另一方面提供一种装置，包括：
处理器；以及
存储器，存储有计算机指令，当所述计算机指令被所述处理器执行时，使得所述处理器执行本发明第一方面所述的方法。
本发明另一方面提供一种非瞬时性计算机存储介质，存储有计算机程序，当所述计算机程序被一个或多个处理器执行时，使得所述处理器执行本发明第一方面所述的方法。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。
附图
图1为硼中子俘获治疗生物剂量计算方法的流程图。
具体实施方式
本发明提出一种BNCT生物剂量计算方法。本发明所述方法基于中子自显影技术实现肿瘤细胞尺度和肿瘤/正常组织血管硼浓度分布的精确测量；依据不同硼药分布特点、中子能谱以及组织材料特征，通过蒙特卡罗模拟和微剂量学生物模型构建硼分布及中子能量与BNCT各射线组分相对生物效应或复合物生物效应的对应关系；基于医学影像数据构建病人个体化辐射仿真人体模型，进而得到三维剂量分布；根据肿瘤靶区、正常器官的轮廓勾画，并结合三维物理剂量分布和生物效应因子获取等效生物剂量，计算得到肿瘤及正常组织器官的DVH图；结合生物剂量分布及放射生物学模型评估正常组织并发症概率及肿瘤控制概率；在生物剂量分布基础上通过二次癌风险概率模型预测正常组织器官的二次癌风险，为新型靶向药物设计、精准BNCT临床治疗计划生物学转化提供理论基础。
以下结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式进行更加详细的说明，以便能够更好地理解本发明的方案以及其各个方面的优点。然而，以下描述的具体实施方式和实施例仅是说明的目的，而不是对本发明的限制。
特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
硼中子俘获治疗生物剂量计算方法
本发明提供一种硼中子俘获治疗生物剂量计算方法，优选地，所述的方法为非诊断和非治疗性的。
在本发明的一个优选例中，所述是方法包括以下步骤(1)、步骤(2)、步骤(3)、步骤(4)和任选地步骤(5)、任选地步骤(6)：
步骤(1)：获取含硼药物在亚细胞尺度的分布规律；
优选地，采用细胞结构成像技术结合中子放射自显影法获得含硼药物在亚细胞尺度的分布情况。
优选地，所述的步骤(1)包括：采用高分辨率的细胞结构成像技术结合视场中心再定位方法，并基于中子放射自显影法测量得到俘获反应产生的α粒子的径迹分布，进而反推靶向硼药在亚细胞尺度的分布情况。
优选地，所述的细胞包括肿瘤细胞和/或正常组织细胞。
优选地，所述的正常组织细胞包括肿瘤细胞周围的正常组织细胞。
优选地，在步骤(1)中，首先通过优化固体核径迹探测器的标记方式，然后结合激光共聚焦显微镜的坐标***，建立视场中心再定位方法及程序，确保实现对同一位置的细胞结构图像和径迹图像进行精确测量。
优选地，在步骤(1)中，可以选用不同类型的肿瘤细胞，研究单层不重叠细胞样品在固体核径迹探测器上的培养及固定方式，建立固体核径迹探测器上单层细胞样品培养及固定的可靠方法。
优选地，在步骤(1)中，采用激光共聚焦显微镜选择结构完整的细胞进行成像，结合标记点和坐标***实现视场中心的定位。
优选地，在步骤(1)中，选用中子束流(反应堆/加速器中子束流) 对样品进行照射，确定径迹密度与中子通量的对应关系，然后确定最佳中子照射通量及时间；照射完成后，对固体核径迹探测器上的细胞样品进行清洗，选用PEW和氢氧化钠溶液为蚀刻液，确定出最佳蚀刻溶液及条件。重定位细胞位置并获取径迹图像，进一步进行背景扣除和图像增强，精确匹配融合细胞结构图像和径迹图像。
步骤(2)：根据含硼药物在亚细胞尺度的分布情况以及组织细胞类型、微纳尺度环境因素，通过蒙特卡罗模拟、实验测量及生物学损伤修复理论获取微剂量学参数分布并建立RBE和/或CBE值的数值计算方法或模型；
优选地，所述的微纳尺度环境因素可以考虑细胞内的氧浓度和/或自由基的种类及含量等。
优选地，所述的蒙特卡罗模拟可以是Geant4、TOPAS、MCDS、 MCNP、PHITS、FLUKA中的一种或多种。
优选地，所述的生物学损伤修复包括DNA损伤修复。
优选地，所述的DNA损伤修复可以是碱基切除修复、核苷酸切除修复、同源重组和非同源末端连接中的一类或两类。
优选地，通过
这一计算公式可以计算出各射线类型的相对生物效应，其中，RBEDSB代表以DNA双链断裂为生物损伤终点的相对生物效应，Dγ代表以某一DNA双链断裂产额为标准时所需的参考辐射剂量；Dp代表相同的DNA双链断裂产额情况下被测量的辐射类型所需的受照剂量。
优选地，所述DNA损伤的类型为碱基损伤、单链断裂和双链断裂。
优选地，所述DNA损伤修复的过程可以通过MCER、MEDRAS、 DMAMARIS等模型分析在碱基切除修复、核苷酸切除修复或同源重组、非同源末端连接等修复路径下正确修复、错误修复、突变的概率。
优选地，步骤(2)中，所述的微剂量学参数分布可以通过Geant4、 MCDS+MCNP、MCNP、PHITS、FLUKA等蒙特卡罗软件中的任意一种或多种对辐射敏感区域的比能和线能分布进行模拟计算；或
优选地，步骤(2)中，所述的微剂量学参数分布可以通过组织等效正比计数器(TEPC)进行实验测量得到。
优选地，步骤(2)中，所述的RBE和/或CBE的数值计算模型，可以通过DNA损伤机理，以DNA双链断裂产额为损伤终点构建生物效应计算方法；或
优选地，步骤(2)中，所述的RBE和/或CBE的数值计算模型，可以通过优化的MKM模型结合微剂量学参数分布，再以细胞存活分数为生物终点构建生物效应计算方法；或
优选地，步骤(2)中，所述的RBE和/或CBE的数值计算模型，可以通过LEM模型结合DNA损伤频率分布，以DNA双链断裂产额为损伤终点构建生物效应计算方法。
步骤(3)：基于医学影像数据构建肿瘤病人个体化的辐射仿真人体模型，构建含有硼药空间分布信息的三维几何模型，导入蒙特卡罗模拟，利用热中子或超热中子束照射，得到硼中子俘获治疗下体模内的三维物理剂量分布；
优选地，步骤(3)中，所述的蒙特卡罗模拟为Geant4、TOPAS、 MCNP、PHITS、FLUKA等蒙特卡罗模拟中的一种或多种组合。
优选地，步骤(3)中，所述的肿瘤及周围正常组织器官在硼中子俘获治疗下的物理剂量包括硼剂量、中子剂量和/或伽马剂量。
优选地，所述的中子剂量由快中子剂量和热中子剂量组成。
优选地，所述的快中子剂量由氢元素与快中子发生核反应产生。
优选地，所述的热中子剂量由氮元素与热中子发生核反应产生。
步骤(4)：根据靶区、正常器官轮廓勾画，并结合步骤(2)中的 RBE和/或CBE以及步骤(3)中的三维物理剂量分布，进一步获取肿瘤及周围正常组织器官的等效生物剂量，计算得到肿瘤/正常组织器官的DVH图；
通过二次癌风险概率模型得到肿瘤周围的正常组织器官的二次癌风险；和/或通过DVH图、TCP和NTCP模型、二次癌风险概率模型的表征，确定治疗方案下的肿瘤控制概率和正常组织并发症概率，实现对硼中子俘获治疗效果全面客观的评估。
优选地，所述的肿瘤/正常组织器官等效生物剂量等于步骤(3)做主的肿瘤/正常组织器官物理剂量与步骤(2)所述的RBE和/或CBE相乘获得。
优选地，所述的每个器官等效生物剂量等于 DoseRBE＝ DoseboronCBEboron+DosethermalRBEthermal+DosefastRBEfast+ Dosegamma(或者利用第二种计算公式DoseRBE＝DoseαRBEα+ DoseLiRBELi+DosefastRBEfast+DosethermalRBEthermal+Dosegamma)，其中DoseRBE表示单个器官的BNCT总生物剂量(是指将各组分的物理剂量值与对应的RBE或CBE相乘再相加)，CbEboron表示硼药的复合物生物效应，Dosethermal代表热中子与氮元素反应产生的热中子剂量，RBEthermal代表热中子相对生物效应，Dosefast代表快中子与氢元素发生弹性散射产生的快中子剂量，RBEfast代表快中子相对生物效应以及 Dosegamma代表伽马剂量，Doseα代表硼中子俘获反应产生的α粒子引起的物理剂量；RBEα代表α粒子的相对生物效应，DoseLi代表硼中子俘获反应产生的7Li粒子引起的物理剂量；RBELi代表7Li粒子的相对生物效应。
优选地，在计算得到肿瘤及正常组织器官的等效生物剂量分布及 DVH图的基础上，进一步可以获取各个器官最大剂量值，剂量平均值等参数，根据NCCN文献参考实现对BNCT治疗的可行性评价。
任选地，步骤(5)：在获取肿瘤及周围正常组织器官等效生物剂量分布的基础上，通过二次癌风险概率模型得到肿瘤周围正常组织器官的二次癌风险；
优选地，步骤(5)中，所述的肿瘤周围的正常组织器官的二次癌风险根据二次癌风险概率模型中LAR因子进行评估，二次癌风险概率模型来自BEIR模型和/或Schneider模型。
任选地，步骤(6)：在获取肿瘤及周围正常组织器官等效生物剂量分布的基础上，结合DVH图，通过TCP和NTCP模型的表征，确定治疗方案下的肿瘤控制概率和正常组织并发症概率，实现对硼中子俘获治疗效果全面客观的评估；
优选地，步骤(6)中，所述的NTCP模型为NTCP-Lyman或 NTCP-RSM任意一种或组合；
优选地，步骤(6)中，所述的TCP模型可为LQ-Poisson-TCP基本模型、LQ-Poisson-TCP双参数模型、Zaider-TCP模型或Logit-TCP 模型中的任意一种或组合。
在本发明的一个优选例中，所述的硼中子俘获治疗生物剂量计算方法包括如下步骤：
步骤一：采用高分辨率的细胞结构成像技术对结构完整的细胞进行成像，结合视场中心再定位方法精确成像位置；并基于中子放射自显影法测量得到硼中子俘获反应产生的α粒子的径迹分布，反推靶向硼药在亚细胞尺度的分布情况；通过径迹图像与细胞结构图像的精确耦合匹配，获取靶向药物在亚细胞尺度的分布规律；
步骤二：基于步骤一获取的靶向硼药在亚细胞内的微观分布，构建蒙特卡罗方法中含有硼药分布信息的细胞微纳尺度结构模型，得到细胞辐射敏感器官的微剂量学参数分布及其规律特征，通过优化的MKM模型结合细胞存活曲线建立RBE和CBE的计算方法；或通过MCDS或 Geant4或MCDS+MCNP或TOPAS，以DNA双链断裂产额为损伤结点，依据相对生物效应的定义方法，结合硼药微观分布及中子能量对BNCT 各射线组分辐射生物效应进行预测；或通过LEM模型结合DNA损伤频率分布，以DNA双链断裂产额为损伤终点构建生物效应计算方法；
步骤三：通过扫描病人CT图像，并结合PET图像等病人硼浓度分布获取方法得到病人体内的硼药分布信息，构建具有靶向硼药三维空间布信息的三维几何模型，导入蒙特卡罗仿真模拟程序，利用热中子或超热中子束照射，得到硼中子俘获治疗下体模内的三维物理剂量分布；
步骤四：在步骤二和步骤三的基础上，根据靶区、正常器官轮廓勾画，并结合RBE和/或CBE以及三维物理剂量分布，进一步获取肿瘤及周围正常组织器官的等效生物剂量，计算得到肿瘤/正常组织器官的DVH图；
步骤五：在步骤四获取肿瘤及周围正常组织器官等效生物剂量分布的基础上，通过二次癌风险概率模型得到肿瘤周围正常组织器官的二次癌风险；
步骤六：在步骤四获取肿瘤及周围正常组织器官等效生物剂量分布的基础上，结合DVH图，通过TCP和NTCP模型的表征，确定治疗方案下的肿瘤控制概率和正常组织并发症概率，实现对硼中子俘获治疗效果全面客观的评估。
以上所述步骤中，步骤二中可以通过MCDS模拟对BNCT各射线组分引起的DNA损伤频率分布进行快速计算，同时还可以利用此模拟方法计算细胞含氧量以及自由基清除剂对辐射引起DNA损伤的影响；步骤二中也可以利用Geant4模拟分析物理化学过程、能量阈值、化学过程持续时间、几何模型设置等因素对DNA损伤结果的影响。步骤六中NTCP模型选用NTCP-Lyman或NTCP-RSM任意一种，TCP模型可以选用LQ-Poisson-TCP基本模型、LQ-Poisson-TCP双参数模型、 Zaider-TCP模型或Logit-TCP模型中的任意一种，也可以将不同模型的计算结果进行对比，确定在临床上哪一种模型更加合理，以便个性化使用。
本申请还提供本发明所述的硼中子俘获治疗生物剂量计算方法在硼中子俘获治疗中的应用，包括：基于硼药空间分布并根据病人个性化信息计算得到BNCT生物剂量；进一步结合二次癌风险概率模型或TCP 和NTCP模型，实现对硼中子俘获治疗效果全面客观的评估。
本申请进一步提供一种装置，该装置包括：处理器；以及存储器。其中，存储器存储有计算机指令，当所述计算机指令被所述处理器执行时，使得所述处理器执行本发明所述的硼中子俘获治疗生物剂量计算方法。
此外，本申请还提供了一种非瞬时性计算机存储介质，其存储有计算机程序，当计算机程序被一个或多个处理器执行时，使得所述处理器执行本发明所述的硼中子俘获治疗生物剂量计算方法。
需要说明的是，本申请实施例中对单元的划分是示意性的，仅仅为一种逻辑功能划分，实际实现时可以有另外的划分方式。
本发明的主要技术效果包括：
1)本发明提出基于硼药空间分布并根据病人个性化信息计算得到 BNCT生物剂量的计算方法。
2)本发明结合了含硼药物空间分布和中子能谱信息，从物理学、生物损伤机理以及微剂量学模型等多种角度评估了硼中子俘获治疗的辐射生物效应，提高了BNCT生物效应评估方法的普适性与正确性。
3)本发明除了以剂量体积直方图(Dose Volume Histogram，DVH) 为临床前疗效评估依据外，进一步结合了二次癌风险概率模型对不同类型肿瘤接受BNCT治疗后周围正常组织器官的二次癌风险进行评估，为临床治疗计划制定和完善提供理论基础。
4)本发明除了以DVH图为临床前疗效评估依据外，进一步结合了放射生物模型给出肿瘤控制概率和正常组织并发症概率的预测值，综合评估硼中子俘获治疗疗效，更加直观地为医疗人员指定诊疗方案提供支撑。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，以下具体实施例以本技术方案为前提，给出了详细的实施方式和具体操作过程，但本发明的保护范围并不限于本实施例。
实施例1
参见附图1，本实施例提供一种硼中子俘获治疗生物剂量计算方法，包括以下步骤：
步骤101：基于中子自显影技术和细胞结构成像技术，获得肿瘤/ 正常组织器官的硼浓度分布精确测定；
首先通过优化固体核径迹探测器的标记方式，结合激光共聚焦显微镜的坐标***，建立视场中心再定位方法及程序，确保实现对同一位置的细胞结构图像和径迹图像进行精确重复测量，然后开发得到细胞结构图像和径迹图像的精确匹配融合技术。可以选用不同类型的肿瘤细胞，优选地以荷瘤小鼠模型为例，研究单层不重叠细胞样品在固体核径迹探测器上的培养及固定方式，建立固体核径迹探测器上单层细胞样品培养及固定的可靠方法。采用激光共聚焦显微镜选择结构完整的细胞进行成像，结合标记点和坐标***实现视场中心的定位。选用中子束流(反应堆/加速器中子束流)对样品进行照射，确定径迹密度与中子通量的对应关系，然后确定最佳中子照射通量及时间；照射完成后，对固体核径迹探测器上的细胞样品进行清洗，选用PEW和氢氧化钠溶液为蚀刻液，确定出最佳蚀刻溶液及条件。重定位细胞位置并获取径迹图像，进一步进行背景扣除和图像增强，精确匹配融合细胞结构图像和径迹图像。
步骤102：根据步骤101所述的含硼药物亚微尺度空间分布信息以及组织细胞类型、微纳尺度环境等因素，通过蒙特卡罗模拟及放射生物学损伤机理获取微剂量学参数分布并建立RBE和CBE值的数值计算方法或模型；
具体地，所述的细胞类型可以是脑胶质瘤细胞、鳞状舌癌细胞、 CHO细胞、V79细胞或黑色素瘤细胞等；所述的微纳尺度环境因素可以考虑细胞内的氧浓度和/或自由基的种类及含量等；所述的蒙特卡罗模拟可以是Geant4、TOPAS、MCDS、MCNP、PHITS、FLUKA中的一种或多种；所述的生物学损伤修复包括DNA损伤修复；所述的DNA 损伤修复可以是碱基切除修复、核苷酸切除修复、同源重组和非同源末端连接中的一类或两类；所述的RBE和CBE数值计算模型可以是MKM、 LEM、修复-错修复-固定(RMF)、线性二次型(LQ)模型中的一种或几种，也可以是以DNA双链断裂为损伤终点的计算方法，也可以是上述几种方法相结合。
步骤103：基于医学影像数据构建含有硼药分布信息的辐射仿真人体模型并结合蒙特卡罗模拟，利用不同类型的中子源条件照射不同类型的肿瘤，获取体模内三维剂量分布情况；
具体地，针对不同病例不同治疗方案下得到相应体模内不同射线组分对应的三维剂量分布；所述的不同治疗方案可以是中子源条件不同、照射方向不同、射野数量不同等；所述的不同物理剂量组分包括硼剂量、中子剂量和伽马剂量；所述的中子剂量又包括快中子剂量和/或热中子剂量。
步骤104：基于步骤103所述的体模内三维剂量分布情况和步骤102 中所得的RBE和/或CBE，再根据靶区、正常器官轮廓勾画，获取相应肿瘤及周围正常组织器官的等效生物剂量分布，计算得到肿瘤及正常组织器官的DVH图；
具体地，通过体模内三维剂量分布矩阵和轮廓勾画获取的器官矩阵一一对应，获取肿瘤/周围正常组织器官的物理剂量分布；每一部分物理剂量组分与相应的RBE或CBE相乘确定肿瘤/正常组织器官对应的每一部分等效生物剂量分布；进一步求和得到肿瘤/周围正常组织器官的总生物剂量分布，从而计算得到靶区和各个正常器官的DVH图，从中获取最大剂量值，剂量平均值等数据，根据文献参考可实现对BNCT 治疗方案的可行性评价。
步骤105：在计算得到肿瘤周围正常组织器官等效生物剂量分布的基础上，结合二次癌风险概率模型计算LAR因子，以此评估不同治疗方案下正常组织器官的二次癌风险概率；
步骤106：在计算得到肿瘤及正常组织器官等效生物剂量分布的基础上，利用TCP和NTCP模型的表征，实现对BNCT治疗效果全面客观的评价；
具体地，所述NTCP模型选用NTCP-Lyman或NTCP-RSM任意一种；所述TCP模型可以选用LQ-Poisson-TCP基本模型、LQ-Poisson-TCP 双参数模型、Zaider-TCP模型或Logit-TCP模型中的任意一种。
下面通过具体实例对本发明进一步说明：
首先将UMR-106细胞样品置于BPA(L-boronophenyalanine)的硼浓度为80ppm的样品中培养4h，并通过中子自显影技术分别定性和定量分析硼累积均匀性和硼浓度数值。所得结果表明含硼纳米颗粒在浓度为 80ppm时能够较为均匀的在UMR-106细胞样品中均匀累积，并且细胞样品的浓度达到69.7ppm左右，而该硼浓度高于80ppm的BPA培养液UMR-106细胞样品在样品中的累积的硼浓度约为40ppm。由于中子自显影法具有提供硼浓度直观分布的能力，通过进一步提高径迹图像的分辨率并结合细胞尺度的光学显微成像技术，建立细胞尺度硼分布精确测量的方法。
以下将详细说明如何通过蒙特卡罗粒子输运模拟结合蒙特卡罗损伤模拟(MCDS)方法对BNCT治疗中RBE和/或CBE进行评估。
考虑到硼中子俘获反应中几种剂量成分，这里主要考虑α和7Li粒子，单能质子以及反冲质子，α粒子能量包括93.7％的1.47MeV和6.3％的1.78MeV，7Li粒子能量包括93.7％的0.84MeV和6.3％的1.01MeV；单能质子能量为0.54MeV，而反冲质子能谱主要由中子源类型决定，本实施例中以Massachusetts Institute of Technology(MIT)反应堆中子源和含硼药物BPA为例。
考虑到α和7Li粒子的射程较短，大约在一个细胞尺寸内，本发明中硼药分布的位置和俘获反应产生的α和7Li粒子的初始位置相同。首先通过Geant4模拟，以舌癌细胞尺寸为例，细胞核半径为3μm，细胞质厚度为2μm，通过粒子输运在细胞核表面获取α和7Li粒子的能谱分布(以BPA药物在细胞中的富集情况为例)。同时通过MIT中子源照射组织等效材料，获取反冲质子能谱。在此基础上，以上述能谱为初始源项，在MCDS软件脚本文件中设置细胞含氧量，设置细胞尺寸、模拟细胞数等参数，计算在不同细胞氧浓度下DNA损伤情况并以137Cs 为参考辐射，通过
这一计算公式可以计算出各射线类型的相对生物效应，其中，RBEDSB代表以DNA双链断裂为生物终点的相对生物效应，Dγ代表以某一DNA双链断裂产额为标准时所需的参考辐射剂量；Dp代表相同的DNA双链断裂产额情况下被测量的辐射类型所需的受照剂量。
为简要说明病人的结构信息，本说明以已经构建好的辐射仿真人体模型为例，采用蒙特卡罗工具包TOPAS进行剂量计算，在TOPAS程序中，对入射源项的定义包括：粒子束的类型和形状，粒子源的种类，粒子束能量大小和能量散射角，粒子束射野在X、Y轴方向的大小等参数。在不同肿瘤患者的模拟中，入射源均为圆形且与肿瘤的中心相对应。通过蒙特卡罗粒子输运过程，可以定义四个不同的输出文件对应BNCT 的四种剂量组分(硼剂量、热中子剂量、快中子剂量和伽马剂量)，也可以定义五个不同的输出文件对应五种剂量组分(α剂量、7Li剂量、热中子剂量、快中子剂量，伽马剂量)。由此，可以得到每一种射线组分下体模内的三维剂量分布。根据肿瘤、正常器官轮廓勾画，得到相应的器官矩阵，通过剂量矩阵与器官矩阵的对应关系，获取每一种射线组分下各个器官的物理剂量分布，再结合上述所得的RBE和/或CBE，利用等效生物剂量计算公式， DoseRBE＝ DoseboronCBEboron+DosethermalRBEthermal+DosefastRBEfast+ Dosegamma(或者利用第二种计算公式DoseRBE＝DoseαRBEα+ DoseLiRBELi+DosefastRBEfast+DosethermalRBEthermal+Dosegamma)，其中DoseRBE表示单个器官总生物剂量(是指将各组分的物理剂量值与对应的RBE和/或CBE相乘再相加)，CBEboron表示硼药的复合物生物效应，Dosethermal代表热中子与氮元素反应产生的的热中子剂量，RBEthermal代表热中子相对生物效应，Dosefast代表快中子与氢元素发生弹性散射产生的快中子剂量，RBEfast代表快中子相对生物效应以及 Dosegamma代表伽马剂量，Doseα代表硼中子俘获反应产生的α粒子引起的物理剂量；RBEα代表α粒子的相对生物效应，DoseLi代表硼中子俘获反应产生的7Li粒子引起的物理剂量；RBELi代表7Li粒子的相对生物效应。各组分剂量值与对应的复合物生物效应或相对生物效应相乘得到肿瘤和正常组织器官的等效生物剂量(在二次癌概率评估中也叫做剂量当量值)。
结合二次癌风险概率模型，根据BEIR报告中的终生归因危险度因子(LAR因子)，如公式(1)和(2)，计算所关注的正常组织器官在此BNCT照射条件下的二次癌风险概率。这里以10岁女性脑部肿瘤为例，针对三种不同的照射方案(左右，上下，后前三种不同的照射方向)，可以计算得到相应的DVH图和各个正常器官的LAR因子。根据 NCCN剂量限值要求，通过DVH图可以评判该治疗方案的可行性。另外从LAR因子结果可以确定哪一种照射方案下正常组织器官的二次癌风险最低，从而为临床治疗计划方案设计提供一定的理论参考。
其中公式(1)中，D代表器官所受平均剂量；βS、γ、η是ERR和EAR 因子中与患者性别、器官种类相关的特定参数；e是患者受到辐射时的年龄，当e小于30时，e*为(e-30)/10，当e大于30时，e*为0；a是患者发生二次癌的年龄。
公式(2)中，ERR(D,e,a)和EAR(D,e,a)可通过公式(1)得到；
代表不同癌症类型的基准发病率；S(a)和S(e)分别代表年龄在a和e的存活率； L代表二次癌的潜伏期，对于实体瘤来说一般为5年，对于白血病来说一般为2年；DDREF是剂量(率)效应因子，当器官的剂量值小于100mGy 时，DDREF值为1.5；LAR公式的权重系数0.7和0.3是BEIR报告所推荐，适用于大部分组织器官，而对于肺，LAR因子中的权重系数0.7和0.3要互换，对于乳腺，LAR因子中只考虑超额绝对风险因子(EAR)，对于甲状腺，LAR因子中只考虑超额相对风险因子(ERR)。
另一方面，从生物学的角度，通过TCP和NTCP放射生物学模型，评估硼中子俘获治疗效果和正常组织的放射毒性。具体的，本实例中选取的NTCP模型是NTCP-Lyman模型。
NTCP-Lyman模型：公式(3)中，m为剂量效应曲线发生50％并发症处的斜度；n为体积效应系数；D50(V＝1)为整个器官照射时，剂量效应曲线50％的对应剂量；D50(V)为部分体积照射发生50％NTCP的剂量,Dmax为剂量效应曲线中的最大剂量值。
D50(V)＝D50(V＝1)×V-n#(3)
针对不同类型的肿瘤，通过matlab读取剂量效应曲线中所关注的正常组织器官的D50(V＝1)和Dmax，参考临床病例中给出的m和n值，带入公式(3)中即可求得正常组织并发症概率。
具体的，本实例中选定的TCP模型为LQ-Poisson-TCP基本模型。
LQ-Poisson-TCP基本模型：公式(4)中α为LQ公式单击致死系数；β为LQ公式双击致死系数；ρ为肿瘤克隆源细胞数密度。d代表肿瘤受照剂量；v代表肿瘤体积。
TCP＝exp{-ρ×v×exp(-n(αd+βd2))}#(4)
基于临床上相关病例中或文献资料中对应的LQ模型的辐射敏感参数α和β，带入公式(4)中即可求得不同受照剂量对应的肿瘤控制率。结合正常组织并发症概率和肿瘤控制概率，可以给定一个合理的受照剂量。
从剂量学、生物学角度全面的评估BNCT治疗方案的可行性，为患者提供一个最佳的治疗方案，也为新型靶向药物的设计、精准BNCT 临床治疗计划的生物学转化提供理论基础。
以上所述是本发明针对一种案例设计的实施方案，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下还可以作出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。
Claims (16)
1.一种用于硼中子俘获治疗生物剂量计算方法的装置，包括：
处理器；以及
存储器，存储有计算机指令，当所述计算机指令被所述处理器执行时，使得所述处理器执行硼中子俘获治疗生物剂量计算的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)获取含硼药物在亚细胞尺度的分布规律；
(2)根据含硼药物在亚细胞尺度的分布情况以及组织细胞类型、微纳尺度环境因素，获取微剂量学参数分布并建立RBE和/或CBE值的数值计算方法或模型；
(3)基于医学影像数据构建肿瘤病人个体化的辐射仿真人体模型，构建含有硼药空间分布信息的三维几何模型，利用热中子或超热中子束照射，得到硼中子俘获治疗下体模内三维物理剂量分布；
(4)根据肿瘤靶区、正常器官的轮廓勾画，进一步获取肿瘤及周围正常组织器官的等效生物剂量分布，计算得到肿瘤/正常组织器官的DVH图。
2.如权利要求1所述的装置，其特征在于，所述的方法还包括步骤(5)：在获取肿瘤周围正常组织器官等效生物剂量的基础上，进一步利用二次癌风险概率模型评估肿瘤周围正常组织器官的二次癌风险。
3.如权利要求1所述的装置，其特征在于，所述的方法还包括步骤(6)：在获取肿瘤及周围正常组织器官的等效生物剂量分布的基础上，结合DVH图，通过肿瘤控制概率TCP和正常组织并发症概率NTCP模型的表征，确定治疗方案下的肿瘤控制概率和正常组织并发症概率，实现对硼中子俘获治疗效果全面客观的评估。
4.如权利要求1所述的装置，其特征在于，步骤(2)中，微剂量学参数分布可以通过Geant4、MCDS+MCNP、MCNP、PHITS、FLUKA蒙特卡罗模拟中的一种或多种组合模拟计算得到；或步骤(2)中，所述的微剂量学参数分布可以通过组织等效正比计数器(TEPC)进行实验测量得到。
5.如权利要求1所述的装置，其特征在于，步骤(2)中，所述的RBE和/或CBE的数值计算模型，可以通过DNA损伤修复情况，以DNA双链断裂产额为损伤终点构建生物效应计算方法；或步骤(2)中，所述的RBE和/或CBE的数值计算模型，可以通过优化的微剂量学动力模型(MKM)结合微剂量学参数分布，再以细胞存活分数为生物终点构建生物效应计算方法；或步骤(2)中，所述的RBE和/或CBE的数值计算模型，可以通过局部效应模型(LEM)结合DNA损伤频率分布，以DNA双链断裂产额为损伤终点构建生物效应计算方法。
6.如权利要求2所述的装置，其特征在于，步骤(5)中，所述的肿瘤周围正常组织器官的二次癌风险根据二次癌风险概率模型中LAR因子进行评估，二次癌风险概率模型来自BEIR模型和/或Schneider模型。
7.如权利要求3所述的装置，其特征在于，步骤(6)中，所述的NTCP模型为NTCP-Lyman或NTCP-RSM。
8.如权利要求3所述的装置，其特征在于，步骤(6)中，所述的TCP模型为LQ-Poisson-TCP基本模型、LQ-Poisson-TCP双参数模型、Zaider-TCP模型或Logit-TCP模型。
9.非瞬时性计算机存储介质，存储有计算机程序，当所述计算机程序被一个或多个处理器执行时，使得所述处理器执行硼中子俘获治疗生物剂量计算的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)获取含硼药物在亚细胞尺度的分布规律；
(2)根据含硼药物在亚细胞尺度的分布情况以及组织细胞类型、微纳尺度环境因素，获取微剂量学参数分布并建立RBE和/或CBE值的数值计算方法或模型；
(3)基于医学影像数据构建肿瘤病人个体化的辐射仿真人体模型，构建含有硼药空间分布信息的三维几何模型，利用热中子或超热中子束照射，得到硼中子俘获治疗下体模内三维物理剂量分布；
(4)根据肿瘤靶区、正常器官的轮廓勾画，进一步获取肿瘤及周围正常组织器官的等效生物剂量分布，计算得到肿瘤/正常组织器官的DVH图。
10.如权利要求9所述的非瞬时性计算机存储介质，其特征在于，所述的方法还包括步骤(5)：在获取肿瘤周围正常组织器官等效生物剂量的基础上，进一步利用二次癌风险概率模型评估肿瘤周围正常组织器官的二次癌风险。
11.如权利要求9所述的非瞬时性计算机存储介质，其特征在于，所述的方法还包括步骤(6)：在获取肿瘤及周围正常组织器官的等效生物剂量分布的基础上，结合DVH图，通过肿瘤控制概率(TCP)和正常组织并发症概率(NTCP)模型的表征，确定治疗方案下的肿瘤控制概率和正常组织并发症概率，实现对硼中子俘获治疗效果全面客观的评估。
12.如权利要求9所述的非瞬时性计算机存储介质，其特征在于，步骤(2)中，微剂量学参数分布可以通过Geant4、MCDS+MCNP、MCNP、PHITS、FLUKA蒙特卡罗模拟中的一种或多种组合模拟计算得到；或步骤(2)中，所述的微剂量学参数分布可以通过组织等效正比计数器(TEPC)进行实验测量得到。
13.如权利要求9所述的非瞬时性计算机存储介质，其特征在于，步骤(2)中，所述的RBE和/或CBE的数值计算模型，可以通过DNA损伤修复情况，以DNA双链断裂产额为损伤终点构建生物效应计算方法；或步骤(2)中，所述的RBE和/或CBE的数值计算模型，可以通过优化的微剂量学动力模型(MKM)结合微剂量学参数分布，再以细胞存活分数为生物终点构建生物效应计算方法；或步骤(2)中，所述的RBE和/或CBE的数值计算模型，可以通过局部效应模型(LEM)结合DNA损伤频率分布，以DNA双链断裂产额为损伤终点构建生物效应计算方法。
14.如权利要求10所述的非瞬时性计算机存储介质，其特征在于，步骤(5)中，所述的肿瘤周围正常组织器官的二次癌风险根据二次癌风险概率模型中LAR因子进行评估，二次癌风险概率模型来自BEIR模型和/或Schneider模型。
15.如权利要求11所述的非瞬时性计算机存储介质，其特征在于，步骤(6)中，所述的NTCP模型为NTCP-Lyman或NTCP-RSM。
16.如权利要求11所述的非瞬时性计算机存储介质，其特征在于，步骤(6)中，所述的TCP模型为LQ-Poisson-TCP基本模型、LQ-Poisson-TCP双参数模型、Zaider-TCP模型或Logit-TCP模型。
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1658878A1 (en) * | 2004-11-17 | 2006-05-24 | The European Community, represented by the European Commission | BNCT treatment planning |
| CN103394167A (zh) * | 2013-08-01 | 2013-11-20 | 山东省肿瘤医院 | 一种基于生物效应剂量的肿瘤放射治疗并发症的预测方法 |
| CN104107062A (zh) * | 2013-04-17 | 2014-10-22 | 深圳市医诺智能科技发展有限公司 | 一种评估放射治疗效果方法及*** |
| JP2016214760A (ja) * | 2015-05-25 | 2016-12-22 | 株式会社東芝 | ホウ素中性子捕捉療法用治療装置及びその制御方法 |
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|---|---|---|---|---|
| EP1658878A1 (en) * | 2004-11-17 | 2006-05-24 | The European Community, represented by the European Commission | BNCT treatment planning |
| CN104107062A (zh) * | 2013-04-17 | 2014-10-22 | 深圳市医诺智能科技发展有限公司 | 一种评估放射治疗效果方法及*** |
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