CN112603889A - 一种头孢噻呋纳米脂质体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种头孢噻呋纳米脂质体及其制备方法。本发明脂质体头孢噻呋钠2.25～4.0g，卵磷脂9～15.0g，胆固醇2.25～7.5g，无水***100～300mL，PBS 50～150ml，通过一定的制备方法制备所得。本发明的药剂学特性稳定，分散均匀，药物不结块，与传统的片剂和胶囊剂相比，靶向性强，长效缓释性和生物利用度显著提高，为市场提供了一种新的头孢噻呋用药方式。此外，本发明药物稳定性好，生产工艺可操作性强，利于市场推广。

Description

一种头孢噻呋纳米脂质体及其制备方法
一、技术领域：
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种头孢噻呋纳米脂质体及其制备方法。
二、背景技术：
奶牛***炎，即奶牛乳腺组织炎症，是由病原菌引起的乳腺组织炎症。在奶牛***炎过程中，乳腺组织受到破坏，造成泌乳量下降。奶牛***炎是造成奶牛业经济效益损失最严重的疾病之一，是奶牛养殖中最常见、最难防治、花费最多、严重影响奶牛业发展的疾病之一。***内灌注抗菌药物是治疗奶牛乳腺炎、清除乳腺感染的常用方法。然而，在临床实践中该方法对奶牛乳腺炎的治疗效果并不理想；除了细菌对抗菌药物产生耐药性之外，另一个原因可能是给药后药物和病原菌在乳腺内的分布不一致。
头孢噻呋(Ceftiofur)是第3代动物专用头孢类抗生素，其抗菌谱广，对革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌均具有超广谱强效抗菌作用。头孢噻呋还具有抗菌活性强，不易产生耐药性，给药后吸收快、生物利用度高及生物半衰期长等特点，被广泛用于奶牛***炎的治疗，在兽医临床应用中具有广阔的前景。为了提高临床使用效率，目前技术大部分是将不溶于水的头孢噻呋改造成头孢噻呋钠(Ceftiofur Sodium,CS)溶解在水中供临床使用。此外，市场上还有头孢噻呋混悬液、盐酸头孢噻呋注射液等制剂。
纳米脂质体是一种新型药物载体，是以卵磷脂、胆固醇等为膜材对目的物质进行包封，制成的一种具有类似生物膜结构的双分子层囊泡，具有稳定性好、靶向性强、可延缓释放、无免疫毒性等特点，成为近年来药剂领域关注的焦点。
目前市场上有头孢噻呋混悬液、盐酸头孢噻呋注射液等制剂，但还未有头孢噻呋纳米脂质体制剂面市。但对于其他药物的脂质体而言，其在吸收过程中，吸收部位按脂质体大小发生被动靶向吸收，经常会出现部分药物因大小不同被非作用部位吸收的现象，造成药物的浪费。
因此，本研究的目的在于参照《兽药试验技术规范汇编(农业部兽药审评委员会办公室2001年5月)实验临床试验技术规范》，设计并制备出包封率高、稳定性好、安全、高效的头孢噻呋纳米脂质体，并对其进行实验性临床试验，观察其对奶牛***炎的治疗效果。
三、发明内容
本发明的提供一种头孢噻呋纳米脂质体及其制备方法，其采用这种剂型上的转变使头孢噻呋药物在使用的过程中更加方便，同时抑菌效果显著增加，减少给药次数。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：一种头孢噻呋钠纳米脂质体，其特征在于：所述脂质体包括以下原料：头孢噻呋钠2.25～4.0g，卵磷脂9～15.0g，胆固醇2.25～7.5g，无水***100～300mL，PBS 50～150ml。
一种头孢噻呋纳米脂质体制备方法步骤为：
1)将卵磷脂和胆固醇溶于无水***中，置于超声清洗仪溶解后转移至圆底烧瓶中；
2)在64℃，旋转蒸发10～15分钟至有机溶液蒸发，烧瓶内部形成一层脂质薄膜，随后将圆底烧瓶自然放至冷却，封口，扎三个针头大小小孔，放于真空箱中过夜，保证有机溶剂完全散尽；
3)取PBS溶液，在室温的温度下加入圆底烧瓶中，震荡搅匀使其水化，得到空白脂质体混悬液，加入头孢噻呋钠，继续搅拌，至烧瓶壁上没有遗留的溶质，再将均匀的脂质体混悬液放于超声波细胞破碎仪中，超声30分钟，密封筒口，混匀，即得头孢噻呋钠纳米脂质体。
与现有技术相比，本发明具有如下优点和效果：
(1)本发明的脂质体粒径小分散性好，按推荐剂量用药，药物分配效率高，混悬均匀，药物不结块，克服了现有技术中存在的投喂困难、生物利用度低的缺陷；
(2)可操作性强，储存和服用方便，具有良好的稳定性，易储存，与传统的通过注射给药方式相比，可随时给药，服用更方便，为市场提供了新的头孢噻呋用药方式，如混饮、混饲及作为添加剂等的方式；
(3)本发明的纳米脂质体则有效的减少部分药物因大小不同被非作用部位吸收的现象，通过使用壳聚糖稳定药物，这样便不会造成药物的浪费，同时生物利用度也大大提高。
(4)本发明的制备工艺简单可行，便于大规模工业化生产，利于市场推广。
四、附图说明
图1头孢噻呋紫外吸收图谱；
图2头孢噻呋纳米脂质体标准工作曲线；
图3新制备头孢噻呋纳米脂质体；
图4久置后头孢噻呋纳米脂质体。
五、具体实施方式
下面结合具体的实施方式来对本发明的技术方案做进一步的限定：
实施例1
一种头孢噻呋纳米脂质体，处方组成为：
3.0g头孢噻呋钠，15.0g卵磷脂，3.75g胆固醇，100mL无水***，100mL PBS。
无水***和PBS的体积比为1﹕1；
一种头孢噻呋纳米脂质体的制备方法为：
(1)将卵磷脂和胆固醇溶于适量的无水***中，置于超声清洗仪溶解后转移至圆底烧瓶中；
(2)在64℃，旋转蒸发10～15分钟至有机溶液蒸发，而烧瓶内部形成一层脂质薄膜，随后将圆底烧瓶自然放至冷却，封口，扎三个针头大小小孔，放于真空箱中过夜，保证有机溶剂完全散尽；
(3)取100mL PBS溶液，在室温的温度下加入圆底烧瓶中，震荡搅匀使其水化，得到空白脂质体混悬液，加入3.0g头孢噻呋，继续搅拌，至烧瓶壁上没有遗留的溶质，再将均匀的脂质体混悬液放于超声波细胞破碎仪中，超声30min，密封筒口，混匀，即得。
实施例2
一种头孢噻呋纳米脂质体，处方组成为：
3.0g头孢噻呋钠，12.0g卵磷脂，6.0g胆固醇，300mL无水***，100mL PBS。
无水***和PBS的体积比为3﹕1。
其制备方法同实施例1。
实施例3
一种头孢噻呋纳米脂质体，处方组成为：
4.0g头孢噻呋钠，15.0g卵磷脂，7.5g胆固醇，250mL无水***，150mL PBS。
无水***和PBS的体积比为5﹕3。
其制备方法同实施例1。
实施例4
一种头孢噻呋纳米脂质体，处方组成为：
3.0g头孢噻呋钠，15.0g卵磷脂，3.0g胆固醇，300mL无水***，100mL PBS。
无水***和PBS的体积比为3﹕1。
其制备方法同实施例1。
实施例5
一种头孢噻呋纳米脂质体，处方组成为：
4.0g头孢噻呋钠，12.0g卵磷脂，4.0g胆固醇，250mL无水***，150mL PBS。
无水***和PBS的体积比为5﹕3。
其制备方法同实施例1。
实施例6
一种头孢噻呋纳米脂质体，处方组成为：
3.0g头孢噻呋钠，15.0g卵磷脂，5.0g胆固醇，100mL无水***，100mL PBS。
无水***和PBS的体积比为1﹕1。
其制备方法同实施例1。
实施例7
一种头孢噻呋纳米脂质体，处方组成为：
2.25g头孢噻呋钠，9.0g卵磷脂，2.25g胆固醇，167mL无水***，100mL PBS。
无水***和PBS的体积比为5﹕3。
其制备方法同实施例1。
实施例8
一种头孢噻呋纳米脂质体，处方组成为：
3.0g头孢噻呋钠，12.0g卵磷脂，3.0g胆固醇，150mL无水***，150mL PBS。
无水***和PBS的体积比为1﹕1。
其制备方法同实施例1。
实施例9
一种头孢噻呋纳米脂质体，处方组成为：
3.0g头孢噻呋钠，15.0g卵磷脂，3.75g胆固醇，300mL无水***，100mL PBS。
无水***和PBS的体积比为3﹕1。
其制备方法同实施例1。
实施例10
一种头孢噻呋纳米脂质体，处方组成为：
2.25g头孢噻呋钠，9.0g卵磷脂，2.25g胆固醇，150mL无水***，50mL PBS。
无水***和PBS的体积比为3﹕1。
其制备方法同实施例1。
实施例11
一种头孢噻呋纳米脂质体，处方组成为：
3.0g头孢噻呋钠，15.0g卵磷脂，5.0g胆固醇，200mL无水***，100mL PBS。
无水***和PBS的体积比为2﹕1。
其制备方法同实施例1。
实施例12
一种头孢噻呋纳米脂质体，处方组成为：
3.0g头孢噻呋钠，12.0g卵磷脂，3.0g胆固醇，200mL无水***，100mL PBS。
无水***和PBS的体积比为2﹕1。
其制备方法同实施例1。
实施例13
一种头孢噻呋纳米脂质体，处方组成为：
2.25g头孢噻呋钠，9.0g卵磷脂，2.25g胆固醇，100mL无水***，50mL PBS。
无水***和PBS的体积比为2﹕1。
其制备方法同实施例1。
实施例14
一种头孢噻呋纳米脂质体，处方组成为：
3.0g头孢噻呋钠，15.0g卵磷脂，7.5g胆固醇，200mL无水***，100mL PBS。
无水***和PBS的体积比为2﹕1。
其制备方法同实施例1。
实施例15
一种头孢噻呋纳米脂质体，处方组成为：
3.0g头孢噻呋钠，15.0g卵磷脂，3.75g胆固醇，100mL无水***，100mL PBS。
无水***和PBS的体积比为1﹕1。
其制备方法同实施例1。
实施例16
一种头孢噻呋纳米脂质体，处方组成为：
3.0g头孢噻呋钠，15.0g卵磷脂，3.75g胆固醇，200mL无水***，100mL PBS。
无水***和PBS的体积比为2﹕1。
其制备方法同实施例1。
本发明处方筛选：通过单因素试验确定无水***为助溶剂、最佳水化温度为25℃、超声时间为30分钟，PBS为水化剂；再选择L9(34)正交法进行设计，对药脂比、膜材比、有机相与水相的体积比进行筛选，以纳米脂质体的粒径和包封率、渗透率等药剂学特性为指标，比较各处方的稳定性，本发明配方为最佳处方。
本发明中的水化剂(PBS)主要作用为改善头孢噻呋钠的水溶性，提高生物利用度。
本发明对空白脂质体、头孢噻呋纳米脂质体和头孢噻呋钠原料药在200～800nm进行紫外扫描，对比三者的紫外吸收光谱，得到最佳吸收波长为316nm，如图1所示。
在316nm波长下得到的头孢噻呋纳米脂质体吸光度—浓度标准工作曲线，测得脂质体的吸光度即可通过此曲线得到对应浓度，进而计算包封率。对比包封率选择最佳处方，如图2所示。
稳定性实验
如图3所示，实施例1-16所得到的头孢噻呋钠纳米脂质体外观为乳白色，静置7天未分层，颜色略微加深，变为淡黄色。14天后，颜色为明显的黄色，如图4所示。
取实施例1-16的离心沉淀物分别进行室温下留样观察试验、光照加速试验和加温加湿试验，观察本发明脂质体的稳定性，确认是否有变色、结块、老化等不稳定现象出现并进行再分散性检验。
1、室温下留样观察试验
取实施例1-16的脂质体置于室温下观察，分别在制备后第0，30，60，120和180天通过超滤离心法测定头孢噻呋包封率。观察结果表明，外观如初，无变色、结块、老化等情况发生，包封率未见明显变化，说明脂质体在室温下稳定性良好。
2、光照加速试验
取实施例1-16的纳米脂质体分装于无色透明的玻璃瓶中，密封后，置于光照度为4500±500Lx左右的环境中10d，分别于放置的第0，3，7和10d采取样品，观察头孢噻呋纳米脂质体的物理性状，并测定包封率和药物含量。结果表明，实施例1-16的脂质体除上清液颜色稍有加深外，包封率及药物含量未见明显变化，表明脂质体对光具有稳定性。
3、加温加湿试验
将实施例1-16的脂质体溶液置于水套式电热恒温培养箱内，调整培养箱温度为(30±2)℃，相对湿度为(60±5)％，定期观察90d，分别于放置的第0，30，60，90d采取样品，观察头孢噻呋纳米脂质体样品的物理性状，并测定沉降体积比和药物含量。结果表明，除色泽略有变化，脂质体的沉降体积比及药物含量未见明显变化，表明脂质体对温度、湿度的稳定性良好。
安全性试验
安全性试验：将100只昆明种小白鼠(体重20±2g)随机分为9组，每组10只，雌雄各半。8组实验组分别给予头孢噻呋纳米脂质体注射液，浓度分别为300、450、600、750、900、1050、1200、1350mg/mL，以0.6mL/20g体重为量，腹腔注射给药1次。对照组：腹腔注射等量生理盐水，余同给药组。腹腔注射前禁食不禁水8h，给药后常规饲养。注射后后观察7天内动物的中毒反应或有无死亡，以死亡为主要观察指标。如有死亡，则以刚不出现死亡组为标准，此时用药量就是小鼠的最大耐受量，第8天将小鼠脱颈处死，剖检，观察并记录心、肝、脾、肺、肾的病理变化。
结果表明：各组小鼠活动情况和健康状态均正常，剖检后各脏器也无异常病变，各组之间无差异，这表明本发明的头孢噻呋纳米脂质体安全性良好。
头孢噻呋纳米脂质体对各种畜禽的安全性均良好。试验表明，其对小鼠的LD50大于800mg/kg，小鼠腹腔注射最大耐受量在400mg/kg以上，属安全无毒的剂量范围。对雄性小白鼠的生殖功能无影响，对雌性小白鼠无致畸胎作用。
将纳米脂质体用于头孢噻呋的包封与载运，有利于提高其生物利用率与缓释作用，促进其渗皮吸收性。通过纳米脂质体的载体作用将头孢噻呋进行物理改性，可以制备出具有良好稳定性的纳米结构体系，提高头孢噻呋的溶解性和溶出度，使其进入毛细血管，在血液循环***自由流动，还可穿过细胞，被组织与细胞以胞饮的方式吸收，提高生物利用率，降低用药量，且能提高对奶牛***炎的治疗效果。

Claims (2)

1.一种头孢噻呋钠纳米脂质体，其特征在于：所述脂质体包括以下原料：头孢噻呋钠2.25～4.0g，卵磷脂9～15.0g，胆固醇2.25～7.5g，无水***100～300mL，PBS 50～150ml。
2.根据权利要求1所述的一种头孢噻呋纳米脂质体制备方法，其特征在于：方法步骤为：
1)将卵磷脂和胆固醇溶于无水***中，置于超声清洗仪溶解后转移至圆底烧瓶中；
2)在64℃，旋转蒸发10～15分钟至有机溶液蒸发，烧瓶内部形成一层脂质薄膜，随后将圆底烧瓶自然放至冷却，封口，扎三个针头大小小孔，放于真空箱中过夜，保证有机溶剂完全散尽；
3)取PBS溶液，在室温的温度下加入圆底烧瓶中，震荡搅匀使其水化，得到空白脂质体混悬液，加入头孢噻呋钠，继续搅拌，至烧瓶壁上没有遗留的溶质，再将均匀的脂质体混悬液放于超声波细胞破碎仪中，超声30分钟，密封筒口，混匀，即得头孢噻呋钠纳米脂质体。
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