CN112575042A - 一种制备盐酸乙胺丁醇的新方法 - Google Patents

一种制备盐酸乙胺丁醇的新方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112575042A
CN112575042A CN201910925896.7A CN201910925896A CN112575042A CN 112575042 A CN112575042 A CN 112575042A CN 201910925896 A CN201910925896 A CN 201910925896A CN 112575042 A CN112575042 A CN 112575042A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ethambutol
aminobutyric acid
ethambutol hydrochloride
threonine
dicarboxylic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201910925896.7A
Other languages
English (en)
Inventor
孙华君
刘年金
江汝泳
郭晨
熊先胜
钱志强
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hubei Yuanda Life Science And Technology Co ltd
Original Assignee
Hubei Yuanda Life Science And Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hubei Yuanda Life Science And Technology Co ltd filed Critical Hubei Yuanda Life Science And Technology Co ltd
Priority to CN201910925896.7A priority Critical patent/CN112575042A/zh
Publication of CN112575042A publication Critical patent/CN112575042A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/04—Alpha- or beta- amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明以廉价易得的L‑苏氨酸为原料，合成L‑2氨基丁酸，再用L‑2‑氨基丁酸作为中间体合成盐酸乙胺丁醇。首先使用酶催化方法，以L‑苏氨酸作为原料，通过“一锅法”制备L‑2‑氨基丁酸（D‑2‑氨基丁醇与L‑2‑氨基丁酸均为S构型），此中间体与草酰氯反应，生成含二酰胺基团的二羧酸化合物，然后通过钴催化氢化还原得到乙胺丁醇，再通入氯化氢气体生成盐酸乙胺丁醇。该工艺具有成本低，操作简便，绿色环保，转化率高，产品具有高光学纯度的特点。

Description

一种制备盐酸乙胺丁醇的新方法
技术领域
本发明涉及一种制备盐酸乙胺丁醇的技术。
背景技术
结核病是一种严重危害人民健康的慢性传染病，目前全球有约20亿人感染结核病，每年新出现结核病患者约850～1000万，每年因结核病死亡人数约为250万。中国是全球22个结核病流行严重的国家之一，同时也是全球27个耐多药结核病流行严重的国家之一，结核病患病人数居世界第二位，仅次于印度。中国结核病年发病人数约为140万，因结核病死亡人数每年达15万，超过其它传染病死亡人数的总和。因此结核病是我国重点控制的重大疾病之一。
盐酸乙胺丁醇是抗结核药物的一线药物，属一种***糖类似物，主要用于普通初治、复治结核病患者的治疗，于1961年因具有抑制人型和牛型结核杆菌的作用而被发现，作用于分枝杆菌***糖基转移酶，通过抑制***糖基聚合入***半乳聚糖，影响细胞壁分枝菌酸-***半乳聚糖-蛋白聚糖复合物的形成而发挥抗菌作用。盐酸乙胺丁醇为世卫组织推荐的一线用药，在抗结核药物领域具有极其重要的临床意义。
盐酸乙胺丁醇化学名为[2R,2[S-(R*,R*)]-S]-(+)-2,2'-(1,2-乙二基二亚氨基)-双-1-丁醇二盐酸盐。盐酸乙胺丁醇有两个手性中心，因此具有旋光性，有左旋、右旋和内消旋3种异构体，临床上药用的为其右旋异构体，右旋异构体的活性是左旋异构体的200-500倍，是内消旋体的12倍。因此，盐酸乙胺丁醇的光学纯度决定了产品的临床效果。
目前国内外工业上生产盐酸乙胺丁醇基本通过中间体D-2-氨基丁醇与1,2-二氯乙烷反应的工艺（杨通明, 赵德, 李明川. 制备乙胺丁醇和盐酸乙胺丁醇的方法 [P]. CN201210413254.7, 2012-10-25.）。现有工艺经过长期的发展，使得反应的效率和光学纯度有了极大的提高，但是此合成路线存在自身固有的缺点。首先，合成中间体D-2-氨基丁醇采用化学法，原料不易得到，反应选择性不高，涉及到手性拆分，造成工艺复杂和原料的浪费；其次，D-2-氨基丁醇与1,2-二氯乙烷存在D-2-氨基丁醇用量过大、副产物较多的问题，造成反应效率低下、分离困难。因此，发展新的路线方法，克服现有工艺路线缺陷具有非常重大的意义。并且在D-2-氨基丁醇与1,2-二氯乙烷生成乙胺丁醇的过程中，价格较贵的D-2-氨基丁醇需要大大过量，来抑制N-多烷基取代反应，即便如此，还是会有较多的副产物生成，为分离提纯带来麻烦。因此，现有的制备盐酸乙胺丁醇的方法还存在着很多缺点，需要寻找一条选择性好、收率高、对环境污染小、操作简便的新方法。
发明内容
为解决以上问题，本发明以天然产物L-2-氨基丁酸为中间体合成盐酸乙胺丁醇，并实现以L-苏氨酸作为原料，利用酶催化法合成中间体L-2-氨基丁酸的公斤级别生产，利用金属钴催化实现羧酸和酰胺的一步还原，总产率可达70%，此方法的顺利实施，有望彻底取代现有盐酸乙胺丁醇的合成工艺。
本发明的具体技术路线如下：
1、通过“一锅法”以L-苏氨酸为底物利用辅酶再生循环，实现了L-2-氨基丁酸的高效工业化生产（图2）。
优选的技术方案为利用基因重组技术，构建同时表达甲酸脱氢酶（FDH）和亮氨酸脱氢酶（FDH）的基因工程菌，经发酵制得含FDH和FDH的FDH/FDH共表达粗酶液；在缓冲液中配制包含苏氨酸、甲酸铵、TD酶液、FDH/FDH共表达粗酶液、NAD+和磷酸吡哆醛的反应体系，进行生物催化反应，从而制得L-2-氨基丁酸。
2、再利用L-2-氨基丁酸在三乙胺和二氯甲烷做溶剂的条件下，与草酰氯反应，加热进行酰胺化反应，得到二酰胺二羧酸。副产物三乙胺盐酸盐经中和后回收套用。
3、向高压釜中加入甲醇、二酰胺二羧酸、钴催化剂和等摩尔量的三齿膦配体，通入氢气至一定压力，升温进行催化氢化反应，得到乙胺丁醇。
优选的，钴催化剂为Co(CH3COO)2·4H2O，Co(BF4)2·6H2O，更有选的钴催化剂为Co(BF4)2·6H2O；
优选的，三齿膦配体优选为1,1,1-三(二苯基膦甲基)乙烷、（4S,5S）-4,5-双（二苯基膦甲基）-2-（6-二苯基膦）正己基-1,3-二氧戊环，更优选的，三齿膦配体为1,1,1-三(二苯基膦甲基)乙烷。
4、往乙胺丁醇的乙醇溶液中缓慢通入氯化氢气体并搅拌，控制温度在45-55℃，pH值3.0-4.0，当pH稳定不变后，停止通入氯化氢气体，继续保温搅拌半小时，pH不变后降温至15℃，保温半小时，过滤得产品盐酸乙胺丁醇。
附图说明
图1盐酸乙胺丁醇的合成路线；
图2展示了以L-苏氨酸为原料合成L-2-氨基丁酸的路线原理；
图3为盐酸乙胺丁醇的核磁图谱1HNMR；
图4为盐酸乙胺丁醇的核磁图谱1CNMR。
具体实施方式
实施例1：L-2-氨基丁酸的合成
在:5L的磷酸盐缓冲溶液中加入2382.4g L-苏氨酸（20mol）、1261.2g甲酸铵(1mol)、1L的TD酶液、1L的FDH/FDH共表达粗酶液、2L的NAD+和磷酸吡哆醛的混合溶液，40℃下反应24h，经大孔树脂树脂吸附大分子杂质后，产物经浓缩，加入乙醇溶解杂质，得到的固体产物经过滤干燥，用于下一步反应。干燥后的产品为1959.2g 纯度为96%的L-2-氨基丁酸，产率为91%。
实施例2：二酰胺二羧酸的合成
反应釜中加入200毫升二氯甲烷、103.12g L-2-氨基丁酸(1mol)、76.16g草酰氯(0.6mol)和200毫升三乙胺，100℃下，进行12小时的酰胺化反应，得到（2S,2S’）-N,N’-二（2-丁酸）-草酰胺即二酰胺二羧酸。反应结束后，通过旋蒸，除去多余的低沸点溶剂，留下的固体在水溶液中进行重结晶，干燥得到二酰胺二羧酸213.4g，产率为82%。
实施例3：乙胺丁醇的合成
高压釜中加入1L甲醇、130.13g二酰胺二羧酸(0.5mol)、催化剂22.17g Co(BF4)2·6H2O(0.025mol)和等摩尔量的三齿膦配体1,1,1-三(二苯基膦甲基)乙烷15.62g，通入氢气，维持压力为0.5MPa，150℃下，进行催化氢化反应2h，得到乙胺丁醇183.88g，产率90%。
实施例4：盐酸乙胺丁醇的合成
往183.88乙胺丁醇的乙醇溶液中缓慢通入氯化氢气体并搅拌，控制温度在45-55℃，pH值3.0-4.0，当pH稳定不变后，停止通入氯化氢气体，继续保温搅拌半小时，pH不变后降温至15℃，保温半小时，过滤得到当量的产品盐酸乙胺丁醇1H NMR (400 MHz, D2O) δ 4.02 –3.89 (m, 1H), 3.82 (ddd, J = 13.1, 5.1, 2.1 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.42 –3.28 (m, 1H), 1.90 – 1.65 (m, 2H), 1.02 (ddd, J = 9.9, 5.0, 2.4 Hz, 3H)，13CNMR (100 MHz, D2O) δ 61.46, 57.89, 40.82, 20.42, 9.09. [α]25 D = +4.7 (c = 2,H2O).光学纯度为99%。

Claims (4)

1.一种制备乙胺丁醇的方法，包含以下几个步骤：
S1. 以L-苏氨酸为底物，利用辅酶再生循环法生产L-2-氨基丁酸；
S2. L-2-氨基丁酸与草酰氯在三乙胺和二氯甲烷做溶剂的条件下，经过加热，进行酰胺化反应，得到二酰胺二羧酸；
S3. 二酰胺二羧酸在钴催化，三齿膦配体存在的条件下，经过氢化还原得到乙胺丁醇。
2.一种制备盐酸乙胺丁醇的方法，包含以下几个步骤：
S1. 以L-苏氨酸为底物，利用辅酶再生循环法生产L-2-氨基丁酸；
S2. L-2-氨基丁酸与草酰氯在三乙胺和二氯甲烷做溶剂的条件下，经过加热，进行酰胺化反应，得到二酰胺二羧酸；
S3. 二酰胺二羧酸在钴催化，三齿膦配体存在的条件下，经过氢化还原得到乙胺丁醇，再通入氯化氢气体生成盐酸乙胺丁醇。
3.根据权利要求2所述的方法，所用的钴催化剂优选为Co(BF4)2·6H2O。
4.根据权利要求2所述的方法，所用三齿膦配体优选为1,1,1-三(二苯基膦甲基)乙烷、（4S,5S）-4,5-双（二苯基膦甲基）-2-（6-二苯基膦）正己基-1,3-二氧戊环。
CN201910925896.7A 2019-09-27 2019-09-27 一种制备盐酸乙胺丁醇的新方法 Pending CN112575042A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910925896.7A CN112575042A (zh) 2019-09-27 2019-09-27 一种制备盐酸乙胺丁醇的新方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910925896.7A CN112575042A (zh) 2019-09-27 2019-09-27 一种制备盐酸乙胺丁醇的新方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112575042A true CN112575042A (zh) 2021-03-30

Family

ID=75110108

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910925896.7A Pending CN112575042A (zh) 2019-09-27 2019-09-27 一种制备盐酸乙胺丁醇的新方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112575042A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Simons et al. A new class of chiral modifiers for the enantioselective hydrogenation of α-ketoesters with PtAl2O3
JP2009526801A (ja) モノエチレングリコール（ｍｅｇ）からのエチレンアミン及びエタノールアミンの製造方法
JP3429338B2 (ja) 新規なアリールグリシンアミド誘導体及びその製造法
CN106458853B (zh) 一种不对称还原法制备西他列汀中间体的方法
JP2017521430A (ja) 芳香族第一級ジアミンの製造方法
RU2643146C2 (ru) Способ получения аминокислотных соединений
CN103319487B (zh) 西格列汀的制备方法及其中间体
CN108822112B (zh) 一种托法替尼化合物的制备方法
JP2008143832A (ja) 脂環式アミン又は飽和複素環式アミンの製造方法
CN113480471A (zh) 一种多手性的氮取代哌啶醇衍生物及其制备方法
CN112575042A (zh) 一种制备盐酸乙胺丁醇的新方法
CN103304524A (zh) 一种雷美替胺中间体的制备方法
CN108640884B (zh) 2-吗啉酮盐及其制备方法、2-吗啉酮的制备方法
JP6169193B2 (ja) ２，６−ビス（アミノメチル）ピペリジン誘導体
CN113501795A (zh) 一种新型重度抑郁症治疗药物伏硫西汀的制备方法
CN110684028B (zh) 一种2，6-二氮杂双环[3，3，0]辛烷类化合物的制备方法
EP3411355B1 (en) Process for the preparation of trans-4-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid
CN109810052A (zh) 一种高选择性的阿帕替尼的简便制备方法
CN115504893B (zh) 一种L-谷氨酸-α-叔丁酯的合成方法
CN115286504B (zh) 一种合成（r）-2-（2-（叔丁氧基）-2-氧乙基）戊酸的方法
CN109761988B (zh) 治疗糖尿病的药物西他列汀的制备方法
CN111620860B (zh) 一种福瑞塞替的制备方法
CN117050035B (zh) 一种氢溴酸伏硫西汀的制备方法
CN108503508B (zh) 一种抗凝血药物替卡格雷原料中间体的合成方法
CN110041207B (zh) 利用含吡啶配体的镍亚胺配合物催化合成烯胺的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20210330