CN112569910B - 用于血液体外循环清除ldl的吸附剂的制备方法及灌流器 - Google Patents

用于血液体外循环清除ldl的吸附剂的制备方法及灌流器 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于血液体外循环清除LDL的吸附剂的制备方法及灌流器，该制备方法包括以下步骤：步骤一：含有氨基的载体与卤代环氧化合物进行开环反应，得到含有卤代烃基的中间产物；步骤二：中间产物与聚阴离子进行酸解反应，得到吸附剂。本发明的制备方法能够提高生产效率并提高产品的安全性。

Description

用于血液体外循环清除LDL的吸附剂的制备方法及灌流器
技术领域
本发明涉及体外血液净化技术领域，具体包括可用于血液体外循环去除低密度脂蛋白、总胆固醇和甘油三酯的吸附剂及其制备方法和灌流器。
背景技术
脂质代谢紊乱是引起粥样动脉硬化、继而导致心脑血管疾病的重要因索，二者的相关性已通过大量的动物实验、人体粥样斑块的组织病理学和组织化学的研究以及众多的流行病学的调查得到证实。
积极的降脂治疗在心脑血管疾病中扮演了重要角色。绝大多数的脂质代谢紊乱患者经积极的饮食控制、适当的体育活动和恰当的调脂药物均能很好地控制疾病，但先天性的纯合子家族性高胆固醇血症患者，需及时定时降脂治疗，否则早年即出现冠心病，寿命明显缩短。对于部分急性缺血性血管疾病合并严重的脂质代谢紊乱和微循环障碍的急需降脂的患者，以及血胆固醇特别高、传统治疗后血脂降低不理想或不能耐受药物治疗并出现严重副反应的患者，这此人群需要更有效的体外血脂净化治疗，在这样的背景下，许多体外降脂疗法应运而生。
通过血液净化疗法治疗高血脂患者，可以快速有效地去除低密度脂蛋白(LDL)，其疗效己经获得认可，而且其技术在国外已经十分成熟。目前国内血液净化疗法去除LDL仍处于推广发展阶段。
目前世界范围内商业化的和已报道的LDL吸附剂的制备方法，主要为将聚阴离子、聚氨基酸、磷酸基团等固载到合成树脂、多孔复合纤维等载体上，相比较而言，以聚阴离子固载到合成树脂所制备的吸附剂综合性能较佳，如已上市的德国Fresenius公司的DALI产品(多孔聚丙烯酰胺载体上固载聚丙烯酸)。德国Fresenius公司的专利US5476715A中公开的合成吸附剂的工艺路线为：将胺化后的载体与聚丙烯酸、EEDQ混合，控制pH，常温下反应12h清洗净化。健帆生物科技集团股份有限公司在专利申请CN109248668A中也公开了EEDQ作为缩合剂。缩合剂EEDQ非常不稳定，需在2℃～8℃下储存运输，温度升高易发生分解反应而失效，在反应过程中为了维持EEDQ的活性，US5476715A和CN109248668A均是将反应温度设置为室温，使用相对较低的反应温度，反应时间拉长为12个小时以上，反应速度较慢。EEDQ及其分解后的产物不溶于水和大多数有机溶剂，不易从LDL吸附剂中清除，残留在产品中影响产品的安全性，副产物例如喹啉还具有刺激性气味。而且，反应通常需要过量的EEDQ促进反应，过量的缩合剂也会直接残留。而在进行血液净化治疗过程中，患者血液必须直接与LDL吸附剂接触，清除LDL后直接回输给患者，为了降低治疗不良反应，理想的LDL吸附剂除了具备高LDL清除率外，还需尽可能少的向血液中引入外源性物质，因此有必要降低LDL吸附剂中的各种残留物质种类和残留量。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的第一目的是提供一种用于血液体外循环清除LDL的吸附剂的制备方法，该方法步骤简单，反应容易，反应条件温和且可调节，便于缩短反应时间，且残留物易于清除分离。本发明的第二目的是提供一种包括上述吸附剂的灌流器。
为实现本发明的第一目的，本发明提供了用于血液体外循环清除LDL的吸附剂的制备方法，包括以下步骤：步骤一：含有氨基的载体与卤代环氧化合物进行开环反应，得到含有卤代烃基的中间产物；步骤二：中间产物与聚阴离子进行酸解反应，得到吸附剂。
由上可见，本发明通过卤代环氧化合物与含有氨基的载体进行快速的开环反应，在载体上引入卤代烃基，再通过卤原子与聚阴离子进行酸解反应，从而将聚阴离子共价连接到载体上，获得载体上接枝有聚阴离子的吸附剂，该吸附剂能够通过聚阴离子的负电荷吸附在正常生理pH环境下带正电荷的低密度脂蛋白，并且对总胆固醇和甘油三酯也有良好的吸附效果。与现有技术中通过缩合剂例如EEDQ促进羧基和氨基缩合从而实现接枝的方法相比，本发明的制备方法具有多种优势：本发明反应步骤简单，各步骤反应容易，无需催化剂，反应速率快，反应周期短，反应条件温和，每步反应在常温下均可进行，且反应条件可调节，例如可以提高反应温度，从而便于缩短反应时间，提高生产效率；而且，残留物容易分离清除，例如可以通过过量或水洗来清除残留物，也便于残留物的收集或回收再利用，且反应过程中几乎无副产物产生或副产物无安全性影响，无副产物残留问题。
进一步的技术方案是，在步骤二中，中间产物与聚阴离子的水溶液混合后进行酸解反应。
由上可见，本发明所采用的聚阴离子以聚阴离子的水溶液的形式与中间产物进行酸解反应。水作为溶剂，能够使得聚阴离子分散从而更好地与含卤代烃基的中间产物反应，而且环保、无污染，反应结束后容易采用过滤、水洗等方法除去溶剂和过量的聚阴离子。
进一步的技术方案是，聚阴离子的水溶液中聚阴离子与水的质量比为(1.5～3)：5，优选为1.5：5。
由上可见，本发明进一步限定了聚阴离子水溶液中聚阴离子与水的质量比，采用上述质量比时，聚阴离子的浓度合适，使得每个聚丙稀酸分子链上参与反应的羧基适中，不会导致功能基团羧基消耗过多，从而确保较好的吸附性能。
进一步的技术方案是，聚阴离子的水溶液pH为7～8。
由上可见，本发明的聚丙稀酸溶液可以预先用氢氧化钠等碱性物质调节pH为7～8，使得聚丙烯酸的羧基以COO－的形式存在，容易与中间产物的载体上的卤代烃基发生反应。
进一步的技术方案是，在步骤二中，酸解反应的反应温度为35℃～60℃。
由上可见，本发明的反应过程可根据需要适当升温，温度升高不会影响物料的性质和性能，克服了现有技术中缩合剂不稳定导致反应温度低、反应速率受限的问题。
进一步的技术方案是，聚阴离子选自聚丙烯酸、卡波姆和硫酸葡聚糖中的至少一种。
由上可见，本发明进一步限定了聚阴离子的种类。优选地，聚阴离子可以采用中国专利申请CN109248668A公开的为聚阴离子，聚丙烯酸是分子量为5000至450000的聚丙烯酸或者至少两种不同分子量的聚丙烯酸的混合物，卡波姆是单一牌号的卡波姆或者至少两种不同牌号的卡波姆的混合物，硫酸葡聚糖在与氨基反应之前与高碘酸盐进行醛基化反应，在与氨基反应之后进行还原反应，采用这些聚阴离子能够提高吸附剂对LDL等的吸附性，降低吸附剂对血液中有益金属离子如Ca2+、Mg2+等的吸附率，或提高聚阴离子与载体的结合牢固程度。
进一步的技术方案是，卤代环氧化合物选自环氧氯丙烷、甲基环氧氯丙烷、1，2－环氧氯丁烷中的至少一种。
由上可见，本发明的卤代环氧化合物优选为上述种类，原料易得且成本低，并且能够溶于乙醇，便于反应后通过酒精和水洗涤等方法除去残留的过量的卤代环氧化合物。
进一步的技术方案是，在步骤一中，含有氨基的载体、卤代环氧化合物与水混合后进行开环反应；水的体积是卤代环氧化合物的体积的2～5倍。
由上可见，本发明的步骤一可以在水溶剂存在的条件下进行反应，有助于通过搅拌使得卤代环氧化合物分散从而便于反应，并且水溶剂环保、无污染，便于反应后通过过滤等方式除去大部分的溶剂和未反应的卤代环氧化合物。
进一步的技术方案是，在步骤一之前还包括步骤a：含有环氧基团的载体与胺进行开环反应，制备步骤一中的含有氨基的载体。
由上可见，本发明还提供了含有氨基的载体的制备步骤，可以在载体上连接环氧基，再通过环氧基与胺类化合物的反应实现载体的胺化。
进一步的技术方案是，在步骤a中，含有环氧基团的载体、胺与水混合后进行开环反应。
由上可见，由含有环氧基的载体制备含有氨基的载体时，可以在水溶剂存在的条件下进行反应，有助于胺分散从而便于反应，并且水溶剂环保、无污染，便于反应后通过过滤等方式除去溶剂和未反应的胺。
进一步的技术方案是，在步骤a中，含有环氧基团的载体选自含有环氧基团的大孔苯乙烯类树脂、大孔丙烯酸类树脂、大孔纤维素球中的至少一种。
由上可见，本发明的载体可以选自现有的树脂或纤维素载体，载体上例如可以具有羧基或羟基等活性基团，能够与环氧基化试剂例如环氧氯丙烷或者1，4－丁二醇二缩水甘油醚等反应引入环氧基。载体优选具有大孔结构，提高吸附剂的比表面积，提高吸附速率和吸附容量。
进一步的技术方案是，在步骤a中，胺为氨水、乙二胺、1，2－丙二胺、1，3－丙二胺中的至少一种。
由上可见，制备含有氨基的载体时所用的胺优选为低级胺类化合物，水溶性好，反应后易于水洗除去，且原料成本低。
进一步的技术方案是，在步骤二之后还包括步骤b：将步骤二所得吸附剂进行净化处理，净化处理包括水洗。
由上可见，本发明通过酸解反应接枝聚阴离子，反应后残余的聚阴离子能够溶于水，酸解产生的盐如氯化钠等也能够溶于水，通过水洗即可实现对吸附剂的净化，处理步骤简单且效果好，产品安全性高。
为实现本发明的第二目的，本发明提供了一种灌流器，灌流器包括由上述任一方案的用于血液体外循环清除LDL的吸附剂的制备方法所制备的吸附剂。本发明制备得到的吸附剂可用于血液体外循环医疗器械，即吸附器或灌流器等。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的吸附剂及其制备方法作进一步说明。
实施例1
本实施例采用以下步骤制备吸附剂：
步骤1：将含有环氧基团的载体树脂与胺进行开环反应。具体为：取20mL聚甲基丙稀酸缩水甘油酯树脂，与胺化剂混合，于50℃搅拌反应1.5h，使载体树脂上的环氧基团发生开环反应。其中，聚甲基丙稀酸缩水甘油酯树脂与胺化剂的体积比为1：(1～5)；胺化剂为低级胺(包括乙二胺等)与水的混合物，低级胺与水的体积比为1：(1～3)；开环反应结束后，所得树脂用水洗至流出液为中性。
步骤2：将步骤1产物与环氧氯丙烷反应，接枝烃基氯。具体为：向步骤1所得的树脂加入10mL环氧氯丙烷和20mL水的混合物，于45℃搅拌反应3h，使得载体树脂上带有大量的烃基氯基团，反应结束后，滤出残留的环氧氯丙烷，树脂用少量酒精、水洗净。
步骤3：将步骤2产物与聚丙烯酸进行酸解反应，得到吸附剂。具体为：向步骤2所得的树脂加入20mL聚丙稀酸水溶液(聚丙稀酸的分子量为25000)，于45℃搅拌反应4h，即得吸附剂。其中，聚丙稀酸与水的质量比为1.5：5；聚丙稀酸水溶液预先用氢氢化钠溶液调节pH为7～8；反应结束后，吸附剂用水洗净。
血浆吸附性能评价：
取10.0mL高脂血浆加入到1.0mL实施例1制得的吸附剂中，于37℃恒温震荡吸附2h，取上清液检测低密度脂蛋白(LDL)、总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)浓度，同时开展空白对照实验，检测结果见表1。
表1实施例1制备的吸附剂的吸附性能检测结果
Figure BDA0002772663500000071
实施例2
本实施例采用以下步骤制备吸附剂：
步骤1：纤维素载体环氧化后与胺进行开环反应。具体为：取20mL纤维素球，使用环氧氯丙烷或者1，4－丁二醇二缩水甘油醚进行环氧化，控制pH为8～11，于30℃搅拌反应3h，得到环氧化后的载体。载体洗净后，与胺化剂按混合，于50℃搅拌反应1.5h，使载体上的环氧基团发生开环反应。其中，载体与胺化剂的体积比为1：(1～5)；胺化剂为低级胺(包括氨水、乙二胺等)与水的混合物，低级胺与水的体积比为1：(1～3)；开环反应结束后，所得产物用水洗至流出液为中性。
步骤2：将步骤1产物与环氧氯丙烷反应，接枝烃基氯。具体为：向步骤1所得的产物加入10mL环氧氯丙烷和20mL水的混合物，于45℃搅拌反应3h，使得载体上带有大量的烃基氯基团，反应结束后，滤出残留的环氧氯丙烷，载体用少量酒精、水洗净。
步骤3：将步骤2产物与聚丙烯酸进行酸解反应，得到吸附剂。具体为：向步骤2所得的产物加入20mL聚丙稀酸水溶液，于45℃搅拌反应4h，即得吸附剂。其中，聚丙稀酸与水的质量比为1.5：5；聚丙稀酸水溶液预先用氢氢化钠溶液调节pH为7～8；反应结束后，吸附剂用水洗净。
血浆吸附性能评价：
取10.0mL高脂血浆加入到1.0mL实施例2制得的吸附剂中，于37℃恒温震荡吸附2h，取上清液检测低密度脂蛋白(LDL)、总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)浓度，同时开展空白对照实验，检测结果见表2。
表2实施例2制备的吸附剂的吸附性能检测结果
Figure BDA0002772663500000081
实施例3
本实施例采用与实施例1不同的氯化反应工艺路线制备吸附剂，包括以下步骤：
步骤1：取20mL聚甲基丙稀酸缩水甘油酯树脂，加入2mL浓盐酸与80mL丙酮的混合液，于45℃搅拌反应3h，使载体树脂上的环氧基团发生开环反应，得到带有烃基氯基团的载体，所得树脂用水洗至流出液为中性。
步骤2：将步骤1产物与聚丙烯酸进行酸解反应，得到吸附剂。反应条件等参数参照实施例1的步骤3，具体地，向步骤1所得的产物加入20mL聚丙稀酸水溶液，于45℃搅拌反应4h，得到吸附剂。其中，聚丙稀酸与水的质量比为1.5：5；溶液预先用氢氢化钠溶液调节pH为7～8；反应结束后，吸附剂用水洗净。
血浆吸附性能评价：
取10.0mL高脂血浆加入到1.0mL实施例3制得的吸附剂中，于37℃恒温震荡吸附2h，取上清液检测低密度脂蛋白(LDL)、总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)浓度，同时开展空白对照实验，检测结果见表3。
表3实施例3制备的吸附剂的吸附性能检测结果
Figure BDA0002772663500000091
比对实施例1和实施例3的吸附性能检测结果，可以看出，实施例1的吸附剂的吸附性能优于实施例3的吸附剂的吸附性能。除了聚甲基丙烯缩水甘油酯树脂之外，纤维素等载体环氧化后以实施例3步骤1和步骤2相同的方法进行试验，发现与上述结论相同地，实施例1的吸附剂的吸附性能也优于试验所得的吸附剂的吸附性能。其原因为，载体树脂上的环氧基团在常规条件下与盐酸的反应程度不高，导致后期酸解反应的接枝效果较差。
实施例4
本实施例采用以下步骤制备吸附剂：
步骤1：将含有环氧基团的载体树脂与胺进行开环反应。具体为：取20mL聚甲基丙稀酸缩水甘油酯树脂，与胺化剂混合，于50℃搅拌反应1.5h，使载体树脂上的环氧基团发生开环反应。其中，聚甲基丙稀酸缩水甘油酯树脂与胺化剂的体积比为1：(1～5)；胺化剂为低级胺(包括乙二胺等)与水的混合物，低级胺与水的体积比为1：(1～3)；开环反应结束后，所得树脂用水洗至流出液为中性。
步骤2：将步骤1产物与环氧氯丙烷反应，接枝烃基氯。具体为：向步骤1所得的树脂加入10mL环氧氯丙烷和20mL水的混合物，于45℃搅拌反应3h，使得载体树脂上带有大量的烃基氯基团，反应结束后，滤出残留的环氧氯丙烷，树脂用少量酒精、水洗净。
步骤3：将步骤2产物与聚丙烯酸进行酸解反应，得到吸附剂。具体为：向步骤2所得的树脂加入20mL聚丙稀酸水溶液，在一定温度下搅拌反应一定时间，即得吸附剂。其中，聚丙稀酸与水的质量比为1.5：5；聚丙稀酸水溶液预先用氢氢化钠溶液调节pH为7～8；反应结束后，吸附剂用水洗净。
按照如下表4列出的反应温度和反应时间调节步骤3中的反应温度和反应时间，制备得到实施例4－1至4－9的吸附剂，测得的吸附性能结果如下表4所示。
表4实施例4制备的吸附剂的吸附性能检测结果
Figure BDA0002772663500000111
Figure BDA0002772663500000121
从表4可以看出，本发明涉及的用于血液体外循环去除LDL、TC、TG的吸附剂的制备方法，酸解反应温度在35℃至55℃之间时，通过调节反应时间，能够得到的吸附性能相当的吸附剂，吸附性能受反应温度影响小，克服了现有技术为保持EEDQ活性而采用较低反应温度从而导致反应时间较长的缺陷。从生产操作的便利性和生产效率考虑，选择45℃的反应温度、4h的反应时长，为本方案的最优方案。
实施例5
本实施例采用以下步骤制备吸附剂：
步骤1：将含有环氧基团的载体树脂与胺进行开环反应。具体为：取20mL聚甲基丙稀酸缩水甘油酯树脂，与胺化剂混合，于50℃搅拌反应1.5h，使载体树脂上的环氧基团发生开环反应，其中，聚甲基丙稀酸缩水甘油酯树脂与胺化剂的体积比为1：(1～5)；胺化剂为低级胺(包括乙二胺等)与水的混合物，低级胺与水的体积比为1：(1～3)；开环反应结束后，所得树脂用水洗至流出液为中性。
步骤2：将步骤1产物与环氧氯丙烷反应，接枝烃基氯。具体为：向步骤1所得的树脂加入10mL环氧氯丙烷和20mL水的混合物，于45℃搅拌反应3h，使得载体树脂上带有大量的烃基氯基团，反应结束后，滤出残留的环氧氯丙烷，树脂用少量酒精、水洗净。
步骤3：将步骤2产物与聚丙烯酸进行酸解反应，得到吸附剂。具体为：向步骤2所得的树脂加入20mL聚丙稀酸水溶液，于45℃搅拌反应4h，即得吸附剂。其中，聚丙烯酸溶液预先用氢氢化钠溶液调节pH为7～8；反应结束后，吸附剂用水洗净。
按照表5列出的聚丙烯酸与水的质量比的调节步骤3中的聚丙烯酸水溶液浓度，制备得到实施例5－1至5－6的吸附剂，测得的吸附性能结果如下表5所示。
表5实施例5制得的吸附剂的吸附性能检测结果
Figure BDA0002772663500000131
Figure BDA0002772663500000141
从表5可以看出，当聚丙烯酸溶液中聚丙烯酸与水的质量比低于1.5：5时，聚丙烯酸接枝量较低，每个聚丙烯酸分子链上过多的羧基因参与反应而消耗，吸附剂的吸附性能较差；当聚丙烯酸溶液中聚丙烯酸与水的质量比高于1.5：5时，聚丙烯酸接枝量较高，但功能基团过于紧凑，不利于吸附至表面的目标物质向内部扩散，吸附性能反而较差；当聚丙烯酸溶液中聚丙烯酸与水的质量比为1.5：5时，浓度合适，使得每个聚丙烯酸分子链上参与反应的羧基适中，不会导致功能基团羧基消耗过多，也不会导致功能基团过于紧凑，从而确保其吸附性能。
实施例6
本实施例采用以下步骤制备吸附剂：
步骤1：将含有环氧基团的载体树脂与胺进行开环反应。具体为：取20mL聚甲基丙稀酸缩水甘油酯树脂，与胺化剂混合，于50℃搅拌反应1.5h，使载体树脂上的环氧基团发生开环反应。其中，聚甲基丙稀酸缩水甘油酯树脂与胺化剂的体积比为1：(1～5)；胺化剂为低级胺(包括乙二胺等)与水的混合物，低级胺与水的体积比为1：(1～3)；开环反应结束后，所得树脂用水洗至流出液为中性。
步骤2：将步骤1产物与环氧氯丙烷反应，接枝烃基氯。具体为：向步骤1所得的树脂加入10mL环氧氯丙烷和20mL水的混合物，于45℃搅拌反应3h，使得载体树脂上带有大量的烃基氯基团，反应结束后，滤出残留的环氧氯丙烷，树脂用少量酒精、水洗净。
步骤3：将步骤2产物与聚丙烯酸进行酸解反应，得到吸附剂。具体为：向步骤2所得的树脂加入20mL聚丙稀酸水溶液，于45℃搅拌反应4h，即得吸附剂。其中，聚丙稀酸与水的质量比为1.5：5；聚丙稀酸水溶液预先用氢氢化钠溶液调节pH；反应结束后，吸附剂用水洗净。
按照表6列出的聚丙烯酸溶液pH值调节步骤3中的pH，制备得到实施例6－1至6－6的吸附剂，测得的吸附性能结果如下表6所示。
表6实施例6的吸附剂的吸附性能检测结果
Figure BDA0002772663500000151
/>
Figure BDA0002772663500000161
从表6可以看出，聚丙烯酸溶液预先用氢氧化钠调节pH为7～8时，聚丙烯酸中的羧基存在形式为COO－，易与步骤2中载体上形成的烃基氯发生酸解反应；当pH低于7时，聚丙烯酸中的羧基存在形式为COOH，此种形式的羟基不易发生酸解反应；当pH高于8时，溶液中存在一定量的氢氧根离子，易与烃基氯发生酸解反应，此副反应会与COO－的酸解反应竞争，从而影响聚丙烯酸的接枝效果。
实施例7
取20mL聚丙烯酸载体树脂，使用环氧丙烷或者1，4－丁二醇二缩水甘油醚进行环氧化，控制pH为8～11，在30℃下反应3h，得到环氧化后的载体。将环氧化后的载体用纯化水净化至pH显中性。将环氧化后的载体与胺剂按1：(2～6)的体积比混合，在30℃下反应1.5h，使载体胺化，胺化剂包括氨水、乙二胺、1，2－丙二胺或者1，3－丙二胺。使用纯化水将载体洗涤净化至pH显中性。将胺化后的载体与聚丙烯酸、EEDQ按质量比10：0.2：0.1混合，控制pH为3～7，常温下反应12h，将聚丙烯酸(分子量为5000～250000)配基固载到载体上，将吸附剂清洗净化，得到吸附剂。该吸附剂的LDL吸附率为62.5％。本实施例采用EEDQ作为缩合剂，将胺化的载体与聚丙烯酸进行缩合反应，为避免EEDQ分解，反应在室温下进行，反应速度慢，反应时间长。
由上可见，本发明的制备方法不采用现有技术中通过缩合剂例如EEDQ促进羧基和氨基缩合的方法，而是采用卤代环氧化合物连接含氨基的载体和聚阴离子，通过反应更加容易的开环反应和酸解反应，实现了在载体上接枝聚阴离子。相比于现有技术，本发明能够提高生产效率并提高产品的安全性。而且，实验数据表明，本发明所得的吸附剂对低密度脂蛋白、总胆固醇和甘油三酯具有良好的吸附率。
最后需要强调的是，以上所述仅为本发明的示例性实施例，并不用于限制本发明。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (11)

1.用于血液体外循环清除LDL的吸附剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤一：含有氨基的载体与卤代环氧化合物进行开环反应，得到含有卤代烃基的中间产物；
步骤二：所述中间产物与聚阴离子进行酸解反应，得到吸附剂。
2.根据权利要求1所述的用于血液体外循环清除LDL的吸附剂的制备方法，其特征在于：
在所述步骤二中，所述中间产物与所述聚阴离子的水溶液混合后进行酸解反应；所述聚阴离子的水溶液中聚阴离子与水的质量比为(1.5～3)：5。
3.根据权利要求2所述的用于血液体外循环清除LDL的吸附剂的制备方法，其特征在于：所述聚阴离子的水溶液中聚阴离子与水的质量比为1.5：5。
4.根据权利要求1所述的用于血液体外循环清除LDL的吸附剂的制备方法，其特征在于：
在所述步骤二中，所述中间产物与所述聚阴离子的水溶液混合后进行酸解反应；所述聚阴离子的水溶液pH为7～8。
5.根据权利要求1所述的用于血液体外循环清除LDL的吸附剂的制备方法，其特征在于：
在所述步骤二中，所述酸解反应的反应温度为35℃～60℃。
6.根据权利要求1至5任一项所述的用于血液体外循环清除LDL的吸附剂的制备方法，其特征在于：
所述聚阴离子选自聚丙烯酸、卡波姆和硫酸葡聚糖中的至少一种；
所述卤代环氧化合物选自环氧氯丙烷、甲基环氧氯丙烷、1，2－环氧氯丁烷中的至少一种。
7.根据权利要求1至5任一项所述的用于血液体外循环清除LDL的吸附剂的制备方法，其特征在于：
在所述步骤一中，含有氨基的载体、卤代环氧化合物与水混合后进行开环反应；水的体积是卤代环氧化合物的体积的2～5倍。
8.根据权利要求1至5任一项所述的用于血液体外循环清除LDL的吸附剂的制备方法，其特征在于：
在所述步骤一之前还包括步骤a：含有环氧基团的载体与胺进行开环反应，制备所述步骤一中的含有氨基的载体。
9.根据权利要求8所述的用于血液体外循环清除LDL的吸附剂的制备方法，其特征在于：
在所述步骤a中，含有环氧基团的载体选自含有环氧基团的大孔苯乙烯类树脂、大孔丙烯酸类树脂、大孔纤维素球中的至少一种；胺为氨水、乙二胺、1，2-丙二胺、1，3-丙二胺中的至少一种；含有环氧基团的载体、胺与水混合后进行开环反应。
10.根据权利要求1至5任一项所述的用于血液体外循环清除LDL的吸附剂的制备方法，其特征在于：
在所述步骤二之后还包括步骤b：将步骤二所得吸附剂进行净化处理，所述净化处理包括水洗。
11.灌流器，其特征在于：
所述灌流器包括由权利要求1至10任一项所述的用于血液体外循环清除LDL的吸附剂的制备方法所制备的吸附剂。
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