CN112566875A - 微流体装置和制造微流体装置的方法 - Google Patents
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Abstract
一种微流体装置，其包括设置在玻璃基基板中的流动通道；以及与玻璃基基板结合并至少部分覆盖流动通道的盖板，其中盖板的厚度至多为200μm。
Description
背景
本申请根据35U.S.C.§119要求2018年8月6日提交的美国临时申请系列第62/715,004号的优先权，其内容作为本申请的基础并且通过参考完整地结合于此。
1.领域
本公开涉及微流体装置和制造微流体装置的方法。
2.技术背景
微流体装置在生物分子分析(例如核酸测序、单分子分析等)中具有广泛用于，因为它们能够在空间和/或时间上控制生物反应，这对许多生物分子分析来说非常关键。例如，在基于光学检测的平行基因测序技术(例如下一代测序(NGS))中，可将基因组DNA样品产生的数百万短DNA片段固定和分配到微流体装置表面，使得DNA片段在空间上彼此分离，以利于通过例如合成、连接或单分子实时成像进行测序。采用盖板玻璃的玻璃基微流体装置通常用于基于光学检测的NGS或单分子分析。
然而，具有薄盖板玻璃结构的微流体装置的制造仍然存在困难。例如，盖板玻璃可能较脆，在处理、组装、包装、装运或使用过程中可能破裂。对于目前采用厚盖板玻璃(例如230μm-700μm)的微流体装置或流通池，高分辨率成像往往极端困难。
本公开提出了用于生物分子分析、特别是基因测序的具有薄且增强的盖板玻璃的改进的微流体装置及其制造方法。
概述
在一些实施方式中，微流体装置包括：设置在玻璃基基板中的流动通道；以及与玻璃基基板结合并至少部分覆盖流动通道的盖板，其中盖板的厚度至多为200μm。
在可与任何其他方面或实施方式组合的一个方面，微流体装置还包括：穿过玻璃基基板或盖板中的至少一者开放并与流动通道流体连通的入口；穿过玻璃基基板或盖板中的至少一者开放并与流动通道流体连通的出口。
在可与任何其他方面或实施方式组合的一个方面，第一玻璃基层(glass-basedlayer)限定流动通道的底部；第二玻璃基层限定流动通道的侧壁；盖板限定流动通道的顶部。
在可与任何其他方面或实施方式组合的一个方面，盖板的厚度在100μm至180μm的范围内。
在可与任何其他方面或实施方式组合的一个方面，盖板包括：56摩尔％至72摩尔％的SiO2；5摩尔％至22摩尔％的Al2O3；0摩尔％至15摩尔％的B2O3；3摩尔％至25摩尔％的Na2O；0摩尔％至5摩尔％的K2O；1摩尔％至6摩尔％的MgO；0摩尔％至1摩尔％的SnO2。
在可与任何其他方面或实施方式组合的一个方面，盖板还包括：0摩尔％至7摩尔％的Li2O；以及0摩尔％至10摩尔％的P2O5。
在可与任何其他方面或实施方式组合的一个方面，盖板还包括：0摩尔％至3摩尔％的CaO；以及0摩尔％至2摩尔％的ZrO2。
在可与任何其他方面或实施方式组合的一个方面，盖板还包括：0摩尔％至6摩尔％ZnO。
在可与任何其他方面或实施方式组合的一个方面，盖板被配置为在400nm至750nm的波长范围内具有与纯二氧化硅基板的自发荧光一样低的自发荧光。
在可与任何其他方面或实施方式组合的一个方面，盖板被配置为具有至多约100nm/mm的平均表面倾斜度或坡度，所述平均表面倾斜度或坡度用激光干涉仪测量。
在可与任何其他方面或实施方式组合的一个方面，平均表面平坦度为至多约50nm/mm。
在可与任何其他方面或实施方式组合的一个方面，盖板被配置为具有至多约10nm/μm2的表面粗糙度。
在可与任何其他方面或实施方式组合的一个方面，表面粗糙度为至多约5nm/μm2。
在可与任何其他方面或实施方式组合的一个方面，盖板以结合体积被结合到玻璃基基板，所述结合体积包括扩散到玻璃基基板和盖板中的每一者中的结合材料。
在可与任何其他方面或实施方式组合的一个方面，微流体装置还包括设置在玻璃基基板和盖板之间的结合层。
在可与任何其他方面或实施方式组合的一个方面，结合层包括金属。
在可与任何其他方面或实施方式组合的一个方面，金属包括金、铬、钛、镍、铜、锌、铈、铅、铁、钒、锰、镁、锗、铝、钽、铌、锡、铟、钴、钨、镱、锆或它们的氧化物或它们的组合中的一种或多种。
在可与任何其他方面或实施方式组合的一个方面，结合层包括聚合物-炭黑复合膜。
在可与任何其他方面或实施方式组合的一个方面，微流体装置是用于DNA测序的流通池。
在可与任何其他方面或实施方式组合的一个方面，底部通道的表面、盖板的表面或两者包括图案化纳米结构阵列。
在一些实施方式中，玻璃组合物包含：56摩尔％至72摩尔％的SiO2；5摩尔％至22摩尔％的Al2O3；0摩尔％至15摩尔％的B2O3；3摩尔％至25摩尔％的Na2O；0摩尔％至5摩尔％的K2O；1摩尔％至6摩尔％的MgO；0摩尔％至1摩尔％的SnO2。
在可与任何其他方面或实施方式组合的一个方面，玻璃组合物还包含：0摩尔％至7摩尔％的Li2O；以及0摩尔％至10摩尔％的P2O5。
在可与任何其他方面或实施方式组合的一个方面，玻璃组合物还包含：0摩尔％至3摩尔％的CaO；以及0摩尔％至2摩尔％的ZrO2。
在可与任何其他方面或实施方式组合的一个方面，玻璃组合物还包含：0摩尔％至6摩尔％ZnO。
在可与任何其他方面或实施方式组合的一个方面，玻璃组合物被构造成具有至少600MPa的强度。
在可与任何其他方面或实施方式组合的一个方面，玻璃组合物被构造成具有至少1.50的折射率。
在一些实施方式中，一种强化玻璃组合物的方法包括：用具有第二尺寸的第二碱金属阳离子置换具有第一尺寸的第一碱金属阳离子，其中第二尺寸大于第一尺寸，并且其中玻璃组合物被构造成在置换之前具有100MPa至200MPa的强度，而在置换之后具有至少600MPa的强度。
在可与任何其他方面或实施方式组合的一个方面，第一碱金属阳离子是锂阳离子或钠阳离子中的至少一者，并且其中第二碱金属阳离子是钠阳离子或钾阳离子中的至少一者。
在以下的详细描述中给出了其他特征和优点，其中的部分特征和优点对本领域的技术人员而言，根据所作描述就容易看出，或者通过实施包括以下详细描述、权利要求书以及附图在内的本文所述的各种实施方式而被认识。
应理解，前面的一般性描述和以下的详细描述都仅仅是示例性的，用来提供理解要求权利的主题的性质和特性的总体评述或框架。所附附图提供了对本发明的进一步理解，附图被结合在本说明书中并构成说明书的一部分。附图说明了一个或多个实施方式，并与文字描述一起用来解释各个实施方式的原理和操作。
附图简述
图1A至图1D描绘了根据一些实施方式用于制造微流体装置的工艺流程。
图2示出了根据一些实施方式的两通道微流体装置的平面示意图。
图3示出了根据一些实施方式的沿着流通池的通道方向的截面示意图。
图4示出了根据一些实施方式的沿着单侧图案化流通池的通道方向的截面示意图。
图5示出了根据一些实施方式的沿着双面图案化流通池的通道方向的截面示意图。
图6示出了根据一些实施方式的盖板玻璃表面倾斜度或坡度的最小、最大、平均和标准偏差的箱线图。
图7A和7B示出了根据一些实施方式的强化薄盖板玻璃基板的自发荧光。
图8是根据一些实施方式的156mm2玻璃基基板薄片的照片，其具有设置在玻璃基基板中的十四个独立通道。
图9A至图9C示出了根据一些实施方式的如图8所示的设置在玻璃基基板中的两个通道的数据，其使用激光干涉仪成像。具体而言，图9A示出了伪彩色图像，显示了两个通道的深度；图9B是图9A中通道A的通道底部表面倾斜度或坡度的散布图；图9C是箱线图，其示出了通道底部表面倾斜度或坡度的最小、最大、平均和标准偏差。
图10是根据一些实施方式的如图8中的156mm2玻璃基基板薄片的照片，每个通道底部表面具有图案化纳米孔阵列。
图11示出了根据一些实施方式的图案化纳米孔阵列的扫描电子显微镜(SEM)图像，所述图案化纳米孔阵列位于图10所示的玻璃基基板的通道底部表面之一上。
详细描述
下面详细描述附图所示的示例性实施方式。在任何可能的情况下，相同的附图标记在所有附图中用来指示相同或类似的部分。部件在图中不一定符合比例，重点在于阐释示例性实施方式的原理。应当理解，本申请不限于说明书中阐述的或在附图中示出的细节或方法。还应理解，术语仅出于描述的目的，而不应被认为是限制性的。
另外，在本说明书中阐述的任何示例都是说明性的，而非限制性的，并且仅阐述了所要求保护的发明的许多可能的实施方式中的一些。在本领域中通常遇到并且对本领域技术人员显而易见的各种条件和参数的其他合适的修改和调整都在本公开的精神和范围内。
术语“表面粗糙度”是指如ISO 25178“几何产品规格(GPS)——表面纹理：面积”所述测定的Ra表面粗糙度，除非另有说明，否则在25μm过滤。本文报告的表面粗糙度值是使用原子力显微镜(AFM)获得的。
本公开提供了制造和使用玻璃基微流体装置的方法，所述装置具有薄的强化盖板玻璃结构，用于基于光学检测的NGS或单分子分析。
图1A至图1D描绘了根据一些实施方式用于制造微流体装置的工艺流程100。
在如图1A所示的第一步中，提供了三层基板，其包括插在第一包层104a和第二包层104b之间的芯层102。芯层102、第一包层104a和第二包层104b独立地包括玻璃基材料(例如，玻璃材料、玻璃陶瓷材料、陶瓷材料或其组合)。在一些实施方式中，芯层102包括与第一包层104a和第二包层104b的玻璃组成不同的玻璃组成。第一包层104a和第二包层104b可以分别由第一包层玻璃组合物和第二包层玻璃组合物形成。在一些实施方式中，第一包层玻璃组合物和第二包层玻璃组合物可以是相同的材料。在其他实施方式中，第一包层玻璃组合物和第二包层玻璃组合物可以是不同的材料。
图1A示出了芯层102，其具有第一表面102a和与第一表面102a相对的第二表面102b。第一包层104a直接熔合到芯层102的第一表面102a上，第二包层104b直接熔合到芯层102的第二表面102b上。可以将玻璃包层104a和104b熔合至芯层102，而无需在芯层102与包层104a和104b之间设置任何附加材料，例如粘合剂、聚合物层、涂层等。因此，在这种情况下，芯层102的第一表面102a与第一包层104a直接相邻，芯层102的第二表面102b与第二包层104b直接相邻。在一些实施方式中，芯层102以及玻璃包层104a和104b是通过熔融层压工艺(例如，熔融拉制工艺)形成的。扩散层(未示出)可以形成在芯层102和包层104a之间，或者在芯层102和包层104b之间，或者两者都形成。
第一包层和第二包层可由以下组合物形成，该组合物包含：浓度为45摩尔％至60摩尔％的二氧化硅(SiO2)，浓度为8摩尔％至19摩尔％的氧化铝(Al2O3)，浓度为5摩尔％至23摩尔％的三氧化硼(B2O3)，以及浓度为3摩尔％至21摩尔％的氧化钠(Na2O)。包层可以基本上不含砷(As)和镉(Cd)，使得当用高浓度酸(例如10％的氢氟酸，HF)作为蚀刻剂时，包层的降解速率至少比芯层的降解速率大十倍，或者当用低浓度酸(例如1％或0.1％的HF溶液)作为蚀刻剂时，包层的降解速率至少比芯层的降解速率大至少二十倍。
芯层可以由碱土金属硼铝硅酸盐玻璃(例如，康宁Eagle
)、康宁
玻璃、康宁IrisTM玻璃或康宁
玻璃中的至少一种形成。例如，芯层可以由具有以下组成的玻璃形成：79.3重量％SiO2、1.6重量％Na2O、3.3重量％K2O、0.9重量％KNO3、4.2重量％Al2O3、1.0重量％ZnO、0.0012重量％Au、0.115重量％Ag、0.015重量％CeO2、0.4重量％Sb2O3和9.4重量％Li2O。在一些实施方式中，芯层包括康宁Eagle
玻璃或康宁IrisTM玻璃中的至少一种，因为它们具有超低自发荧光。
图1B示出了涂覆和图案化过程，由此玻璃-玻璃结合材料106(例如，结合层)沉积在第一包层104a的表面上。例如，玻璃-玻璃结合材料106包括以下至少一种：Cr/CrON、金属(例如，Zn、Ti、Ce、Pb、Fe、Va、Cr、Mn、Mg、Ge、Au、Ni、Cu、Al、Ta、Nb、Sn、In、Co、W、Yb、Zr等)、其金属氧化物(例如，Al2O3、ZnO2、Ta2O5、Nb2O5、SnO2、MgO、铟锡氧化物(ITO)、CeO2、CoO、Co3O4、Cr2O3、Fe2O3、Fe3O4、In2O3、Mn2O3、NiO、a-TiO2(锐钛矿)、r-TiO2(金红石)、WO3、Y2O3、ZrO2)、胶粘剂(例如可紫外线固化)、胶带(例如，双面压力胶带、双面聚酰亚胺胶带)或聚合物-炭黑复合膜(例如，聚酰亚胺-炭黑膜)。
图1B的复合结构的结合材料106可利用以下至少一种方法形成：旋涂、浸涂、化学气相沉积(CVD)(例如，等离子体辅助、原子层沉积(ALD)、气相外延(VPE)等)、物理气相沉积(PVD)(例如溅射、蒸发、电子束等)、激光辅助沉积等。
图1C示出了湿法化学蚀刻工艺，其中，在对玻璃-玻璃结合材料106进行图案化(如图1B所示)之后，对三层玻璃基板进行选择性化学蚀刻，以去除第一包层104a未受图案化玻璃-玻璃结合材料106保护的一部分和第二包层104b，直到玻璃芯层102暴露出来并且其表面成为微流体通道的一个表面(例如，用于固定生物分子)。在湿法化学蚀刻工艺中，图案化玻璃-玻璃结合材料106用作蚀刻掩模，以防止第一包层104a的掩蔽区域与蚀刻剂接触。第一包层104a和第二包层104b在蚀刻剂中的蚀刻速率可比玻璃芯层102的蚀刻速率高，使得玻璃芯层102用作蚀刻停止层，以控制微流体通道的深度。在一些实施方式中，在湿法化学蚀刻工艺之前，将聚合物层沉积在玻璃-玻璃结合材料106上。
或者，可在蚀刻之前，在第二包层104b的蚀刻剂接触表面上和/或第一包层104a的包含图案化玻璃-玻璃结合材料106的区域上形成耐蚀刻聚合物片层，使得在蚀刻之后，第二包层104b保持完整，而去除第一包层104a的暴露区域以形成通道。
可以使用增材(additive)或减材(subtractive)图案化技术(例如，油墨印刷、带式粘合、气相沉积、等离子体蚀刻、湿法蚀刻等)来进行玻璃-玻璃结合材料106的图案化。
湿法蚀刻化学试剂包括能够降解或溶解玻璃制品的合适成分。合适的湿法蚀刻化学品包括酸(例如，HCl、HNO3、H2SO4、H3PO4、H3BO3、HBr、HClO4、HF、乙酸)、碱(例如，LiOH、NaOH、KOH、RbOH、CsOH、Ca(OH)2、Sr(OH)2、Ba(OH)2)或它们的组合。
图1D表示在将玻璃盖板108(具有第一表面108a和第二表面108b)施加在玻璃-玻璃结合材料106上面之后微流体装置的最终组装件。玻璃盖板108包括玻璃基材料(例如，玻璃材料、玻璃陶瓷材料、陶瓷材料或其组合)。
在一些示例中，盖板的厚度为至多200μm。在一些示例中，盖板的厚度在10μm至200μm的范围内，或在50μm至200μm的范围内，或在75μm至200μm的范围内，或在100μm至180μm的范围内，或在125μm至160μm的范围内，或者在150μm至175μm的范围内。
在一些示例中，盖板的成分包括：浓度在56摩尔％至72摩尔％范围内的二氧化硅(SiO2)；浓度在5摩尔％至22摩尔％范围内的氧化铝(Al2O3)；浓度在0摩尔％至15摩尔％范围内的三氧化硼(B2O3)；浓度在3摩尔％至25摩尔％范围内的氧化钠(Na2O)；浓度在0摩尔％至5摩尔％范围内的氧化钾(K2O)；浓度在1摩尔％至6摩尔％范围内的氧化镁(MgO)；以及浓度在0摩尔％至1摩尔％范围内的氧化锡(SnO2)。
在一些示例中，盖板可以进一步包括浓度在0摩尔％至7摩尔％范围内的氧化锂(Li2O)和浓度在0摩尔％至10摩尔％范围内的五氧化二磷(P2O5)。在一些示例中，盖板可以进一步包括浓度在0摩尔％至3摩尔％范围内的氧化钙(CaO)和浓度在0摩尔％至2摩尔％范围内的二氧化锆(ZrO2)。在一些示例中，盖板可以进一步包括浓度在0摩尔％至6摩尔％范围内的氧化锌(ZnO)。
在一些实施方式中，使用玻璃-玻璃结合材料106，利用激光辅助辐射结合工艺将玻璃盖板108与第一包层104a结合。不受任何特定理论或方法的束缚，据认为，玻璃-玻璃结合材料106分别结合到第一包层104a和玻璃盖板108上是玻璃-玻璃结合材料106部分扩散到第一包层104a和玻璃盖板108中的结果，使得第一包层104a和玻璃盖板108的每个包括扩散的玻璃-玻璃结合材料106的部分都是结合体积层(bonded volume layer)(未显示)。如定向的那样，玻璃-玻璃结合材料106可能对激光辐射的波长不透明，而第一包层104a和玻璃盖板108可能对激光辐射的波长透明。在这样的实施方式中，激光辐射可以穿过玻璃盖板108和/或三层基板并且被玻璃-玻璃结合材料106吸收。在一些实施方式中，玻璃-玻璃结合材料106分别扩散到第一包层104a和玻璃盖板108中，使得结合体积层对激光辐射的波长透明。
在一些实施方式中，玻璃-玻璃结合材料106分别结合到第一包层104a和玻璃盖板108是利用激光实现的，该激光具有这样的波长，使得至少一个基板(例如，第一包层104a和/或玻璃盖板108)对该波长是透明的。层与层之间的界面造成传播指数或光学透射率的变化，这导致激光能量在界面处的吸收和局部加热，从而形成结合。
在一些实施方式中，在玻璃-玻璃结合材料106是Cr/CrON的情况下，Cr组分可用作吸热层，其对激光波长不透明或阻挡激光波长，并且具有扩散到第一包层104a和/或玻璃盖板108的亲和力。在替代实施方式中，具有适当的波长吸收和扩散亲和特性的其他材料可以用作吸热层。吸热层的厚度可以如期望的那样厚，以补偿表面粗糙度或者控制工艺的时机和温度。
附加地和/或替代地，在整个结合体积层中，玻璃-玻璃结合材料106与第一包层104a和玻璃盖板108的结合可以包括熔化玻璃-玻璃结合材料106、第一包层104a和/或玻璃盖板108中的至少一者(例如，在激光辐射吸收部位的局部熔化)。此外，所述结合还可包括将玻璃-玻璃结合材料106熔合到第一包层104a或玻璃盖板108中的至少一者上。在一些实施方式中，结合体积层对于激光辐射的波长是透明的。
在一些实施方式中，可以通过单独的激光辐射(未示出)来实现结合，如美国专利第9,492,990号、第9,515,286号和/或第9,120,287号所述，其全部内容通过引用并入本文。
换句话说，在将玻璃盖板108放置在图1C的蚀刻结构上(如上所述)并且与玻璃-玻璃结合材料106紧密接触之后，将该组合暴露于辐射(例如激光处理)，以通过结合体积层将第一包层104a和玻璃盖板108中的每一者分别结合到玻璃-玻璃结合材料106。创建图1D的结构可包括将覆盖基板108定位在玻璃-玻璃结合材料106上，并且用足以使结合材料106的至少一部分扩散到覆盖基板108和第一包层104a中的电磁辐射照射结合材料106。
结果，玻璃盖板108的第二表面108b面对并且直接与芯层102的第一表面102a相对，第二表面108b是微流体通道112的顶部表面，而第一表面102a是微流体通道112的底部表面。通道112的顶部表面108b和底部表面102a由于通道表面的精确结合和超平坦性而可以高度平行。引导流体(例如，DNA试样)受控地通过玻璃盖板108中从第一表面108a延伸到第二表面108b的孔110(例如通孔)进入和离开。微流体通道112为通过微流体装置的流体提供了流动路径(虚线)。例如，当用于DNA测序时，微流体通道112为DNA试样提供流动路径，使得DNA片段可以固定并分配在通道112的顶部表面108b和/或底部表面102a上，以便于测序。通道112的顶部表面108b和/或底部表面102a可以被处理，例如被化学官能化或物理结构化(例如，具有纳米孔阵列)，以帮助执行期望的功能(例如，捕获期望的片段)。
在一些实施方式中，尽管基板被描述为三层基板(见图1A)，但是也可以考虑两层基板，其包括如上所述的玻璃芯层和包层。在这种情况下，图1C的湿法化学蚀刻工艺将导致包层未被图案化玻璃-玻璃结合材料保护的一部分被去除，直到暴露出玻璃芯层。因此，在这种情况下，玻璃-玻璃结合材料在包层的顶部图案化。
图2是根据一些实施方式的两通道微流体装置200的平面示意图，该装置包括薄的、强化的且基本平坦的盖板玻璃，并且通过本文公开的方法制造。在该示例中，微流体装置200包括微流体通道202作为用于测试样品的流动路径，其分别连接入口204和出口206，以供测试样品受控地进入和离开。换句话说，入口204和出口206中的每一者都与微流体通道202流体连通。如上所述，微流体通道202具有作为芯层102的表面的底部表面，作为玻璃盖板108的表面的顶部表面，而第一包层104a是微流体通道202的侧壁的至少一部分。
可以在玻璃盖板或底部基板上形成微流体通道、入口和出口。在一些示例中，入口和出口形成在底部基板上，该底部基板由玻璃、玻璃陶瓷、硅、纯二氧化硅或其他基板制成。
每个通道202的顶部表面和底部表面可以用于固定生物分子。每个单独的通道可以通过结合区域208分隔开，在结合区域208中，如上所述，第一包层104a和玻璃盖板108与玻璃-玻璃结合材料106结合。换句话说，结合区域208描绘了经由结合层形成气密性密封的区域。在一些示例中，可以这样形成结合层：首先在底部基板上进行图案化，然后用光致抗蚀剂或耐蚀刻聚合物带进行保护。在化学蚀刻之后，去除光致抗蚀剂保护剂或聚合物带以暴露结合层。在一些示例中，也可以利用激光辅助辐射结合工艺来将玻璃盖板结合到底部基板。
在一些示例中，盖板具有至多约100nm/mm的平均表面平坦度，在流动通道的中央部分沿纵向测量。在一些示例中，盖板的平均表面平坦度在10nm/mm至90nm/mm的范围内，或在20nm/mm至80nm/mm的范围内，或在40nm/mm至60nm/mm的范围内，在流动通道的中央部分在纵向测量。在一些示例中，盖板的平均表面平坦度为至多约75nm/mm，或至多约50nm/mm，或至多约25nm/mm，在流动通道的中央部分沿纵向测量。
可以使用激光干涉仪(例如Zygo New View 3000，Zygo Z-mapper，TropelFlatMaster)测量表面平坦度，该仪器可以测量试样表面和干涉仪参考表面之间的形状和倾斜度差异。对于蚀刻通道，相对于玻璃-玻璃结合材料106的顶部表面测量微流体通道底部表面的平坦度，或者当将试样抵靠参考基板放置时，相对于参考基板的顶部表面测量微流体通道底部表面的平坦度。对于结合的微流体装置或流通池，相对于参考基板的表面测量微流体通道底部表面的平坦度，从而将装置或流通池放置在参考基板的顶部。
在一些示例中，盖板的表面粗糙度为至多约10nm/μm2。在一些示例中，盖板的表面粗糙度在1nm/μm2至9nm/μm2的范围内，或者在2nm/μm2至8nm/μm2的范围内，或在3nm/μm2至7nm/μm2的范围内。在一些示例中，盖板的表面粗糙度为至多约7.5nm/μm2或至多约5nm/μm2，至多约2.5nm/μm2。可以使用原子力显微镜(AFM)测量表面粗糙度，原子力显微镜(AFM)利用探针(例如，金字塔形尖端)与样品之间的作用力来测量包括表面粗糙度在内的表面拓扑特征。
在一些实施方式中，微流体装置可包含薄的、强化的且基本平坦的盖板玻璃，其底部基板是三层玻璃，包括夹在两个包层之间的芯层并且具有预蚀刻的通道，其通道底部表面也是基本平坦的。由于芯层具有与包层相比不同的组成并且对蚀刻剂的蚀刻速率低得多，因此芯层可以充当蚀刻停止层，从而导致通道底部表面基本平坦。在一些示例中，通道底部表面的中心区域内的平坦度小于100nm/mm，或小于75nm/mm，或小于50nm/mm，或小于25nm/mm。
例如，图3示出了根据一些实施方式的沿着流通池的通道方向的截面示意图。具体地，未图案化的微流体装置300包括薄的、强化的且基本平坦的盖板玻璃310和三层底部玻璃基板320，其具有夹在两个包层340之间的芯层330。底部基板320在面对盖板玻璃310的一侧上包含预蚀刻的通道380，该通道侧壁的端面上形成有结合层350。在一些示例中，结合层350可以是金属或聚合物-炭黑复合膜或胶粘剂或胶带。底部基板320还包括入口360和出口370。入口连接到外部溶液，用于将溶液引入微流体通道380，而出口连接到外部废物容器，用于将溶液从微流体通道380排出。
在一些示例中，底部通道的表面、盖板的表面或两者包括图案化纳米结构的阵列。
图4示出了根据一些实施方式的沿着单侧图案化流通池的通道方向的截面示意图。具体地，单侧图案化微流体装置400包括薄的、强化的且基本平坦的盖板玻璃410。图4中的部件410-480类似于上面针对图3所述的部件310-380。底部玻璃基板420包括预蚀刻的通道480，其通道底部表面可以通过化学或物理手段改性以形成纳米图案化特征490。在一些示例中，纳米图案化特征可以是沉积的化学部分(chemical moieties)。在一些示例中，纳米图案化特征可以是预定的表面粗糙度。在一些示例中，可以利用能够在预蚀刻的深通道内部进行纳米图案化的光刻技术(例如，光刻、纳米压印、纳米球刻蚀等)来形成纳米图案化特征(例如，纳米孔)。
图5示出了根据一些实施方式的沿着双图案化流通池的通道方向的截面示意图。具体地，双侧图案化微流体装置500包括薄的、强化的且基本平坦的盖板玻璃510。图5中的部件510-580类似于上面针对图3所述的部件310-380。底部玻璃基板520包括预蚀刻的通道580，其通道底部表面可以通过化学或物理手段改性以形成纳米图案化特征590。此外，其底部表面可以用作通道580的顶部的盖板玻璃510也可以通过类似的手段(如以上针对图4所述)进行改性，以形成纳米图案化特征595。
强化玻璃的使用允许利用各种刻蚀技术(包括光刻、纳米压印和纳米球刻蚀)在平坦的薄玻璃上直接执行图案化。纳米图案化通常仅可用于厚玻璃基板(例如0.7毫米和0.5毫米)。对于高度易碎且极难在不损坏的情况下操作的薄玻璃(例如0.3毫米，特别是约0.15毫米)，通常需要一个载体，这增加了成本和纳米图案化过程的复杂性。
最终可以在烧蚀工艺中通过激光切割(例如，CO2、IRIS激光)制备单个微流体装置。在一些示例中，微流体装置是用于DNA测序的流通池。
实施例
下面将结合实施例进一步说明本文所述的实施方式。
实施例1——玻璃组合物
表1的玻璃组合物可用作本文公开的微流体装置的薄的、强化的且基本上平坦的盖板玻璃。
表1
| 系列 | 1(摩尔％) | 2(摩尔％) | 3(摩尔％) |
| SiO<sub>2</sub> | 64-66 | 56-72 | 66-74 |
| Al<sub>2</sub>O<sub>3</sub> | 9.39-15 | 5-18 | 9-22 |
| B<sub>2</sub>O<sub>3</sub> | 0-9.0 | 0-15 | 3-4.5 |
| Li<sub>2</sub>O | 0-5 | 0-7 | --- |
| Na<sub>2</sub>O | 6-15 | 3-25 | 9-20 |
| K<sub>2</sub>O | 0-4 | 0-5 | 0-5 |
| MgO | 1-3 | 1-6 | 1-6 |
| CaO | 0-3 | --- | 0-2 |
| ZrO<sub>2</sub> | 0-2 | --- | 0-2 |
| P<sub>2</sub>O<sub>5</sub> | 0-5 | 0-10 | --- |
| ZnO | --- | --- | 0-6 |
| SnO<sub>2</sub> | 0-1 | 0-1 | 0-1 |
表1的玻璃系列可以使用熔合拉制工艺制成，以实现更好的耐刮擦性，与钠钙玻璃或生物光子玻璃等现有玻璃(例如D263T或D236M)相比，这是微流体装置用于生物分子相互作用的光学成像的重要属性。表1中所示的玻璃系列可以利用离子交换工艺来强化，这导致玻璃强化性能的显著改善，提高针对例如尖锐冲击或按压的抗损伤性。用作网络改性剂的碱金属和碱土金属阳离子可形成非桥连氧(即仅键合至一个硅原子的氧)，从而降低了玻璃对磨损、刮擦等的抗损伤性。在离子交换过程中，将表1所示玻璃系列中存在的阳离子(例如一价碱金属阳离子(例如Li、Na等))置换为较大的阳离子(例如较大的一价碱金属阳离子(例如，Na、K等))。这种离子置换导致玻璃表面处于压缩状态，而芯部处于补偿性拉伸状态，将表面压缩应力从约100MPa增加到600MPa以上，这使玻璃具有更高的抗损伤性。
采用离子交换工艺，经测定，使用100％KNO3热盐浴时，表1中所述玻璃的层深度(DOL)在35μm至45μm的范围内。层深度可衡量化学强化玻璃特有的玻璃压缩强度。它是可将压缩应力引入玻璃表面的深度，定义为从物理表面到玻璃内部零应力点的距离。层深度可以通过玻璃组成和离子交换方案(例如，时间、温度和盐浴的循环)来控制。在一些示例中，熔融盐浴的温度在380℃至450℃的范围内。在一些示例中，浸没时间在2小时至16小时的范围内。
通过图1A-1D的熔合拉制法将表1所示组合物制成的玻璃在离子交换之前可具有100MPa至200MPa的强度。在离子交换之后，玻璃组合物可具有超过600MPa的增强强度。此外，表1中的玻璃组合物的平均表面平坦度在进行离子交换之前和之后均在10nm/mm至50nm/mm的范围内。
例如，图6示出了根据表1的两个170μm厚的盖板玻璃薄片样品(面积约156mm2)的盖板玻璃表面倾斜度或坡度的最小、最大、平均和标准偏差的箱线图，其通过使用
激光干涉仪测量平坦度来测量。作为平坦度数据的导数(即一阶拟合)计算的坡度表明，两个样品的倾斜度或坡度都非常小(小于50nm/mm)，这表明薄盖板玻璃非常平坦。
对于每个玻璃，在离子交换之前和之后，波长在350nm至2250nm范围内的光的透射率均大于90％。此外，用表1的玻璃组合物制备的盖板玻璃在离子交换之前的折射率为1.50，但在离子交换之后的表面压缩水平下，折射率为1.51，因此在用于光学成像时具有更好的成像质量。表1中玻璃的热膨胀系数(CTE)在75×10-7/℃至82×10-7/℃的范围内。
实施例2——自发荧光表征
在共焦荧光扫描仪中，使用具有表2所示组成的玻璃盖板，利用450nm至750nm范围内的激发波长进行自发荧光测量。扫描仪可以对典型载玻片(1英寸×3英寸)的整个表面进行成像。除了在整个表面上的自发荧光均匀性之外，还可以计算平均自发荧光水平。
表2
| 系列 | A(摩尔％) | B(摩尔％) | C(摩尔％) |
| SiO<sub>2</sub> | 65.78 | 64.96 | 61.85 |
| Al<sub>2</sub>O<sub>3</sub> | 13.75 | 16.42 | 19.68 |
| B<sub>2</sub>O<sub>3</sub> | 0 | 0 | 3.90 |
| Na<sub>2</sub>O | 13.67 | 14.77 | 12.91 |
| MgO | 4.11 | 3.39 | 1.43 |
| SnO<sub>2</sub> | 0.46 | 0.40 | 0.22 |
图7A和7B示出了根据一些实施方式的强化薄盖板玻璃基板与其他载玻片相比的自发荧光。具体地，图7A和7B分别示出了当使用550nm的激发波长(测得的发射波长为570nm)和650nm的激发波长(测得的发射波长为670nm)时，具有A、B和C系列组成的玻璃盖板的自发荧光。结果表明，每个玻璃盖板的自发荧光信号均与纯二氧化硅基板相似或相当，但远低于其他广泛使用的生物光子玻璃，例如D263T和D263M(均购自Schott
)。通常认为纯二氧化硅是显示最低自发荧光的底物。在一些示例中，A-C系列的自发荧光可以是至多100RFU，或至多90RFU，或至多80RFU，或至多70RFU，或至多60RFU，或至多50RFU。
实施例3——在三层玻璃基基板中的蚀刻通道的平坦度
通过喷墨印刷抗蚀剂材料对156mm2的三层玻璃薄片进行图案化，并使用耐HF的聚合物胶带保护薄片背面。在35℃下用10％HF溶液蚀刻约70分钟后，有选择地蚀刻掉露出的顶部包层，在玻璃基板中形成通道，然后剥离胶带并进行超声处理，以去除抗蚀剂。玻璃薄片具有两个厚度为0.11mm的包层和一个厚度为0.8mm的芯层。图8示出了包含十四个蚀刻通道的156mm2三层玻璃薄片的照片，每个通道具有135mm的长度、5mm的宽度和110μm的深度。然后，使用
激光干涉仪检测在玻璃基板上制作的通道的深度和底部表面平坦度。
图9A至图9C示出了如图8所示的设置在玻璃基基板中的两个通道的深度和底部表面平坦度数据，其使用激光干涉仪成像。具体而言，图9A示出了伪彩色图像，显示了两个通道的深度；图9B是图9A中通道A的通道底部表面倾斜度或坡度的散布图；图9C是箱线图，其示出了通道底部表面倾斜度或坡度的最小、最大、平均和标准偏差。图9A中的结果显示，通道A和B均具有由包层的厚度所限定的约110μm±2.5μm的相对均匀的深度。图9B和9C表明通道底部表面的倾斜度或坡度很小—低于50nm/mm，说明通道底部表面是平坦的。
实施例4——纳米图案化通道
在表征深度和底部表面平坦度之后，将图8的156mm2三层玻璃薄片图案化，以形成图案化纳米结构阵列。首先，用乙烯基聚合物胶带保护薄片的顶部表面，使通道保持敞开状态且不受保护。然后，使用朗缪尔-布洛杰特(Langmuir-Blodgett)设备将紧密堆积的600nm聚苯乙烯珠粒单层转移到薄片上，使得通道底部表面涂覆有珠粒单层，然后将聚合物胶带去除。此后，将在通道底部表面上具有珠粒单层的薄片暴露于氧等离子体，以将珠粒尺寸减小至约260nm，并利用电子束沉积法在其上沉积50nm的Al2O3层。最后，在水浴中利用超声处理剥离所有珠粒，以在通道底部表面上形成具有明确限定的尺寸、几何形状和深度的纳米孔阵列。
图10是根据一些实施方式的如图8中的156mm2玻璃基基板薄片的照片，每个通道底部表面具有图案化纳米孔阵列。当用强白光照射薄片时，可以获得成角度的照片，该照片揭示了由于通道底部表面上纳米孔的长程有序而产生的干涉图样。
图11示出了图案化纳米孔阵列的扫描电子显微镜(SEM)图像，所述图案化纳米孔阵列位于图10所示的玻璃基基板的通道底部表面之一上。纳米孔侧壁由Al2O3制成，而底部为芯层表面。纳米孔的平均圆直径为约256±8nm，相邻孔之间的平均间距为约608±30nm。原子力显微镜(AFM)数据(未显示)显示纳米孔的深度约为50nm，这是由Al2O3沉积确定的。
结合薄的、强化的和基本平坦的盖板玻璃结构(如上所述)，超平坦通道底部表面(如上所述，由三层玻璃基板形成)和图案化(如上所述，由纳米球刻蚀形成)能够提供一种高质量的微流体装置，可利用光学成像***进行高质量的生物分子分析。
因此，如本文所述，提供了制造玻璃基微流体装置的玻璃组合物和方法，以形成具有薄的、强化的盖板玻璃结构和低自发荧光的微流体装置，用于基于光学检测的NGS或单分子分析。
由于薄的、增强的且基本平坦的盖板玻璃具有低的自发荧光，该装置可以：(1)具有较高的信噪比来检测通道表面上的生物分子；(2)允许更高质量的光学荧光成像(例如，具有更快的扫描和聚焦速度)，从而加快测序速度；(3)实现高尺寸稳定性，尤其是在高温下，从而减少与处理、加工、组装、包装、纳米图案化、装运和/或刮擦有关的损坏事件。此外，本文公开的微流体装置包括具有蚀刻通道的底部玻璃基板，该蚀刻通道具有基本上平坦的通道底部表面，从而允许对通道的顶部和底部表面进行快速扫描和成像，增加了这种装置的测序通量。最后，本文公开的制造方法是可放大规模的、灵活的，并且提供高产量。微流体装置的晶片级处理和组装是可能的。
如本文所用，术语“大约”、“约”、“基本上”和类似术语旨在具有广义，与本公开内容的主题所属技术领域的普通技术人员的普遍公认用法一致。阅读本公开内容的本领域技术人员应当理解，这些术语旨在方便描述本申请所描述和请求保护的某些特征，而不是将这些特征的范围限制于所提供的精确数值范围。因此，这些术语应被解释为表明所描述和请求保护的主题的非实质性或无关紧要的修改或变更被认为落在所附权利要求书中所述的本发明的范围内。
如本文所用，“任选的”、“任选地”等旨在表示随后描述的事件或情况可以发生也可以不发生，并且该描述包括事件或情况发生的情形和事件或情况不发生的情形。本文所用的不定冠词“一个”或“一种”及其对应的定冠词“该”意指至少一个/种，或者一个/种或多个/种，除非另有指明。
本文中对部件的位置(例如，“顶部”、“底部”、“上”、“下”等)的引用仅用于描述附图中各个部件的取向。应当注意，根据其他示例性实施方式，各种部件的取向可以不同，并且这样的变化旨在被本公开所涵盖。
关于本文中基本上任何复数和/或单数术语的使用，本领域技术人员可以根据上下文和/或应用将复数转换为单数和/或将单数转换为复数。为了清楚起见，可能在本文中明确地表述了各种单数/复数变换。
对本领域技术人员显而易见的是，在不背离要求权利的主题的精神或范围的情况下，可以做出各种改进和变化。因此，除了所附权利要求及其等同要求之外，要求权利的主题不受限制。
Claims (28)
1.一种微流体装置，其包括:
设置在玻璃基基板中的流动通道；以及
与玻璃基基板结合并至少部分覆盖流动通道的盖板，
其中盖板的厚度为至多200μm。
2.根据权利要求1所述的微流体装置，进一步包括：
穿过玻璃基基板或盖板中的至少一者开放并与流动通道流体连通的入口；以及
穿过玻璃基基板或盖板中的至少一者开放并与流动通道流体连通的出口。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的微流体装置，其中：
第一玻璃基层限定流动通道的底部；
第二玻璃基层限定流动通道的侧壁；以及
盖板限定流动通道的顶部。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的微流体装置，其中盖板的厚度在100μm至180μm的范围内。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的微流体装置，其中盖板包括：
56摩尔％至72摩尔％的SiO2；
5摩尔％至22摩尔％的Al2O3；
0摩尔％至15摩尔％的B2O3；
3摩尔％至25摩尔％的Na2O；
0摩尔％至5摩尔％的K2O；
1摩尔％至6摩尔％的MgO；
0摩尔％至1摩尔％的SnO2。
6.根据权利要求5所述的微流体装置，其中盖板进一步包括：
0摩尔％至7摩尔％的Li2O；以及
0摩尔％至10摩尔％的P2O5。
7.根据权利要求5所述的微流体装置，其中盖板进一步包括：
0摩尔％至3摩尔％的CaO；以及
0摩尔％至2摩尔％的ZrO2。
8.根据权利要求7所述的微流体装置，其中盖板进一步包括：
0摩尔％至6摩尔％ZnO。
9.根据权利要求1-8中任意一项所述的微流体装置，其中盖板被配置为在400nm至750nm的波长范围内具有与纯二氧化硅基板的自发荧光一样低的自发荧光。
10.根据权利要求1-9中任意一项所述的微流体装置，其中盖板被配置为具有至多约100nm/mm的平均表面倾斜度或坡度，所述平均表面倾斜度或坡度用激光干涉仪测量。
11.根据权利要求10所述的微流体装置，其中平均表面倾斜度或坡度为至多约50nm/mm。
12.根据权利要求1-11中任意一项所述的微流体装置，其中盖板被配置为具有至多约10nm/μm2的表面粗糙度。
13.根据权利要求12所述的微流体装置，其中表面粗糙度为至多约5nm/μm2。
14.根据权利要求1-13中任意一项所述的微流体装置，其中盖板以结合体积被结合到玻璃基基板，所述结合体积包括扩散到玻璃基基板和盖板中的每一者中的结合材料。
15.根据权利要求1-14中任意一项所述的微流体装置，其包括设置在玻璃基基板和盖板之间的结合层。
16.根据权利要求15所述的微流体装置，其中结合层包括金属。
17.根据权利要求16所述的微流体装置，其中金属包括金、铬、钛、镍、铜、锌、铈、铅、铁、钒、锰、镁、锗、铝、钽、铌、锡、铟、钴、钨、镱、锆或它们的氧化物或它们的组合中的一种或多种。
18.根据权利要求15所述的微流体装置，其中结合层包括聚合物-炭黑复合膜。
19.根据权利要求1-18中任意一项所述的微流体装置，其中微流体装置是用于DNA测序的流通池。
20.根据权利要求1-19中任意一项所述的微流体装置，其中底部通道的表面、盖板的表面或两者包括图案化纳米结构阵列。
21.一种玻璃组合物，包含：
56摩尔％至72摩尔％的SiO2；
5摩尔％至22摩尔％的Al2O3；
0摩尔％至15摩尔％的B2O3；
3摩尔％至25摩尔％的Na2O；
0摩尔％至5摩尔％的K2O；
1摩尔％至6摩尔％的MgO；
0摩尔％至1摩尔％的SnO2。
22.根据权利要求21所述的玻璃组合物，进一步包含：
0摩尔％至7摩尔％的Li2O；以及
0摩尔％至10摩尔％的P2O5。
23.根据权利要求21或权利要求22所述的玻璃组合物，进一步包含：
0摩尔％至3摩尔％的CaO；以及
0摩尔％至2摩尔％的ZrO2。
24.根据权利要求23所述的玻璃组合物，进一步包含：
0摩尔％至6摩尔％ZnO。
25.根据权利要求21-24中任意一项所述玻璃组合物，其被构造成具有至少600MPa的强度。
26.根据权利要求21-25中任意一项所述玻璃组合物，其被构造成具有至少1.50的折射率。
27.一种强化根据权利要求21-26中任意一项所述的玻璃组合物的方法，其包括：用具有第二尺寸的第二碱金属阳离子置换具有第一尺寸的第一碱金属阳离子，
其中第二尺寸大于第一尺寸，以及
其中玻璃组合物被配置成在置换之前具有100MPa至200MPa的强度，而在置换之后具有至少600MPa的强度。
28.根据权利要求27所述的方法，其中第一碱金属阳离子是锂阳离子或钠阳离子中的至少一者，并且其中第二碱金属阳离子是钠阳离子或钾阳离子中的至少一者。
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