CN112546969A - 催化加氢连续生产装置和利托那韦中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的实施例提供了一种催化加氢连续生产装置和利托那韦中间体的制备方法，涉及制药技术领域。该催化加氢连续生产装置包括固定床反应器，固定床反应器包括反应筒体，反应筒体内设置有由多层惰性填料层和多层催化剂层交替重叠设置而成的反应床层，固定床反应器的顶部设置有活化料进口和反应料出口，定床反应器的底部设置有活化料出口和反应料进口。本申请中催化剂通过固定床反应器固定在反应床层内，催化剂可以反复再生活化利用，可以实现长时间连续进料和连续生产。本申请利用催化加氢连续生产装置进行加氢脱苄实验以制备利托那韦中间体，能得到合格产品，解决车间生产中钯碳不能套用问题，降低生产成本，能实现连续化生产。

Description

催化加氢连续生产装置和利托那韦中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及制药技术领域，具体而言，涉及一种催化加氢连续生产装置和利托那韦中间体的制备方法。
背景技术
利托那韦为人免疫缺陷病毒-1(HIV-1)和人免疫缺陷病毒-2(HIV-2)天冬氨酸蛋白酶的口服有效抑制剂，阻断该酶促使产生形态学上成熟HIV颗粒所需的聚蛋白，使HIV颗粒因而保持在未成熟的状态，从而减慢HIV在细胞中的蔓延，以防止新一轮感染的发生和延迟疾病的发展。利托那韦对齐多夫定敏感的和齐多夫定与沙喹那韦耐药的HIV株一般均有效。
其可以单独或与抗逆转录病毒的核苷类药物合用治疗晚期或非进行性的艾滋病病人。
其结构式如下：
Figure BDA0002820261070000011
在合成利托那韦时，需要先制备其中间体——(2S,3S,5S)-5叔丁氧基甲酰胺基-2-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷，其结构式如下：
Figure BDA0002820261070000021
在现有技术中，通常采用钯碳和甲酸铵脱苄基以制备上述中间体，在生产过程中会产生大量的盐，并且钯碳不能循环利用，进而无法实现连续化生产。钯碳利用率低，生产成本较高，生产批次规模不能太大。
鉴于此，特提出本申请。
发明内容
本发明的目的包括，例如，提供了一种催化加氢连续生产装置和利托那韦中间体的制备方法。
本发明的实施例可以这样实现：
第一方面，本发明提供一种催化加氢连续生产装置，其包括固定床反应器，所述固定床反应器包括反应筒体，所述反应筒体内设置有由多层惰性填料层和多层催化剂层交替重叠设置而成的反应床层，所述固定床反应器的顶部设置有活化料进口和反应料出口，所述定床反应器的底部设置有活化料出口和反应料进口。
在可选的实施方式中，所述反应床层的最底层和最顶层均为所述惰性填料层；
优选地，所述反应床层采用先填充80-120ml的惰性填料形成所述惰性填料层，接着填充80-120ml的催化剂形成所述催化剂层，依次交替加入至距离所述反应筒体的顶端30-40cm时，最后一层所述惰性填料层直接加至距离所述反应筒体的顶端15-25cm处；
优选地，所述惰性填料层中的惰性填料为石英砂；
优选地，所述石英砂为经酸浸泡后水洗至PH＝6.5-7.5获得的。
在可选的实施方式中，所述反应筒体的外侧还套设有用于对所述反应床层进行加热的反应加热夹套。
在可选的实施方式中，所述固定床反应器还设置有进料加热组件，所述进料加热组件设置于所述反应筒体的底端，所述加热组件包括加热筒和设置于所述加热筒内供物料通过的分流管，所述分流管的进料端与所述反应料进口连通，所述分流管的出料端与所述反应筒体的进料端连通；
优选地，所述加热组件靠近所述反应筒体的位置还设置有测温孔。
在可选的实施方式中，所述固定床反应器为两段式反应器，所述反应筒体为两个，分别为上筒体和下筒体，所述进料加热组件也为两个，分别为第一加热组件和第二加热组件，所述第一加热组件设置于所述下筒体的下端，所述第二加热组件设置于所述上筒体和所述下筒体之间。
在可选的实施方式中，所述固定床反应器还包括进料混合器和进料管，所述进料管设置于所述固定床反应器的底部，所述进料混合器设置于所述进料管内，所述进料混合器具有原料进料口、氢气进料口和氮气进料口；
优选地，所述进料混合器内还设置有预热件。
在可选的实施方式中，所述催化加氢连续生产装置还包括冷凝器，所述反应料出口与所述冷凝器连通；
所述冷凝器包括用于供冷凝水进出的冷凝筒体和用于供冷凝后的物料排出的出料筒体，所述冷凝筒体内设置有冷凝件，所述冷凝件开设有待冷物料进口、冷凝料出口和供待冷物料中气体溢出的溢出气体出口，所述待冷物料进口与所述反应料出口连通，所述冷凝料出口伸出所述冷凝筒体且位于所述出料筒体内；
优选地，所述冷凝件为双螺旋缠绕结构的冷凝件；
优选地，所述出料筒体上还设置有液位计。
在可选的实施方式中，所述催化加氢连续生产装置还包括氢气压缩机，所述氢气压缩机与所述反应料进口连通，所述溢出气体出口与所述氢气压缩机连通。
第二方面，本发明提供一种利托那韦中间体的制备方法，其是采用如前述实施方式任一项所述的催化加氢连续生产装置进行；
优选地，对所述反应床层进行活化，活化结束后将所述反应筒体于真空度为-0.07～-0.09Mpa的条件下进行烘干；接着从所述反应筒体的反应料进口通入反应原料，于120～140℃下反应，反应结束后从反应料出口排出。
在可选的实施方式中，活化所述反应床层包括：向所述活化料进口中通入氢气，控制所述反应床层的温度为110-130℃，活化5-7h；活化结束后降温至100℃以下，向所述活化料进口中通入水进行水洗至从所述活化料出口的排出水pH至6.5-7.5；接着向活化料进口中通入氮气将所述反应筒体内的水压出，再次泵入乙醇将剩余的水带出，接着再用氮气将所述反应筒体内的乙醇压出；
优选地，对所述反应筒体进行烘干包括：向所述反应筒体内通入氢气至所述反应筒体的压力为30-40Mpa，随后于110-130℃下烘干1-3h；
优选地，所述反应原料为C37H44N2O3和1,4-二氧六环的混合物，所述C37H44N2O3的结构式如式Ⅰ所示：
Figure BDA0002820261070000041
所述利托那韦中间体的结构式如式Ⅱ所示：
Figure BDA0002820261070000051
本发明实施例的有益效果包括，例如：本申请中通过将催化剂与惰性填料交替填充于反应筒体内形成交替重叠设置的惰性填料层和催化剂层，通过固定床反应器在顶部设置有活化料进口和反应料出口，底部设置有活化料出口和反应料进口，从而实现在活化阶段，顶部进料底部出料，而在反应阶段，底部进料顶部出料，这样更有利于充分活化和充分反应，同时催化剂通过固定床反应器固定在反应床层内，催化剂可以反复再生活化利用，可以实现长时间连续进料，进而实现连续生产。
本申请利用催化加氢连续生产装置进行加氢脱苄实验以制备利托那韦中间体，能得到合格产品，解决车间生产中钯碳不能套用问题，降低生产成本，能实现连续化生产。并且该催化加氢连续生产装置在反应过程中，返混小，流体同催化剂可进行有效接触，催化剂机械损耗小，加氢反应安全、可靠、稳定，可实现温度、压力、液位、流量等自动控制。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本申请实施例提供的催化加氢连续生产装置的结构示意图；
图2为本申请实施例提供的催化加氢连续生产装置的固定床反应器的结构示意图；
图3为本申请实施例提供的催化加氢连续生产装置的固定床反应器的单个反应筒体的结构示意图；
图4为本申请实施例提供的催化加氢连续生产装置的冷凝器的结构示意图。
图标：100-催化加氢连续生产装置；110-固定床反应器；1101-活化料进口；1102-反应料出口；1103-活化料出口；1104-反应料进口；111-反应筒体；1111-上筒体；1112-下筒体；112-反应床层；1121-惰性填料层；1122-催化剂层；113-反应加热夹套；114-进料加热组件；1141-加热筒；1142-分流管；1143-第一加热组件；1144-第二加热组件；115-进料混合器；1151-原料进料口；1152-氢气进料口；1153-氮气进料口；116-进料管；120-冷凝器；121-冷凝筒体；122-出料筒体；123-冷凝件；124-待冷物料进口；125-冷凝料出口；126-溢出气体出口；127-液位计；130-氢气压缩机。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。通常在此处附图中描述和示出的本发明实施例的组件可以以各种不同的配置来布置和设计。
因此，以下对在附图中提供的本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
应注意到：相似的标号和字母在下面的附图中表示类似项，因此，一旦某一项在一个附图中被定义，则在随后的附图中不需要对其进行进一步定义和解释。
在本发明的描述中，需要说明的是，若出现术语“上”、“下”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，或者是该发明产品使用时惯常摆放的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。
此外，若出现术语“第一”、“第二”等仅用于区分描述，而不能理解为指示或暗示相对重要性。
需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明的实施例中的特征可以相互结合。
实施例
请参考图1，本实施例提供了一种催化加氢连续生产装置100，其包括固定床反应器110、冷凝器120和氢气压缩机130，固定床反应器110的出料端与冷凝器120的进料端连通，氢气压缩机130用于为固定床反应器110在各个阶段提供氢气。
本申请中，请结合参阅图1、图2和图3，固定床反应器110包括反应筒体111、进料加热组件114、进料混合器115和进料管116。
固定床反应器110的顶部设置有活化料进口1101和反应料出口1102，固定床反应器110的底部设置有活化料出口1103和反应料进口1104。进料管116设置于固定床反应器110的底部，且与反应料进口1104连通，进料混合器115设置于进料管116内，进料混合器115具有原料进料口1151、氢气进料口1152和氮气进料口1153；本申请中，原料、氢气和氮气分别筒进料混合器115进入，并实现对原料、氢气和氮气进行混合，本实施例中的进料混合器115内还设置有预热件(图未示)，预热件可以实现对原料、氢气和氮气进行预热，使其经预热后进入反应筒体111内反应。
反应筒体111用于填充反应床层112，本实施例中的反应床层112是由多层惰性填料层1121和多层催化剂层1122交替重叠设置而成，反应床层112的最底层和最顶层均为惰性填料层1121；优选地，反应床层112采用先填充80-120ml的惰性填料形成惰性填料层1121，接着填充80-120ml的催化剂形成催化剂层1122，依次交替加入至距离反应筒体111的顶端30-40cm时，最后一层惰性填料层1121直接加至距离反应筒体111的顶端15-25cm处。
本申请提供的反应床层112可以针对不同的反应以填充不同的惰性填料或催化剂。作为典型但非限制性示例，在制备利托那韦中间体时，可以选择的惰性填料层1121中的惰性填料为石英砂；并且该石英砂为经酸浸泡后水洗至PH＝6.5-7.5获得的，而催化剂可以选择钯碳。
本申请的反应筒体111的外侧还套设有用于对反应床层112进行加热的反应加热夹套113，加热夹套可以使反应床层112内的反应温度维持在某一温度范围内，以保证反应的正常进行。
本申请中进料加热组件114设置于反应筒体111的底部用于对进入反应筒体111内的物料进行加热和分流。具体地，加热组件包括加热筒1141和设置于加热筒1141内供物料通过的分流管1142，分流管1142的进料端与反应料进口1104连通，分流管1142的出料端与反应筒体111的进料端连通。本申请中的加热筒1141通过向其中通入一定温度的热水使其与分流管1142内的物料进行换热，以实现对分流管1142内的物料进行加热。进一步地，本申请中的加热组件靠近反应筒体111的位置还设置有测温孔，从而可以保证进入反应筒体111的物料处于特定的温度范围内。
本申请中固定床反应器110为两段式，即反应筒体111为两个，两个反应筒体111的结构相同，分别为上筒体1111和下筒体1112。对应的加热组件也为两个，分别为第一加热组件1143和第二加热组件1144，第一加热组件1143设置于下筒体1112的下端，第二加热组件1144设置于上筒体1111和下筒体1112之间。
请结合参阅图1和图4，冷凝器120与反应料出口1102连通用于对反应后的物料进行冷凝以回收反应后的物料内的氢气，具体地，本申请中冷凝器120包括用于供冷凝水进出的冷凝筒体121和用于供冷凝后的物料排出的出料筒体122，冷凝筒体121内设置有冷凝件123，冷凝件123开设有待冷物料进口124、冷凝料出口125和供待冷物料中气体溢出的溢出气体出口126，待冷物料进口124与反应料出口1102连通，冷凝料出口125伸出冷凝筒体121且位于出料筒体122内。反应料出来口内排出的反应后的物料，经过冷凝筒体121内的冷凝件123，冷凝筒体121内具有冷凝液，可以将反应后的物料进行降温使其中的气体溢出，溢出的气体经溢出气体出口126排放至氢气压缩机130内进行循环使用。本实施例中的冷凝件123为双螺旋缠绕结构的冷凝件123，双螺旋缠绕结构使得物料在冷凝件123内的运行时间延长，有利于更好的冷凝脱气，此外，本申请中的出料筒体122上还设置有液位计127，液位计127的设置可以使得出料的液位得以实时监控，以便及时排出物料。
请返回参阅图1，氢气压缩机130可以实现为整个反应装置的各个阶段提供氢气，同时还可以回收从冷凝器120排出的氢气。具体地，氢气压缩机130可同时与反应料出口1102、溢出气体出口126和活化料进口1101连通。
根据本实施例提供的一种催化加氢连续生产装置100，催化加氢连续生产装置100的工作原理是：本申请中通过将催化剂与惰性填料交替填充于反应筒体111内形成交替重叠设置的惰性填料层1121和催化剂层1122，通过固定床反应器110在顶部设置有活化料进口1101和反应料出口1102，底部设置有活化料出口1103和反应料进口1104，从而实现在活化阶段，顶部进料底部出料，而在反应阶段，底部进料顶部出料，这样更有利于充分活化和充分反应，同时催化剂通过固定床反应器110固定在反应床层112内，催化剂可以反复再生活化利用，可以实现长时间连续进料，进而实现连续生产。
本实施例也提供了一种利托那韦中间体的制备方法，其是采用上述催化加氢连续生产装置100进行的。
反应通式如下：
Figure BDA0002820261070000101
具体包括如下步骤：
1、石英砂的处理
称取3Kg石英砂(粒径20-40目)到入5L量杯中，加入2L1％的盐酸溶液，搅拌均匀后浸泡10分钟，倒出盐酸溶液，用纯化水洗涤至PH＝6.5-7.5，用适量乙醇润湿，晾干后备用。
2、装柱
固定床柱高2.6m，直径40cm，柱内加入100ml石英砂，再加入100ml3％氯化钯碳，同样方法依次加入石英砂、3％氯化钯碳，直至离柱顶端30-40cm(最上端应是石英砂，3％氯化钯碳的重量500g，3％氯化钯碳用完后用石英砂加至需要位置)，加好后上好顶端盖，连接好进气、进料及出料管道。
3、活化
固定床反应器110的活化料进口1101连接氢气瓶，固定床反应器110底部的活化料出口1103处的管道***水中，打开氢气瓶阀门控制柱内压力10-15MPa，***水中出气管有少量气泡冒出，打开反应加热夹套113的进出口阀门，启动加热油泵升温至120℃活化6小时，活化结束降温至100℃以下，将活化料进口1101连接至柱塞泵，连续泵入纯化水，柱下端排出，直至排出水PH＝6.5-7.5，停止泵入纯化水，用氮气将柱内水压出，柱内再泵入500ml乙醇将剩余的水带出，用氮气将柱内剩余乙醇压出。将柱的活化料进口1101、活化料出口1103、反应料进口1104和反应料出口1102连接至正确位置。
4、烘干
开启真空泵抽真空使***真空度-0.085Mpa，停止抽真空，开启氢气瓶阀门控制氢气进气压5-10MPa，启动氢气压缩机130，调频50hz，调节出料管道针型阀门使柱内压力30-40MPa，控温120℃烘干2小时(烘干过程中出气进汽液分离器前需经冷凝器120冷却并及时排出汽液分离器内的水)。
5、配液
5L烧杯中加入200gBDH-II、5L1,4-二氧六环，搅拌溶解后过滤，滤液预热至90-95℃待泵料反应用。(因固定床是连续反应，配料用完后，同样方法配液供反应用)
6、泵料反应
烘干结束，***正常运转，泵入1L1,4二氧六环，泵入速度50ml/min，泵毕，控制氢气压缩机130变频器30hz，氢气进气压5-10MPa、排气压25-40MPa，温度120-140℃，开始泵入BDH-II 1,4二氧六环溶液(经预热)，进料方式柱底部进气、进料，柱顶部出料，泵入速度30ml/min左右，出料进汽液分离器前需经循环水冷却并及时收集汽液分离器内的料液，当收集料液1小时左右点板观察有产品出现(展开剂：氯仿：甲醇＝9:1，原料点最上端，产品点在1/3处，单苄基1/2处)，点板观察反应完全，收集料液，配液泵完，继续配液泵料反应，实现连续生产。
注意事项：反应过程中点板发现反应液中出现单苄基或原料，是因为催化剂被产品或原料包裹，造成活性降低，可采用溶剂冲洗后又能正常反应，或者溶剂冲洗后纯化水洗涤、烘干再泵料反应效果更好。
反应过程中取样送检HPLC,送检批号BDH-IIIA反应液200501，结果：9.123min(BDH-IIIA)57.796％、16.361min(单苄基)0.2644％、20.894min(甲苯)30.9185。注：反应液要求：单苄基≤3％。
7、后处理
量取1.5L上述BDH-III反应液(RD/BDH-III反应液/200501)转入单口瓶中，控温≤60℃减压蒸干，加入500g乙酸乙酯，搅拌升温至40-45℃，40-45℃保温搅拌使料溶解，溶解后加入碳酸钠溶液(15g碳酸钠+165ml纯化水)，40-45℃搅拌10分钟，静置10分钟，分去水层，有机层加入碳酸钠溶液(7g碳酸钠+135ml纯化水)，搅拌10分钟，静置10分钟，分去水层，有机层加入氯化钠溶液(30g氯化钠+200ml纯化水)，搅拌10分钟，静置10分钟，分去水层，将有机层过滤，少许乙酸乙酯淋洗，将滤液控温≤60℃减压蒸干，结束蒸馏，剩余物加入330g正庚烷，25g异丙醇，升温至70℃搅拌使料溶清，保温1小时，缓慢降温至10-15℃，10-15℃保温1小时，抽滤，少许正庚烷淋洗，抽干，得湿品45.8g，50-60℃下烘干，得干品30.25g。
质量检测结果如下：
Figure BDA0002820261070000121
实验过程中，考察各种工艺参数：
A:温度考察了80℃、90℃、100℃、110℃、120～140℃、150℃，发现温度低，容易造成反应不完全，温度高溶剂易被氢气吹走，最佳温度120～140℃。
B:溶剂的选择考察了甲醇、乙醇、乙酸乙酯，乙醇/乙酸乙酯混合液、1,4-二氧六环，综合考虑各个溶剂的沸点，对原料、产品的溶解度，又用高压釜做氢化实验，最终确定用1,4-二氧六环。
C：柱内压力从安全、反应、及对溶剂沸点的影响，确定为25-40MPa。
D：进料方式有两种，第一种是上部进料、下部出料，第二种是下部进料、上部出料，采用第一种进料方式时由于重力作用，料液容易随氢气走掉，不能使气、料液、催化剂充分接触，不利于反应：采用第二种进料方式时能使气、料液、催化剂充分接触利于反应，因此进料方式采用下部进料、上部出料。
E：氢气流量的选择，氢气流量过大，容易带走溶剂，过小不利于反应，通过实验摸索，氢气压缩机130频率30hz，氢气流量比较合适。
F：进料速度的选择，通过实验摸索，进料速度过小，料液在柱内停留过长，溶剂易被氢气带走，造成原料或产品包裹催化剂而活性降低，进料速度过大，反应不完全，在现有设备条件下，进料速度30ml/min比较合适。当然放样生产需重新摸索进料速度。
G：催化剂的选择，分别用1％、3％、4％催化剂做实验，发现用1％催化剂容易造成反应不完全，3％、4％催化剂能反应完全，效果差别不大，从经济效益考虑选择用3％的催化剂。
采用筛选好的工艺参数做实验，连续反应300小时，因时间太长停止反应，催化剂0.5Kg，反应原料BHD-II 19.3Kg，中间点板检测反应完全，取样HPLC，单苄基0.2644％(限度：单苄基≤3％)，取反应液1.5L处理、析晶得到产品检测符合质量要求。
综上所述，本申请中通过将催化剂与惰性填料交替填充于反应筒体111内形成交替重叠设置的惰性填料层1121和催化剂层1122，通过固定床反应器110在顶部设置有活化料进口1101和反应料出口1102，底部设置有活化料出口1103和反应料进口1104，从而实现在活化阶段，顶部进料底部出料，而在反应阶段，底部进料顶部出料，这样更有利于充分活化和充分反应，同时催化剂通过固定床反应器110固定在反应床层112内，催化剂可以反复再生活化利用，可以实现长时间连续进料，进而实现连续生产。
本申请利用催化加氢连续生产装置100进行加氢脱苄实验以制备利托那韦中间体，能得到合格产品，解决车间生产中钯碳不能套用问题，降低生产成本，能实现连续化生产。并且该催化加氢连续生产装置100在反应过程中，返混小，流体同催化剂可进行有效接触，催化剂机械损耗小，加氢反应安全、可靠、稳定，可实现温度、压力、液位、流量等自动控制。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种催化加氢连续生产装置，其特征在于，其包括固定床反应器，所述固定床反应器包括反应筒体，所述反应筒体内设置有由多层惰性填料层和多层催化剂层交替重叠设置而成的反应床层，所述固定床反应器的顶部设置有活化料进口和反应料出口，所述定床反应器的底部设置有活化料出口和反应料进口。
2.根据权利要求1所述的催化加氢连续生产装置，其特征在于，所述反应床层的最底层和最顶层均为所述惰性填料层；
优选地，所述反应床层采用先填充80-120ml的惰性填料形成所述惰性填料层，接着填充80-120ml的催化剂形成所述催化剂层，依次交替加入至距离所述反应筒体的顶端30-40cm时，最后一层所述惰性填料层直接加至距离所述反应筒体的顶端15-25cm处；
优选地，所述惰性填料层中的惰性填料为石英砂；
优选地，所述石英砂为经酸浸泡后水洗至PH＝6.5-7.5获得的。
3.根据权利要求1所述的催化加氢连续生产装置，其特征在于，所述反应筒体的外侧还套设有用于对所述反应床层进行加热的反应加热夹套。
4.根据权利要求1所述的催化加氢连续生产装置，其特征在于，所述固定床反应器还设置有进料加热组件，所述进料加热组件设置于所述反应筒体的底端，所述进料加热组件包括加热筒和设置于所述加热筒内供物料通过的分流管，所述分流管的进料端与所述反应料进口连通，所述分流管的出料端与所述反应筒体的进料端连通；
优选地，所述加热组件靠近所述反应筒体的位置还设置有测温孔。
5.根据权利要求4所述的催化加氢连续生产装置，其特征在于，所述固定床反应器为两段式反应器，所述反应筒体为两个，分别为上筒体和下筒体，所述进料加热组件也为两个，分别为第一加热组件和第二加热组件，所述第一加热组件设置于所述下筒体的下端，所述第二加热组件设置于所述上筒体和所述下筒体之间。
6.根据权利要求1所述的催化加氢连续生产装置，其特征在于，所述固定床反应器还包括进料混合器和进料管，所述进料管设置于所述固定床反应器的底部，所述进料混合器设置于所述进料管内，所述进料混合器具有原料进料口、氢气进料口和氮气进料口；
优选地，所述进料混合器内还设置有预热件。
7.根据权利要求1所述的催化加氢连续生产装置，其特征在于，所述催化加氢连续生产装置还包括冷凝器，所述反应料出口与所述冷凝器连通；
所述冷凝器包括用于供冷凝水进出的冷凝筒体和用于供冷凝后的物料排出的出料筒体，所述冷凝筒体内设置有冷凝件，所述冷凝件开设有待冷物料进口、冷凝料出口和供待冷物料中气体溢出的溢出气体出口，所述待冷物料进口与所述反应料出口连通，所述冷凝料出口伸出所述冷凝筒体且位于所述出料筒体内；
优选地，所述冷凝件为双螺旋缠绕结构的冷凝件；
优选地，所述出料筒体上还设置有液位计。
8.根据权利要求7所述的催化加氢连续生产装置，其特征在于，所述催化加氢连续生产装置还包括氢气压缩机，所述氢气压缩机与所述反应料进口连通，所述溢出气体出口与所述氢气压缩机连通。
9.一种利托那韦中间体的制备方法，其特征在于，其是采用如权利要求1-8任一项所述的催化加氢连续生产装置进行；
优选地，对所述反应床层进行活化，活化结束后将所述反应筒体于真空度为-0.07～-0.09Mpa的条件下进行烘干；接着从所述反应筒体的反应料进口通入反应原料，于120～140℃下反应，反应结束后从反应料出口排出。
10.根据权利要求9所述的利托那韦中间体的制备方法，其特征在于，活化所述反应床层包括：向所述活化料进口中通入氢气，控制所述反应床层的温度为110-130℃，活化5-7h；活化结束后降温至100℃以下，向所述活化料进口中通入水进行水洗至从所述活化料出口的排出水pH至6.5-7.5；接着向活化料进口中通入氮气将所述反应筒体内的水压出，再次泵入乙醇将剩余的水带出，接着再用氮气将所述反应筒体内的乙醇压出；
优选地，对所述反应筒体进行烘干包括：向所述反应筒体内通入氢气至所述反应筒体的压力为30-40MPa，随后于110-130℃下烘干1-3h；
优选地，所述反应原料为C37H44N2O3和1,4-二氧六环的混合物，所述C37H44N2O3的结构式如式Ⅰ所示，
Figure FDA0002820261060000031
所述利托那韦中间体的结构式如式Ⅱ所示：
Figure FDA0002820261060000032
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