CN112533695A - 在基材提高光化学反应的效率 - Google Patents
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Abstract
本文公开了一种基材及其溶剂膜，该基材包括用共价连接至该基材的光不稳定基团保护的官能团，该溶剂膜覆盖该基材，其中膜的厚度小于约100μm。本文还公开了制备此类基材的方法。还公开了合成聚合物的方法、合成聚合物阵列的方法以及去除光不稳定保护基团的方法。这些方法均采用溶剂薄膜覆盖基材，其中膜的厚度小于100μm。
Description
相关申请的交叉引用
本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求于2018年5月29日提交的美国临时申请序列第62/677,185号的优先权，其通过引用整体并入本文。
技术领域
本文公开了一种基材及其溶剂膜，该基材包括用共价连接至该基材的光不稳定基团保护的官能团，该溶剂膜覆盖该基材，其中膜的厚度小于约100μm。本文还公开了制备此类基材的方法。还公开了合成聚合物的方法、合成聚合物阵列的方法以及去除光不稳定保护基团的方法。这些方法均采用溶剂薄膜覆盖基材，其中膜的厚度小于100μm。
背景技术
高密度DNA微阵列已广泛用于一系列基因组学应用中，包括基因突变和多态性的检测和分析(Matsuzaki H.,et al.,2004,Nature Methods,1,109-111；以及GundersonK.L.,et al.,2005Nature Genetics,37(5),549-554)；细胞遗传学(Hudgins,M.M.et al.,2010,Genetics in Medicine,12(11),742-745；Collas,P.,2010,MolecularBiotechnology,45(1),87-100；Maruyama K.,et al.,Methods Mol Biol.2014,1062,381-91,doi:10.1007/978-1-62703-580-4-20；Su A.I.,et al.,2002,Proceeding of theNational Academy of Sciences,99(7),4465-4470；以及Kosuri S.,Church,G.M.,2014,Nature Methods 2014,11(5),499)。
已经透过光刻法(Pease A.C.,et al.,1994,Proceeding of the NationalAcademy ofSciences,5022–5026；McGall G.H.,et al.J.Am.Chem.Soc.(1997)119,5081,Singh-Gasson S.,et al.,Nature Biotechnology 1999,17,974-978；以及PawloskiA.R.et al.,2007,Journal of Vacuum Science and Technology B,25(6),2537-2456)；喷墨印刷(Hughes T.R.et al.,2001,Nature Biotechnology 19:342–347,Lausted C,etal.,2004,Genome Biology 5:R58)；以及(LeProust et al.,2010,Nucleic AcidsResearch 38:2522–2540)；电化学(Liu R.H.,et al.,2006,Expert Reviews ofMolecular Diagnostics 6:253–261)；以及其他方法(Gunderson,K.L.et al.,GenomeResearch 2004.14,870-877)以商业规模在芯片基材上直接原位合成来制造DNA寡核苷酸微阵列。
使用原位合成和光刻法制造DNA微阵列提供了制造密度大于107个不同序列/cm2的阵列的灵活、经济的方法。这一方法使用光脱保护基团(photoremovable protectinggroup)，诸如，MeNPOC、NNBOC、DMBOC、PYMOC、NPPOC、DEACMOC、SPh-NPPOC等，其中一些说明如下：
上述基团透过进行光解反应释放。在许多情况下，这些反应需要共反应剂或催化剂来促进光裂解反应。例如，可光致释放的NPPOC基团需要碱来催化光消除反应。需要芳基甲基诸如PyMOC和DEACMOC、极性亲核溶剂来促进光溶剂解反应(photo-solvolysisreaction)(McGall et al.,美国专利申请第US20110028350号)。还已经描述了使用至少一种光敏剂的溶液来催化脱保护反应的DNA阵列的光刻合成(McGall et al.,美国专利第7,144,700号)。
在上述情况下，光刻曝光需要在基材上包含共反应剂或催化剂的膜，其包含连接的光脱保护基团。在不存在溶剂、共反应剂或催化剂的情况下，表面上的光解脱保护可能是相对低效的，并且会发生降低了所需产物的产率的副反应(McGall G.H.,etal.J.Am.Chem.Soc.(1997)119,5081)。
由于上述原因，高通量阵列制造受限于为使用投影或接近式光刻的***选用合适的光刻曝光工具(“对准器(aligner)”)。在这些***中，图像定义的光遮膜与被曝光的表面保持一定距离。这是必要的，因为遮膜和促进光解的液体或膜之间的直接接触会引入不理想的光学图像失真，其会干扰遮膜和晶圆的对准；降低到达晶圆表面的图像品质；并通过涂层材料污染遮膜。
现代投影或接近式光刻***与设计用于微电子和半导体微芯片工业的聚合物光刻胶一同发展，。光刻胶工艺对光强度具有非线性或“阈值”响应，并且这减轻了由于低光学对比度和作为这些光学***的特征的“耀斑(flare)”而导致的正常分辨率下降。不同于现代光刻胶，光不稳定保护基团去除线性地取决于光强度。因此，强烈的成像式光解不耐受来自衍射和耀斑的杂散光。
光解邻硝基苄基保护基团进行分子内光氧化还原反应，该反应不需要如下所示的共反应剂或催化剂。因此，原则上，硝基苄基的光解可以在干燥状态下在基材表面上进行，这将使得能够使用接触光刻将非常高对比度、高分辨率的图像转印到基材表面。通过接触光刻，光遮膜与晶圆表面直接“硬”接触。
通常，在遮膜和基材之间引入真空以保持晶圆和遮膜之间的最小距离，这防止衍射和耀斑降低到达基材的光图像的质量。这是制造方面的主要优势，因为成像方面除去硝基苄基和其他光脱保护基团(线性依赖于光强度)的不耐受来自衍射和“耀斑”的杂散光，所述衍射和“耀斑”为投影或接近式***的典型代表(Introduction to Microlithography，第2版，L.F.Thompson,C.G.Willson,和M.J.Bowden编辑.American Chemical Society,Washington,DC,1994)。
出乎意料地，我们已经发现，例如，当在完全干燥的状态下在表面上进行时，邻硝基苄基保护基的光解效率实际上显著降低。这一效果似乎是由于在表面上形成了一层不可移动的光解产物，其减缓或抑制了那些尚未光解的分子对光能的有效吸收。
然而，在大多数有机溶剂的存在时，全长产物的产率很高(>95％)，这表明溶剂促进了曝光步骤期间光解产物远离基材表面的扩散，从而提高了光解效率。在干燥条件下，除去光不稳定基团的效率大打折扣，从而降低了全长产物的产率。
然而，当在接触对准器上进行正面曝光以进行光刻合成时，在遮膜和基材之间布置本体溶剂层，该阵列合成是不可行的。通过显著增加曝光剂量(即，通过曝光更长时间)以通过在对准器上使用干式曝光，并频繁中断曝光以除去和洗涤不含累积光解产物的基材，可以实现合成产率的一定改善。然而，额外的操作和UV曝光降低工艺产量以及图像质量和合成聚合物纯度至不可接受的程度。
因此，为了充分利用可用于高分辨率光刻阵列制造的工具和方案(包括例如接触光刻法)，开发通过应用非常薄、稳定的液体膜来代替本体溶剂的材料和方法是迫切需要的，该液体膜(必要时)需含有用于有效释放光化学保护基团的所需催化剂或共反应剂。理想地，这种材料和方法将极大地提高在基材上的光化学反应的效率，并因此提高在基材上的聚合物合成的逐步产率，其中光化学反应是必要的步骤。
发明内容
本发明通过提供提高了基材上的光化学反应效率的材料和方法来满足这些和其他需要。本文所述的材料和方法还提高了基材上聚合物合成的逐步产率，其中固相上的光化学反应是必要的步骤。
在一个方面，提供了一种基材，其包括用共价连接至该基材的光不稳定基团保护的官能团。溶剂膜覆盖该基材，其中膜的厚度小于约100μm。
在另一方面，提供了一种制备基材的方法，该基材包含用共价连接至该基材的光不稳定基团保护的官能团，该基材涂覆有溶剂膜。该方法包括用膜旋涂基材的步骤，其中膜的厚度小于约100μm。
在又另一方面，提供了一种在基材上合成聚合物的方法。该方法包括以下步骤：提供包含用光不稳定保护基团保护的官能团的基材，用溶剂膜涂覆该基材，其中膜的厚度小于约100μm，照射光不稳定基团，去除膜；将具有用光不稳定基团保护的官能团的另一单体偶联至该官能团，并重复步骤b、c、d和e一次或多次以合成聚合物。
在又另一方面，提供了一种合成聚合物阵列的方法。该方法包括以下步骤：提供包含由光不稳定保护基团保护的官能团的基材，用溶剂膜涂覆该基材，其中膜的厚度小于约100μm，照射该基材的选定区域以去除光不稳定基团，去除膜，将具有用光不稳定基团保护的官能团的单体偶联至该官能团，并且用基材的不同选定区域重复步骤b、d和e一次或多次以合成聚合物阵列。
在又另一方面，提供了一种从共价连接至基材的单体的官能团去除光不稳定基团的方法。该方法包括以下步骤：用溶剂薄膜涂覆基材，其中膜的厚度小于约100μm，和照射光不稳定基团。
附图说明
图1A示出了当基材没有凸出物时膜在接触式光刻过程中从基材转移到遮膜。
图1B示出了当基材包括凸出物时没有膜在接触式光刻过程中从基材转移到遮膜。
图2示出了描述本文制备的oligo Tn三聚体的合成和HLPC分析的流程图。
图3示出了在图2中描述的方法中使用的试剂的结构。
图4A示出了当使用碳酸丙烯酯作为本体溶剂时T3合成的HPLC分析。
图4B示出了当PGMEA中的10％碳酸丙烯酯作为约250nm厚的薄膜施加时T3合成的HPLC分析。
图5示出了当不使用膜时T5合成的HPLC分析。
图6示出了使用碳酸丙烯酯和乙腈膜的T5合成的HPLC分析。
图7示出了用二甘醇乙基己基醚和丙二醇甲基醚乙酸酯膜的T5合成的HPLC分析。
图8示出了没有膜的T10合成的HPLC分析。
图9示出了用二甘醇乙基己基醚和丙二醇甲基醚乙酸酯膜的T10合成的HPLC分析。
图10示出了用3-(2-(2-乙基己氧基)乙氧基丙腈和丙二醇一甲醚乙酸酯膜的T10合成的HPLC分析。
图11示出了使用surfynol 440和丙二醇一甲醚乙酸酯膜的T10合成的HPLC分析。
图12示出了使用surfynol 440和3-甲基戊二腈以及丙二醇甲基醚乙酸酯膜的T10合成的HPLC分析。
图13示出了用surfynol 440、4-甲氧基甲基-1,3-二氧戊环-2-酮(r-(+))和丙二醇甲基醚乙酸酯膜的T10合成的HPLC分析。
图14示出了用surfynol 440、邻苯二甲酸二乙酯和丙二醇甲基醚乙酸酯膜的T10合成的HPLC分析。
图15示出了用surfynol 440、1.0％双(2-氰基乙基醚)和丙二醇甲基醚乙酸酯膜的T10合成的HPLC分析
具体实施方式
定义
除非上下文另有明确指出，否则单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代。例如，术语“一种试剂”包括多种试剂，包括其混合物。
提供范围形式的描述仅仅是为了简洁性，而不应解释为对本发明范围的刚性限制。因此，范围的描述应当被认为已经具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的各个数值。例如，范围诸如1-6的描述应当被认为已经具体公开了子范围诸如1-3、1-4、1-5、2-4、2-6、3-6等，以及该范围内的单个数字，例如1、2、3、4、5和6。无论范围的广度如何，这都适用。
如本文所用，“阵列”是与基材表面结合的不同聚合物序列或探针的预选集合。阵列可包括具有所有可能的单体序列的、给定长度的聚合物，这些单体序列由特定单体基组或这种阵列的特定子集构成。例如，长度为8的所有可能的寡核苷酸的阵列包括65,536个不同的序列。然而，如上所述，寡核苷酸阵列也可仅包括完整探针组的子集。类似地，给定的阵列可存在于不止一个的单独的基材上，例如，其中序列的数目需要更大的表面积以包括所有期望的聚合物序列。
如本文所用，“化学可去除的保护基团”是当在另一反应位点进行化学反应时封闭分子中的反应位点的基团，并且可通过暴露于化学试剂，即通过除暴露于辐射之外的方式除去。例如，一种类型的化学可去除的保护基团通过暴露于碱而被去除(即，“碱可去除的保护基团”)。具体的碱可去除的保护基团的示例包括，但不限于，芴基甲氧基羰基(FMOC)、2-氰基乙基(CE)、N-三氟乙酰氨基乙基(TF)、2-(4-硝基苯基)乙基(NPE)和2-(4-硝基苯基)乙氧基羰基(NPEOC)。核苷酸上，特别是亚磷酰胺上的环外胺基，优选通过在腺苷和鸟苷碱基上的二甲基甲脒和胞苷碱基上的异丁酰基保护，这两者都是碱不稳定的保护基团。另一种类型的化学可去除的保护基团通过暴露于亲核试剂而被去除(即，“亲核试剂可去除的保护基团”)。亲核试剂可去除的保护基团的具体示例包括但不限于乙酰丙酰基(Lev)和芳氧基羰基(AOC)。其他化学可去除的保护基团通过暴露于酸而被去除(即，“酸可去除的保护基团”)。具体的酸可去除的保护基团包括但不限于三苯基甲基(Tr或三苯甲基)、4-甲氧基三苯基甲基(MMT或单甲氧基三苯甲基)、4,4′-二甲氧基三苯基甲基(DMT或二甲氧基三苯甲基)、叔丁氧基羰基(tBOC)、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧基羰基(DDz)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基(TMSE)、苄氧基羰基(CBZ)、二甲氧基三苯甲基(DMT)和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基(TMSEOC)。另一种类型的化学可去除的保护基团通过暴露于还原剂而被去除(即，“还原剂可去除的保护基团”)。还原剂可去除的保护基团的具体示例包括2-蒽醌基甲氧羰基(AQMOC)和2,2,2-三氯乙氧羰基(TROC)。化学可去除的保护基团的其他示例包括烯丙基(All)和烯丙氧基羰基(AIIOC)保护基团。
如本文所用，“膜”是指具有一种或多种成分的层或涂层，其例如通过旋涂以通常均匀的方式施加至基材的整个表面上。膜可为溶剂、溶剂混合物、溶液或悬浮液。例如，膜可以包括光酸产生剂，以及任选地，碱和敏化剂，或者膜可为两种或更多种不同溶剂的混合物。
如本文所用，“特征”是作为基材表面上的选定区域，其中含有给定的聚合物序列。因此，当阵列在单个基材上含有例如100,000个不同的位置不同的聚合物序列时，将存在100,000个特征。
如本文所用，“官能团”是存在于给定单体、聚合物或基材表面上的反应性化学部分。官能团的示例包括，例如，核苷酸和核苷的3′和5′羟基，以及核酸单体的核碱基上的反应性基团，例如，鸟苷的环外胺基，以及氨基酸单体上的氨基和羧基。
如本文所用，“接头(linker)”可以是连接至基材的任何分子，其将聚合物合成的位点与表面的基材隔开。接头应为约4至约40个原子长，并且可为例如芳基乙炔，含有2-10个单体单元的乙二醇低聚物、二胺、二酸、氨基酸等，及其组合。或者，接头可为与所合成的相同的分子类型(即，原生聚合物(nascent polymer))，诸如寡核苷酸或寡肽。本文所用的接头可具有与保护基团结合的官能团。
如本文所用，“单体”是可连接在一起以形成较大分子或聚合物的较小分子组的成员。单体组包括但不限于，例如，常见L-氨基酸组、D-氨基酸组、天然或合成氨基酸组、核苷酸组(核糖核苷酸和脱氧核糖核苷酸，天然和非天然)以及戊糖和己糖的组。因此，单体是指用于合成较大分子的基组的任何成员。选定的单体组形成单体的基组。例如，核苷酸的基组包括A、T(或U)、G和C。在另一示例中，20种天然存在的L-氨基酸的二聚体形成用于合成多肽的400个单体的基组。在合成聚合物的任何连续步骤中可使用不同的单体基组。此外，每个组可包括在合成后修饰的受保护成员。
如本文所用，“光酸产生剂”是在暴露于具有预定波长的光时产生酸(H+或H3O+)的化合物或物质。
如本文所用，“光不稳定基团”是当在另一反应性位点进行化学反应时阻断分子上的反应性位点的基团，并且其可通过暴露于辐射(诸如光辐射)而除去(参见，例如，Pelliccioli&Wirz,Photochem.Photobiol.Sci.2002,1:441-458；Bochet,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.12002,125-142)。胺、硫醇和羟基的光不稳定保护基团的具体示例包括，但不限于，二甲氧基苯偶姻、2-硝基藜芦基氧基羰基(NVOC)；α-甲基-2-硝基藜芦基氧基羰基(MeNVOC)；2-硝基胡椒基氧基羰基(NPOC)；α-甲基-2-硝基胡椒基氧基羰基(MeNPOC)；2-硝基萘-1-基甲氧基羰基(NNPOC)；2-硝基萘-1-基苄氧基羰基(NNBOC)；6-甲氧基-2-硝基萘-1-基苄基氧基羰基(6-甲氧基NNBOC)；α-甲基-2-硝基萘-1-基甲氧基羰基；α-苯基-2-硝基萘-1-基甲氧基羰基；2,6-二硝基苄氧羰基(DNBOC)、α-甲基-2,6-二硝基苄氧羰基(MeDNBOC)；α-苯基-2-硝基藜芦基氧基羰基(MeNVOC)；苯基-2-硝基胡椒基氧基羰基(MeNPOC)；2-(2-硝基苯基)乙氧基羰基(NPEOC)、2-甲基-2-(2-硝基苯基)乙氧基羰基(NPPOC)；1-芘基甲氧基羰基(PYMOC)、9-蒽基甲氧基羰基(ANMOC)；7-甲氧基香豆素-4-基甲氧基羰基(MCMOC)；6,7-二甲氧基香豆素-4-基甲氧基羰基(DMCMOC)；7-(N,N-二乙氨基)香豆素-4-基甲氧基羰基(DEACMOC)；3'-甲氧基苯甲酰氧基羰基(MBOC)，3',5'-二甲氧基苯甲酰氧基羰基(DMBOC)、7-硝基吲哚基氧基羰基(NIOC)、5-溴-7-硝基吲哚基氧基羰基(BNIOC)、5,7-二硝基吲哚基氧基羰基(DNIOC)、2-蒽醌基甲氧基羰基(AQMOC)、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧基羰基。任何前述的非碳酸酯、苄基形式，例如硝基藜芦基(NV)、α-甲基硝基藜芦基(MeNV)等可以用于保护羧酸以及胺、硫醇和羟基。附加的光保护基团包括NNBOC的所有异构体，其可以任选地被1个或多个甲氧基取代。附加的可用的保护基团包括以下结构及其所有区域异构体，其可任选地被一个或多个甲氧基取代。
如本文所用，“预定义区域”是基材上的局部区域，其为、已经用于或将要用于形成选定聚合物，且在本文中另外称为“反应”区域、“选定”区域，简单地“区域”或“特征”。预定义区域可具有任何方便的形状，例如，圆形、矩形、椭圆形、楔形等。本文描述的阵列具有10-100μm数量级的特征，即对于近似方形的特征为10×10μm2到100×10μm2。特征可以在1-10μm之间或在100-1000nm之间。在这些区域内，其中合成的聚合物优选以基本上纯的形式合成。然而，在其他实施方案中，预定义区域可基本上重叠。在这样的实施方案中，杂交结果可通过例如软件来解析。
如本文所用，“保护基团”是阻断分子上的反应性位点但可在暴露于活化剂或脱保护剂时被去除的基团。活化剂包括，例如，电磁辐射、离子束、电场、磁场、电子束、x射线等。脱保护剂是使保护基团从受保护基团裂解的化学品或试剂。脱保护剂包括，例如，酸、碱或自由基。脱保护剂可以为可活化的脱保护剂。可活化的脱保护剂是相对于保护基团相对惰性的化学品或试剂，即，在没有活化的情况下，可活化的脱保护剂不会引起任何显著量的保护基团的裂解。可活化的脱保护剂可根据其化学和物理性质以多种方式活化。一些可活化的脱保护剂可通过暴露于某种形式的活化剂(例如，电磁辐射)而活化。某种可活化的脱保护剂将仅在一定波长的电磁辐射下可活化，而在其他波长下不可活化。例如，某些可活化的脱保护剂将用可见光或紫外光活化。在一些情况下，脱保护剂可以是气相脱保护剂，其可以在低压、大气压等下引入。
如本文所用，“自组装单层”包括至少一种类型的接头。这一接头具有碳原子主链、在主链的一端用于连接至基材表面的头基和在另一端的尾基，以提供用于聚合物阵列合成的载体。这一接头有时称为功能性接头或功能性SAM接头，与非功能性接头不同，非功能性接头可以形成SAM但缺少尾基以提供进一步连接的位点。阵列聚合物可以直接连接至尾基上，或经由功能性SAM接头的延伸接头间接连接。尾基优选在单层形成期间被保护或失活或以前体形式存在，但在阵列合成或连接延伸或原位合成的接头之前被脱保护或活化或以其他方式使其具有功能性。
如本文所用，“敏化剂”是有助于使用某些光酸产生剂的化合物。敏化剂可扩展PAG的光敏性，即将光敏性转移至电磁辐射的较长波长。如果敏化剂(也称为光敏剂)的浓度大于PAG的浓度，诸如是PAG浓度的1.1倍至5倍，例如1.1倍至3倍，则敏化剂可以在例如较长光波长下活化PAG。合适的示例性敏化剂包括异丙基噻吨酮(ITX)和10H-吩恶嗪(PhX)。
如本文所用，“基材”是具有刚性、半刚性表面或柔性表面的材料或材料组，其适合于附着聚合物阵列，特别是核酸阵列。合适的材料包括聚合物、塑料、树脂、多糖、二氧化硅或二氧化硅基材料、碳、金属、无机玻璃、膜。在一些实施方案中，基材是硅、石英或熔融石英。表面可以是与该基材的其余部分相同或不同的材料。在一些基材中，基材的至少一个表面是平坦的，尽管在一些基材中，可能需要用例如阱、凸起区域、引脚、蚀刻沟槽等物理地分离用于不同化合物的合成区域。基材可以采取珠粒、树脂、凝胶、微球或其他几何构型的形式。(关于示例性基材和微球，参见，例如，美国专利第5,744,305、7,745,091、7,745,092号和美国专利申请公开第US20100290018、US20100227279、US20100227770、US20100297336和US20100297448号)。在一些实施方案中，基材可包括凸出物。在这些实施方案中，凸出物通常为金属或金属氧化物。金属或金属氧化物可为，例如，金、钨、钽、铬或混合物。通常，凸出物对所有阵列制造条件和试剂均应是惰性的。
薄膜材料和方法
本文公开了一种基材，其包括用共价连接至该基材的光不稳定基团保护的官能团和覆盖该基材的溶剂膜，其中膜的厚度小于约100μm。本文还公开了制备此类基材的方法。还公开了合成聚合物的方法、合成聚合物阵列的方法和去除光不稳定保护基团的方法。这些方法均采用溶剂膜覆盖基材，其中膜的厚度小于约100μm。
基材可包括共价连接至该基材上的自组装单层的官能团。基材还可包括连接至单体的官能团，其共价连接至该基材上的自组装单层。
基材可包括与接头共价连接的官能团，该接头与该基材共价连接。基材还可包括与单体共价连接的官能团，该单体与接头共价连接，该接头与基材共价连接。
本文公开了将均匀薄膜施加至基材表面上可以在产率和效率方面提供与在基材表面上展开本体溶剂相同的改善。然而，避免了与使用本体溶剂相关的问题，例如，图像分辨率差、合成产率低以及可能的遮膜污染。
膜厚度是重要的变量，并且可根据具体应用而广泛变化。例如，在各种无遮膜光刻方法中，厚度约小于100μm的膜可能是有用的。当使用接触对准器时，小于约100nm的膜可能是合乎需要的。膜的厚度可在约100μm和约100nm之间，在约100nm和约50nm之间，在约100nm和约50nm之间。
可接受的膜必须具有非常低的蒸气压(即，高沸点)，以便在环境条件下不蒸发，但具有足够低的粘度以使得光解产物能够扩散离开基材表面。膜应均匀铺展并粘附到基材上，而不会“脱湿”以保持合成表面的均匀和持久覆盖。
理想地，膜的沸点可大于约250℃，大于约275℃或大于约300℃。膜的蒸气压可小于约0.02mmHg，小于约0.01mmHg或小于约0.005mmHg。低蒸气压和高沸点可使薄膜蒸发最小化，并且可在环境温度和用于真空辅助接触光刻的范围从环境压力(14.7psi)至适度低压力(14.0psi)的压力下提供长期持久性。
膜的log P可在约-1和约3之间或在约-0.5和约1.5之间，其可提供从基材表面有效去除所释放的光解产物的作用，并且还可促进膜粘附到通常用于光刻阵列制备的非极性基材。膜的表面张力可小于50达因/cm2或小于40达因/cm2，这可允许均匀的膜铺展和基材表面的持续膜覆盖。膜的粘度可小于150cPs，小于约100cPs或小于约50cPs，其可足够低以允许释放的光解产物的有效扩散，并且可足够高以维持基材表面的均匀和持久覆盖。
膜可包括但不限于酰胺(DMF、DMA、NMP)、烷基亚砜、环丁砜、磷酸三烷基酯、邻苯二甲酸烷基酯、己二酸烷基酯、苯六甲酸烷基酯、环状碳酸酯、聚乙二醇(包括聚乙二醇的单烷基醚、聚乙二醇的二烷基醚、聚乙二醇的单链烷酸酯、聚乙二醇的二烷酸酯，其中分子量在约250道尔顿和约1000道尔顿之间)、聚乙氧基化多元醇、烷基腈、戊二腈、己二腈、苯乙腈、烷基氰基乙基醚、双(2)-氰基乙基醚、乙二醇双(2)-氰基乙基醚、烷基氰基乙酰基酯、离子液体、3-烷基-1-甲基咪唑鎓六氟磷酸盐或其混合物。
更具体地，膜可包括，但不限于，乙腈、戊二腈、2-甲基戊二腈、己二腈、1,5-二氰基戊烷、1,6-二氰基己烷、1,4-二氰基丁烷、2,3-二氰基丙酸乙酯、三甘醇二***、二甘醇二丁醚、四甘醇二甲醚、四甘醇二***、二甘醇单己基醚、三甘醇单丁醚、三甘醇单辛醚、四甘醇单癸醚、1,3-二恶烷-2-酮醚、1,2-丙二醇、三亚甲基碳酸酯、碳酸亚丙酯、(4-甲基-1,3-二氧戊环-2-酮、4-乙基-1,3-二氧戊环-2-酮、碳酸亚丁酯、4-乙烯基-1,3-二氧戊环-2-酮、4-异丙基-1,3-二氧戊环-2-酮、4-异丁基-1,3-二氧戊环-2-酮、4-叔丁基-1,3-二氧戊环-2-酮、4-甲氧基甲基-1,3-二氧戊环、4-CH2O-异丙基-1,3-二氧戊环-2-酮、4-CH2O-异丁基-1,3-二氧戊环-2-酮、4-CH2O-叔丁基-1,3-二氧戊环-2-酮、4-三甲基甲硅烷氧基甲基-1,3-二氧戊环、4-二甲基乙基甲硅烷氧基甲基-1,3-二氧戊环、4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基-1,3-二氧戊环、4-羟基甲基-1,3-二氧戊环(甘油碳酸酯)、4-(2-三甲基甲硅烷基氧基乙基)-1,3-二氧戊环、4-(正丁氧基甲基)-1,3-二氧戊环-2-酮、4-(2-乙基己氧基甲基)-[1,3]二氧戊环-2-酮、双(2-氰基乙基)醚、1,2-双(2-氰基乙氧基)乙烷、1,2,3-三(2-氰基乙氧基)丙烷、2-乙基己醇、2-(2-乙基己氧基)乙醇、1-[(2-乙基己氧基)氧基]-2-丙醇、3-(2-乙基己氧基)-1,2-丙二醇、3-[2-(2-氰基乙氧基)-3-(2-乙基己氧基)丙氧基]-丙腈、3-(2-乙基己氧基)-1,2-双(2-氰基乙氧基)丙烷、4-(2-乙基己氧基)-3-羟基丁腈、3-(2-氰基乙氧基)-4-(2-乙基己氧基)丁腈、2-氧代-[1,3]二氧戊环-4-基甲基2-乙基己酰酯、2-(2-乙基己氧基)乙醇、3-(2-乙基己氧基)丙腈、2-(2-(2-乙基己氧基)乙氧基)乙醇、3-(2-(2-乙基己氧基)乙氧基)乙氧基丙腈、2-氰基乙基正己酸酯、2-氰基乙基异己酸酯、2-氰基乙基环戊烷甲酸酯、2-氰基乙基2-乙基己酸酯、2-氰基乙氧基乙基2-乙基己基碳酸酯、2-(2-(2-(2-乙基己基氧基)乙氧基)乙氧基)乙醇、3-(2-(2-(2-乙基己氧基氧基)乙氧基)乙氧基)丙腈、14-乙基-3,6,9,12-四氧十八烷-1-醇、1,1DME、二甘醇二甲醚、1,4-二氧六环、三甘醇二甲醚、9-冠醚-3、四甘醇二甲醚、12-冠醚-4、15-冠醚-5、5,6PEG-250(n～5.6)-DME、6.0Hexa-EG-DME，6.0 18-冠醚-6、PEG-500(n～11)-DME，21PEG-1000(n～21)-DME、surfynol、四(2-羟乙基)二氨基乙烷、磷酸三乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、1-丁基-3-甲基咪唑鎓PF6、三(3-羟丙基)膦、2-辛基-1-十二烷醇、3-巯基丙烷-1,2-二醇、2-(boc-氨基)乙硫醇、4-[(乙酰基氧基)甲基]-1,3-二氧戊环-2-酮、
其中R＝Me，NCCH2、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu、正己基、正辛基和苯基及其混合物。
膜可为分子量在约250道尔顿和约1000道尔顿之间的聚乙二醇的单烷基醚和环状碳酸酯的混合物。膜可包括一种或多种共反应剂、催化剂和促进剂。共反应剂、催化剂和促进剂可为碱、酸、还原剂、氧化剂、敏化剂、光酸产生剂或极性亲核溶剂。
本文还公开了制备涂覆有膜的基材的方法。旋涂是用于将聚合物薄膜施加到表面上的方法，并且还可用于将液体薄膜施加到合适的基材上。高沸点液体溶剂或其混合物的稀释溶液可溶于更易挥发的载体溶剂中，诸如例如，丙酮、乙腈、2-丙醇、甲基乙基酮、1,4-二恶烷、甲基异丁基酮、丙二醇甲基醚、丙二醇甲基醚、乙酸正丁酯、环戊酮、环己酮、甲基异戊基酮、N,N-二甲基甲酰胺、乳酸乙酯、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、丁内酯、碳酸丙烯酯等。
本文公开了一种在接触式光刻过程中使膜从基材到遮膜的转移最小化的方法。在整个表面分布的图案中以窄的、100-200nm厚的凸出物压印基材，可以防止遮膜与基材紧密接触，同时允许膜在凸出物之间保留在基材上。
参考图1A，将膜被施加到无凸出物的基材102以提供104。遮膜对准导致在106处与膜接触，这导致在108处去除遮膜之后一些膜粘附到遮膜。遮膜被膜污染导致阵列合成效率较低。
参考图1B，将膜施加到包括凸出物的基材112上以提供114。注意，凸出物的长度大于膜的宽度。现在遮膜对准仅导致与116处的凸出物接触，因此遮膜在118处不会被任何膜污染。因此，阵列合成的效率不会由于遮膜退化而受损，因为凸出物防止膜转移到遮膜。
还公开了合成聚合物的方法、合成聚合物阵列的方法以及去除光不稳定保护基团的方法。这些方法均采用厚度小于100μm的溶剂薄膜覆盖或涂覆基材。
提供了一种在基材上合成聚合物的方法。该方法包括以下步骤：提供包含由光不稳定保护基团保护的官能团的基材，用溶剂膜涂覆该基材，其中膜的厚度薄于约100μm，照射该光不稳定基团，去除膜；将具有用光不稳定基团保护的官能团的另一单体偶联至该官能团，并重复步骤b、c、d和e一次或多次以合成聚合物。
提供了一种合成聚合物阵列的方法。该方法包括以下步骤：提供包含由光不稳定保护基团保护的官能团的基材，用溶剂膜涂覆该基材，其中膜的厚度小于约100μm，照射该基材的选定区域以去除光不稳定基团，去除膜，将具有用光不稳定基团保护的官能团的单体偶联至该官能团，并且用基材的不同选定区域重复步骤b、d和e一次或多次以合成聚合物阵列。
提供了一种从共价连接至基材的单体的官能团去除光不稳定基团的方法。该方法包括以下步骤：用溶剂膜涂覆基材，其中膜的厚度小于约100μm，并照射光不稳定基团。
阵列和聚合物合成
下文所述的方法可用于制备聚合物和聚合物阵列，附加的步骤为在去除光不稳定保护基团之前用小于100nm的溶剂薄膜覆盖基材，并在加入另外的单体之前去除该膜。本文所述的改进大大增加了使用下述方法制备的聚合物和聚合物阵列的产率和完整性。
SAM分子或原位合成的接头为聚合物阵列提供连接位点。为了区分阵列中的聚合物(其可为核酸、肽、多糖等)与原位合成为接头的聚合物，有时将阵列中的聚合物称为阵列聚合物。连接可以是直接的，如当阵列聚合物直接连接至SAM接头的尾基或原位合成的接头中功能性单体的官能团时。连接可以是间接的，如当阵列聚合物连接至SAM接头的尾基或通过延伸接头原位合成的接头中的功能性单体的官能团时。如果使用延伸接头，阵列聚合物连接至延伸接头的官能团。通常，将聚合物连接，使得并入阵列聚合物中的第一单体连接至延伸接头的官能团或SAM接头的尾基或原位合成的接头的单体的官能团。在阵列聚合物和接头之间形成的键可以是共价的或非共价的。阵列聚合物分子通过连接各个聚合物和接头分子的限定位置的单键连接至接头分子，使得聚合物和接头分子在各自分子上的限定位置处均匀地彼此键合。
适用于聚合物(包括核酸和蛋白质)阵列合成的方法和技术已描述于WO 00/58516，WO 99/36760和WO 01/58593，美国专利第5,143,854、5,242,974、5,252,743、5,324,633、5,384,261、5,405,783、5,424,186、5,451,683、5,482,867、5,491,074、5,527,681、5,550,215、5,571,639、5,578,832、5,593,839、5,599,695、5,624,711、5,631,734、5,795,716、5,831,070、5,837,832、5,856,101、5,858,659、5,936,324、5,968,740、5,974,164、5,981,185、5,981,956、6,025,601、6,033,860、6,040,193、6,090,555、6,136,269、6,269,846、6,428,752、5,412,087、6,147,205、6,262,216、6,310,189、5,889,165和5,959,098号。在许多上述专利中描述了核酸探针阵列，但是相同的技术应用于多肽阵列和其他聚合物。
聚合物阵列可以以逐个单体的方式(即，通过组分单体的连续偶联形成聚合物)或通过连接预形成的聚合物来合成。在逐个单体合成中，首先保护第一单体连接的接头(无论是延伸接头、SAM接头或原位合成的接头)，然后在偶联发生之前脱保护。第一单体和后续单体具有至少两个官能团，一个官能团偶联至新生聚合物链，另一个官能团偶联至待添加至链中的下一个单体。后一官能团通常在偶联步骤期间被保护，使得聚合物一次延长一个单体。在单体上的保护基团在其并入之后被除去以允许偶联至下一单体。
单体可以通过各种方法靶向阵列的特定特征。在一组方法中，通过包括选择性活化和偶联的交替步骤的过程来合成阵列。选择性活化去除用于接头上或在先前步骤中偶联的单体上的官能团的保护基团，从而在表面上产生活化的区域和失活的区域的图案。在偶联步骤中，受保护的单体与载体接触并偶联至活化的区域中的官能团，而不偶联至失活的区域中的官能团。通过重复选择性活化和偶联步骤，在表面上的限定位置处形成不同聚合物，不同聚合物的顺序和位置由在每个活化步骤期间形成的活化的和失活的区域的图案和在每个偶联步骤中偶联的单体限定。可以用光和光可去除的保护基团或其他形式的辐射和相应的可去除的保护基团实现选择性脱保护。还可以使用光来从选定区域除去覆盖载体表面的光刻胶，并随后通过化学处理(例如，使用酸)去除那些区域中的保护基团，从而实现选择性脱保护。在从选定区域去除保护基团之后，载体的整个表面可以与受保护的单体接触，该受保护的单体将仅连接在脱保护的区域(参见，例如，US20050244755)。
可以合成的聚合物阵列的示例包括线性和环状的核酸、肽、多糖、磷脂，其中已知药物与上述任何一种共价结合的杂大分子、聚氨酯、聚酯、聚碳酸酯、聚脲、聚酰胺、聚乙烯亚胺、聚芳硫醚、聚硅氧烷、聚酰亚胺和聚乙酸酯。占据阵列的不同特征的聚合物通常彼此不同，尽管其中相同聚合物占据多个特征的一些冗余可用作对照。例如，在核酸阵列中，相同特征内的核酸分子通常是相同的，而占据不同特征的核酸分子大部分彼此不同。
合成的示例性方法是VLSIPSTM(参见Fodor et al.,Nature 364,555-556；McGallet al.,美国专利第5,143,854号；EP 476,014)，其需要使用光或其他辐射来指导聚合物的合成。Hubbel等人的美国专利第5,571,639号和美国专利第5,593,839号中描述了用于设计遮膜以减少合成周期数的算法。
通过光刻法进行肽和核酸合成都需要对常规固相化学合成方法进行非常类似的修改。在每种情况下，保护单体的保护基团从适合于化学去除的保护基团改变为光敏的并且可以通过照射去除的保护基团。照射例如通过遮膜被引导至基材，以从基材上的已知位置去除光敏保护基团。然后，将基材暴露于连接在脱保护位置处的受保护单体。然后，再次通过遮膜将照射引导至暴露已知位置(与之前相同或不同)的基材。然后，提供进一步受保护的单体，以此类推。
Cho et al.,Science 261,1303-5(1993)描述了使用光脱保护策略来合成被各种侧链取代的低聚氨基甲酸酯阵列。该聚合物由在末端氨基部分上带有光敏保护基团的硝基苯基碳酸酯单体合成。通过光保护固定化生长链上的氨基进行合成，允许引入的受保护的低聚氨基甲酸酯偶联。
对于聚脲的合成，将具有照射敏感性保护基团的束缚(tethered)氨基脱保护并用具有第一官能团和第二官能团的单体处理，第一官能团为异氰酸酯，第二官能团为胺，该单体用辐射敏感性保护基团保护。调节反应条件以允许束缚的胺与异氰酸酯反应并通过形成脲键将单体偶联至载体。然后，可以将束缚的单体脱保护以释放或提供胺官能团，然后该胺官能团自由地与具有异氰酸酯和受保护的胺的另一种单体反应。以这种逐步的方式，可以构建聚脲。
聚酰胺可以使用与用于肽构建的方式相同的方式制备。特别地，各单体具有用照射敏感性保护基团保护的第一羧酸官能团和第二胺。
阵列中不同聚合物(诸如核酸)在连续基团表面上的数量可以为至少10、50、60、100、103、104、105、106、107或108。可以将阵列细分为离散区域，也称为特征或单元。在单元内，聚合物分子通常是相同类型的(可能除了少量从单元渗出并且存在不完全的聚合物合成的聚合物中间体之外)。通常已知或可确定哪些聚合物占据阵列中的哪些区域。各个区域的尺寸可以在约1cm2至10-10cm2的范围内。在一些阵列中，各个区域的面积小于10-1、10-2、10-3、10-4、10-5、10-6、10-7、10-8、10-9、或10-10cm2。这些单独的区域可以是彼此邻接的，如可以由VLSIPS方法产生的。因此，含有不同聚合物的区域的密度可以大于103、104、105或106聚合物/cm2。聚合物可以掺入任何数量的单体。
聚合物和阵列的使用方法
本文可以使用有机化学、聚合物技术、分子生物学(包括重组核酸技术)、细胞生物学、生物化学和免疫学的常规技术，如本领域普通技术人员所理解的。这些常规技术包括聚合物阵列合成、杂交、连接和使用标记物检测杂交。合适技术的具体说明可参考下文的实施例。然而，当然也可以使用其他等效的常规程序。这样的常规技术和描述可以在本领域技术人员熟知的标准实验室手册中找到。
可以考虑连接至基材上的聚合物的许多用途。这些用途包括基因表达监测、分析、文库筛选、基因分型和诊断。基因表达监测和分析方法可见于美国专利第5,800,992、6,013,449、6,020,135、6,033,860、6,040,138、6,177,248和6,309,822号。因此，基因分型及其用途示出于美国序列第60/319,253、10/013,598(美国专利申请公开20030036069)和美国专利第5,856,092、6,300,063、5,858,659、6,284,460、6,361,947、6,368,799和6,333,179号。其他用途呈现于美国专利第5,871,928、5,902,723、6,045,996、5,541,061和6,197,506号。
还考虑了样品制备方法。在基因分型之前或同时，可以通过多种机制扩增基因组样品，其中一些机制可以使用PCR。参见，例如，美国专利第4,683,202、4,683,195、4,800,159、4,965,188和5,333,675号。样品可以在阵列上扩增。参见，例如，美国专利第6,300,070号和美国序列第09/513,300号。
其他合适的扩增方法包括连接酶链反应(LCR)(例如，Wu and Wallace,Genomics4,560(1989)，Landegren et al.,Science 241,1077(1988)和Barringer et al.Gene 89:117(1990))、转录扩增(Kwoh et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86,1173(1989)和WO 88/10315)、自我持续的序列复制(Guatelli et al.,Proc.Nat.Acad.Sci.USA,87,1874(1990)和WO 90/06995)、靶多核苷酸序列的选择性扩增(美国专利第6,410,276号)、共有序列引物聚合酶链反应(CP-PCR)(美国专利第4,437,975号)、随机引物聚合酶链反应(AP-PCR)(美国专利第5,413,909、5,861,245号)和基于核酸的序列扩增(NABSA)。(参见，美国专利第5,409,818、5,554,517和6,063,603号)。可以使用的其他扩增方法描述于美国专利第5,242,794、5,494,810、4,988,617号和美国序列第09/854,317号。
样品制备的其他方法和降低核酸样品复杂性的技术描述于Dong et al.,GenomeResearch 11,1418(2001)、美国专利第6,361,947、6,391,592号以及美国序列第09/916,135、09/920,491(美国专利申请公开20030096235)、09/910,292(美国专利申请公开20030082543)和10/013,598号。
已经很好地开发了许多进行多核苷酸杂交测定的方法。杂交测定程序和条件将根据应用而变化，并且根据本领域技术人员已知的一般结合方法选择。用于进行重复的和受控的杂交反应的方法和装置已经描述于美国专利第5,871,928、5,874,219、6,045,996和6,386,749、6,391,623号。
还考虑了通过产生特异性信号来检测配体与其相应受体之间的杂交。参见美国专利第5,143,854、5,578,832；5,631,734；5,834,758；5,936,324；5,981,956；6,025,601；6,141,096；6,185,030；6,201,639；6,218,803和6,225,625号，美国序列第60/364,731号和PCT申请PCT/US 99/06097(公开号WO 99/47964)。
用于信号检测和强度数据处理的方法和装置公开于，例如，美国专利第5,143,854、5,547,839、5,578,832、5,631,734、5,800,992、5,834,758、5,856,092、5,902,723、5,936,324、5,981,956、6,025,601、6,090,555、6,141,096、6,185,030、6,201,639、6,218,803和6,225,625，美国序列第60/364,731号和PCT申请PCT/US 99/06097(公开号WO 99/47964)。
本文可以使用常规的生物学方法、软件和***。用于各种目的的各种计算机程序产品和软件，诸如探头设计、数据管理、分析和仪器操作。参见美国专利第5,593,839、5,795,716、5,733,729、5,974,164、6,066,454、6,090,555、6,185,561、6,188,783、6,223,127、6,229,911和6,308,170号，可在本文中使用。
还可以使用数字微镜、硅上晶体(LCOS)、光阀阵列、激光束图案和适合于直写光刻的其他设备来产生光图案。参见，例如，美国专利第6,271,957和6,480,324号，其通过引用并入本文。
本文提供了用于形成大量不同聚合物序列的阵列的方法、装置和组合物。在一个方面，本文提供的方法和组合物涉及将辐射信号转化成在聚合物合成中特别有用的化学产物。本文公开的方法和组合物还提供阵列。在一个方面中，提供了用于在基材的选定和预定区域中合成不同聚合物阵列的方法、组合物和装置。另一方面包括那些阵列和使用它们的各种方法。
这种阵列用于例如核酸分析中。多核苷酸或核酸阵列特别适用于检查先前阐明的序列的准确性和用于检测突变和多态性。聚合物阵列也用于筛选研究，以评估其与例如受体(诸如抗体)(在肽阵列的情况下)或与核酸(在例如寡核苷酸阵列的情况下)的相互作用。例如，某些实施方案提供了肽的筛选，以确定不同组的肽中的哪一组与受体具有强结合亲和力。
在一些实施方案中，本发明形成的阵列用于竞争性测定或其他熟知的技术以筛选具有某些活性的化合物。例如，将合成或天然化合物的大量集合固定在基材的预定区域上。通过将库或提取物的每个成员的少量等分试样分配至不同区域来测试固定的(多种)化合物(或一种化合物)与各种测试组合物(诸如化学库或生物提取物的成员)的反应。在一个实施方案中，将大量人类受体沉积在基材上(每个区域中一个)以形成阵列。然后筛选与阵列的各种受体结合的植物或动物提取物。
也可以使用本发明将核酸序列固定在基材的特定位置或预定区域。在一些实施方案中，这种固定的核酸阵列通常用于基因表达监测、核酸扩增、核酸计算和核酸分析的杂交测定。
本文所述的方法和组合物具有与美国专利第5,143,854号中所论述的辐射定向方法相同的某些特征，该专利以引用的方式并入本文中。该专利中讨论的辐射定向方法涉及活化基材的预定区域，然后使基材与预选单体溶液接触。预定区域可以用例如通过遮膜示出的光源来激活(大部分以在集成电路制造中使用的光刻技术的方式)。基材的其他区域保持不活动，因为它们被遮膜阻挡而不被照射。因此，光图案限定了基材的哪些区域与给定的单体反应。通过重复活化不同组的预定区域并向其提供不同的单体组合物，在基材上或附近产生不同的聚合物阵列。
根据另一方面，不需要使用遮膜。可以在不使用光遮膜的情况下通过光来激活阵列的预定区域，例如但不限于在美国专利第6,271,957号和相关申请(母案和子案专利)中所讨论的空间光调制。
根据一个方面，在基材的表面上提供具有由酸不稳定保护基团保护的反应性官能团的接头分子。在本发明的一个优选实施方案中，在表面上，优选在具有酸清除剂的膜中提供光酸产生剂(“PAG”)。这也称为“抗蚀剂混合物(resist mixture)”。
在另一方面，抗蚀剂混合物还包含敏化剂。使用例如Thompson,L.F.；Willson,C.G.；and Bowden,M.J.,Introduction to Microlithography；American ChemicalSociety,1994,pp.212-232所讨论的众所周知的光刻方法，将基材表面上的一组选定区域暴露于辐射。
根据一个方面，通过将PAG暴露于预定波长的光，在从PAG选择的区域中产生酸。所产生的酸与受保护的基团接触足够长的时间并在适当的条件下去除保护基。根据本发明的一个方面，保护基团优选为DMT基团，并且其保护羟基。羟基可以是例如基材的一部分、接头的一部分、核苷酸或脱氧核苷酸的5′-羟基或核苷酸或脱氧核苷酸的3′-羟基。在将保护基团充分暴露于酸以去除保护基团，但对任何聚合物没有或基本上没有损害之后，优选在合适的溶剂中剥离阵列的表面，留下受保护和未受保护的基团。在一个方面，将保护基团暴露于酸至多3小时，例如至多1小时，并且通常2-30或5-15分钟。
使具有酸不稳定保护基团的单体与来自酸处理的暴露基团反应。再次用上述抗蚀剂混合物之一涂覆表面。
在一个具体的实施方案中，使具有一个带有酸不稳定保护基团的羟基和另一个带有反应性基团，优选亚磷酰胺基团的脱氧核苷酸与来自酸处理的暴露的羟基反应，使核苷酸与羟基偶联。再次用上述抗蚀剂混合物之一涂覆表面。
本文给出的解释和说明旨在使本领域的其他技术人员了解本发明、其原理以及其实际应用。所阐述的本公开的具体实施方案并非旨在穷举或限制本公开的范围。本公开的范围应当参考所附权利要求以及这些权利要求所赋予的等同物的全部范围来确定。出于所有目的将所有文章和参考文献的公开内容，包括专利申请和出版物，通过引用整体并入本文。从所附权利要求中可以得出的其他组合也是可能的，这些组合也通过引用结合到本文中。
说明性实施方案
提供以下实施例以说明所公开的组合物，但不旨在限制其范围。除非另有说明，否则所有份数和百分比均按重量计。
在硅基材(直径150mm/具有65nm厚度的二氧化硅表面层(获自Shin-EtsuMicrosci)上进行实验。通过在室温下用Nanostrip(Cyantek-KMG)处理2小时来清洁基材，用去离子水彻底冲洗，并在氮气下使用Semitool ST-280旋转冲洗干燥器(Spin RinserDryer，“SRD”)干燥。使用VCA 2500XE测角仪(AST产品)，经清洁的晶圆表现出4(±2)度的表面接触角，储存在氮气下，并且在72小时内硅烷化。
通过用N-(2-羟基乙基)-N,N-双[3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基]胺(Gelest Inc.)在95:5乙醇-水中的2％(w/v)溶液硅烷化60分钟，将清洁的基材表面用羟基烷基共价官能化。用乙醇、然后去离子水充分冲洗基材，并在SRD上在氮气下干燥。测量的最终表面接触角为51(±3)度。
实施例1：使用薄膜的通用光刻寡核苷酸合成方法
使用特殊的“自旋池(spin-cell)”反应器在基材表面上进行光刻寡核苷酸合成(参见：美国专利申请第15/200,408号)，其与市售的寡核苷酸合成仪(Biolytic Inc.)连接，该合成仪经过改良以提供给自旋池的程序化试剂递送。
使用这一布置，通过顺序添加(DMT或NNBOC)-亚磷酰胺构建单元，使用已经适用于平面基材的标准合成方案，在基材表面上合成寡核苷酸序列(G.H.McGall andJ.A.Fidanza,Methods in Molecular Biology DNA Arrays Methods and Protocols,J.B.Rampal Humana编辑,Totowa,N.J.,2001,pp.71-101)。所用的所有辅助合成试剂(活化剂、cap A、cap B、氧化剂和去封闭剂)均为获自Glen Research的标准试剂。
在进行偶联、封端和氧化步骤之后，使用标准三氯乙酸溶液将二甲氧基三苯甲基(DMT)保护的单体去封闭。通过在NXQ 9000遮膜对准器(Neutronix-Quintel，Morgan HillCA)上的开放式遮膜暴露于UV光，对NNBOC保护的单体去封闭。使用在365nm下1500mJ/cm2的暴露剂量。在暴露于对准器上之前，如下将选定的涂层材料的薄膜(例如，本文公开的高沸点液体或液体的混合物)施加到晶圆表面上：将包含在载体溶剂(诸如丙二醇一甲醚乙酸酯(PGMEA))中的1-10％的涂层材料的约4ml溶液分配到自旋池上的基材上，完全覆盖表面。将基材在750rpm下无盖旋转20秒，随后在1500rpm下旋转60秒。所得膜的厚度根据膜组合物的浓度、粘度和“粘合特性”而变化。通常，在产生均匀、稳定的膜的物质的情况下，以这种方式施加的2-3％溶液提供20-80nm范围内的最终涂层厚度(使用Alpha-SE Ellipsometer(JAWoolam Co.)进行测量)。
将涂覆的基材转移至对准器，与遮膜对准，然后使其与遮膜硬接触。在UV暴露之后，分离遮膜和晶圆，并且将晶圆从对准器取出并返回至合成器自旋池。重新开始合成程序，在按顺序添加下一单体之前，以溶剂洗涤开始以彻底去除涂层材料。
实施例2：模型寡核苷酸合成
为了定量分析寡核苷酸合成的效率，从荧光素单体开始，在可裂解的接头上合成限定长度的聚-胸苷(TN)寡核苷酸。以这种方式，所有的寡核苷酸产物可以在合成后从基材上释放，每个产物具有连接于3'端的荧光标签，允许通过HPLC进行分析。
该方法描绘在图2中，并在下面用图3中所示的各种试剂进行描述。首先，使用DMT-胸苷亚磷酰胺单体通过胸腺嘧啶-3-活化-亚磷酰胺加成的五次重复合成循环将羟烷基化基材202官能化，以在204将T5接头序列的基层添加至基材。添加DMT保护的可裂解接头单体(5’DMTCL)的基层204，使T5-CL5’OH在206处连接至基材。然后，通过添加DMT保护的荧光素接头单体(5’DMTFL)，使T5-CL-FL5’OH在208处连接至基材，开始待分析的序列。随后合成聚胸苷测试序列，在将膜施加到对准器上，使T5-CL-FL-Tn 5’OH在210处连接至基材之后，每个步骤使用光去封闭。为了进行比较，使用没有膜的“干式”曝光制备了相同的测试序列。
实施例3：用于模型寡核苷酸合成的HPLC分析的程序
在合成之后，将基材在晶圆切割机(Disco Inc.)上分割成单独的1cm×1cm芯片，以通过HPLC单独分析。为了制备用于HPLC分析的样品，将芯片放置在密封小瓶中的1ml浓NH4OH溶液中，并在55℃下加热4小时，使荧光素标记的聚胸苷寡核苷酸产物从T5接头分离(如图2所示，其中210处的T5-CL-FL-Tn 5’OH被水解以产生荧光素标记的聚胸苷寡核苷酸产物212)，并从荧光素和磷酸部分除去保护基。收集氨溶液，并在Speed-Vac离心蒸发器(ThermoFisher)上蒸发至干。然后将干燥、浓缩的产物再溶解在200μL的100mM磷酸钠水溶液缓冲液(pH 8)中。
在Shimadzu Prominence HPLC***(Shimadzu Scientific Instruments，Kyoto，Japan)上使用离子交换柱(DNA-PAC PA-100(ThermoFisher))进行HPLC分析，在520nm下进行荧光检测。用在20mM Tris pH 8(或类似的缓冲体系)中的0.4M NaClO4的线性梯度以1mLmin-1的流速进行洗脱以分离寡核苷酸产物。使用HPLC峰面积的积分来计算FL-Tn产物的相对产率，如图2中214所示。
实施例4：使用本体溶剂合成Oligo-T3
使用实施例1和2中描述的程序制备T3，不同之处在于使用本体溶剂代替溶剂膜。如实施例3所述进行HPLC分析。
表1
在大多数有机溶剂中，全长寡核苷酸产物的产率很高(>95％)。结果表明，溶剂在曝光过程中促进光解产物从基材表面扩散的能力提高了光解效率。在干燥条件下，以及在其中亚硝基酮光解产物不可溶的溶剂(水、己烷)中，保护基团光去除的效率显著较低，因此降低了全长寡核苷酸产物的产率。注意，在任何给定的曝光步骤中没有完全脱保护的任何低聚物仍可在随后的循环中经历光解。但随着合成的进行，结果将是由“n-1”长度物质组成的缩短的寡核苷酸的累积。
实施例5：使用本体溶剂的Oligo-T3合成与使用膜的Oligo-T3合成的比较
如实施例4中所述在本体溶剂中进行Oligo-T3合成。如实施例1和2所述，使用PGMEA中的10％碳酸丙烯酯的膜进行Oligo-T3合成。如实施例3所述进行HPLC分析。图4A和4B中所示的HPLC曲线表明，使用PGMEA中的10％碳酸丙烯酯膜的Oligo-T3合成与使用本体溶剂的Oligo-T3合成一样有效。
实施例6：无膜合成T5
使用实施例1和2中所述的方法制备T5，不同之处在于不施加薄膜。如实施例3所述进行HPLC分析。标称逐步效率为87％，其中N/(N+(N-1)等于55％。产物的HPLC分析如图5所示。
实施例7：用碳酸丙烯酯和乙腈膜合成T5
使用实施例1和2中所述方法制备T5。如实施例3所述进行HPLC分析。在每个光解步骤之前将10％碳酸丙烯酯在乙腈中的膜施加到基材上，并且标称逐步效率为98％，其中N/(N+(N-1)等于97％。产物的HPLC分析如图6所示。
实施例8：用二甘醇乙基己基醚(DEGEH)和丙二醇一甲醚乙酸酯(PGMEA)膜合成T5
使用实施例1和2中所述的方法制备T5，不同之处在于不施加薄膜。如实施例3所述进行HPLC分析。在每个光解步骤之前将在PGMEA中的1％DEGEH的膜施加到基材上，并且标称逐步效率为95％，其中N/(N+(N-1)等于84％。产物的HPLC分析如图7所示。
实施例9：无膜合成T10
使用实施例1和2中所述的方法制备T10，不同之处在于不施加薄膜。如实施例3所述进行HPLC分析。标称逐步效率为86％，其中N/(N+(N-1)等于42％。产物的HPLC分析如图8所示。
实施例10：用二甘醇乙基己基醚(DEGEH)和丙二醇一甲醚乙酸酯(PGMEA)膜合成T10
使用实施例1和2中所述的方法制备T10。如实施例3所述进行HPLC分析。在每个光解步骤之前将1％DEGEH和PGMEA的膜施加到基材上，并且标称逐步效率为93％，其中N/(N+(N-1)等于65％。产物的HPLC分析如图9所示。
实施例11：用3-(2-(2-乙基己氧基)乙氧基丙腈和丙二醇一甲醚乙酸酯(PGMEA)膜合成T10
使用实施例1和2中所述的方法制备T10。如实施例3所述进行HPLC分析。在每个光解步骤之前将2％3-(2-(2-乙基己氧基)乙氧基丙腈和PGMEA的膜施加到基材上，并且标称逐步效率为94％，其中N/(N+(N-1)等于75％。产物的HPLC分析如图10所示。
实施例12：用Surfynol 440和丙二醇一甲醚乙酸酯(PGMEA)膜合成T10
使用实施例1和2中所述的方法制备T10。如实施例3所述进行HPLC分析。在每个光解步骤之前将2％Surfynol 440和PGMEA的膜施加到基材上，并且标称逐步效率为94％，其中N/(N+(N-1)等于71％。产物的HPLC分析如图11所示。
实施例13：用Surfynol 440和3-甲基戊二腈和丙二醇一甲醚乙酸酯(PGMEA)膜合成T10
使用实施例1和2中所述的方法制备T10。如实施例3所述进行HPLC分析。在每个光解步骤之前将在PGMEA中的2％Surfynol 440和0.4％3-甲基戊二腈的膜施加到基材上，并且标称逐步效率为96％，其中N/(N+(N-1)等于85％。产物的HPLC分析如图12所示。
实施例14：用Surfynol 440、4-甲氧基甲基-1,3-二氧戊环-2-酮(R-(+))和丙二醇一甲醚乙酸酯(PGMEA)膜合成T10
使用实施例1和2中所述的方法制备T10。如实施例3所述进行HPLC分析。在每个光解步骤之前将1.5％Surfynol 440、0.5％4-甲氧基甲基-1,3-二氧戊环-2-酮(R-(+))和PGMEA的膜施加到基材上，并且标称逐步效率为96％，其中N/(N+(N-1)等于85％。产物的HPLC分析显示如图13所示。
实施例15：用Surfynol 440、邻苯二甲酸二乙酯和丙二醇一甲醚乙酸酯(PGMEA)膜合成T10
使用实施例1和2中所述的方法制备T10。如实施例3所述进行HPLC分析。在每个光解步骤之前将1.5％Surfynol 440、0.5％邻苯二甲酸二乙酯和PGMEA的膜施加到基材上，并且标称逐步效率为96％，其中N/(N+(N-1)等于85％。产物的HPLC分析如图14所示。
实施例16：用Surfynol 440、1.0％双(2-氰乙基醚)和丙二醇一甲醚乙酸酯(PGMEA)膜合成T10
使用实施例1和2中所述的方法制备T10。如实施例3所述进行HPLC分析。在每个光解步骤之前，将1.0％Surfynol 440、1.0％双(2-氰乙基醚)和PGMEA的膜施加到基材上，并且标称逐步效率为96％，其中N/(N+(N-1)等于85％。产物的HPLC分析如图15所示。
Claims (19)
1.一种基材，其包含用共价连接至所述基材的光不稳定基团保护的官能团；和覆盖所述基材的溶剂膜，其中所述膜的厚度小于约100μm。
2.根据权利要求1所述的基材，其中所述膜的厚度小于约100nm。
3.根据权利要求1所述的基材，其中所述光不稳定基团为NNBOC、NNPOC、MENPOC、DMBOC、PYMOC、NPPOC或DEACMOC。
4.根据权利要求1所述的基材，其中所述基材包含平坦表面，所述平坦表面包括一个或多个凸出物。
5.根据权利要求5所述的基材，其中所述凸出物包含金属、金属氧化物或金属氮化物。
6.根据权利要求6所述的基材，其中所述凸出物包含钽、金、钨或铬。
7.根据权利要求1所述的基材，其中所述膜包含酰胺、烷基亚砜、环丁砜、磷酸三烷基酯、邻苯二甲酸烷基酯、己二酸烷基酯、苯六甲酸烷基酯、环状碳酸酯、聚乙二醇(包括聚乙二醇的单烷基醚、聚乙二醇的二烷基醚、聚乙二醇的单链烷酸酯、聚乙二醇的二烷酸酯，其中分子量在约250道尔顿和约1000道尔顿之间)、聚乙氧基化多元醇、烷基腈、戊二腈、己二腈、苯基乙腈、烷基氰基乙基醚、双(2)-氰基乙基醚、乙二醇双(2)-氰基乙基醚、氰基乙酰基酯、离子液体、3-烷基-1-甲基咪唑鎓六氟磷酸盐或其混合物。
8.根据权利要求1所述的基材，其中所述膜包含分子量在约250道尔顿和约1000道尔顿之间的聚乙二醇的单烷基醚和环状碳酸酯的混合物。
9.根据权利要求1所述的基材，其中所述膜的沸点大于约250℃，大于约275℃或大于约300℃。
10.根据权利要求1所述的基材，其中所述膜的蒸气压小于约0.02mmHg，小于约0.01mmHg或小于约0.005mmHg。
11.根据权利要求1所述的基材，其中所述膜的log P在约-1和约2之间或在约-0.5和约1.5之间。
12.根据权利要求1所述的基材，其中所述膜的表面张力小于50达因/cm2或小于40达因/cm2。
13.根据权利要求1所述的基材，其中所述膜的粘度小于150cPs，小于约100cPs或小于约50cPs。
14.根据权利要求1所述的基材，其中所述膜包括一种或多种共反应剂。
15.根据权利要求1所述的基材，其中所述共反应剂是碱、酸、还原剂、氧化剂、敏化剂、光酸产生剂或极性亲核溶剂。
16.一种制备包含以光不稳定基团保护的官能团的基材的方法，所述光不稳定基团以共价连接至具有膜的所述基材，所述方法包含用以旋涂方法对所述基材涂覆膜，其中所述膜的厚度小于约100μm。
17.一种在基材上合成聚合物的方法，其包含：
(a)提供包含由光不稳定保护基团保护的官能团的基材；
(b)用溶剂膜涂覆所述基材，其中所述膜的厚度小于约100μm；
(c)照射所述光不稳定基团；
(d)去除所述膜；
(e)将具有光不稳定基团保护的官能团的另一单体偶联之所述官能团偶联；以及
(f)重复步骤b、c、d和e一次或多次以合成所述聚合物。
18.一种合成聚合物阵列的方法，其包含：
(a)提供包含由光不稳定保护基团保护的官能团的基材；
(b)用溶剂膜涂覆所述基材，其中所述膜的厚度小于约100μm；
(c)照射所述基材的选定区域以去除所述光不稳定基团；
(d)去除所述膜；
(e)将具有用光不稳定基团保护的官能团的单体偶联至所述官能团；以及
(f)用所述基材的某不同选定区域重复步骤b、d和e一次或多次，以合成所述聚合物阵列。
19.一种从共价连接至基材的单体的官能团去除光不稳定基团的方法，其包含：
用溶剂膜涂覆所述基材，其中所述膜的厚度小于约100μm；和
照射所述光不稳定基团。
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Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020064796A1 (en) * | 1989-06-07 | 2002-05-30 | Affymetrix, Inc. | Very large scale immobilized polymer synthesis |
| US6406844B1 (en) * | 1989-06-07 | 2002-06-18 | Affymetrix, Inc. | Very large scale immobilized polymer synthesis |
| US20020081715A1 (en) * | 2000-11-24 | 2002-06-27 | Hideo Tashiro | Biomolecule microarray support, biomolecule microarray using the support, and method of fabricating the support |
| US20050266148A1 (en) * | 1995-12-15 | 2005-12-01 | Affymetrix, Inc., A Delaware Corporation | Photocleavable protecting groups and methods for their use |
| WO2014078606A2 (en) * | 2012-11-14 | 2014-05-22 | Vibrant Holdings, Llc | Substrates, systems, and methods for array synthesis and biomolecular analysis |
| US20150141296A1 (en) * | 2011-05-09 | 2015-05-21 | The Arizona Board of Regents, A Body Corporate of the State of Arizona, acting for and on behalf of | Methods for performing patterned chemistry |
| US20160067667A1 (en) * | 2012-02-07 | 2016-03-10 | Vibrant Holdings, Llc | Substrates, Peptide Arrays, and Methods |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5959098A (en) * | 1996-04-17 | 1999-09-28 | Affymetrix, Inc. | Substrate preparation process |
| US6028189A (en) * | 1997-03-20 | 2000-02-22 | University Of Washington | Solvent for oligonucleotide synthesis and methods of use |
| WO2006117556A2 (en) * | 2005-05-04 | 2006-11-09 | The Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital | Materials and methods for the photodirected synthesis of oligonucleotide arrays |
| KR20090034571A (ko) * | 2007-10-04 | 2009-04-08 | 삼성전자주식회사 | 감광성 물질의 코팅을 이용한 폴리머 어레이의 제조 방법 |
| US20140161980A1 (en) * | 2012-12-10 | 2014-06-12 | Corning Incorporated | Methods and formulations for spray coating sol-gel thin films on substrates |
| WO2016124493A1 (en) * | 2015-02-02 | 2016-08-11 | Basf Se | Latent acids and their use |
| TWI559080B (zh) * | 2015-11-09 | 2016-11-21 | 新應材股份有限公司 | 正型感光性絕緣樹脂組成物塗佈溶液及其絕緣膜的製造方法 |
-
2019
- 2019-05-29 EP EP19810959.7A patent/EP3802847A4/en active Pending
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-
2022
- 2022-10-19 US US17/969,464 patent/US20230092024A1/en active Pending
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020064796A1 (en) * | 1989-06-07 | 2002-05-30 | Affymetrix, Inc. | Very large scale immobilized polymer synthesis |
| US6406844B1 (en) * | 1989-06-07 | 2002-06-18 | Affymetrix, Inc. | Very large scale immobilized polymer synthesis |
| US20050266148A1 (en) * | 1995-12-15 | 2005-12-01 | Affymetrix, Inc., A Delaware Corporation | Photocleavable protecting groups and methods for their use |
| US20020081715A1 (en) * | 2000-11-24 | 2002-06-27 | Hideo Tashiro | Biomolecule microarray support, biomolecule microarray using the support, and method of fabricating the support |
| US20150141296A1 (en) * | 2011-05-09 | 2015-05-21 | The Arizona Board of Regents, A Body Corporate of the State of Arizona, acting for and on behalf of | Methods for performing patterned chemistry |
| US20160067667A1 (en) * | 2012-02-07 | 2016-03-10 | Vibrant Holdings, Llc | Substrates, Peptide Arrays, and Methods |
| WO2014078606A2 (en) * | 2012-11-14 | 2014-05-22 | Vibrant Holdings, Llc | Substrates, systems, and methods for array synthesis and biomolecular analysis |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20230092024A1 (en) | 2023-03-23 |
| US20190366292A1 (en) | 2019-12-05 |
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