CN112516389A - 一种构建多功能双水凝胶微珠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种多功能双水凝胶微珠的制备方法,加入罗丹明B的羧甲基壳聚糖水溶液为分散相,将EDC和NHS的有机溶液作为另一个分散相;甲基硅油作为连续,制备羧甲基壳聚糖微球作为凝胶微球1;将丙烯酸羟丙酯HPA、丙烯酸AA、N,N‑亚甲基双丙烯酰胺MBA、氯化镁、H2O2和光引发剂的有机溶溶液为前驱体溶液;甲基硅油作为连续相,聚合获得聚HPA‑co‑AA水凝胶微球作为凝胶2;将凝胶微球1和凝胶微球2分别分散到甲基硅油中;通过调控两相的流体速度,实现凝胶1和凝胶2的自组装,得到凝胶1和凝胶2发生主客体相互作用的双氢键结合的多功能双水凝胶微珠DHBM。该方法易于操作和通用,实现伤口“外部环境”和“内部环境”pH值的精确调节,加速伤口的愈合。
Description
技术领域
本发明涉及一种构建多功能双水凝胶微珠的制备方法,尤其涉及一种构建具有可调节氢离子的多功能双水凝胶微珠加速皮肤再生的制备方法。
背景技术
皮肤是人体表面积最大的器官。它是保护内部组织免受机械损伤、微生物感染、紫外线辐射和极端温度影响的关键结构。这使得它很容易受到伤害,对个体患者和医疗经济都有重大影响。然而,伤口愈合是人体最复杂的过程之一,恢复皮肤的完整性涉及多种细胞类型的时空同步,在止血、炎症、细胞生长、上皮再生和重塑具有不同的作用。随着单细胞技术的发展,人们有可能发现这些细胞类型中的表型和功能异质性。阐明每种细胞类型的作用及其相互间的相互作用对于理解正常伤口闭合的机制非常重要。微环境的变化,包括机械力、氧水平、趋化因子、细胞外基质和创面pH的变化,直接影响细胞的募集和活化,导致伤口愈合状态受损。令人惊讶的是,现有的干预措施并没有对局势产生重大影响。虽然有几种治疗伤口愈合:(1)自体组织移植,(2)异体组织移植的方法,(3)驻细胞的重新编程,但这方法的效果都不高。因此,需要更有效的治疗伤口愈合。
随着单细胞技术的发展,有可能发现皮肤修复需要几种不同细胞类型的复杂同步,并了解这些细胞类型的表型和功能异质性。阐明每种细胞类型的作用及其相互作用对于理解正常伤口闭合的机制十分重要。微环境的变化,包括机械力,氧气水平,趋化因子,细胞外基质和伤口的pH,直接影响细胞的募集和活化,导致伤口愈合受损。一个特别重要的领域是细胞内和细胞外pH,因为细胞过程(酶活性,大分子合成,代谢产物的运输)和细胞周期过程(炎症,胶原蛋白形成和血管生成)也取决于细胞内和细胞外pH。调节伤口的pH值可以提供感染风险的早期预警和不同愈合阶段的指标,这无疑有助于有效的伤口管理。因此,利用简易有效、低成本的方法快速制备可调节创面pH的多功能双水凝胶微珠,实现伤口“外部环境”和“内部环境”pH值的精确调节,并促进脂肪细胞参与该过程。在伤口修复的过程中,脂肪细胞层保护伤口并为新的肉芽组织提供能量,以加速伤口愈合,脂肪细胞通过促进M2巨噬细胞的极化来加速血管再生和组织重塑。
发明内容
本发明的目的在于为了改进现有技术的不足而提供了一种构建具有可调节氢离子加速皮肤再生的多功能双水凝胶微珠制备方法,该方法易于操作和通用,实现伤口“外部环境”和“内部环境”pH值的精确调节,加速伤口的愈合。
本发明的技术方案为:一种构建多功能双水凝胶微珠的制备方法,其具体步骤如下:
a.将羧甲基壳聚糖溶于水中,制得羧甲基壳聚糖溶液,加入一定量的罗丹明B至溶液中,最后注入注射器用作分散相;
b.将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC和N-羟基琥珀酰亚胺NHS添加到有机溶剂中,充分搅拌使其溶解;将溶解后的溶液注入到注射器中作为另一个分散相;
c.将两个装有分散相的注射器连接到Y型微流控芯片,并将甲基硅油作为连续相连接到另一个通道,通过调节两个分散相和甲基硅油连续相的流速,制备直径不同的羧甲基壳聚糖微球作为凝胶微球1;
d.将丙烯酸羟丙酯HPA、丙烯酸AA、N,N-亚甲基双丙烯酰胺MBA、氯化镁、H2O2和光引发剂溶解在有机溶剂中,搅拌形成前驱体溶液;
e.将d得到的前驱体溶液作为分散相注入到注射器中并连接到Y型微流体芯片上,将甲基硅油作为连续相连接到Y型微流体芯片的另一端,通过调节分散相和甲基硅油连续相的流速,并借助紫外线诱导自由基聚合获得直径不同的聚HPA-co-AA水凝胶微球作为凝胶2;
f.将凝胶微球1和凝胶微球2分别加入到甲基硅油中直至微球1和微球2能在甲基硅油中均匀分散开,然后注射到注射器中,并将注射器连接Y型微流体芯片的两端;通过调控两相的流体速度,实现凝胶1和凝胶2的自组装,得到凝胶1和凝胶2发生主客体相互作用的双氢键结合的多功能双水凝胶微珠DHBM。
优选步骤a中所述的羧甲基壳聚糖溶液中的羧甲基壳聚糖的质量浓度为2-5%;所述的罗丹明B的加入质量为羧甲基壳聚糖溶液质量的0.1-0.6%。
优选步骤b中所述的有机溶剂为二甲基亚砜DMSO或者N-N二甲基甲酰胺DMF;步骤b中所述的分散相中EDC的浓度为1.5-4g/L;NHS的浓度为1.5-4g/L,其中EDC:NHS的质量比为0.375-2.67。
优选步骤c中所述的微流体芯片的通道直径为1-4mm;所述的微流体芯片的长度为5-7cm;所述的两个分散相流速分别为1-5mL/h,1-5mL/h;所述的连续相相流速为5-30mL/h。
优选步骤c中所述的羧甲基壳聚糖微球的直径为0.9-1.8mm。
优选步骤d中所述光引发剂为1173或者2959光引发剂;所述有机溶剂为N-N-二甲基甲酰胺DMF或二甲基亚砜DMSO;步骤d中所述的前驱体溶液中HPA的质量浓度为15%-30%;AA的质量浓度为12.8%-35%;MBA的质量浓度为0.165%-0.24%;MgCl2的质量浓度为2.5%-4.29%;H2O2的质量浓度为2.5%-4.3%;引发剂的质量浓度为2.5%-4.3%;其中HPA:AA的质量比为0.42-2.34。
优选步骤e中所述的Y型微流体芯片的通道直径为1-4mm;所述的微流体芯片的长度为5-7cm;;所述的分散相流速为1-5mL/h,;所述的连续相相流速为5-30mL/h。
优选步骤e中所述的聚HPA-co-AA微球的直径为0.9-1.8mm;聚HPA-co-AA微球的机械强度为0.13-0.25MPa;所述的聚HPA-co-AA微球的自愈合效率为86%-92%。
优选步骤f中所述的微流体芯片的通道直径为1-3mm;所述的微流体芯片的长度为5-7cm;所述的两相流速均为2-30mL/h。
我们开发出一种新颖而通用的设计策略,可通过微流体宏观自组装生产双氢键结合的主客体凝胶微珠(DHBM),该微珠可精确调节伤口的pH并具有出色的伤口修复性能。DHBM不仅促进了脂肪细胞的活化,巨噬细胞极化以促进血管生成,而且还加速了成纤维细胞的增殖并促进了伤口的愈合。此外,在凝胶1和凝胶2之间固有的丰富的分子间氢键和主体-客体的相互作用力的驱动下,我们首次通过逐层自成膜实现了宏观定向的线性,平面和三维有序结构组装方法并应用于伤口修复。更重要的是,在两个交联的宿主和客体水凝胶微珠的协同作用下,维持了氧气和二氧化碳之间的平衡,不仅减少了脂肪细胞的缺氧,而且还促进了细胞的有氧代谢,从而维持了血管伤口表面的增生。因此,DHBM的这种新的制备策略可以指导材料的多结构设计,并促进各种三维组织材料和人造皮肤在微流控技术的发展。
有益效果:
1、本发明制备的多功能双水凝胶微珠具有直径大小可调,形貌可控的特点。
2、本发明制备的多功能双水凝胶微珠的制备方法设备简单,操作方便,且能够实现大规模制备。
3、本发明制备的多功能双水凝胶微珠具有优异的自愈合性能和溶胀性能。
4、本发明制备的多功能双水凝胶微珠具有优良的机械强度和拉伸性能。
4、本发明制备的多功能双水凝胶微珠对创面pH具有精准的调节功能。
5、本发明制备的多功能双水凝胶微珠具有优良的抗菌性能。
6、本发明制备的多功能双水凝胶微珠可以维持创面中氧气和二氧化碳之间的平衡,不仅减少了脂肪细胞的缺氧,而且还促进了细胞的有氧代谢,从而维持了血管伤口表面的增生。
7、本发明制备的多功能双水凝胶微珠可促进脂肪细胞的活化,诱导巨噬细胞极化,加速成纤维细胞的增殖并促进伤口的愈合的功能。
附图说明
图1为实施例1制备的多功能双水凝胶微珠优异的溶胀性能图;
图2为实施例2制备的多功能双水凝胶微珠的拉伸强度和弹性性能图;
图3为实施例3制备的多功能双水凝胶微珠抗菌活性图;
图4为实施例3制备的多功能双水凝胶微珠促进脂肪细胞活化图以及促进肉芽生长图。
具体实施方式
以下通过具体实施例说明本发明,但本发明并不仅限于以下实例。
实施例1
将2g羧甲基壳聚糖溶于98g水中,制得2%羧甲基壳聚糖溶液,加入0.1g罗丹明B以便观察水凝胶微球,注入到10mL注射器中当作分散相;然后将0.1g EDC和0.06g NHS加入到40mL二甲基亚砜(DMSO)中,并通过磁力搅拌使其溶解。将溶解后的溶液注入到10mL注射器中作为另一个分散相。最后将两个装有分散相溶液的注射器连接到通道直径为1mm,长度为5cm的三通道芯片中,并将甲基硅油作为连续相连接到三通道微流体芯片的另一个通道中,将两个分散相的流速分别调节为1mL/h,1mL/h,然后将甲基硅油作为连续相并将其流速调节为5mL/h,制备直径为1.8mm的羧甲基壳聚糖微球作为凝胶1;
将3g HPA,7g AA,0.033g MBA,0.5g氯化镁,0.5g H2O2、0.5g光引发剂1173溶解在8.467g N-N二甲基甲酰胺中在室温下于烧杯中剧烈搅拌形成前驱体溶液。然后将前驱体溶液作为非连续相注入到10mL注射器中并连接到通道为1mm,长度为5cm的Y型微流体芯片上,并将甲基硅油作为连续相连接到Y型微流体芯片的另一端。最后将分散相的流速调节为1mL/h,连续相的流速调节为5mL/h,并借助紫外线诱导自由基聚合获得直径为1.8mm的聚(HPA-co-AA)水凝胶微球作为凝胶2,所得到的聚(HPA-co-AA)微球具有优良的溶胀性能,如图1所示;所获得的聚(HPA-co-AA)微球具有优异的机械强度0.13MPa以及优良的拉伸性能;所获得的聚(HPA-co-AA)微球的自愈合效率可达到86%。
将凝胶微球1和凝胶微球2分别加入到甲基硅油中直至微球1和微球2能在甲基硅油中均匀分散开,然后分别注射到两个10mL的注射器中,并将两个注射器连接到通道直径为3mm,长度为5cm的Y型微流体芯片的两端。将两相的流体速度分别调控在2mL/h和10mL/h,实现凝胶1和凝胶2的自组装,得到凝胶1和凝胶2发生主客体相互作用的双氢键结合的主客体凝胶微珠(DHBM)。所获得的主客体凝胶微珠(DHBM)对葡萄球菌和大肠杆菌具有优良的抗菌活性,对葡萄球菌和大肠杆菌的杀死率分别达到89%,92%;同时在第11天后能在创面上形成一层脂肪保护墙,最终形成肉芽组织。
实施例2
将4g羧甲基壳聚糖溶于96g水中,制得4%羧甲基壳聚糖溶液,加入0.3g罗丹明B以便观察水凝胶微球,注入到50mL注射器中当作分散相;然后将0.12g EDC和0.32g NHS加入到80mLN-N二甲基甲酰胺(DMF)中,并通过磁力搅拌使其溶解。将溶解后的溶液注入到50mL注射器中作为另一个分散相;最后将两个装有分散相溶液的注射器连接到通道直径为3mm,长度为6cm的三通道微流体芯片中,并将甲基硅油作为连续相连接到三通道微流体芯片的另一个通道中,将两个分散相的流速分别调节为3mL/h,3mL/h,然后将甲基硅油作为连续相并将其流速调节为15mL/h,制备直径为1.4mm的羧甲基壳聚糖微球作为凝胶1;
将20g HPA,20g AA,0.184g MBA,2.68g氯化镁,2.68g H2O2、2.68g光引发剂2959溶解在31.776g二甲基亚砜(DMSO)中在室温下于烧杯中剧烈搅拌形成前驱体溶液。然后将前驱体溶液作为非连续相注入到50mL注射器中并连接到通道直径为3mm,长度为6cm的Y型微流体芯片上,并将甲基硅油作为连续相连接到Y型微流体芯片的另一端。最后将分散相的流速调节为3mL/h,连续相的流速调节为15mL/h,并借助紫外线诱导自由基聚合获得直径为1.4mm的聚(HPA-co-AA)水凝胶微球作为凝胶2。所得到的聚(HPA-co-AA)微球具有优良的溶胀性能;所获得的聚(HPA-co-AA)微球具有优异的机械强度0.2MPa以及优良的拉伸性能,如图2所示;所获得的聚(HPA-co-AA)微球的自愈合效率可达到90%。
将凝胶微球1和凝胶微球2分别加入到甲基硅油中直至微球1和微球2能在甲基硅油中均匀分散开,然后分别注射到两个50mL的注射器中,并将两个注射器连接到通道直径为2mm,长度为6cm的Y型微流体芯片的两端。将两相的流体速度分别调控在10mL/h和30mL/h,实现凝胶1和凝胶2的自组装,得到凝胶1和凝胶2发生主客体相互作用的双氢键结合的主客体凝胶微珠(DHBM)。所获得的主客体凝胶微珠(DHBM)对葡萄球菌和大肠杆菌的杀死率分别达到90%,95%;同时在第9天后能在创面上形成一层脂肪保护墙,最终形成肉芽组织
实施例3
将7.5g羧甲基壳聚糖溶于142.5g水中,制得5%羧甲基壳聚糖溶液,加入0.6g罗丹明B以便观察水凝胶微球,注入到100mL注射器中当作不连续相;然后将0.48g EDC和0.18gNHS加入到120mL二甲基亚砜(DMSO)中,并通过磁力搅拌使其溶解。将溶解后的溶液注入到100mL注射器中作为另一个分散相;最后将两个装有分散相溶液的注射器连接到通道直径为4mm,长度为7cm的三通道芯片的Y型通道中,并将甲基硅油作为连续相连接到三通道微流体芯片的另一个通道中,将两个分散相的流速分别调节为5mL/h,5mL/h,然后将甲基硅油作为连续相并将其流速调节为30mL/h,制备直径为0.9mm的羧甲基壳聚糖微球作为凝胶1;
将42g HPA,18g AA,0.33g MBA,6g氯化镁,6g H2O2、6g光引发剂2959溶解在61.67g N-N二甲基甲酰胺中在室温下于烧杯中剧烈搅拌形成前驱体溶液。然后将前驱体溶液作为非连续相注入到100mL注射器中并连接到通道直径为3mm,直径为7cm的Y型微流体芯片上,并将甲基硅油作为连续相连接到Y型微流体芯片的另一端。最后将分散相的流速调节为5mL/h,连续相的流速调节为30mL/h,并借助紫外线诱导自由基聚合获得直径为0.9mm的聚(HPA-co-AA)水凝胶微球作为凝胶2。所得到的聚(HPA-co-AA)微球具有优良的溶胀性能;所获得的聚(HPA-co-AA)微球的具有优异的机械强度为0.25MPa;所获得的聚(HPA-co-AA)微球的自愈合效率可达到92%。
将凝胶微球1和凝胶微球2分别加入到甲基硅油中直至微球1和微球2能在甲基硅油中均匀分散开,然后分别注射到两个100mL的注射器中,并将两个注射器连接到通道直径为1.2mm,长度为7cm的Y型微流体芯片的两端。将两相的流体速度分别调控在30mL/h和2mL/h,实现凝胶1和凝胶2的自组装,得到凝胶1和凝胶2发生主客体相互作用的双氢键结合的主客体凝胶微珠(DHBM)。所获得的主客体凝胶微珠(DHBM)对葡萄球菌和大肠杆菌具有优良的抗菌活性,如图3所示,可以看出凝胶微珠(DHBM)可以对葡萄球菌和大肠杆菌的杀死率分别达到89%,94%;同时在第10天后能在创面上形成一层脂肪保护墙,最终形成肉芽组织,如图4所示。
Claims (9)
1.一种构建多功能双水凝胶微珠的制备方法,其具体步骤如下:
a.将羧甲基壳聚糖溶于水中,制得羧甲基壳聚糖溶液,加入罗丹明B至溶液中,用作分散相;
b.将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC和N-羟基琥珀酰亚胺NHS添加到有机溶剂中,搅拌使其溶解;将溶解后的溶液作为另一个分散相;
c.将两个装有分散相的注射器连接到Y型微流控芯片,并将甲基硅油作为连续相连接到另一个通道,通过调节两个分散相和甲基硅油连续相的流速,制备直径不同的羧甲基壳聚糖微球作为凝胶微球1;
d.将丙烯酸羟丙酯HPA、丙烯酸AA、N,N-亚甲基双丙烯酰胺MBA、氯化镁、H2O2和光引发剂溶解在有机溶剂中,搅拌形成前驱体溶液;
e.将d得到的前驱体溶液作为分散相注入到注射器中并连接到Y型微流体芯片上,将甲基硅油作为连续相连接到Y型微流体芯片的另一端,通过调节分散相和甲基硅油连续相的流速,并借助紫外线诱导自由基聚合获得聚HPA-co-AA水凝胶微球作为凝胶2;
f.将凝胶微球1和凝胶微球2分别加入到甲基硅油中直至微球1和微球2能在甲基硅油中均匀分散开,然后注射到注射器中,并将注射器连接Y型微流体芯片的两端;通过调控两相的流体速度,实现凝胶1和凝胶2的自组装,得到凝胶1和凝胶2发生主客体相互作用的双氢键结合的多功能双水凝胶微珠DHBM。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤a中所述的羧甲基壳聚糖溶液中的羧甲基壳聚糖的质量浓度为2-5%;所述的罗丹明B的加入质量为羧甲基壳聚糖溶液质量的0.1-0.6%。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤b中所述的有机溶剂为二甲基亚砜DMSO或者N-N二甲基甲酰胺DMF;步骤b中所述的分散相中EDC的浓度为1.5-4g/L;NHS的浓度为1.5-4g/L,其中EDC:NHS的质量比为0.375-2.67。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤c中所述的微流体芯片的通道直径为1-4mm;所述的微流体芯片的长度为5-7cm;所述的两个分散相流速分别为1-5mL/h,1-5mL/h;所述的连续相相流速为5-30mL/h。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤c中所述的羧甲基壳聚糖微球的直径为0.9-1.8mm。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤d中所述光引发剂为1173或者2959光引发剂;所述有机溶剂为N-N-二甲基甲酰胺DMF或二甲基亚砜DMSO;步骤d中所述的前驱体溶液中HPA的质量浓度为15%-30%;AA的质量浓度为12.8%-35%;MBA的质量浓度为0.165%-0.24%;MgCl2的质量浓度为2.5%-4.29%;H2O2的质量浓度为2.5%-4.3%;引发剂的质量浓度为2.5%-4.3%;其中HPA:AA的质量比为0.42-2.34。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤e中所述的Y型微流体芯片的通道直径为1-4mm;所述的微流体芯片的长度为5-7cm;;所述的分散相流速为1-5mL/h,;所述的连续相相流速为5-30mL/h。
8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤e中所述的聚HPA-co-AA微球的直径为0.9-1.8mm;聚HPA-co-AA微球的机械强度为0.13-0.25MPa;所述的聚HPA-co-AA微球的自愈合效率为86%-92%。
9.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于步骤f中所述的微流体芯片的通道直径为1-3mm;所述的微流体芯片的长度为5-7cm;所述的两相流速均为2-30mL/h。
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CN104173294A (zh) * | 2014-08-25 | 2014-12-03 | 重庆大学 | 基于微流控液滴生成技术的pva微球制备方法 |
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