CN112512999B - 新型联苯衍生物化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种新型联苯衍生物化合物或其药学上可接受的盐。本发明的联苯衍生物化合物或其药学上可接受的盐是用于提高Nm23‑H1/NDPK活性的物质，并且可以抑制癌症的转移和成长，因此，不仅在预防、改善和治疗癌症方面，而且在抑制癌症转移方面均显示优异的效果。

Description

新型联苯衍生物化合物及其用途
技术领域
本发明涉及一种新型联苯衍生物化合物及其用途，更特别地，涉及一种新型联苯衍生物化合物；一种用于治疗或预防癌症的药物组合物，其包含该新型联苯衍生物化合物或其药物学可接受的盐；一种治疗或预防癌症的方法，其包括施用药物组合物的步骤；一种用于抑制癌症转移的组合物，其包含该新型联苯衍生物化合物或其药物学可接受的盐；一种抑制癌症转移的方法，其包括施用药物组合物的步骤；一种用于预防或改善癌症的食品组合物，其包含该新型联苯衍生物化合物或其药物学可接受的盐，以及该联苯衍生物化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
背景技术
癌症转移(肿瘤转移Tumor metastasis)是决定癌症患者预后的最重要因素之一，也是癌症相关死亡的一个主要原因。尽管已经做出许多努力以通过癌症治疗，包括手术、放射疗法和化学疗法的方法使患者存活，但是仍在努力提高癌症患者的生存率。癌症转移研究领域是克服癌症的最后策略之一，对癌症转移抑制剂(肿瘤转移抑制剂cancermetastasis suppressor)的研究对于开发抑制癌症转移的药物至关重要。
Nm23是编码参与正常组织的发育和分化的蛋白质的基因，并且已经报道了Nm23在各种转移性细胞系中表达降低。通常，由150至180个氨基酸组成的Nm23蛋白包含亮氨酸拉链基序(leucine zipper motif)，并具有核苷二磷酸激酶(nucleoside diphosphatekinase,NDPK)活性。特别是已经发现Nm23-H1在癌症转移和其他各种细胞机制中起重要作用，例如细胞增殖、胚胎发育、分化和肿瘤形成。癌症转移通过多步骤的过程发生，其中原发肿瘤(primary tumor)组织中的癌细胞首先侵入血管，然后穿过血管，存活并在次级部位(secondary site)形成新的群落(colony)。已经发现Nm23，一种NDPK(核苷二磷酸激酶，nucleotide diphosphate kinase)，是一种利用ATP将NDP(UDP、GDP和CDP)转换为NTP(UTP、GTP和CTP)的蛋白质，也是一种调节细胞内NTP水平的酶。另外，已经发现Nm23-H1的过表达与癌细胞侵袭的减少密切相关。例如，WO1997-035024公开了通过对癌细胞施用包括NDPK和核苷类似物的酶的组合来治疗癌症的方法。
基于该发现，研究已经朝着提高Nm23的表达或用细胞可透过(cell permeable)的Nm23-H1治疗的方向进行。具体地，已经证实了用MPA(Medroxyprogesterone acetate，乙酸甲羟孕酮)处理可以增加Nm23-H1的表达水平。该现象被认为是一种通过MPA治疗来抑制癌症转移的机制。然而，由于用MPA治疗除了提高Nm23-H1的水平以外还导致了意想不到的细胞内应答，因此MPA尚未被用作药物。
另外，近年来，已经提出了使用细胞可透过的Nm23-H1来抑制癌症转移的方法。细胞可透过的Nm23-H1以与可以穿过细胞膜的转运肽(transporter peptide)融合的形式引入细胞。结果，证实了用细胞可透过的Nm23-H1治疗显示出癌症转移抑制活性。然而，为了将这种细胞可透过的Nm23-H1用作蛋白质药物，其体内稳定性仍然是需要克服的挑战。另外，由于用于抑制癌症转移的药物在治疗时短时间内未显示出明显的效果，因此存在一个实际问题即不能选择昂贵的药物，例如蛋白质药物。
发明内容
技术问题
本发明人进行了广泛的研究并且付出巨大的努力，开发了能够更有效地抑制癌症发展和转移的药剂，结果发现使用新开发的联苯衍生物可以预防癌症的发展，治疗已发展的癌症并抑制已发展的癌症的转移，从而完成本发明。
技术方案
本发明的一个目的是提供一种新型联苯衍生物化合物。
本发明的另一个目的是提供一种用于治疗或预防癌症的药物组合物，该药物组合物包含新型联苯衍生物化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的又一个目的是提供一种用于治疗或预防癌症的方法，该方法包括施用药物组合物的步骤。
本发明的又一个目的是提供一种用于抑制癌症转移的药物组合物，该药物组合物包含新型联苯衍生物化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的又一个目的是提供一种用于抑制癌症转移的方法，该方法包括施用药物组合物的步骤。
本发明的进而又一个目的是提供一种用于预防或改善癌症的食品组合物，其包含新型联苯衍生物化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的进而又一个目的是提供联苯衍生物化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
有利效果
根据本发明的式1新型联苯衍生物化合物或其药学上可接受的盐是一种Nm23-H1/NDPK活性增强物质，可以抑制癌症转移和生长。因此，本发明的组合物不仅在预防、改善和治疗癌症方面，而且在抑制癌症转移方面均显示优异的效果。
附图简要说明
图1显示了评估在不同浓度下实施例1的化合物(B038)的NDPK活性增强效果的结果。
图2显示了评估实施例1(Exp.1)的化合物的侵袭抑制效果的结果。
图3显示了证实用实施例1的化合物治疗的癌症转移抑制的结果。
实施发明的最佳方式
为了实现上述目的，本发明的一个方面提供了下式1的新型联苯衍生物化合物或其药学上可接受的盐：
[式1]
Figure BDA0002921549980000041
其中，
L是选自-(C-C)-、-(NH-C(＝O))-、-(C(＝O)-NH)-和
Figure BDA0002921549980000042
构成的组中的任一种；和
R1至R4各自独立地为氢、羟基或C1至C3的烷氧基；其中C1至C3的烷氧基是选自甲氧基、乙氧基和丙氧基构成的组中的任一种。
优选地，式1化合物中的R1至R4各自独立地为羟基或甲氧基。更优选地，式1化合物中的R1至R4各自独立地为羟基或甲氧基且具有至少两个甲氧基。
另外，根据本发明的一个实施方式，式1化合物是选自以下化合物构成的组中的任一种：
Figure BDA0002921549980000051
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在药学领域中通常使用的盐。盐的实例包括：与钙、钾、钠、镁等形成的无机离子盐；与盐酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、高氯酸、硫酸等形成的无机酸盐；与乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、丙酸、乳酸、乙醇酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡萄糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸、氢碘酸等形成的有机酸盐；与甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸等形成的磺酸盐；与甘氨酸、精氨酸、赖氨酸等形成的氨基酸盐；和与三甲胺、三乙胺、氨、吡啶、甲基吡啶等形成的胺盐。然而，在本发明中指的盐的类型不限于以上列出的盐。
本发明的另一方面提供了一种用于制备式1的联苯衍生物化合物的方法。
该联苯衍生物可以通过以下反应方案1、2或3所示的反应路线通过连续或会聚的合成路线来生产。
[反应方案1]
Figure BDA0002921549980000061
式1化合物是通过将溴化三苯基膦衍生物与2-溴苯甲醛反应，然后在氧化铂存在下与氢进行还原反应，之后与硼酸频哪醇酯衍生物、碳酸钾和四(三苯基膦)钯反应来合成。
因此，可以制备实施例5至11的化合物。
在上述反应方案1中，R各自独立地为氢或C1-C3烷基，优选氢或甲基。
[反应方案2]
Figure BDA0002921549980000062
在上述反应方案2中，实施例1的化合物可以通过在Pd/C的存在下与氢进行还原反应来合成。
另外，在上述反应方案2中，实施例2的化合物可以通过将NaHCO3水溶液添加至2-(3,4-二甲氧基苯乙烯基)-3'4'-二甲氧基联苯后进行反应来合成。
在上述反应方案2中，R1至R4如式1中所定义，且L1为-(C-C)-或
Figure BDA0002921549980000071
[反应方案3]
Figure BDA0002921549980000072
在上述反应方案3中，实施例3和4的化合物可以通过在把Pd催化剂和碳酸钾(3.0当量)加入二恶烷和蒸馏水中后，使上述硼酸衍生物与反应物反应来合成。
在上述反应方案3中，R1至R4如式1中所定义，且L2为-(NH-C(＝O))-或-(C(＝O)-NH)-。
根据本发明的一个实施方式，式1的联苯衍生物化合物可以根据反应方案中所示的顺序合成，但是也可以通过本文提出的方法或类似方法合成。因此，其合成路线不限于反应方案中所示的路线。起始原料是商业上可获得的，或者可以通过与下面所示的方法类似的方法来制备。
通过上述方法合成的联苯衍生物化合物或中间体的分离和纯化可以通过在制药领域中使用的任何合适的分离或纯化方法进行，例如过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法、厚层色谱法、制备型低压或高压液相色谱法，或这些方法的组合。
本发明的又一方面提供了一种用于治疗或预防癌症的药物组合物，该药物组合物包含式1的联苯衍生物化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
在本发明中，所述癌症没有特别限制，只要其可以通过根据本发明提供的式1的联苯衍生物化合物或其药学上可接受的盐治疗或预防即可。在一个示例中，癌症可以是乳腺癌、肺癌、黑素瘤、***癌、结肠直肠癌、膀胱癌、骨癌、血液癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、骨髓癌、直肠癌、咽喉癌(throat cancer)、喉癌(laryngeal cancer)、食道癌、胰腺癌、胃癌、舌癌、皮肤癌、脑瘤、子宫癌、头或颈癌、胆囊癌、口腔癌、结肠癌、***癌、中枢神经***肿瘤、肝癌、大肠癌等。在另一个示例中、癌症可以是乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、皮肤癌等。
根据本发明的一个实施方式，式1的联苯衍生物化合物或其药学上可接受的盐是一种增强Nm23-H1/NDPK活性的物质，并且可抑制癌症转移和生长。
因此，式1的联苯衍生物化合物或其药学上可接受的盐不仅在癌症的预防或治疗方面表现出效果，还在抑制癌症转移方面表现出效果。
如本文所用，术语“治疗”是指通过施用联苯衍生物化合物或其药学上可接受的盐来改善或有益地改变癌症症状的任何活动。
如本文所用，术语“预防”是指通过施用联苯衍生物化合物或其药学上可接受的盐来抑制或延缓癌症的任何活动。
本发明的药物组合物可以包括基于组合物的总重量的0.001至80wt％，具体地0.001至70wt％，更具体地0.001至60wt％的联苯衍生物化合物或其药学上可接受的盐，但不限于此。
对于给药，本发明的药物组合物除包含式1的联苯衍生物化合物或其药学上可接受的盐之外，可进一步包含至少一种药学上可接受的载体。作为药学上可接受的载体，可以使用盐水、无菌水、林格氏溶液、缓冲盐水、右旋糖溶液、麦芽糊精溶液、甘油、乙醇或其中两种或更多种的混合物。如果必要，药物组合物可以包含其他常规添加剂，例如抗氧化剂、缓冲剂和抑菌剂。另外，药物组合物可通过进一步添加稀释剂、分散剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂配制成可注射制剂，例如水溶液剂、悬浮剂或乳剂，或者是丸剂、胶囊剂、颗粒剂或片剂。因此，本发明的药物组合物可以是以贴剂、液体剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂、栓剂等形式。这些制剂可通过任何用于本领域的制剂的常规制备方法或在雷明顿药物科学(Remington's Pharmaceutical Science)(最新版)，Mack出版公司，伊斯顿宾夕法尼亚州中公开的方法制备，并且可以根据每种病症或其成分以不同的形式制备。
本发明的药物组合物可以根据所需方法经口服或肠胃外(例如，静脉内，皮下，腹腔内或局部)施用，并且其施用剂量可以在很宽的范围内，这取决于患者的体重、年龄、性别、健康状况和饮食、给药持续时间、给药方式、***率和疾病的严重程度。本发明的式1化合物可以每天一次或几次，以约1至1000mg/kg，优选5至100mg/kg的日剂量施用。
本发明的药物组合物除了包含式1的联苯衍生物化合物或其药学上可接受的盐之外，可以进一步包含至少一种活性成分，其表现出的药物作用与式1的联苯衍生物化合物或其药学上可接受的盐的作用相同或相似。
本发明也提供了用于治疗或预防癌症的方法，该方法包括向有患癌风险或已患癌症的受试者施用用于治疗或预防癌症的联苯衍生物化合物、其药学上可接受的盐或药物组合物的步骤。
此处术语“联苯衍生物化合物”、“药学上可接受的盐”、“治疗”和“预防”如上定义。
如本文所用，术语“受试者”是指已患癌症或有患癌风险的所有动物，包括人类、大鼠、小鼠和家畜。在特定的示例中，受试者可以是包括人类的哺乳动物。
本发明的药物组合物以治疗有效量施用。术语“治疗有效量”是指足以以适用于任何医学治疗的合理的收益/风险比来治疗疾病的量。药物组合物的有效剂量水平可以根据以下因素确定，所述因素包括受试者的类型、疾病严重程度、年龄和性别、药物活性、对药物的敏感性、给药持续时间、给药途径、***率、治疗持续时间、与该组合物组合使用的药物、以及医学领域众所周知的其他因素。例如，联苯衍生物化合物或其药学上可接受的盐可以以日剂量为0.01至500mg/kg，具体地日剂量为10至100mg/kg施用，并且施用可以每天进行一次或多次。
本发明的治疗方法也包括通过施用式1的化合物，在症状发作之前抑制或避免疾病的症状以及解决疾病本身。在疾病或病症的管理中，特定活性成分的预防或治疗剂量可以根据疾病或病症的性质(nature)和严重性以及活性成分的施用途径而变化。剂量和剂量的施用频率也将根据年龄、体重和个体患者的反应而变化。考虑了这些因素，本领域技术人员可以容易地选择合适的剂量方案。另外，本发明的治疗方法可以进一步包括将治疗有效量的对治疗该疾病有帮助的另外的活性药剂与式1的化合物一起施用，其中所述另外的活性药剂可能表现出与式1的化合物协同或辅助作用。
本发明也提供了一种用于抑制癌症转移的药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的式1的联苯衍生物化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供了用于抑制癌症转移的方法，该方法包括将用于抑制癌症转移的组合物施用于有癌症转移风险或已癌症转移的受试者的步骤。
此处术语“联苯衍生物化合物”、“药学上可接受的盐”、“治疗”、“预防”和“受试者”如上所定义。
本发明的组合物显示出通过提高Nm23-H1/NDPK活性来抑制癌症转移的优异效果。
本发明还提供了一种用于预防或减轻癌症的食品组合物，该食品组合物包含作为活性成分的式1的联苯衍生物化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的食物组合物可以作为健康功能性食品。术语“健康功能性食品”是指使用对人身体功能性有益的，且符合《健康功能性食品法》第6727号的规定的原料或成分制造和加工的食品。术语“功能性”是指食物的摄入旨在控制人体结构和功能上的营养或对健康产生有益的作用，例如生理作用。
本发明的食品组合物可以包含常规的食品添加剂。除非另有说明，否则食品添加剂的适用性应由符合韩国食品药品管理局批准的《韩国食品添加剂法典的一般规定和通用测试方法》的相关条款中的规范和标准确定。
出于预防和/或改善癌症的目的，本发明的食品组合物可以包含基于组合物的总重量的0.01至95wt％，优选1至80wt％的式1的化合物。另外，出于预防和/或改善癌症的目的，食品组合物可以以片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、液体剂、丸剂、饮料等形式制备和加工。
本发明还提供了式1的联苯衍生物化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
用于制备药物的式1化合物可以与可接受的佐剂、稀释剂或载体等混合，并且可以与其他活性成分组合以形成在活性成分之间表现出协同作用的组合制剂。
除非它们彼此矛盾，否则在本发明的组合物、用途和治疗方法中提到的事项被等同地应用。
发明实施方式
下文中，将详细描述本发明的实施例，以使本领域技术人员可以容易地实施本发明。然而，本发明可以以各种不同的形式实施，并不限于在此描述的实施例。
在本发明的以下实施例中，除非另有说明，否则下文提到的试剂和溶剂均购自西格玛-奥德里奇(Sigma-Aldrich)、TCI，使用手性IB色谱柱(Hex/iPA＝80/20，0.5mL/min)进行HPLC。使用硅胶60(230-400目ASTM)作为用于柱色谱的硅胶。使用布鲁克傅里叶变换AV300(300MHz)光谱仪，布鲁克傅里叶变换AV400(400MHz)光谱仪或安捷伦科技DD2(600MHz)检测1H NMR数据。
实施例1. 2-(3,4-二甲氧基苯乙基)-3',4'-二甲氧基-1,1'-联苯(HYL-NM-038) 的合成
Figure BDA0002921549980000111
邻溴苯甲醛(1.0当量)溶解在DMF中，然后将3，4-二甲氧基苯基硼酸(1.0当量)、2MNa2CO3水溶液(3.0当量)和Pd(PPh3)4(0.01当量)在室温下加入其中。混合物在80℃搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释。接着向其中加入氯化铵水溶液和水终止反应。接下来，反应混合物用乙酸乙酯萃取，并将有机层用MgSO4干燥。过滤混合物，浓缩收集的有机层，然后在硅胶上使用柱色谱法纯化，从而合成目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.98(s,1H),7.98(d,J＝7.9Hz,1H),7.61(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,2H),6.98-6.85(m,3H),3.93(s,3H),3.89(s,3H).
Figure BDA0002921549980000121
在0℃，将上述合成的化合物与n-BuLi(2.48M在正己烷中)(1.95当量)一起添加至苄基膦酸二烷基酯(2.0当量)的四氢呋喃溶液中。混合物在室温搅拌30分钟，然后冷却至0℃，并使用套管向其中加入顺式醛(1.0当量)和DMPU(5.0当量)的THF溶液。所得混合物在室温搅拌过夜，然后通过向其中加入氯化铵水溶液和水终止反应。反应混合物用乙酸乙酯萃取，用MgSO4干燥，浓缩，然后在硅胶上使用柱色谱法纯化。
1H NMR(599MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(d,J＝7.1Hz,2H),7.30(d,J＝6.2Hz,1H),7.03-6.91(m,6H),6.89(d,J＝1.6Hz,1H),6.80(d,J＝8.3Hz,1H),3.92(s,3H),3.86(s,3H),3.84(s,3H),3.83(s,3H).
Figure BDA0002921549980000122
将上述合成的化合物溶解在甲醇和二氯甲烷的1:1溶剂中。向其中添加Pd/C(10wt％)(0.1当量)后，将混合物在氢气气氛下搅拌3小时。之后，将搅拌的混合物通过硅藻土和二氧化硅过滤，将有机溶剂蒸发掉，然后将浓缩的有机化合物在硅胶上使用柱色谱法纯化，得到所需的产物[2-(3,4-二甲氧基苯乙基)-3',4'-二甲氧基-1,1'-联苯]。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.31-7.25(m,2H),7.24-7.17(m,2H),6.89(d,J＝8.6Hz,1H),6.79(dt,J＝4.3,2.2Hz,2H),6.68(d,J＝8.1Hz,1H),6.49(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),6.35(d,J＝2.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.84(s,3H),3.81(s,3H),3.73(s,3H),2.95-2.81(m,2H),2.73-2.60(m,2H).
实施例2. 2-(3',4'--二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)环 氧乙烷(HYL-NM-039)的合成
Figure BDA0002921549980000131
将NaHCO3水溶液添加至2-(3,4-二甲氧基苯乙烯基)-3'4'-二甲氧基联苯(1.0当量)的丙酮和乙腈溶液中，并冷却至0℃的温度。向其中加入过氧单磺酸钾(2.2当量)，然后搅拌4小时。向其中加入蒸馏水终止反应，然后将反应混合物用乙酸乙酯萃取，用MgSO4干燥，然后浓缩。所得混合物使用柱色谱法在硅胶上纯化。得到所需产物[2-(3',4'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)环氧乙烷]。
1H NMR(300MHz,苯-d6)δ7.84-7.76(m,1H),7.50-7.37(m,3H),7.27(dd,J＝7.1,2.1Hz,2H),7.07-6.85(m,4H),6.61(d,J＝8.2Hz,1H),6.50(d,J＝8.2Hz,1H),3.40(s,3H),3.36(d,J＝1.1Hz,6H),3.33(s,3H).
实施例3.N-(3,4-二甲氧基苯基)-3',4'二甲氧基-[1,1'-联苯基]-2-甲酰胺 (HYL-NM-041)的合成
Figure BDA0002921549980000141
在0℃下，将2ml DMF添加到2-碘苯甲酸(1.0当量)的二氯甲烷溶液中。然后，向其中滴加草酰氯(2.0当量)，然后搅拌1小时。接下来，将3,4-二甲氧基苯胺加入到混合物中，然后将其温热至室温并搅拌2个半小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，然后向其中加入水终止反应。混合物用二氯甲烷萃取，用MgSO4干燥，然后在真空下浓缩。接下来，使用柱色谱法在硅胶上纯化浓缩物，得到所需产物。
Figure BDA0002921549980000142
在室温下，将四(三苯基膦)钯(0.01当量)和K2CO3(3.0当量)加入到N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-碘代苯甲酰胺(1.0当量)和3,4-二甲氧基苯基硼酸(2.0当量)的DMF(1ml)和蒸馏水(0.1ml)溶液中。然后，将混合物在110℃下搅拌16小时。接下来，向其中加入氯化铵水溶液来终止反应，然后反应混合物用乙酸乙酯萃取，MgSO4干燥，然后在真空下浓缩。然后，将浓缩物在硅胶上使用柱色谱法纯化，得到所需产物[N-(3,4-二甲氧基苯基)-3',4'-二甲氧基-[1,1'-联苯基]-2-甲酰胺]。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.02(s,1H),7.88(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.61-7.40(m,3H),7.07(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.03-6.93(m,4H),6.73(d,J＝8.6Hz,1H),6.52(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),3.93(s,3H),3.84(d,J＝2.2Hz,6H),3.81(s,3H),2.97(s,1H),2.90(s,1H).
实施例4.N-(3',4'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(HYL- NM-042)的合成
Figure BDA0002921549980000151
在0℃，向3,4-二甲氧基苯甲酸(1.0当量)的二氯甲烷溶液中，以二氯甲烷的1/10的量加入DMF。向其中滴加草酰氯(2.0当量)，然后搅拌1小时。将混合物温热至室温，然后进一步搅拌30分钟。之后，向其中加入2-碘苯胺(5.0当量)，然后进一步搅拌2小时。将5mL的四氢呋喃继续加入到混合物中，随后进一步搅拌30分钟，然后向其中加入蒸馏水终止反应。将混合物用二氯甲烷萃取，用MgSO4干燥，然后在真空下浓缩。使用柱色谱法在硅胶上纯化浓缩物，得到所需产物。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.41(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),8.23(s,1H),7.78(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.61-7.44(m,2H),7.36(ddd,J＝8.6,7.4,1.5Hz,1H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),6.88-6.79(m,1H),3.94(s,4H),3.93(s,3H).
Figure BDA0002921549980000152
将N-(2-碘苯基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(1.0当量)，3,4-二甲氧基硼酸(2.0当量)，Pd催化剂(0.01当量)和碳酸钾(3.0当量)溶于二恶烷和蒸馏水(10:1)中。将混合物在100℃搅拌13小时，然后向其中加入氯化铵水溶液终止反应。有机混合物用乙酸乙酯萃取，用MgSO4干燥，然后在真空下浓缩。然后，使用柱色谱法在硅胶上纯化浓缩物，得到所需产物[N-(3',4'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺]。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.50(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),8.04(s,1H),7.39(ddd,J＝8.3,7.2,1.7Hz,1H),7.32-7.22(m,2H),7.16(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.06-6.95(m,3H),6.94-6.88(m,1H),6.78(d,J＝8.4Hz,1H),3.92(s,3H),3.87(s,3H),3.84(s,3H),3.81(s,3H).
实施例5至11.化合物(HYL-NM-049至055)的合成
通用步骤A
Figure BDA0002921549980000161
在0℃下，将溴化三苯基膦衍生物(1.2当量)加入到四氢呋喃中，然后向其中加入t-BuOK(1.4当量)。30分钟后，在10分钟内将2-溴苯甲醛(1.0当量)的四氢呋喃溶液加入到该混合物中。反应混合物温热至室温，然后搅拌16小时。然后，向其中加入蒸馏水终止反应，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用MgSO4干燥，浓缩，然后在硅胶上使用柱色谱法纯化，得到所需产物。
将合成的溴化物(1当量)溶解在二氯甲烷中，然后在氢气气氛下向其中加入氧化铂(0.73当量)。混合物搅拌6小时，通过二氧化硅和硅藻土过滤，然后在真空下浓缩。使用柱色谱法在硅胶上纯化浓缩物，得到所需产物。
通用步骤B
Figure BDA0002921549980000171
将硼烷频哪醇酯衍生物(1.5当量)，碳酸钾(3.0当量)和四(三苯基膦)钯(0.05当量)溶解在DME/蒸馏水(2/1)中。使用套管向该混合物中缓慢滴加溴化物(1.0当量)的DME溶液。将混合物在90℃混合直至起始原料完全消失。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，然后向混合物中加入蒸馏水终止反应。反应混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤。有机混合物用MgSO4干燥，浓缩，然后在硅胶上使用柱色谱法纯化，得到所需产物。
通用步骤C(通用步骤A的反应物的合成步骤)
Figure BDA0002921549980000172
将苄醇衍生物(1.0当量)和三苯基膦溴化氢(1.0当量)在乙腈中的溶液在85℃下搅拌2小时。当产物作为盐合成出来时，将其冷却至室温，然后过滤。用乙腈洗涤产物。
利用每个位置上的R正确地被H或Me取代的反应物，根据通用步骤A，B和C合成以下七个化合物。
Figure BDA0002921549980000181
实施例5. 2'-(3,4-二甲氧基苯乙基)-3-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-醇
Figure BDA0002921549980000182
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.25(d,J＝2.5Hz,1H),7.24-7.15(m,2H),6.86(dd,J＝5.0,3.1Hz,2H),6.77-6.65(m,2H),6.53(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),6.40(d,J＝2.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.81(d,J＝1.1Hz,3H),3.74(s,3H),2.93-2.82(m,2H),2.71-2.61(m,2H).
实施例6. 2'-(3,4-二甲氧基苯乙基)-4-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-醇
Figure BDA0002921549980000191
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.35-7.25(m,2H),7.22-7.15(m,2H),6.89-6.81(m,2H),6.75-6.65(m,2H),6.53(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),6.40(d,J＝2.0Hz,1H),5.63(s,1H),3.91(s,3H),3.81(s,3H),3.74(s,3H),2.92-2.82(m,2H),2.69-2.59(m,2H).
实施例7. 5-(2-(3',4'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)乙基)-2-甲氧基苯酚
Figure BDA0002921549980000192
在通用步骤B中，使用硼酸代替频哪醇硼酸酯。用作溶剂的DME和H2O之间的比例从2：1更改为5：1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.29-7.25(m,2H),7.23-7.18(m,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.85-6.77(m,2H),6.69(dd,J＝15.1,8.4Hz,1H),6.57(d,J＝2.1Hz,1H),6.51-6.39(m,1H),3.92(s,3H),3.84(s,3H),3.82(s,3H),2.96-2.73(m,2H),2.69-2.54(m,2H).
实施例8. 2'-(3-羟基-4-甲氧基苯乙基)-3-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-醇
Figure BDA0002921549980000201
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.29-7.23(m,2H),7.22-7.16(m,2H),6.90-6.83(m,2H),6.76(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),6.68(d,J＝8.1Hz,1H),6.58(d,J＝2.1Hz,1H),6.48(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),5.65(s,1H),5.52(s,1H),3.93(s,3H),3.82(s,3H),2.92-2.78(m,2H),2.72-2.57(m,2H).
实施例9. 2'-(3-羟基-4-甲氧基苯乙基)-4-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-醇
Figure BDA0002921549980000202
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.27-7.24(m,2H),7.23-7.15(m,2H),6.91-6.84(m,2H),6.76(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),6.68(d,J＝8.2Hz,1H),6.58(d,J＝2.1Hz,1H),6.48(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),5.65(s,1H),5.52(s,1H),3.92(s,3H),3.82(s,3H),2.96-2.74(m,2H),2.74-2.58(m,2H).
实施例10. 4-(2-(3',4'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)乙基)-2-甲氧基苯酚
Figure BDA0002921549980000211
在通用步骤B中，使用硼酸代替频哪醇硼酸酯。用作溶剂的DME和H2O之间的比例从2:1更改为5:1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.36-7.25(m,2H),7.24-7.14(m,2H),6.93-6.85(m,1H),6.82-6.75(m,2H),6.72(d,J＝8.0Hz,1H),6.44(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),6.31(d,J＝1.9Hz,1H),5.40(s,1H),3.90(s,3H),3.84(s,3H),3.73(s,3H),2.90-2.79(m,2H),2.70-2.55(m,2H).
实施例11. 2'-(4-羟基-3-甲氧基苯乙基)-3-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-醇
Figure BDA0002921549980000212
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.26-7.24(m,2H),7.23-7.13(m,2H),6.89-6.82(m,2H),6.78-6.62(m,2H),6.48(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.38(d,J＝1.9Hz,1H),5.66(s,1H),5.44(s,1H),3.91(s,3H),3.75(s,3H),2.91-2.79(m,2H),2.71-2.57(m,2H).
实施例1至11合成的本发明化合物的结构总结于下表1中。
[表1]
Figure BDA0002921549980000221
实施例12.验证增强的NDPK活性
在室温条件下，将5ng重组Nm23-H1与每种测试化合物(实施例1至3)在NDPK测定缓冲液(20mM HEPES，3mM MgCl2)中孵育10分钟，然后与5μM ADP反应1分钟来进行NDPK测定。
通过基于细胞的NDPK测定确认了相同的效果，基于细胞的NDPK测定如下进行：用蛋白酶抑制剂混合物(protease inhibitor cocktail)和NDPK测定缓冲液(NDPK assaybuffer)裂解5,000K MDA-MB-231细胞，并将得到的细胞裂解液在4℃以8,000rpm离心10分钟。将40μL的裂解物与每种测试化合物孵育5分钟，然后向其中加入50μM UDP，然后与NDPK反应。通过ATP测定试剂盒(分子探针，美国)评估ATP的消耗量。
结果显示在下表2中。
[表2]
实施例化合物 NDPK活性
1 6.55
2 4.08
3 1.32
4 1.52
5 4
6 1.9
7 3.5
10 2.6
如上所述，证实了实施例化合物表现出增强NDPK活性(增强Nm23-H1活性)的优异效果。
实施例13.在不同浓度下验证实施例1的化合物的NDPK活性增强效果
以与实施例2相同的方式评估不同浓度的实施例1的化合物的NDPK活性增强效果，结果如图1所示。
如图1所示，证实了即使在低浓度下用实施例1的化合物处理也显示出增强NDPK活性的优异效果。
实施例14.通过基质胶侵袭试验验证癌症转移抑制
具有带有或没有基质胶涂层的聚碳酸酯膜(孔径：8μm)的
Figure BDA0002921549980000231
单元盒(康宁，美国)进行侵袭测定。膜上涂有50μg MatrigelTM-基的膜基质(BD生物科学，美国)。将5×104个MDA-MB-231细胞与实施例1的化合物一起接种到无血清培养基中的上腔室中，并在下腔室中填充含有10％FBS的培养基。在37℃下孵育24小时后，将膜上侧的细胞移出。用在25％甲醇中的0.5％结晶紫将侵袭到膜下侧的细胞染色，并在显微镜下放大100倍计数。
结果如图2所示。
图2(A)显示了显微镜照片，图2(B)显示了对侵袭细胞进行计数的结果。如图2所示，证实了用实施例1的化合物处理显著抑制了细胞侵袭。
实施例15.通过免疫荧光染色测定验证癌症转移抑制
MDA-MB-231细胞在SecureslipTM(西格玛)细胞培养玻璃盖玻片上生长至50-70％的汇合度，然后使用或不用实施例1的化合物(B038)处理多次。用冷的HBSS轻轻清洗细胞，然后在室温下用RBS中含4％多聚甲醛的HBSS固定10分钟。用HBSS洗涤后，在室温下用0.1％曲拉通X-100(Triton-X)透化10分钟。在用HBSS洗涤两次后，在室温下用HBSS中的3％BSA，0.2％吐温20和0.2％明胶封闭细胞1小时，并在37℃下用一抗孵育2小时。F-肌动蛋白用罗丹明-鬼笔环肽(赛默飞科技)在37℃染色2小时，然后用HBSS洗涤3次，20分钟。用抗褪色溶液(anti-fading solution)处理盖玻片(Cover slips)，并使用LSM510 META(蔡司)激光扫描共聚焦显微镜的x63物镜观察。
结果如图3所示。
如图3所示，从F-肌动蛋白在MDA-MB-231细胞中的定位可以确认褶皱(Ruffle)减少并且细胞间接触增加(B038)。这表明实施例1的化合物通过抑制参与通过Nm23-H1进行细胞迁移的Rac1的活性以及减少细胞迁移抑制癌细胞转移。
综合以上结果，本发明的新型联苯衍生物化合物通过增强NDPK活性来抑制癌症转移。即，本发明的新型化合物可以表现出优异的抑制癌症转移的效果，因此可以用作表现出优异的预防和治疗效果的抗癌剂和抗癌佐剂。
尽管已经参考特定特征详细描述了本发明，但是对于本领域技术人员显而易见的是，这种详细的描述仅是其优选实施方式，并且不限制本发明的范围。因此，本发明的实质范围将由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (6)

1.一种联苯衍生物化合物：
Figure FDA0004209899720000011
2.一种用于治疗或预防癌症的药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1所述的联苯衍生物化合物作为活性成分。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述癌症是选自下组的癌症：乳腺癌、肺癌、黑素瘤、***癌、膀胱癌、骨癌、血液癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、骨髓癌、直肠癌、咽喉癌、喉癌、食道癌、胰腺癌、胃癌、舌癌、皮肤癌、脑癌、子宫癌、头或颈癌、胆囊癌、口腔癌、结肠癌、***癌、中枢神经***肿瘤、肝癌、大肠癌及其组合。
4.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述癌症是选自下组的癌症：乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌和皮肤癌。
5.一种用于抑制癌症转移的组合物，所述组合物包含根据权利要求1所述的联苯衍生物化合物作为活性成分。
6.一种用于预防或减轻癌症的食品组合物，所述食品组合物包含根据权利要求1所述的联苯衍生物化合物作为活性成分。
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