CN112472824A - 一种特异性靶向对比剂-mr分子影像探针及其制备与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及MR分子影像探针，公开了一种特异性靶向对比剂‑MR分子影像探针及其制备与应用。特异性靶向对比剂‑MR分子影像探针，包括：对比剂组分，包括核心以及生物相容性材料，核心为超顺磁性Fe3O4纳米颗粒，生物相容性材料为聚乙二醇衍生物；特异性抗体组分，与核心利用生物相容性材料结合；核心、生物相容性材料与特异性抗体组分的物质的量之比为10～100:1:1～10。本发明提供的特异性靶向对比剂‑MR分子影像探针安全可靠，按照上述物质的量比例的特异性靶向对比剂‑MR分子影像探针，具有更加优异的稳定性状，克服了现有临床技术对于诊断慢性肾小球肾炎与评估预后、评价治疗效果的不足之处，通过活体MR成像，用于慢性肾小球肾炎的无创诊断与在体、动态监测。
Description
技术领域
本发明涉及一种MR分子影像探针，特别涉及一种特异性标记白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)的特异性靶向对比剂-MR分子影像探针及其制备与应用。
背景技术
慢性肾小球肾炎是成人肾病综合征的主要病因，现有研究证明，各种炎性介质在肾小球肾炎的免疫学损伤过程中起着重要作用，其中白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)发挥着独特的角色。白细胞介素是指介导白细胞或免疫细胞间相互作用的细胞因子，可激活与调节免疫细胞、介导免疫细胞活化与增生、分化。在迄今为止发现的三十多种白细胞介素中，IL-1已被证实是炎症反应的关键因素。IL-1在正常肾小球中不表达，但在多种肾小球疾病中表达水平明显上调。IL-1能诱导系膜细胞合成多种趋化因子，进一步增加单核细胞、白细胞等炎性细胞的浸润，加剧肾脏的炎症反应。
目前临床上为了明确肾小球肾炎的诊断、评价预后、制定治疗方案以及评价疗效，绝大多数情况下均须经过穿刺活检获取病理标本，但因穿刺活检为介入创伤性检查，有时可导致出血、感染，甚至大出血、败血症等严重并发症，部分患者难以接受。另外，穿刺活检也难以对肾脏病变的进展程度、治疗效果等进行动态评价。同时，肾脏是人体内血供非常丰富的器官，自身代偿能力强，当临床表现以及实验室检查出现异常时，肾脏的病理改变可能已进入纤维化阶段而无法逆转。因此临床需要一种无创、敏感、患者易于接受，且能动态监测肾脏病理改变的评价手段。
MRI(Magnetic Resonance Imaging，磁共振成像)分子影像学的发展为在体反映肾脏病理改变提供了新的手段。将常规MR(Magnetic Resonance，磁共振)对比剂与特异性抗体结合可获得特异性靶向对比剂-MR分子影像探针(molecularprobe)。探针分为两个重要组分，即特异性抗体组分与对比剂组分。特异性抗体组分使得探针可以在靶向区域高浓度聚集，而对比剂组分具有磁化特性，能改变靶向组织的T1/T2弛豫时间，从而形成靶向组织特征性的磁共振图像(以下简称MR图像)。
因此本发明选取慢性肾小球肾炎区域异常高表达而正常肾小球无表达的重要炎症因子IL-1做为成像靶点，合成了一种能用于慢性肾小球肾炎特异性显像的MR分子影像探针。此探针能通过MR成像直观反映并量化评价IL-1在肾脏内的沉积状态，监测肾脏病变情况，提供了一种无创诊断、动态评价慢性肾小球肾炎的全新分子影像学手段。
发明内容
本发明针对上述技术问题而提出，目的在于提供一种特异性靶向对比剂-MR分子影像探针，本发明的特异性靶向对比剂-MR分子影像探针安全可靠，能够通过活体MR成像，用于慢性肾小球肾炎的无创诊断与在体、动态监测。
具体来说，本发明提供了一种特异性靶向对比剂-MR分子影像探针，包括：
对比剂组分，包括核心以及生物相容性材料，核心表面修饰生物相容性材料，核心为超顺磁性Fe3O4纳米颗粒，生物相容性材料为聚乙二醇衍生物，衍生物为经羟基化、羧基化或者醛基化修饰的聚乙二醇；
特异性抗体组分，与核心利用生物相容性材料结合，特异性抗体组分为IL-1抗体；
核心、生物相容性材料与特异性抗体组分的物质的量之比为10～100:1:1～10。
相较于现有技术而言，本发明提供的特异性靶向对比剂-MR分子影像探针安全可靠，克服了现有临床技术对于诊断慢性肾小球肾炎与评估预后、评价治疗效果的不足之处，通过活体MR成像，用于慢性肾小球肾炎的无创诊断与在体、动态监测。按照上述物质的量比例的特异性靶向对比剂-MR分子影像探针，具有更加优异的稳定性状，生物相容性材料能够将核心与特异性抗体组分良好地结合在一起，同时，特异性靶向对比剂-MR分子影像探针能够对疾病细胞等作出精确定位，准确定性及疗效检测。
另外，作为优选，特异性靶向对比剂-MR分子影像探针颗粒的粒径为22nm～30nm。
根据该优选方案，特异性靶向对比剂-MR分子影像探针颗粒的粒径较小，穿透力优异，能够顺利到达体内肾脏处，并进行MR成像，实现跨膜转运。
进一步地，作为优选，特异性靶向对比剂-MR分子影像探针颗粒的粒径为24nm～26nm。
根据该优选方案，特异性靶向对比剂-MR分子影像探针颗粒的穿透力得到增强，更加容易实现跨膜转运。
另外，作为优选，生物相容性材料的厚度为0.2～1nm，特异性抗体组分的厚度为0.2～1nm。
根据该优选方案，特异性靶向对比剂-MR分子影像探针穿透力强，能够顺利到达肾脏并进行MR成像。
进一步地，作为优选，核心、生物相容性材料以及特异性抗体组分的厚度比为10～100：2：1～5。
根据该优选方案，特异性靶向对比剂-MR分子影像探针能够进入肾脏内部，并进行成像，特异性靶向对比剂-MR分子影像探针能够对疾病细胞等作出精确定位，准确定性及疗效检测。
另外，作为优选，生物相容性材料为羧甲基化甲氧基聚乙二醇，化学式为CH3O-(CH2-CH2-O)m-CH2CH2-COOH，m＝10-120；
IL-1抗体为多克隆IL-1抗体或者单克隆IL-1抗体。
根据该优选方案，羧甲基化甲氧基聚乙二醇的可溶性良好，能够有效将核心与特异性抗体组分结合到一起，提高特异性靶向对比剂-MR分子影像探针的稳定性与安全性。使用多克隆IL-1抗体，优点在于亲合力高。而使用单克隆IL-1抗体，则优点在于高特异性、高均一性与高重复性。
另外，作为优选，m＝80-100。
根据该优选方案，生物相容性材料的可溶性更为优异，从而更加稳定地将核心与特异性抗体组分结合到一起，进一步提高特异性靶向对比剂-MR分子影像探针的稳定性与安全性。
本发明还提供了一种制备方法，用于制备特异性靶向对比剂-MR分子影像探针，制备方法按如下步骤进行：
(1)在2-吡咯烷酮中，加入三乙酰丙酮铁和聚乙二醇衍生物，通入氮气，在200条件下反应30min，随后240℃继续加热30min，反应结束后将反应液冷却至室温，缓慢加入体积比为5:1的***和丙酮混合液直至析出沉淀，离心，取沉淀，用纯水清洗后真空干燥，获得超顺磁性Fe3O4纳米颗粒；三乙酰丙酮铁和聚乙二醇衍生物投料物质的量之比为1:1-10，2-吡咯烷酮体积用量以三乙酰丙酮铁和聚乙二醇衍生物总物质的量计为10mL/mol；
(2)取步骤(1)获取的特异性靶向对比剂-MR分子影像探针溶于pH值为9的硼酸盐缓冲液，充分混匀，继而加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基硫代琥珀酰亚胺，充分混匀后，在37℃条件下振荡反应30min，反应结束后，向反应液中加入IL-1抗体，充分混合后，在37℃条件下震荡反应3h，反应结束后，将反应液在4℃、3000rpm条件下离心40min，取沉淀用pH值为7.4的磷酸盐缓冲液混匀，重复离心，取最后获得的沉淀，即获得特异性靶向对比剂-MR分子影像探针；超顺磁性Fe3O4纳米颗粒与1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基硫代琥珀酰亚胺投料的物质的量比为1：10：2；IL-1抗体与超顺磁性Fe3O4纳米颗粒与IL-1抗体的物质的量比为0.1～10：1；超顺磁性Fe3O4颗粒在pH值为9的硼酸盐缓冲液的浓度为2mg/ml。
相较于现有技术而言，本发明提供的特异性靶向对比剂-MR分子影像探针的制备方法，步骤较少，制备工艺简单，制备原料易获取。所得到的特异性靶向对比剂-MR分子影像探针性状稳定，大小均一，粒径大小为22nm～30nm，且制作过程简单，规模化生产成本较低。
另外，作为优选，在步骤(1)中，三乙酰丙酮铁和聚乙二醇衍生物投料物质的量之比为1:1，在步骤(2)中，超顺磁性Fe3O4纳米颗粒与IL-1抗体的物质的量比为0.2：1。
根据该优选方案，所获得的特异性靶向对比剂-MR分子影像探针更加安全稳定，到达肾脏并进行MR成像，获得MR图像。
本发明还提供了上述特异性靶向对比剂-MR分子影像探针在制备检测慢性肾小球肾炎的磁共振分子成像对比剂中的应用。具体的应用是将特异性靶向对比剂-MR分子影像探针用pH值7.4磷酸盐缓冲液配制成1mg/ml溶液，然后注射待测对象，用量通常为1mg/kg。
与现有技术方案对比，本发明的有益效果主要在于以下三个方面：
第一，采用本发明的特异性靶向对比剂-MR分子影像探针的对比剂组分-超顺磁性纳米Fe3O4颗粒的合成方法，所得到的纳米磁性颗粒性状稳定，大小均一，粒径大小为22nm～30nm，且制作过程简单，规模化生产成本较低。
第二，本发明MR分子影像探针所合成的超顺磁性纳米Fe3O4颗粒表面修饰物为生物可溶性良好的聚乙二醇及其衍生物，衍生物包括经羟基化、羧基化、醛基化修饰的聚乙二醇，最优为羧甲基化甲氧基聚乙二醇。
第三，本发明的特异性靶向对比剂-MR分子影像探针的特异性亲和组分IL-1特异性抗体，包括多克隆抗体与单克隆抗体，优选为单克隆抗体。单克隆抗体优点在于高特异性、高均一性与高重复性。
附图说明
图1是本发明实施方式中特异性靶向对比剂-MR分子影像探针的结构示意图；
图2是本发明实施方式所得特异性靶向对比剂-MR分子影像探针透射电镜图及磁饱和图像；
图3是本发明实施方式所得特异性靶向对比剂-MR分子影像探针磁饱和图像；
图4是本发明实施方式所得特异性靶向对比剂-MR分子影像探针透射电镜图片；
图5是本发明实施方式所得特异性靶向对比剂-MR分子影像探针磁饱和图像；
图6是本发明实施方式所得特异性靶向对比剂-MR分子影像探针用于正常SD大鼠与系膜增生性肾炎大鼠模型在体MR成像。
附图标记说明：
1、对比剂组分；2、核心；3、生物相容性材料；4、特异性抗体组分。
具体实施方式
下面结合说明书附图，对本发明进行进一步的详细说明。附图中示意性地简化示出了特异性靶向对比剂-MR分子影像探针的结构等。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“顶”、“底”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。
本发明的实施方式提供了一种特异性靶向对比剂-MR分子影像探针，参见图1所示，包括对比剂组分1和特异性抗体组分4，特异性靶向对比剂-MR分子影像探针利用特异性抗体组分4在靶向区域高浓度聚集，并利用对比剂组分1具有的磁化特性、改变靶向组织的T1/T2弛豫时间，从而形成靶向组织特征性的MR图像。
对比剂组分1包括核心2以及生物相容性材料3，核心2表面修饰生物相容性材料3，特异性抗体组分4与核心2之间利用生物相容性材料3结合。
核心2为超顺磁性氧化铁纳米颗粒，能够产生强烈的T2阴性信号对比，其中，氧化铁颗粒由氧化铁晶体如FeO、Fe3O4或Fe2O3及和亲水性表面覆盖物组成。在本实施方式中，核心2为超顺磁性Fe3O4纳米颗粒，其粒径低于40nm，穿透力强，更容易跨膜转运。
生物相容性材料3为聚乙二醇衍生物，衍生物为经羟基化、羧基化或者醛基化修饰的聚乙二醇。生物相容性材料3优选为羧甲基化甲氧基聚乙二醇，化学式为CH3O-(CH2-CH2-O)m-CH2CH2-COOH，m＝10-120。根据该优选方案，羧甲基化甲氧基聚乙二醇的可溶性良好，能够有效将核心2与特异性抗体组分4结合到一体，提高特异性靶向对比剂-MR分子影像探针的稳定性与安全性。
更优地，m＝80-100，如此设置的生物相容性材料3的可溶性更为优异，从而更加稳定地将核心2与特异性抗体组分4结合到一体，进一步提高特异性靶向对比剂-MR分子影像探针的稳定性与安全性。
特异性抗体组分4为IL-1抗体，IL-1在正常肾小球中不表达，但在多种肾小球疾病中表达水平明显上调。IL-1能诱导系膜细胞合成多种趋化因子，进一步增加单核细胞、白细胞等炎性细胞的浸润，加剧肾脏的炎症反应。因此，有利于使用带有IL-1抗体的特异性靶向对比剂-MR分子影像探针进行MR成像，从而获得MR图像。
IL-1抗体为多克隆IL-1抗体或者单克隆IL-1抗体，优选为单克隆IL-1抗体。使用多克隆IL-1抗体，优点在于亲合力高，而使用单克隆IL-1抗体，则优点在于高特异性、高均一性与高重复性。
其中，核心2、生物相容性材料3与特异性抗体组分4的物质的量之比为10～100:1:1～10，更优地，核心2、生物相容性材料3与特异性抗体组分4的物质的量之比为40:1:2。
相较于现有技术而言，本发明提供的特异性靶向对比剂-MR分子影像探针安全可靠，克服了现有临床技术对于诊断慢性肾小球肾炎与评估预后、评价治疗效果的不足之处，通过活体MR成像，用于慢性肾小球肾炎的无创诊断与在体、动态监测。按照上述物质的量比例的特异性靶向对比剂-MR分子影像探针，具有更加优异的稳定性状，生物相容性材料3能够将核心2与特异性抗体组分4良好地结合在一起，同时，特异性靶向对比剂-MR分子影像探针还能够对疾病细胞等作出精确定位，准确定性及疗效检测。特异性抗体组分4使得探针可以在靶向区域高浓度聚集，而对比剂组分1具有磁化特性，能改变靶向组织的T1/T2弛豫时间，从而形成靶向组织特征性的MR图像。无需穿刺活检，从而避免出血、感染，甚至大出血、败血症等严重并发症，还能够对肾脏病变的进展程度、治疗效果等进行动态评价，是一种无创、敏感、患者易于接受，且能动态监测肾脏病理改变的评价手段。利用MR成像，特异性靶向对比剂-MR分子影像探针直观反映并量化评价IL-1在肾脏内的沉积状态，监测肾脏病变情况
在本实施方式中，特异性靶向对比剂-MR分子影像探针颗粒的粒径为22nm～30nm。如此设置的特异性靶向对比剂-MR分子影像探针颗粒的粒径较小，穿透力优异，实现跨膜转运，特异性靶向对比剂-MR分子影像探针能够顺利到达体内肾脏处，并进行MR成像。
更优地，特异性靶向对比剂-MR分子影像探针颗粒的粒径可达到24nm～26nm。特异性靶向对比剂-MR分子影像探针颗粒的粒径较小，穿透力增强，更加容易实现跨膜转运。
生物相容性材料3的厚度为0.2～1nm，特异性抗体组分4的厚度为0.2～1nm。特异性靶向对比剂-MR分子影像探针穿透力强，在进入到人体内时。
核心2、生物相容性材料3以及特异性抗体组分4的厚度比为10～100：2：1～5。更优地，生物相容性材料3以及特异性抗体组分4的厚度比为10：1：1。特异性靶向对比剂-MR分子影像探针能够进入肾脏内部，并进行MR成像，特异性靶向对比剂-MR分子影像探针安全稳定，成像高效精确。
本实施方式还提供了一种制备方法，用于制备特异性靶向对比剂-MR分子影像探针，制备方法按如下步骤进行：
(1)在2-吡咯烷酮中，加入三乙酰丙酮铁和聚乙二醇衍生物，通入氮气，在200条件下反应30min，随后240℃继续加热30min，反应结束后将反应液冷却至室温，缓慢加入体积比为5:1的***和丙酮混合液直至析出沉淀，离心，取沉淀，用纯水清洗后真空干燥，获得超顺磁性Fe3O4纳米颗粒；三乙酰丙酮铁和聚乙二醇衍生物投料物质的量之比为1:1～10，2-吡咯烷酮体积用量以三乙酰丙酮铁和聚乙二醇衍生物总物质的量计为10mL/mol；
(2)取步骤(1)获取的特异性靶向对比剂-MR分子影像探针溶于pH值为9的硼酸盐缓冲液，充分混匀，继而加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基硫代琥珀酰亚胺，充分混匀后，在37℃条件下振荡反应30min，反应结束后，向反应液中加入IL-1抗体，充分混合后，在37℃条件下震荡反应3h，反应结束后，将反应液在4℃、3000rpm条件下离心40min，取沉淀用pH值为7.4的磷酸盐缓冲液混匀，重复离心，取最后获得的沉淀，即获得特异性靶向对比剂-MR分子影像探针；超顺磁性Fe3O4纳米颗粒与1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基硫代琥珀酰亚胺投料的物质的量比为1：10：2；超顺磁性Fe3O4纳米颗粒与IL-1抗体的物质的量比为0.1～10：1；超顺磁性Fe3O4颗粒在pH值为9的硼酸盐缓冲液的浓度为2mg/ml。
本实施方式提供的特异性靶向对比剂-MR分子影像探针的制备方法，步骤较少，制备工艺简单，制备原料易获取。所得到的特异性靶向对比剂-MR分子影像探针性状稳定，大小均一，粒径大小为22nm～30nm，且制作过程简单，规模化生产成本较低。
作为优选，在步骤(1)中，三乙酰丙酮铁和聚乙二醇衍生物投料物质的量之比为1:1，在步骤(2)中，超顺磁性Fe3O4纳米颗粒与IL-1抗体的物质的量比为0.2：1。所获得的特异性靶向对比剂-MR分子影像探针更加安全稳定，到达肾脏并进行MR成像，获得MR图像。
制备超顺磁性Fe3O4纳米颗粒
在20ml 2-吡咯烷酮分析纯溶液中，加入0.9mmol三乙酰丙酮铁和0.9mmol羧甲基化甲氧基聚乙二醇，通入氮气30min。完毕后将混合物在200℃下加热30min，随后改240℃继续加热40分钟。反应结束后将混合产物在室温下冷却，缓缓加入100ml***/丙酮(体积比5：1)混合溶液至沉淀析出。离心，取析出的黑色的沉淀物用纯水清洗，真空干燥后得到超顺磁性Fe3O4纳米颗粒，粒径为25.3±1.5nm。参见图2和图3所示的透射电镜图及磁饱和图像，纳米粒子呈细颗粒状外观，大小均一(图2)；饱和磁化强度为66.02emu/mg(图3)。
制备特异性靶向对比剂-MR分子影像探针
取实施例1所得的超顺磁性Fe3O4纳米颗粒1mmol(按铁含量计算)，加入硼酸缓冲液(pH值9，0.5ml)，室温(25℃)振荡10min。然后加入1mmol 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HCL)、0.5mmol N-羟基硫代琥珀酰亚胺(NHS)，37℃振荡30min后，加入兔抗大鼠anti-IL-1抗体(购自北京博奥森)0.2mmol，37℃下轻轻摇动3h。结束后用磷酸盐缓冲液(pH值7.4)冲洗管壁，将上述液体稀释于磷酸盐缓冲液中，使用超滤离心管在4℃、3000rpm下离心三次，每次30min，以去除未结合的游离抗体。离心结束后，用移液枪吸出沉淀物溶于pH值7.4磷酸盐缓冲液中，调整浓度至1mg/ml(以铁含量计算)，获得的
特异性靶向对比剂-MR分子影像探针，参见图4和图5所示的透射电镜图片及磁饱和图像，特异性靶向对比剂-MR分子影像探针的粒径大小约32.8±0.9nm(图4)，饱和磁化强度为61.09emu/mg(图5)。
本实施方式还提供了上述特异性靶向对比剂-MR分子影像探针在制备检测慢性肾小球肾炎的磁共振分子成像对比剂中的应用。具体所述的应用是将特异性靶向对比剂-MR分子影像探针用pH值7.4磷酸盐缓冲液配制成1mg/ml溶液，然后注射待测对象，用量通常为1mg/kg。
正常大鼠与慢性肾小球肾炎大鼠MR分子成像
系膜增生性肾炎大鼠模型选用国际普遍采用的抗Thy-1抗体诱导手段，造模过程如下：经雄性大鼠尾静脉单独注射抗Thy-1单克隆抗体OX-7(1mg/kg)，第7天模型制作成功。随后正常雄性SD大鼠与雄性系膜增生性肾炎大鼠模型分别用于在体MR成像。MR成像***为德国Bruker 7.0T micro-MR，水平扫描架内径16cm，使用38mm大鼠头线圈。采用4％异氟烷麻醉后把小鼠置于有机玻璃扫描床内，利用牙套及耳杆固定鼠脑。以1.5％异氟烷：空气混合气体维持麻醉状态，并监护心率、呼吸。扫描范围覆盖两侧肾脏。扫描采用轴位T2－PD双回波MSME(multi slices multi echo)自旋回波序列，扫描参数：TR3058ms，TE65ms/13ms；层厚0.5mm，层间距0，层数25层，FOV 60mm×48mm，采集次数3，矩阵256×256，空间最小分辨98μm×98μm，扫描时间约为30min。两组大鼠均经尾静脉注射上述制备的特异性靶向对比剂-MR分子影像探针缓冲液，注射用量为1mg/kg体重。在体成像实验结果显示，注射后24h，系膜增生性肾炎大鼠模型双肾信号明显减低(图6，C注射前，D注射后)，而正常大鼠无明显减低(图6，A注射前，B注射后)。
对于本领域技术人员来说，在本发明技术思想的范围内能够根据需要而对于上述控制方法的各个步骤进行删减或者顺序调整。
本领域的普通技术人员可以理解，在上述的各实施方式中，为了使读者更好地理解本申请而提出了许多技术细节。但是，即使没有这些技术细节和基于上述各实施方式的种种变化和修改，也可以基本实现本申请各权利要求所要求保护的技术方案。因此，在实际应用中，可以在形式上和细节上对上述实施方式作各种改变，而不偏离本发明的精神和范围。
Claims (10)
1.一种特异性靶向对比剂-MR分子影像探针，其特征在于，包括：
对比剂组分，包括核心以及生物相容性材料，所述核心表面修饰所述生物相容性材料，所述核心为超顺磁性Fe3O4纳米颗粒，所述生物相容性材料为聚乙二醇衍生物，所述衍生物为经羟基化、羧基化或者醛基化修饰的聚乙二醇；
特异性抗体组分，与所述核心利用所述生物相容性材料结合，所述特异性抗体组分为IL-1抗体；
所述核心、生物相容性材料与特异性抗体组分的物质的量之比为10～100:1:1～10。
2.根据权利要求1所述的特异性靶向对比剂-MR分子影像探针，其特征在于，所述特异性靶向对比剂-MR分子影像探针颗粒的粒径为22nm～30nm。
3.根据权利要求2所述的特异性靶向对比剂-MR分子影像探针，其特征在于，所述特异性靶向对比剂-MR分子影像探针颗粒的粒径为24nm～26nm。
4.根据权利要求2所述的特异性靶向对比剂-MR分子影像探针，其特征在于，所述生物相容性材料的厚度为0.2～1nm，所述特异性抗体组分的厚度为0.2～1nm。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的特异性靶向对比剂-MR分子影像探针，其特征在于，所述核心、所述生物相容性材料以及所述特异性抗体组分的厚度比为10～100：2：1～5。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的特异性靶向对比剂-MR分子影像探针，其特征在于，所述生物相容性材料为羧甲基化甲氧基聚乙二醇，化学式为CH3O-(CH2-CH2-O)m-CH2CH2-COOH，m＝10-120；
所述IL-1抗体为多克隆IL-1抗体或者单克隆IL-1抗体。
7.根据权利要求6所述的特异性靶向对比剂-MR分子影像探针，其特征在于，m＝80-100。
8.一种权利要求1所述特异性靶向对比剂-MR分子影像探针的制备方法，其特征在于，所述方法按如下步骤进行：
(1)在2-吡咯烷酮中，加入三乙酰丙酮铁和聚乙二醇衍生物，通入氮气，在200条件下反应30min，随后240℃继续加热30min，反应结束后将反应液冷却至室温，缓慢加入体积比为5:1的***和丙酮混合液直至析出沉淀，离心，取沉淀，用纯水清洗后真空干燥，获得超顺磁性Fe3O4纳米颗粒；所述三乙酰丙酮铁和聚乙二醇衍生物投料物质的量之比为1:1-10，所述2-吡咯烷酮体积用量以三乙酰丙酮铁和聚乙二醇衍生物总物质的量计为10mL/mol；
(2)取步骤(1)获取的特异性靶向对比剂-MR分子影像探针溶于pH值为9的硼酸盐缓冲液，充分混匀，继而加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基硫代琥珀酰亚胺，充分混匀后，在37℃条件下振荡反应30min，反应结束后，向反应液中加入IL-1抗体，充分混合后，在37℃条件下震荡反应3h，反应结束后，将反应液在4℃、3000rpm条件下离心40min，取沉淀用pH值为7.4的磷酸盐缓冲液混匀，重复离心，取最后获得的沉淀，即获得所述特异性靶向对比剂-MR分子影像探针；所述超顺磁性Fe3O4纳米颗粒与1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基硫代琥珀酰亚胺投料的物质的量比为1：10：2；超顺磁性Fe3O4纳米颗粒与所述IL-1抗体的物质的量比为0.1～10：1；所述超顺磁性Fe3O4颗粒在pH值为9的硼酸盐缓冲液的浓度为2mg/ml。
9.根据权利要求8所述的特异性靶向对比剂-MR分子影像探针的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述三乙酰丙酮铁和聚乙二醇衍生物投料物质的量之比为1:1，在步骤(2)中，所述超顺磁性Fe3O4纳米颗粒与所述IL-1抗体的物质的量比为0.2：1。
10.一种权利要求1所述特异性靶向对比剂-MR分子影像探针在制备检测慢性肾小球肾炎的磁共振分子成像对比剂中的应用。
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| CN201910866899.8A Pending CN112472824A (zh) | 2019-09-12 | 2019-09-12 | 一种特异性靶向对比剂-mr分子影像探针及其制备与应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112472824A (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5916539A (en) * | 1993-03-02 | 1999-06-29 | Silica Gel Ges. M.B.H. | Superparamagnetic particles, process for producing the same and their use |
| CN105412951A (zh) * | 2015-11-17 | 2016-03-23 | 浙江大学 | 一种超顺磁性氧化铁纳米颗粒复合物及其制备与应用 |
| CN212090263U (zh) * | 2019-09-12 | 2020-12-08 | 浙江大学医学院附属第四医院 | 一种特异性靶向对比剂-mr分子影像探针 |
-
2019
- 2019-09-12 CN CN201910866899.8A patent/CN112472824A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5916539A (en) * | 1993-03-02 | 1999-06-29 | Silica Gel Ges. M.B.H. | Superparamagnetic particles, process for producing the same and their use |
| CN105412951A (zh) * | 2015-11-17 | 2016-03-23 | 浙江大学 | 一种超顺磁性氧化铁纳米颗粒复合物及其制备与应用 |
| CN212090263U (zh) * | 2019-09-12 | 2020-12-08 | 浙江大学医学院附属第四医院 | 一种特异性靶向对比剂-mr分子影像探针 |
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