CN112469391A - 包括chk1抑制剂的癌症的治疗方法 - Google Patents

Abstract

本文公开了可用于治疗患有癌症的患者的治疗方法，作为单一疗法施用SRA737或在联合疗法中施用SRA737。

Description

包括CHK1抑制剂的癌症的治疗方法

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年2月26日提交的美国临时申请号62/635,459；于2018年3月29日提交的美国临时申请号62/650,192；以及于2018年10月10日提交的美国临时申请号62/743,993的权益，其各自的全部内容均通过引用并入本文。

背景技术

技术领域

本发明涉及可用于抑制肿瘤生长的方法、组合物和试剂盒。特别地，本文公开了施用有效量的SRA737的方法，该有效量的SRA737可用于抑制肿瘤生长，例如，与癌症有关的肿瘤生长。

背景技术

当DNA受损时，细胞激活信号转导途径。信号激活细胞周期机制以诱导DNA修复和/或细胞死亡，以缓和增殖。检查点激酶1(Chk1)是检测DNA损伤时细胞中的重要桥梁。参见《癌症生物学与治疗(Cancer Biology&Therapy)》(2004)3:3，305-313，其通过引用并入本文。Chk1在调节多种多样的细胞功能中发挥作用，包括：免疫和炎症反应、纺锤体形成、DNA损伤信号转导以及通常地细胞凋亡。Chk1抑制剂消除了DAN损伤诱导的S和/或G 2/M期中的细胞周期阻滞。目前，还没有Chk1抑制剂被批准用于***生长抑制。一种Chk1抑制剂是SRA737。在国际专利申请第PCT/GB2013/051233号中描述了SRA737。

发明内容

本文公开了治疗癌症的方法，其包括向患有癌症的受试者施用有效量的SRA737化合物，其中，所述有效量小于2000mg/天。

在一些实施方式中，口服施用SRA737化合物。

在一些实施方式中，其中，每天施用SRA737化合物。在一些实施方式中，将SRA737化合物施用至少连续28天。在一些实施方式中，将SRA737化合物施用至少连续7天。

在一些实施方式中，间歇地施用SRA737化合物。在一些实施方式中，以至少十(10)分钟、十五(15)分钟、二十(20)分钟、三十(30)分钟、四十(40)分钟、六十(60)分钟、两(2)小时、三(3)小时、四(4)小时、六(6)小时、八(8)小时、十(10)小时、十二(12)小时、十四(14)小时、十八(18)小时、二十四(24)小时、三十六(36)小时、四十八(48)小时、三(3)天、四(4)天、五(5)天、六(6)天、七(7)天、八(8)天、九(9)天、十(10)天、十一(11)天、十二(12)天、十三(13)天、十四(14)天、三(3)周或四(4)周的施用之间的延迟施用SRA737化合物。

在一些实施方式中，在一个或多个28天周期中施用SRA737化合物。在一些实施方式中，在一个或多个28天周期中的一天或多天施用SRA737化合物。在一些实施方式中，在一个或多个28天周期中的第2、3、9、10、16和17天施用。在一些实施方式中，所述方法还包括在一个或多个28天周期中的第一周期之前，施用初始剂量的SRA737化合物。在一些实施方式中，在一个或多个28天周期中的第一周期之前4天、5天、6天或7天施用初始剂量。在一些实施方式中，一个或多个28天周期包括2、3、4、5、6或更多个28天周期。

在一些实施方式中，按照选自由以下组成的组的给药时间表施用SRA737化合物：每周5天给药，然后2天不给药；1周每天给药，然后1、2或3周不给药；2或3周每天给药，然后1或2周不给药；以及在每周周期的第2天和第3天给药。

在一些实施方式中，每天一次以单剂量施用有效量。在一些实施方式中，每天两次施用有效量的一半。

在一些实施方式中，有效量小于1500mg/天。在一些实施方式中，有效量小于1300mg/天。在一些实施方式中，有效量是1000mg/天或更少。在一些实施方式中，有效量是900mg/天或更少。在一些实施方式中，有效量是800mg/天或更少。在一些实施方式中，有效量是700mg/天或更少。在一些实施方式中，有效量是600mg/天或更少。在一些实施方式中，有效量是500mg/天或更少。在一些实施方式中，有效量是400mg/天或更少。在一些实施方式中，有效量在600mg/天至1300mg/天之间。在一些实施方式中，有效量在300mg/天至1300mg/天之间。在一些实施方式中，有效量在300mg/天至1000mg/天之间。在一些实施方式中，有效量在300mg/天至800mg/天之间。在一些实施方式中，有效量在500mg/天至1300mg/天之间。在一些实施方式中，有效量在500mg/天至1000mg/天之间。在一些实施方式中，有效量在500mg/天至800mg/天之间。在一些实施方式中，有效量选自由以下组成的组：600mg/天、700mg/天、800mg/天、900mg/天、1000mg/天、1100mg/天和1200mg/天。在一些实施方式中，有效量选自由以下组成的组：40mg/天、80mg/天、300mg/天、500mg/天、600mg/天、700mg/天和800mg/天。在一些实施方式中，有效量是300mg/天。在一些实施方式中，有效量是400mg/天。在一些实施方式中，有效量是500mg/天。在一些实施方式中，有效量是600mg/天。在一些实施方式中，有效量是700mg/天。在一些实施方式中，有效量是800mg/天。在一些实施方式中，有效量是900mg/天。在一些实施方式中，有效量是1000mg/天。

在一些实施方式中，癌症是转移癌。在一些实施方式中，癌症是选自由以下组成的组的病症或疾患：结直肠癌、卵巢癌、高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、肺腺癌、***癌、去势抵抗性***癌、胆管癌、胆管上皮癌(cholangiocarcinoma)、黑素瘤、子宫癌、甲状腺癌、膀胱癌、乳腺癌、***、胃癌、子宫内膜癌、肝细胞癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤、脑癌、成神经细胞瘤、鳞状细胞癌、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)和***的鳞状细胞癌(SCCA)、***生殖器癌、直肠癌、胰腺癌、尿路上皮癌、肉瘤和软组织肉瘤、转移性结直肠癌(CRC)、铂耐药或不耐受的HGSOC、晚期NSCLC以及转移性去势抵抗性***癌(mCRPC)、三阴性乳腺癌、浸润性乳腺癌、转移性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌和炎性乳腺癌。

在一些实施方式中，癌症是结直肠癌。在一些实施方式中，结直肠癌的特征在于具有微卫星不稳定性或错配修复(MMR)缺乏。

在一些实施方式中，癌症是非小细胞肺癌。

在一些实施方式中，癌症是HNSCC。

在一些实施方式中，癌症是SCCA。

在一些实施方式中，癌症是***生殖器癌。

在一些实施方式中，癌症是***癌。在一些实施方式中，***癌是转移性去势抵抗性***癌(mCRPC)。

在一些实施方式中，癌症是卵巢癌。在一些实施方式中，卵巢癌是高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)。在一些实施方式中，与HGSOC有关的肿瘤被鉴定为具有细胞周期蛋白E1(CCNE)基因的表达增加。在一些实施方式中，表达增加是基因扩增的结果。在一些实施方式中，将肿瘤鉴定为具有体细胞或种系BRCA1和BRCA2野生型状态。

在一些实施方式中，与癌症相关的肿瘤被鉴定为具有Chk1途径敏感性所涉及的至少一种致癌驱动基因或其他基因的功能获得突变、扩增或过表达。在一些实施方式中，致癌驱动基因选自由以下组成的组：MYC、MYCN、KRAS和CCNE1。

在一些实施方式中，与癌症相关的肿瘤被鉴定为在Chk1途径敏感性所涉及的至少一种DNA损伤修复(DDR)途径基因中具有功能失去或有害突变。在一些实施方式中，DDR途径基因选自由以下组成的组：ATM、CDK12、BRCA1、BRCA2、MRE11A、ATR和FA途径基因。在一些实施方式中，通过建立微卫星不稳定性或错配修复(MMR)缺乏来确定功能失去或有害突变。

在一些实施方式中，与癌症相关的肿瘤被鉴定为具有Chk1途径敏感性所涉及的至少一种复制应激基因的功能获得突变或扩增。在一些实施方式中，复制应激基因是ATR或CHK1。

在一些实施方式中，与癌症相关的肿瘤被鉴定为在Chk1途径敏感性所涉及的肿瘤抑制(TS)基因中具有有害突变。在一些实施方式中，与癌症抑制基因相关的肿瘤选自由以下组成的组：RB1、TP53、ATM、RAD50、FBXW7和PARK2。

在一些实施方式中，受试者是人***瘤病毒(HPV)阳性。

在一些实施方式中，受试者是人。

在一些实施方式中，所述方法进一步包括施用第二有效量的其他治疗，其中，所述其他治疗选自由以下组成的组：化疗剂、抗体或抗体片段、放射治疗、复制应激的外部诱导物及其组合。

在一些实施方式中，其他治疗选自由以下组成的组：吉西他滨(gemcitabine)、奥拉帕尼(olaparib)、尼拉帕利(niraparib)、卢卡帕尼(rucaparib)、他拉帕尼(talazoparib)、顺铂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、依托泊苷(etoposide)、SN-38/CPT-11、丝裂霉素C及其组合。在一些实施方式中，其他治疗包括吉西他滨。在一些实施方式中，每天施用其他治疗。在一些实施方式中，在每周时间表的第1天施用其他治疗，并且在第2天和第3天施用SRA737化合物。在一些实施方式中，在一个或多个28天周期中施用其他治疗和SRA737化合物。在一些实施方式中，在一个或多个28天周期的第1、8和15天施用其他治疗，并且在一个或多个28天周期的第2、3、9、10、16和17天施用SRA737化合物。在一些实施方式中，其他治疗的第二有效量选自由以下组成的组：50mg/m²/天、100mg/m²/天、150mg/m²/天、200mg/m²/天、250mg/m²/天和300mg/m²/天。在一些实施方式中，其他治疗的第二有效量为600mg/m²/天或更少。在一些实施方式中，其他治疗的第二有效量在50至600mg/m²/天。在一些实施方式中，其他治疗的第二有效量在50至300mg/m²/天。在一些实施方式中，SRA737化合物的有效量为80mg/天，并且其他治疗的第二有效量选自由以下组成的组：50mg/m²/天、100mg/m²/天、150mg/m²/天、200mg/m²/天、250mg/m²/天和300mg/m²/天。在一些实施方式中，SRA737化合物的有效量为150mg/天，并且其他治疗的第二有效量选自由以下组成的组：50mg/m²/天、100mg/m²/天、150mg/m²/天、200mg/m²/天、250mg/m²/天和300mg/m²/天。在一些实施方式中，SRA737化合物的有效量为300mg/天，并且其他治疗的第二有效量选自由以下组成的组：50mg/m²/天、100mg/m²/天、150mg/m²/天、200mg/m²/天、250mg/m²/天和300mg/m²/天。在一些实施方式中，SRA737化合物的有效量为500mg/天，并且其他治疗的第二有效量选自由以下组成的组：50mg/m²/天、100mg/m²/天、150mg/m²/天、200mg/m²/天、250mg/m²/天和300mg/m²/天。在一些实施方式中，SRA737化合物的有效量为600mg/天，并且其他治疗的第二有效量选自由以下组成的组：50mg/m²/天、100mg/m²/天、150mg/m²/天、200mg/m²/天、250mg/m²/天和300mg/m²/天。在一些实施方式中，SRA737化合物的有效量为700mg/天，并且其他治疗的第二有效量选自由以下组成的组：50mg/m²/天、100mg/m²/天、150mg/m²/天、200mg/m²/天、250mg/m²/天和300mg/m²/天。在一些实施方式中，SRA737化合物的有效量为800mg/天，并且其他治疗的第二有效量选自由以下组成的组：50mg/m²/天、100mg/m²/天、150mg/m²/天、200mg/m²/天、250mg/m²/天和300mg/m²/天。在一些实施方式中，SRA737化合物的有效量为900mg/天，并且其他治疗的第二有效量选自由以下组成的组：50mg/m²/天、100mg/m²/天、150mg/m²/天、200mg/m²/天、250mg/m²/天和300mg/m²/天。在一些实施方式中，SRA737化合物的有效量为1000mg/天，并且其他治疗的第二有效量选自由以下组成的组：50mg/m²/天、100mg/m²/天、150mg/m²/天、200mg/m²/天、250mg/m²/天和300mg/m²/天。

在一些实施方式中，癌症是尿路上皮癌。在一些实施方式中，尿路上皮癌选自由以下组成的组：(a)膀胱、上尿路或尿道的不可切除的尿路上皮癌，和(b)膀胱、上尿路或尿道的转移性尿路上皮癌。在一些实施方式中，癌症是HGSOC。在一些实施方式中，与HGSOC有关的肿瘤被鉴定为具有体细胞或种系BRCA1和BRCA2野生型状态。在一些实施方式中，癌症是小细胞肺癌。在一些实施方式中，癌症是软组织肉瘤。在一些实施方式中，软组织肉瘤选自由以下组成的组：未分化的多形性肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤(MFH)/高级别梭形细胞肉瘤、多形性脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤和去分化的脂肪肉瘤。在一些实施方式中，癌症是***或***生殖器癌。在一些实施方式中，***或***生殖器癌选自由以下组成的组：***、***、***和外阴的晚期/转移性鳞状细胞癌。

在一些实施方式中，所述方法导致与癌症相关的肿瘤的生长抑制。在一些实施方式中，与癌症相关的肿瘤的生长抑制为相对于未治疗的肿瘤至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的最小生长抑制。在一些实施方式中，所述方法导致与癌症相关的肿瘤相对于基线测量的消退。在一些实施方式中，所述消退是相对于基线测量与癌症相关的肿瘤的30％消退。在一些实施方式中，所述消退是相对于基线测量与癌症相关的肿瘤的完全消退。

在一些实施方式中，所述方法导致与癌症相关的肿瘤的细胞毒性。

在一些实施方式中，所述方法导致相对于基线测量受试者中的部分反应、完全反应或稳定的疾病。在一些实施方式中，所述方法导致相对于基线测量受试者中的部分反应。在一些实施方式中，所述方法导致相对于基线测量受试者中的完全反应。在一些实施方式中，所述方法导致相对于基线测量受试者中的稳定的疾病。

在一些实施方式中，所述方法导致施用后受试者中SRA737化合物的血浆C_min为至少100ng/ml，持续至少24小时。在一些实施方式中，所述方法导致施用后受试者中SRA737化合物的血浆C_min为至少100nM，持续至少24小时。

在一些实施方式中，所述方法导致施用后受试者中SRA737化合物的血浆AUC_0-24为至少100ng·h/mL、至少300ng·h/mL、至少600ng·h/mL、至少800ng·h/mL、至少1000ng·h/mL、至少1600ng·h/mL、至少2300ng·h/mL、至少2500ng·h/mL、至少3000ng·h/mL、至少3500ng·h/mL、至少8000ng·h/mL、至少12000ng·h/mL、至少15000ng·h/mL、至少18000ng·h/mL、至少20000ng·h/mL、至少25000ng·h/mL或至少29000ng·h/mL。在一些实施方式中，所述方法导致施用后受试者中SRA737化合物的血浆AUC_0-12为至少400ng·h/mL、至少500ng·h/mL、至少600ng·h/mL、至少1600ng·h/mL、至少2600ng·h/mL、至少4500ng·h/mL、至少5000ng·h/mL、至少8000ng·h/mL、至少8000ng·h/mL、至少1000ng·h/mL。

在一些实施方式中，所述方法导致施用后受试者中SRA737化合物的血浆C_max为至少500ng/mL、至少600ng/mL、至少800ng/mL、至少100ng/mL、至少150ng/mL、至少175ng/mL、至少350ng/mL、至少990ng/mL、至少1980ng/mL、至少2000ng/mL或至少3228ng/mL。在一些实施方式中，其中，所述方法导致施用后受试者中SRA737化合物的血浆C_max为小于500ng/mL、小于600ng/mL、小于800ng/mL、小于100ng/mL、小于150ng/mL、小于175ng/mL、小于350ng/mL、小于990ng/mL、小于1980ng/mL、小于2000ng/mL或小于3228ng/mL。在一些实施方式中，所述方法导致施用后受试者中SRA737化合物的血浆C_max在500至3200ng/mL之间。在一些实施方式中，所述方法导致施用后受试者中SRA737化合物的血浆C_max在500至2400ng/mL之间。在一些实施方式中，所述方法导致施用后受试者中SRA737化合物的血浆C_max在500至650ng/mL之间。在一些实施方式中，所述方法导致施用后受试者中SRA737化合物的血浆C_max在500至550ng/mL之间。在一些实施方式中，所述方法导致施用后受试者中SRA737化合物的血浆C_max在500至5500ng/mL之间。在一些实施方式中，所述方法导致施用后受试者中SRA737化合物的血浆C_max在500至4000ng/mL之间。

在一些实施方式中，在施用有效量的SRA737化合物之前受试者已经禁食。在一些实施方式中，在施用有效量的SRA737化合物之前，受试者已经禁食30分钟或更长时间、1小时或更长时间、2小时或更长时间、3小时或更长时间或4小时或更长时间。在一些实施方式中，在施用有效量的SRA737化合物之前已经禁食2小时或更长时间。

在一些实施方式中，所述方法还包括在施用有效量的SRA737化合物之后受试者禁食。在一些实施方式中，在施用有效量的SRA737化合物之后，受试者禁食30分钟或更长时间、1小时或更长时间、2小时或更长时间、3小时或更长时间或4小时或更长时间。在一些实施方式中，在施用有效量的SRA737化合物之后，受试者禁食1小时或更长时间。

附图说明

参照以下描述和附图，本发明的这些和其他特征、方面和优点将变得更好理解，其中：

图1示出了如通过蛋白质印迹法测定的，SRA737对小鼠中HT29人肿瘤异种移植物中吉西他滨诱导的CHK1 S296自身磷酸化的影响。

图2示出了HT29异种移植物模型中SRA737剂量成比例的血浆浓度和肿瘤浓度。对于每种剂量，从左到右的列分别是6小时血浆浓度、24小时血浆浓度、6小时肿瘤浓度和24小时肿瘤浓度。

图3说明了建立SRA737联合吉西他滨疗法的药代动力学和安全性的临床试验给药方案。

具体实施方式

本文公开了通过施用有效量的Chk1抑制剂SRA737来抑制受试者(例如人)中肿瘤生长的方法。本文还公开了通过在联合疗法中施用有效量的Chk1抑制剂SRA737来抑制受试者(例如人)中肿瘤生长的方法。

定义

除非另有说明，否则权利要求书和说明书中使用的术语定义如下。

本发明的实施包括使用有机化学、分析生物学(包括重组技术)、微生物学、细胞生物学、生物化学和免疫学的常规技术，这些技术均在本领域的技术范围内。

在本申请中，将参考许多技术名称。所有数字名称(例如，pH、温度、时间、浓度和重量，包括其各自的范围)都是近似值，典型地可以适当地通过0.1、1.0或10.0的增量(+)或(-)变化。所有数字名称都可以理解为通过术语“约”开头。本文描述的试剂是示例性的，并且这样的试剂的等同物可以是本领域公知的。

本发明中使用的化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、非对映异构体、几何异构体、位置异构体和单个异构体(例如单独的对映异构体)都旨在包括在本发明的范围内。本发明的化合物还可以在构成此类化合物的一个或多个原子上包含非自然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素进行放射性标记，诸如，例如但不限于氚(³H)、碘-125(¹²⁵I)或碳-14(¹⁴C)。本发明的化合物的所有同位素变体，无论是否是放射性的，都旨在包括在本发明的范围内。

术语“受试者”是指任何哺乳动物，包括人和诸如兽医和研究感兴趣的那些动物的哺乳动物，包括但不限于：猿、牛、马、狗、猫和啮齿动物。

术语向受试者“施用”或对药物和/或治疗的“施用”(以及该短语的语法等同物)是指直接或间接施用，可以是通过医学专业人员向受试者施用，可以是自我施用和/或间接施用，间接施用可以是向受试者开处方或诱导他人开处方药物和/或治疗的行为。

术语“共同施用”是指以在相同时间段内发挥其药理作用的方式施用的两种或更多种化合物。这种共同施用可以通过同时、同期或顺序地施用两种或更多种化合物来实现。

术语“治疗”或对疾患或疾病的“治疗”是指采取措施以减轻疾患或疾病(例如，肿瘤生长或癌症)的症状，或者以其他方式获得受试者的一些有益或期望结果，包括临床结果。任何有益或期望临床结果可以包括但不限于：减轻或改善癌症或条件性存活的一种或多种症状以及减少肿瘤负荷或肿瘤体积；缩小疾病的范围；延迟或减缓肿瘤进展或疾病进展；改善、缓解或稳定肿瘤和/或疾病状态；或其他有益结果。

术语“原位”或“体外”是指在与活体分开生长的活细胞中发生的过程，例如在组织培养中生长。

术语“体内”是指在活体中发生的过程。

术语“Chk1”或“CHEK1”或“检查点激酶1”是指由CHEK1基因编码的丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶。

术语“有效量”是指足以产生期望效果的量，例如足以抑制肿瘤生长的量。

术语“减少”一种或多种症状(以及该短语的语法等同物)是指降低症状(或多种)的严重性或频率，或消除症状(或多种)。

必须注意，如在说明书和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该/所述”包括复数指代物，除非上下文另有明确指示。

本发明的方法

本文公开了通过施用Chk1抑制剂SRA737来抑制受试者(例如人)中肿瘤生长的方法。下面将对化合物、包含这些化合物的试剂盒以及其使用方法进行详细描述。

肿瘤抑制

本公开涉及使用有效量的化合物SRA737来抑制肿瘤的进展、减小肿瘤聚集体的尺寸、减小肿瘤的体积和/或在其他方面抑制肿瘤生长的方法。本文还提供了治疗潜在疾病(例如癌症)并且延长受试者存活的方法。

在一些方面，提供了在有需要的受试者中抑制肿瘤生长的方法，该方法包括向受试者施用有效量的SRA737。在一些方面，本公开提供了向受试者施用有效量的SRA737以抑制肿瘤生长的方法，其中，如通过肿瘤体积测量的，肿瘤生长减少了1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、12％、14％、16％、18％、20％、22％、24％、26％、28％、30％、32％、34％、36％、38％、40％、42％、44％、46％、48％、50％、52％、54％、56％、58％、60％、62％、64％、66％、68％、70％、72％、74％、76％、78％、80％、82％、84％、86％、88％、90％、92％、94％、96％、98％或100％。在一些方面，本公开提供了向受试者施用有效量的SRA737以抑制肿瘤生长的方法，其中，如通过肿瘤的绝对尺寸测量的，肿瘤生长减少了1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、12％、14％、16％、18％、20％、22％、24％、26％、28％、30％、32％、34％、36％、38％、40％、42％、44％、46％、48％、50％、52％、54％、56％、58％、60％、62％、64％、66％、68％、70％、72％、74％、76％、78％、80％、82％、84％、86％、88％、90％、92％、94％、96％、98％或100％。在一些方面，本公开提供了向受试者施用有效量的SRA737以抑制肿瘤生长的方法，其中，如通过该类型肿瘤的肿瘤标志物的表达水平测量的，肿瘤生长减少了1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、12％、14％、16％、18％、20％、22％、24％、26％、28％、30％、32％、34％、36％、38％、40％、42％、44％、46％、48％、50％、52％、54％、56％、58％、60％、62％、64％、66％、68％、70％、72％、74％、76％、78％、80％、82％、84％、86％、88％、90％、92％、94％、96％、98％或100％。

在一些方面，提供了治疗癌症的方法，包括向患有癌症的受试者施用有效量的SRA737化合物。在一些方面，提供了治疗癌症的方法，包括向患有癌症的受试者施用有效量的SRA737化合物，其中，该方法导致肿瘤消退。通常，消退是相对于基线测量确定的。消退可以是部分消退或完全消退。通常，可以通过用于定量肿瘤的尺寸、体积和/或生长的任何测定(例如本领域已知的医学成像技术)来测量消退。如通过肿瘤体积测量的，消退可以是1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、12％、14％、16％、18％、20％、22％、24％、26％、28％、30％、32％、34％、36％、38％、40％、42％、44％、46％、48％、50％、52％、54％、56％、58％、60％、62％、64％、66％、68％、70％、72％、74％、76％、78％、80％、82％、84％、86％、88％、90％、92％、94％、96％、98％或100％消退。如通过肿瘤的绝对尺寸测量的，消退可以是1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、12％、14％、16％、18％、20％、22％、24％、26％、28％、30％、32％、34％、36％、38％、40％、42％、44％、46％、48％、50％、52％、54％、56％、58％、60％、62％、64％、66％、68％、70％、72％、74％、76％、78％、80％、82％、84％、86％、88％、90％、92％、94％、96％、98％或100％消退。如通过该类型肿瘤的肿瘤标志物的表达水平测量的，消退可以是1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、12％、14％、16％、18％、20％、22％、24％、26％、28％、30％、32％、34％、36％、38％、40％、42％、44％、46％、48％、50％、52％、54％、56％、58％、60％、62％、64％、66％、68％、70％、72％、74％、76％、78％、80％、82％、84％、86％、88％、90％、92％、94％、96％、98％或100％消退。消退可以是30％消退。如通过用于定量肿瘤的尺寸、体积和/或生长的任何测定(例如本领域已知的医学成像技术)测量的，消退可以是30％消退。

本公开还涉及使用有效量的化合物SRA737和第二有效量的其他治疗来抑制肿瘤的进展、减小肿瘤聚集体的尺寸、减小肿瘤的体积和/或在其他方面抑制肿瘤生长的方法。本文还提供了治疗潜在疾病(例如癌症)并且延长受试者存活的方法。在一些方面，提供了在有需要的受试者中抑制肿瘤生长的方法，该方法包括向受试者施用有效量的SRA737和第二有效量的其他治疗。在一些方面，本公开提供了向受试者施用有效量的SRA737和第二有效量的其他治疗以抑制肿瘤生长的方法，其中，如通过肿瘤体积测量的，肿瘤生长减少了1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、12％、14％、16％、18％、20％、22％、24％、26％、28％、30％、32％、34％、36％、38％、40％、42％、44％、46％、48％、50％、52％、54％、56％、58％、60％、62％、64％、66％、68％、70％、72％、74％、76％、78％、80％、82％、84％、86％、88％、90％、92％、94％、96％、98％或100％。在一些方面，本公开提供了向受试者施用有效量的SRA737和第二有效量的其他治疗以抑制肿瘤生长的方法，其中，如通过肿瘤的绝对尺寸测量的，肿瘤生长减少了1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、12％、14％、16％、18％、20％、22％、24％、26％、28％、30％、32％、34％、36％、38％、40％、42％、44％、46％、48％、50％、52％、54％、56％、58％、60％、62％、64％、66％、68％、70％、72％、74％、76％、78％、80％、82％、84％、86％、88％、90％、92％、94％、96％、98％或100％。在一些方面，本公开提供了向受试者施用有效量的SRA737和第二有效量的其他治疗以抑制肿瘤生长的方法，其中，如通过该类型肿瘤的肿瘤标志物的表达水平测量的，肿瘤生长减少了1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、12％、14％、16％、18％、20％、22％、24％、26％、28％、30％、32％、34％、36％、38％、40％、42％、44％、46％、48％、50％、52％、54％、56％、58％、60％、62％、64％、66％、68％、70％、72％、74％、76％、78％、80％、82％、84％、86％、88％、90％、92％、94％、96％、98％或100％。

在一些方面，提供了治疗癌症的方法，包括向患有癌症的受试者施用有效量的SRA737化合物和第二有效量的其他治疗。在一些方面，提供了治疗癌症的方法，包括向患有癌症的受试者施用有效量的SRA737化合物和第二有效量的其他治疗，其中，该方法导致肿瘤消退。通常，消退是相对于基线测量确定的。消退可以是部分消退或完全消退。通常，可以通过用于定量肿瘤的尺寸、体积和/或生长的任何测定(例如本领域已知的医学成像技术)来测量消退。如通过肿瘤体积测量的，消退可以是1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、12％、14％、16％、18％、20％、22％、24％、26％、28％、30％、32％、34％、36％、38％、40％、42％、44％、46％、48％、50％、52％、54％、56％、58％、60％、62％、64％、66％、68％、70％、72％、74％、76％、78％、80％、82％、84％、86％、88％、90％、92％、94％、96％、98％或100％消退。如通过肿瘤的绝对尺寸测量的，消退可以是1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、12％、14％、16％、18％、20％、22％、24％、26％、28％、30％、32％、34％、36％、38％、40％、42％、44％、46％、48％、50％、52％、54％、56％、58％、60％、62％、64％、66％、68％、70％、72％、74％、76％、78％、80％、82％、84％、86％、88％、90％、92％、94％、96％、98％或100％消退。如通过该类型肿瘤的肿瘤标志物的表达水平测量的，消退可以是1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、12％、14％、16％、18％、20％、22％、24％、26％、28％、30％、32％、34％、36％、38％、40％、42％、44％、46％、48％、50％、52％、54％、56％、58％、60％、62％、64％、66％、68％、70％、72％、74％、76％、78％、80％、82％、84％、86％、88％、90％、92％、94％、96％、98％或100％消退。消退可以是30％消退。如通过用于定量肿瘤的尺寸、体积和/或生长的任何测定(例如本领域已知的医学成像技术)测量的，消退可以是30％消退。

肿瘤类型

在一些方面，本公开提供了抑制肿瘤生长的方法，其中，肿瘤来自以下癌症：结直肠癌、卵巢癌、高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、肺腺癌、***癌、去势抵抗性***癌、胆管癌、胆管上皮癌、黑素瘤、子宫癌、甲状腺癌、膀胱癌、乳腺癌、***、胃癌、子宫内膜癌、肝细胞癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤、脑癌、成神经细胞瘤、鳞状细胞癌、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)和***的鳞状细胞癌(SCCA)、***生殖器癌(例如***癌)、直肠癌、胰腺癌、尿路上皮癌、肉瘤和软组织肉瘤、转移性大肠癌(CRC)、铂耐药或不耐受的HGSOC、晚期NSCLC以及转移性去势抵抗性***癌(mCRPC)、三阴性乳腺癌、浸润性乳腺癌、转移性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌和炎性乳腺癌。

因此，本公开还提供了治疗有需要的受试者中的癌症的方法，该方法包括向受试者施用有效量的SRA737。在一些方面，公开的方法用于治疗癌症，其中，癌症是结直肠癌、卵巢癌、高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、肺腺癌、***癌、去势抵抗性***癌、胆管癌、胆管上皮癌、黑素瘤、子宫癌、甲状腺癌、膀胱癌、乳腺癌、***、胃癌、子宫内膜癌、肝细胞癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤、脑癌、成神经细胞瘤、鳞状细胞癌、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)和***的鳞状细胞癌(SCCA)、***生殖器癌(例如***癌)、直肠癌、胰腺癌、尿路上皮癌、肉瘤和软组织肉瘤、转移性结直肠癌(CRC)、铂耐药或不耐受的HGSOC、晚期NSCLC以及转移性去势抵抗性***癌(mCRPC)、三阴性乳腺癌、浸润性乳腺癌、转移性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌和炎性乳腺癌。

临床终点

本文提供了用于抑制受试者和/或细胞中肿瘤生长的方法，其中，所述方法的条件是使得方法产生临床相关终点。

当一个或多个生物细胞生长和***比细胞***的正常健康过程快得多而导致细胞数量增加时，就会发生肿瘤生长。这种现象表明细胞处于疾病状态，诸如癌症或癌前期。而且，肿瘤生长常常发生于凝聚的细胞形成肿瘤之前的离散阶段。

本领域技术人员可以使用几种方法来测量细胞复制速率。细胞内的整体代谢活性可以通过标记的生物产物来测量。例如，有几种可商购的染料(例如MTT)可以穿透细胞并且与某些酶和其他因子相互作用以产生可检测的产物。此外，可以在细胞中测量细胞生物标志。例如，BrdU测定可以将胸苷衍生物掺入细胞DNA中，并且用抗体检测。增殖细胞核抗原(PCNA)是另一种用于检测的这样的生物标志。除了标记技术之外，本领域技术人员还可以使用例如显微镜或流式细胞术进行细胞计数。

在一个方面，通过临床终点来测量细胞复制，临床终点包括：生活质量(QOL)分数、反应持续时间(DOR)、临床受益率(CBR)、患者报告结果(PRO)、客观反应率(ORR)分数、无疾病生存(DFS)或无进展生存(PFS)、进展时间(TTP)、总体生存(OS)、治疗失败时间(TTF)、RECIST标准和/或完全反应。临床终点可以使用本领域技术人员众所周知的方法来确定。

在一些方面，本公开提供了多种方法，其中，在施用有效量的SRA737之后，肿瘤生长减少了至多5％、10％、20％、40％、50％、60％、80％、90％、95％、97％、99％或99.9％。

在一些方面，本公开提供了多种方法，其中，基于一个或多个临床终点的测量来计算减少％。

在一些方面，本公开提供了多种方法，其中，在施用有效量的SRA737之后，如通过MTT测定中总细胞计数的增加或减少或通过由ctDNA测定测量的基因谱(genetic profile)的变化所测量的，肿瘤生长减少了至多或至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、99％或99.9％。

在一些方面，本公开提供了多种方法，其中，在施用有效量的SRA737之后，肿瘤生长减少了至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、99％或99.9％。在一些方面，本公开提供了多种方法，其中，在施用有效量的SRA737之后，如通过MTT测定中总细胞计数的增加或减少或通过由ctDNA测定测量的基因谱的变化所测量的，肿瘤生长减少了至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、99％或99.9％。

在一些方面，本公开提供了多种方法，其中，施用导致低于10μM的IC₅₀值和/或低于1μM的GI₅₀值。在一些方面，本公开提供了多种方法，其中，在施用后二十四(24)小时，施用导致低于10μM的IC₅₀值和/或低于1μM的GI₅₀值。在一些方面，本公开提供了多种方法，其中，在施用后四十八(48)小时，施用导致低于10μM的IC₅₀值和/或低于1μM的GI₅₀值。

在一些方面，本公开提供了多种方法，其中，施用导致至少1、10、25、50、100、200、400、600、800或1000的AUC。

在一些方面，本公开提供了多种方法，其中，施用导致至多0.001μM、0.005μM、0.01μM、0.05μM、0.1μM、1μM、3μM、5μM、10μM、20μM、40μM、50μM、60μM、80μM、90μM、100μM、200μM、250μM、300μM、350μM或400μM的IC₅₀值。

在一些方面，本公开提供了多种方法，其中，施用导致至少0.01μM、0.1μM、1μM、3μM、5μM、10μM、20μM、40μM、50μM、60μM、80μM、90μM、100μM、200μM、250μM、300μM、350μM或400μM的EC₅₀值。

在一些方面，本公开提供了多种方法，其中，施用导致在约1.001:1至约50:1、约1.1:1至约15:1、约1.2:1至约12:1、约1.2:1至约10:1、约1.2:1至约5:1或约1.2:1至约3:1的范围内的治疗指数(TI)值。

在一些方面，本公开提供了多种方法，其中，施用导致至少0.1μM、0.3μM、0.5μM、0.7μM、1μM、1.5μM、2μM、2.5μM、3μM、4μM、5μM或10μM的GI₅₀值。

在一些方面，本公开提供了多种方法，其中，施用导致至多0.1μM、0.5μM、1μM、2μM、2.5μM、3μM、4μM、5μM或10μM的观察最大反应(Max Response)值。

肿瘤生长可以用总肿瘤体积或总肿瘤尺寸来表示。基于实体瘤大致呈球形的假设，本领域技术人员可以使用现有的一般而言的和特定于某些肿瘤模型的公式来计算肿瘤体积。在这点上，本领域技术人员可以使用实验工具(诸如超声成像、手动或数显卡尺、超声波检查、计算机断层摄像术(CT)、显微CT、¹⁸F-FDG-显微PET或磁共振成像(MRI))来测量肿瘤体积。参见，例如，Monga SP、Wadleigh R、Sharma A等人，用于缓解梗阻性食管癌患者的顺铂/肾上腺素注射凝胶的瘤内治疗(Intratumoral therapy of cisplatin/epinephrineinjectable gel for palliation in patients with obstructive esophagealcancer).《美国临床肿瘤学杂志(Am.J.Clin.Oncol.)》2000；23(4):386–392；MaryM.Tomayko C.、Patrick Reynolds，1989.无胸腺小鼠(裸小鼠)皮下肿瘤尺寸的确定(Determination of subcutaneous tumor size in athymic(nude)mice).《癌症化疗与药理学(Cancer Chemotherapy and Pharmacology)》，第24卷，第3期，第148-154页；ERichtig、G Langmann、K Müllner、G Richtig以及J Smolle,2004.计算肿瘤体积作为脉络膜黑素瘤生存的预后参数(Calculated tumour volume as a prognostic parameter forsurvival in choroidal melanomas).《眼(Eye)》(2004)18,619–623；Jensen等人，《BMC医学成像(BMC Medical Imaging)》2008.8:16；Tomayko等人，《癌症化疗与药理学》，1989年9月，第24卷，第3期，第148-154页；以及，Faustino-Rocha等人，《实验室动物(NY)(Lab Anim(NY))》.2013年6月；42(6):217-24，其全部内容均通过引用并入本文。在说明性实例中，可以将肿瘤生长和/或尺寸测量为所有靶标病变的直径之和(非结节病变最长，结节病变为短轴)，并且通常可以计算并报告为基线总和直径。一般而言，基线总和直径可以用作参考，以在疾病的可测量维度上进一步表征任何客观的肿瘤消退。

在一些方面，本公开提供了多种方法，其中，在施用有效量的SRA737之后，施用导致肿瘤尺寸减少至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、99％或99.9％。在一些方面，本公开提供了多种方法，其中，在施用有效量的SRA737之后，施用导致肿瘤尺寸减少至少30％。在一些方面，本公开提供了多种方法，其中，在施用有效量的SRA737之后，施用导致肿瘤体积减少至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、99％或99.9％。在一些方面，本公开提供了多种方法，其中，在施用有效量的SRA737之后，施用导致肿瘤体积减少至少30％。在一些方面，本公开提供了多种方法，其中，施用导致在一(1)周、两(2)周、三(3)周、四(4)周、六(6)周、八(8)周、十二(12)周、十六(16)周、二十(20)周、二十四(24)周、三十六(36)周或五十二(52)周之后肿瘤体积或肿瘤尺寸减少。在一些方面，本公开提供了多种方法，其中，施用导致在一(1)周、两(2)周、三(3)周、四(4)周、六(6)周、八(8)周、十二(12)周、十六(16)周、二十(20)周、二十四(24)周、三十六(36)周或五十二(52)周之后肿瘤体积或肿瘤尺寸减少至少30％。肿瘤体积或肿瘤尺寸的减小可以通过医学成像技术来测量。通常，相对于基线测量确定肿瘤体积或肿瘤尺寸的减少。

受试者

本公开提供了向有需要的受试者施用有效量的SRA737。本公开提供了在联合其他治疗的疗法中向有需要的受试者施用有效量的SRA737。在一些方面，在施用之前，用基因检测和/或测序对来自受试者的肿瘤进行筛选。在一些方面，在施用之后，用基因检测和/或测序对来自受试者的肿瘤进行筛选。在一些方面，在施用前后均对来自受试者的肿瘤进行筛选。在一些方面，在施用之前、在施用之后或者在施用前后，用基因检测和/或测序对来自受试者的健康细胞进行筛选。在一些方面，用其他生物测试或测定对来自受试者的肿瘤进行筛选，以确定某些生物标志的表达水平。在一些方面，用基因测试和/或测序以及其他生物标志测试或测定两者对来自受试者的肿瘤进行筛选。

在一些方面，本公开提供了多种方法，其中，受试者是哺乳动物。在一些方面，本公开提供了多种方法，其中，受试者是灵长类动物。

在一些方面，本公开提供了多种方法，其中，受试者是小鼠。

在一些方面，本公开提供了多种方法，其中，受试者是人。

在一些方面，本公开提供了多种方法，其中，受试者是患有肿瘤的人，该肿瘤在以下基因中的一种或多种中具有基因突变：肿瘤抑制基因、DNA损伤修复基因、复制应激基因或致癌驱动基因。在一些方面，本公开提供了多种方法，其中，受试者患有癌症，其癌细胞在以下基因中的一种或多种中具有基因突变：肿瘤抑制基因、DNA损伤修复基因、复制应激基因或致癌驱动基因。

在一些方面，本公开提供了多种方法，其中，肿瘤位于患有选自由以下组成的组的癌症的人中：结直肠癌、卵巢癌、高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、肺腺癌、***癌、去势抵抗性***癌、胆管癌、胆管上皮癌、黑素瘤、子宫癌、甲状腺癌、膀胱癌、乳腺癌、***、胃癌、子宫内膜癌、肝细胞癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤、脑癌、成神经细胞瘤、鳞状细胞癌、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)和***的鳞状细胞癌(SCCA)、***生殖器癌(例如***癌)、直肠癌、胰腺癌、尿路上皮癌、肉瘤和软组织肉瘤、转移性结直肠癌(CRC)、铂耐药或不耐受的HGSOC、晚期NSCLC以及转移性去势抵抗性***癌(mCRPC)、三阴性乳腺癌、浸润性乳腺癌、转移性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌和炎性乳腺癌。

在一些方面，受试者患有：

a.经组织学或细胞学证实的以下类型的晚期恶性肿瘤，对其尚无适当的其他常规疗法：

i.高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)

1.经组织学证实的高级别浆液性卵巢、输卵管或原发性腹膜癌

2.铂耐药或难治性疾病，或者受试者对铂治疗不耐受

ii.小细胞肺癌

1.一般而言，除非发起人另外批准，否则受试者已接受了至少1个但不超过3个先前的晚期疾病治疗方案

iii.软组织肉瘤

1.包括未分化的多形性肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤(MFH)(包括高级别梭形细胞肉瘤/多形性脂肪肉瘤)、平滑肌肉瘤和去分化的脂肪肉瘤。其他类型的STS可能需要获得发起人的批准才能符合资格

2.一般而言，除非发起人另外批准，否则受试者已接受了至少1个但不超过3个先前的晚期疾病治疗方案

iv.宫颈/***生殖器癌

1.包括所有***和***、***、***和外阴的晚期/转移性鳞状细胞癌。

2.一般而言，除非发起人另外批准，否则受试者已接受了至少1个但不超过3个先前的晚期疾病治疗方案

v.尿路上皮癌

1.经组织学证实的膀胱、上尿路或尿道的局部晚期且不可切除或转移性尿路上皮癌

2.一般而言，受试者已接受了至少1个但不超过3个先前的晚期疾病治疗方案。

b.根据RECIST v1.1可测量的疾病(参见下文)

c.受试者已基于包括以下的因素预测了对Chk1抑制的敏感性：肿瘤组织或ctDNA的基因谱分析(genetic profiling)、HPV状态以及种系BRCA1和BRCA2基因状态。所有受试者均具有来自肿瘤组织或ctDNA的基因谱分析；如果需要评价Chk1敏感性，则进行前瞻性分析，或者则进行回顾性分析。

i.对于患有HGSOC的受试者，已记录的体细胞或种系BRCA1和BRCA2野生型状态符合资格，而无需进行前瞻性基因谱分析。如果无法获得已记录的BRCA状态，则可以进行前瞻性基因谱分析以确定是否符合资格。

ii.基于患有SCLC的受试者中的肿瘤抑制基因(例如TP53和RB1)中与癌症相关的改变非常普遍，因此该人群是符合资格的，而无需进行前瞻性基因谱分析。

iii.对于患有STS的受试者，以及对其进行前瞻性基因谱分析的任何其他受试者，是否符合资格取决于发起人对在以下类别中的基因中检测到的遗传异常的审查：

调节G1细胞周期进展/阻滞的关键肿瘤抑制基因，诸如RB1、TP53等。对于相关癌症，也认为阳性人***瘤病毒(HPV)状态符合资格。

a.DNA损伤反应途径，包括ATM、BRCA1、BRCA2、错配修复基因改变和/或高微卫星不稳定性。

b.复制应激的遗传指标，诸如Chk1或ATR或其他相关基因的功能获得/扩增。

c.致癌驱动，诸如MYC、CCNE1等。

iv.对于患有***生殖器癌的受试者，已知的HPV阳性状态将符合资格，而无需进行前瞻性基因谱分析。如果HPV状态是未知的或非阳性，则可以前瞻性地进行基因谱分析(或在适当的时候进行HPV测试)以确定是否符合资格。基于患有***或***鳞状细胞癌的受试者中HPV阳性率非常高，因此这些人群是符合资格的，而无需进行前瞻性基因谱分析。

在一些方面，受试者患有经组织学或细胞学证实的上文描述晚期恶性肿瘤中的一种，并且肿瘤组织或ctDNA证明其肿瘤具有一个或多个突变，这些突变预期赋予对Chk1抑制的敏感性。是否符合资格可以由发起人对在以下类别中的基因中检测到的遗传异常的审查来确定：

a.调节G1细胞周期进展/阻滞的关键肿瘤抑制基因，诸如RB1、TP53等。对于相关癌症，也认为阳性人***瘤病毒(HPV)状态符合资格。

b.DNA损伤反应途径，包括ATM、BRCA1、BRCA2、错配修复基因改变和/或高微卫星不稳定性。

c.复制应激的遗传指标，诸如Chk1或ATR或其他相关基因的功能获得/扩增。

d.致癌驱动，诸如MYC、KRAS等。

在一些方面，基于以下标准排除受试者：

a.在接受SRA737之前注明的时间框架内已接受以下先前或当前的抗癌疗法，并且已从毒性中恢复：

i.在2周内，放疗、化疗、PARP抑制剂、其他靶向疗法或其他IMP

ii.在6周内，亚硝基脲或丝裂霉素C

iii.在任何时候用Chk1抑制剂进行的任何先前治疗，或在6个月内用ATR抑制剂进行的先前治疗

b.不超过3种以往用于晚期疾病的治疗方案(不适用于HGSOC扩展队列)

c.过去2年内的其他恶性肿瘤，除了经充分治疗的肿瘤之外

d.如果研究者认为该受试者极有可能经历临床上显著的骨髓抑制

e.以往治疗的持续毒性表现大于NCI-CTCAE 1级

f.吉西他滨过敏史

g.新的或进行中的脑转移瘤。经发起人批准，可以包括在8周的时间中无症状且放射学稳定并且在此期间尚未接受类固醇治疗的患有脑转移瘤的受试者。

h.由于非恶性全身性疾病而导致的高医疗风险

i.乙型肝炎、丙型肝炎或HIV血清学阳性

j.严重的心脏病，基线时左心室射血分数<45％，过去6个月内的心肌缺血病史，或先前需要治疗的心律失常病史，除非由发起人批准。

k.先前骨髓移植或在以往8周内广泛放疗至超过25％的骨髓

l.花生过敏

m.成年男性中QTcF>450毫秒，以及成年女性中QTcF>470毫秒

n.可能显著改变SRA737的吸收的胃肠道(GI)功能损害或GI疾病

o.无法在不咀嚼或压碎的情况下吞咽胶囊

p.是另一项介入性临床试验的参与者或计划参与者

q.调查员认为不能使该受试者成为理想人选的任何其他条件

施用

如本文所公开的，本发明的方法包括施用有效量的SRA737。在实施方式中，有效量的SRA737作为单一疗法施用。

本文还公开了，本发明的方法包括施用有效量的SRA737和共同施用第二有效量的其他治疗的联合疗法。其他治疗包括但不限于施用化疗剂、施用抗体或抗体片段(诸如免疫检查点抑制剂)、施用放射治疗、施用复制应激的外部诱导物以及施用其组合。其他治疗还包括但不限于施用吉西他滨、奥拉帕尼、尼拉帕利、卢卡帕尼、他拉帕尼、顺铂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、依托泊苷、SN-38/CPT-11、丝裂霉素C中的任何一种及其组合。共同施用包括以下方法：其中同时给予SRA737和其他治疗，其中顺序地给予SRA737和其他治疗，以及其中间歇或连续给予SRA737和其他治疗中的任一个或两者，或以下任意组合：同时、顺序、间歇和/或连续。本领域技术人员应该认识到，间歇施用不一定与顺序施用相同，因为间歇施用还包括剂的第一次施用，并且稍后再进行同一剂的另一次施用。此外，本领域技术人员应该理解，在一些方面，间歇施用还包括顺序施用，因为间歇施用确实包括中断剂的第一次施用以及在第一种剂的再次施用之前施用不同的剂。进一步地，本领域技术人员还将知道，连续施用可以通过多种途径(包括静脉(i.v.)滴注或饲管等)来完成。

此外，更一般地说，术语“共同施用”包括其中向受试者单独施用SRA737以及单独施用其他治疗在任何时间框架期间重叠的任何和所有方法。

在一方面，向受试者施用SRA737或其他治疗的频率包括但不限于Q1d、Q2d、Q3d、Q4d、Q5d、Q6d、Q7d、Q8d、Q9d、Q10d、Q14d、Q21d、Q28d、Q30d、Q90d、Q120d、Q240d或Q365d。术语“QnD或qnd”是指每“n”天施用一次药物。例如，QD(或qd)是指每天一次或每日给药一次，Q2D(或q2d)是指每两天给药一次，Q7D是指每7天给药一次或每周给药一次，Q5D是指每5天给药一次，等等。在一方面，SRA737和其他治疗按不同的时间表施用。

在另一方面，向受试者施用SRA737或其他治疗的频率包括但不限于：每周5天给药，然后2天不给药；1周每天给药，然后1、2或3周不给药；2或3周每天给药，然后1或2周不给药；每天给药两次；或者在每周周期的第2天和第3天给药。在一方面，SRA737和其他治疗按不同的时间表施用。

在一方面，本公开提供了间歇施用SRA737和/或其他治疗中的任一个或两者或其任意组合的方法。在一方面，本公开提供了多种方法，包括以至少十(10)分钟、十五(15)分钟、二十(20)分钟、三十(30)分钟、四十(40)分钟、六十(60)分钟、两(2)小时、三(3)小时、四(4)小时、六(6)小时、八(8)小时、十(10)小时、十二(12)小时、十四(14)小时、十八(18)小时、二十四(24)小时、三十六(36)小时、四十八(48)小时、三(3)天、四(4)天、五(5)天、六(6)天、七(7)天、八(8)天、九(9)天、十(10)天、十一(11)天、十二(12)天、十三(13)天、十四(14)天、三(3)周或四(4)周的施用之间的延迟向受试者施用SRA737或其他治疗中的任一个或两者或其任意组合。在这样的方面，延迟施用遵循以下模式：其中，SRA737和/或其他治疗之一或两者或其任意组合在约十(10)分钟至约三百六十五(365)天的给定时间段内连续施用，并且然后在约十(10)分钟至约三十(30)天的给定时间段内不施用。在一方面，本公开提供了多种方法，其中，间歇施用SRA737和/或其他治疗中的任一个或任意组合，同时连续给予其他的。

在一方面，本公开提供了多种方法，其中，顺序地施用有效量的SRA737和第二有效量的其他治疗的组合。

在一方面，本公开提供了多种方法，其中，同时施用SRA737和其他治疗。在一方面，本公开提供了多种方法，其中，顺序地施用有效量的SRA737和第二有效量的其他治疗的组合。在这样的方面，组合也称为“共同施用”，因为该术语包括使受试者暴露于组合中的两种组分的任何和所有方法。然而，这样的方面不限于仅在一种制剂或组合物中给出的组合。在一些情况下，一定浓度的SRA737和其他治疗以一定间隔递送是更有利的，并且因此，SRA737的有效量和其他治疗的第二有效量可以根据所施用的制剂而变化。

在一些方面，本公开提供了多种方法，其中，同时或顺序地施用SRA737和其他治疗。在一些方面，本公开提供了多种方法，其中，在第二有效量的其他治疗之后顺序地施用有效量的SRA737。在一些方面，本公开提供了多种方法，其中，在有效量的SRA737之后顺序地施用第二有效量的其他治疗。

在一些方面，本公开提供了多种方法，其中，在一种制剂中施用该组合。在一些方面，本公开提供了多种方法，其中，在两(2)种组合物中施用该组合，其中，在与第二有效量的其他治疗的制剂分开的制剂中施用有效量的SRA737。

在一些方面，本公开提供了多种方法，其中，在第二有效量的其他治疗之后顺序地施用有效量的SRA737。在一些方面，本公开提供了多种方法，其中，在有效量的SRA737之后顺序地施用第二有效量的其他治疗。在一些方面，施用SRA737和其他治疗；并且随后，间歇施用SRA737和其他治疗至少二十四(24)小时。在一些方面，SRA737和其他治疗以非重叠的每隔一天的时间表施用。在一些方面，在每周时间表的第1天施用其他治疗，并且在第2天和第3天施用SRA737。

在一些方面，本公开提供了多种方法，其中，在第二有效量的其他治疗之后不少于四(4)小时施用有效量的SRA737。在一方面，本公开提供了多种方法，其中，在施用第二有效量的其他治疗后不少于十(10)分钟、不少于十五(15)分钟、不少于二十(20)分钟、不少于三十(30)分钟、不少于四十(40)分钟、不少于六十(60)分钟、不少于一(1)小时、不少于二(2)小时、不少于四(4)小时、不少于六(6)小时、不少于八(8)小时、不少于十(10)小时、不少于十二(12)小时、不少于二十四(24)小时、不少于两(2)天、不少于四(4)天、不少于六(6)天、不少于八(8)天、不少于十(10)天、不少于十二(12)天、不少于十四(14)天、不少于二十一(21)天或不少于三十(30)天，施用有效量的SRA737。在一方面，本公开提供了多种方法，其中，在施用有效量的SRA737后不少于十(10)分钟、不少于十五(15)分钟、不少于二十(20)分钟、不少于三十(30)分钟、不少于四十(40)分钟、不少于六十(60)分钟、不少于一(1)小时、不少于二(2)小时、不少于四(4)小时、不少于六(6)小时、不少于八(8)小时、不少于十(10)小时、不少于十二(12)小时、不少于二十四(24)小时、不少于两(2)天、不少于四(4)天、不少于六(6)天、不少于八(8)天、不少于十(10)天、不少于十二(12)天、不少于十四(14)天、不少于二十一(21)天或不少于三十(30)天，施用第二有效量的其他治疗。

在一些方面，本公开提供了多种方法，其中，SRA737和/或其他治疗中的任一个或两者或其任意组合通过选自由以下组成的组的途径施用：静脉内、皮下、皮肤、口服、肌肉内和腹膜内。在一些方面，本公开提供了多种方法，其中，间歇施用SRA737和/或其他治疗中的任一个或两者或其任意组合。在一些方面，本公开提供了多种方法，其中，口服施用SRA737和/或其他治疗中的任一个或两者或其任意组合。

本领域技术人员应当理解，本公开的单位剂型可以以相同或不同的物理形式施用，即通过口服的胶囊或片剂和/或通过静脉输注的液体等。而且，每次施用的单位剂型可以因特定施用途径而不同。对于SRA737和其他治疗中的任一个或两者可以存在几种不同的剂型。因为不同的医学病症可以保证不同的施用途径，所以本文描述的SRA737和其他治疗的组合的相同组分在组成和物理形式上可以完全相同，并且可能需要以不同方式和可能在不同时间给予以减轻病症。例如，诸如持续恶心(特别是呕吐)的病症可能使得难以使用口服剂型，并且在这种情况下，可能需要通过吸入、颊、舌下或栓剂途径替代或同时施用另一种单位剂型，甚至可能是与之前或之后使用的其他剂型相同的单位剂型。特定剂型可能需要SRA737和其他治疗的某些组合，因为可能存在如化学稳定性或药代动力学的各种因素的问题。

治疗有效量和单位剂型

本公开提供了治疗方法，其中，向受试者施用有效量的SRA737。术语“有效量”或“治疗有效量”是指有效改善疾病症状的量，例如有效抑制肿瘤生长的量。在一些方面，SRA737的有效量小于或等于最大耐受剂量(MTD)、小于或等于最高非严重毒性剂量(HNSTD)或者小于或等于最大未观察到有害作用剂量(NOAEL)。在一些方面，SRA737的有效量小于口服2000mg/天。在一些方面，SRA737的有效量小于口服1500mg/天。在一些方面，SRA737的有效量小于口服1300mg/天。在一些方面，SRA737的有效量大于口服600mg/天。在一些方面，SRA737的有效量为口服600-2000mg/天之间。在一些方面，SRA737的有效量为口服600-1500mg/天之间。在一些方面，SRA737的有效量为口服600-1300mg/天之间。在一些方面，SRA737的有效量为口服600-1000mg/天之间。在一些方面，SRA737的有效量为口服600mg/天、700mg/天、800mg/天、900mg/天、1000mg/天、1100mg/天、1200mg/天、1300mg/天、1500mg/天或2000mg/天。

在本发明的特定实施方式中，将有效量的SRA737作为单一疗法施用给受试者。在一些方面，SRA737单一疗法的有效量小于或等于最大耐受剂量(MTD)、小于或等于最高非严重毒性剂量(HNSTD)或小于或等于最大未观察到有害作用剂量(NOAEL)。在一些方面，SRA737单一疗法的有效量小于口服2000mg/天。在一些方面，SRA737单一疗法的有效量小于口服1500mg/天。在一些方面，SRA737单一疗法的有效量小于口服1300mg/天。在一些方面，SRA737单一疗法的有效量大于口服600mg/天。在一些方面，SRA737单一疗法的有效量为口服600-2000mg/天之间。在一些方面，SRA737单一疗法的有效量为口服600-1500mg/天之间。在一些方面，SRA737单一疗法的有效量为口服600-1300mg/天之间。在一些方面，SRA737单一疗法的有效量为口服600-1000mg/天之间。在一些方面，SRA737单一疗法的有效量为口服600mg/天、700mg/天、800mg/天、900mg/天、1000mg/天、1100mg/天、1200mg/天、1300mg/天、1500mg/天或2000mg/天。在一些方面，SRA737单一疗法的有效量为600mg/天。在一些方面，SRA737单一疗法的有效量为700mg/天。在一些方面，SRA737单一疗法的有效量为800mg/天。在一些方面，SRA737单一疗法的有效量为900mg/天。在一些方面，SRA737单一疗法的有效量为1000mg/天。在一些方面，SRA737单一疗法的有效量为1100mg/天。在一些方面，SRA737单一疗法的有效量为1200mg/天。在一些方面，SRA737单一疗法的有效量为1300mg/天。在一些方面，SRA737单一疗法的有效量为1500mg/天。在一些方面，SRA737单一疗法的有效量为或2000mg/天。

在本发明的特定实施方式中，将有效量的SRA737作为联合疗法施用给受试者。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量小于或等于最大耐受剂量(MTD)、小于或等于最高非严重毒性剂量(HNSTD)或者小于或等于最大未观察到有害作用剂量(NOAEL)。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量小于SRA737单一疗法的有效量。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量小于口服2000mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量小于口服1500mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量小于口服1300mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为口服600mg/天或更少。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为口服至少300mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为口服至少100mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为口服至少600mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为口服100-2000mg/天之间。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为口服300-2000mg/天之间。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为口服600-2000mg/天之间。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为口服300-1500mg/天之间。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为口服300-1300mg/天之间。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为口服300-1000mg/天之间。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为口服100mg/天、150mg/天、200mg/天、300mg/天、600mg/天、700mg/天、800mg/天、900mg/天、1000mg/天、1100mg/天、1200mg/天、1300mg/天、1500mg/天或2000mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为口服300mg/天、400mg/天、500mg/天、600mg/天、700mg/天、800mg/天、900mg/天、1000mg/天、1100mg/天、1200mg/天、1300mg/天、1500mg/天或2000mg/天。

在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为300mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为400mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为500mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为600mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为700mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为800mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为900mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为1000mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为1100mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为1200mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为至少300mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为至少400mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为至少500mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为至少600mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为至少700mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为至少800mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为至少900mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为至少1000mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为至少1100mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为至少1200mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为300mg/天或更少。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为400mg/天或更少。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为500mg/天或更少。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为600mg/天或更少。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为700mg/天或更少。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为800mg/天或更少。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为900mg/天或更少。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为1000mg/天或更少。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为1100mg/天或更少。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为1200mg/天或更少。

在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为350mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为450mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为550mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为650mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为750mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为850mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为950mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为1050mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为1150mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为1250mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为至少350mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为至少450mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为至少550mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为至少650mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为至少750mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为至少850mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为至少950mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为至少1050mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为至少1150mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为至少1250mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为350mg/天或更少。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为450mg/天或更少。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为550mg/天或更少。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为650mg/天或更少。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为750mg/天或更少。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为850mg/天或更少。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为950mg/天或更少。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为1050mg/天或更少。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为1150mg/天或更少。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为1250mg/天或更少。

在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为325mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为425mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为525mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为625mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为725mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为825mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为925mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为1025mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为1125mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为1225mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为至少325mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为至少425mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为至少525mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为至少625mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为至少725mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为至少825mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为至少925mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为至少1025mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为至少1125mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为至少1225mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为325mg/天或更少。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为425mg/天或更少。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为525mg/天或更少。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为625mg/天或更少。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为725mg/天或更少。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为825mg/天或更少。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为925mg/天或更少。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为1025mg/天或更少。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为1125mg/天或更少。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为1225mg/天或更少。

在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为375mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为475mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为575mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为675mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为775mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为875mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为975mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为1075mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为1175mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为1275mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为至少375mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为至少475mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为至少575mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为至少675mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为至少775mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为至少875mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为至少975mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为至少1075mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为至少1175mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为至少1275mg/天。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为375mg/天或更少。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为475mg/天或更少。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为575mg/天或更少。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为675mg/天或更少。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为775mg/天或更少。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为875mg/天或更少。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为975mg/天或更少。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为1075mg/天或更少。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为1175mg/天或更少。在一些方面，SRA737联合疗法的有效量为1275mg/天或更少。

在本发明的特定实施方式中，将有效量的SRA737作为与第二有效量的其他治疗的联合疗法施用至受试者。在一些方面，第二有效量是约0.001mg/kg至约15mg/kg的量。在一些实施方式中，其他治疗的第二有效量是0.001mg/kg、0.005mg/kg、0.010mg/kg、0.020mg/kg、0.050mg/kg、0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.5mg/kg、1.0mg/kg、2.0mg/kg、5.0mg/kg、10.0mg/kg或15.0mg/kg。在一些实施方式中，其他治疗的第二有效量在10-2000mg/m²/天之间。在一些实施方式中，其他治疗的第二有效量在50-1250mg/m²/天之间。在一些实施方式中，其他治疗的第二有效量为：50mg/m²/天、100mg/m²/天、150mg/m²/天、200mg/m²/天、250mg/m²/天、300mg/m²/天、350mg/m²/天、400mg/m²/天、450mg/m²/天、500mg/m²/天、550mg/m²/天、600mg/m²/天、650mg/m²/天、700mg/m²/天、750mg/m²/天、800mg/m²/天、850mg/m²/天、900mg/m²/天、950mg/m²/天、1000mg/m²/天、1050mg/m²/天、1100mg/m²/天、1150mg/m²/天、1200mg/m²/天或1250mg/m²/天。

通常，本技术的化合物将通过用于相似用途的剂的任何可接受的施用方式以治疗有效量施用。本技术的化合物(即活性成分)的实际量将取决于多种因素，诸如待治疗疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、所使用的化合物的效力、施用途径和形式以及本领域技术人员熟知的其他因素。药物可以每天至少施用一次，优选地每天一次或两次。

这些剂的有效量可以通过常规实验容易地确定，最有效且方便的施用途径和最合适的制剂也是如此。本领域中可获得各种制剂和药物递送***。参见，例如，Gennaro,A.R.,ed.(1995)《雷明顿药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)》，第18版，马克出版公司。

治疗有效剂量最初可以使用本领域中熟知的各种技术来估计。动物研究中使用的初始剂量可以基于细胞培养测定中建立的有效浓度。例如，可以使用从动物研究和细胞培养测定获得的数据来确定适合人受试者的剂量范围。

剂(例如本技术的化合物)的有效量或治疗有效量或剂量是指使受试者的症状改善或生存延长的剂或化合物的量。这些分子的毒性与治疗功效可以通过细胞培养或实验动物中的标准药学程序来确定，例如通过确定最大耐受剂量(MTD)、最高非严重毒性剂量(HNSTD)、最大未观察到有害作用剂量(NOAEL)或LD₅₀(对50％群体致死的剂量)和ED₅₀(对50％群体治疗有效的剂量)。毒性与治疗效果的剂量比是治疗指数，该治疗指数可以表示为MTD、HNSTD、NOAEL或LD₅₀与ED₅₀的比。表现出高治疗指数的剂是优选的。

有效量或治疗有效量是研究人员、兽医、医生或其他临床医生所寻求的将引起组织、***、动物或人的生物或医学反应的化合物或药物组合物的量。具体地，剂量落在包括毒性很小或没有毒性的ED₅₀的循环浓度范围内。根据所应用的剂型和/或所使用的施用途径，剂量可以在该范围内变化。考虑到受试者病症的特定情况，确切的剂型、施用途径、剂量和给药间隔应当根据本领域熟知的方法来选择。

可以对剂量量和间隔进行单独调节以提供足以实现期望效果的活性部分的血浆水平，即最低有效浓度(MEC)。每种化合物的MEC会有所不同，但是可以例如通过体外数据和动物实验进行估计。实现MEC所需的剂量将取决于个体特性和施用途径。在局部施用或选择性摄取的情况下，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。

所施用的剂或组合物的量可以取决于多种因素，包括正在治疗的受试者的性别、年龄和体重，病痛的严重程度，施用方式和处方医师的判断。

治疗有效量可以与SRA737的有效量和其他治疗的第二有效量中的任一个或两者相同或不同。这是因为本公开提供如本文描述的多种方法，即使在SRA737的有效量和其他治疗的第二有效量都不是必须单独改善疾病症状的量的情况下也是有效的(例如，SRA737和/或其他治疗的量如果作为单独疗法施用可以被认为是“未达治疗的(sub-therapeutic)”量)。然而，本公开确实提供必须提供组合的治疗有效量，即组合至少确实对疾病症状的治疗有影响。

单位剂型是本领域技术人员通常理解的术语。单位剂型是市售用于特定用途的药学药物产品。药物产品包括一种或多种活性成分和任何非活性组分，最通常为药学上可接受的载体或赋形剂的形式。应当理解，多种单位剂型是不同的药物产品。因此，一种单位剂型可以是例如250mg的按照各组分的一定比例的SRA737和其他治疗的组合，而另一种完全不同的单位剂型是例如750mg的按照与上述相同的各组分的一定比例的SRA737和其他治疗的组合。因此，从一种单位剂型到另一种单位剂型，SRA737的有效量和其他治疗的第二有效量可以均保持相同。当然，当SRA737的有效量或其他治疗的第二有效量中的任一个发生变化时，单位剂型是不同的。

在一些方面，有效量是SRA737化合物特有的，即它不同于其他治疗的第二有效量。在一些方面，SRA737的有效量是等同于“治疗有效量”的量或带来治疗和/或有益效果的量。在一些方面，SRA737的有效量是“治疗有效量”。在一些方面，其他治疗的第二有效量是“治疗有效量”。在一些方面，SRA737的有效量和其他治疗的第二有效量均不是“治疗有效量”。在一些方面，第二有效量是其他治疗特有的，即第二有效量对于不同的其他治疗是不同的量。

在一些方面，SRA737和其他治疗组合配制成一(1)个单位剂型。在一些方面，施用相同单位剂型至少四(4)小时、六(6)小时、八(8)小时、十二(12)小时、二十四(24)小时、一(1)天、两(2)天、三(3)天、七(7)天、十(10)天、十四(14)天、二十一(21)天或三十(30)天。

在一些方面，SRA737和其他治疗组合配制成至少两(2)种单独不同的单位剂型。在一些方面，在第一单位剂型中的第一有效量不同于在第二单位剂型中的第一有效量。在一些方面，在第一单位剂型中的SRA737的有效量与在第二单位剂型中的相同。

在一些方面，第一单位剂型与第二单位剂型相同。在一些方面，第一单位剂型与第二和第三单位剂型相同。在一些方面，第一单位剂型与第二、第三和第四单位剂型相同。

本发明的化合物

在一方面，本公开提供了化合物SRA737的使用方法。

SRA737

化合物SRA737也通过化学名称5-[[4-[[吗啉-2-基]甲基氨基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]吡嗪-2-腈来鉴定。SRA737的各对映异构体可用于本文公开的组合物、方法和试剂盒。

SRA737是国际专利申请第PCT/GB2013/051233号中公开的化合物，其通过引用并入本文。本领域技术人员将在国际专利申请第PCT/GB2013/051233号中找到如何合成SRA737。

在一方面，SRA737结构如下表所示。

组合疗法

在另一方面，本公开提供了使用化合物SRA737与其他治疗的联合疗法的多种方法。

其他治疗包括但不限于施用化疗剂、施用抗体或抗体片段(诸如免疫检查点抑制剂)、施用放射治疗、施用复制应激的外部诱导物以及施用其组合。

术语“化疗”是指施用任何基因毒性剂(例如，DNA损伤剂)，包括常规或非常规化疗剂，用于治疗或预防癌症。化疗剂包括已被修饰(例如，与抗体或其他靶向剂融合)的剂。化疗剂的实例包括但不限于铂化合物(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂)、烷基化剂(例如，环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、氮芥、噻替派、美法仑、白消安、甲苄肼(procarbazine)、链脲菌素、替莫唑胺、达卡巴嗪、苯达莫司汀、丝裂霉素C)、抗肿瘤抗生素(例如，柔红霉素、多柔比星、伊达比星、表柔比星、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素、更生霉素)、紫杉烷类(例如，紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel)和多烯紫杉醇)、抗代谢物(例如，5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、培美曲塞(premetrexed)、硫鸟嘌呤、氟尿苷、卡培他滨和甲氨蝶呤)、核苷类似物(例如，氟达拉滨、氯法拉滨、克拉屈滨、喷司他丁、奈拉滨、吉西他滨、5-氟尿嘧啶)、拓扑异构酶抑制剂(例如，拓扑替康、伊立替康、SN-38、CPT-11)、低甲基化剂(hypomethylating agents)(例如，阿扎胞苷和地西他滨)、蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米)、表鬼臼毒素类(例如，依托泊苷和替尼泊苷)、DNA合成抑制剂(例如，羟基脲)和长春花生物碱(例如，长春新碱、长春地辛、长春瑞滨和长春花碱)。化疗剂包括DNA嵌入剂(例如，吡咯并苯二氮杂

)。

术语“复制应激的外部诱导物”是指引起停滞的复制叉增加、基因组不稳定性增加、突变和/或突变率增加、DNA损伤修复途径的激活、DNA损伤应答(DDR)的激活、复制应激基因(一种或多种)的激活或表达增加的任何剂或它们的组合。复制应激的诱导物的实例包括但不限于基因毒性化疗剂(例如，吉西他滨和其他核苷类似物、烷基化剂(诸如替莫唑胺、顺铂、丝裂霉素C等)、拓扑异构酶抑制剂(诸如喜树碱和依托泊苷等))。细胞应激的外部诱导物包括降低细胞中核苷酸浓度的剂(例如，核糖核苷酸还原酶抑制剂等)。细胞应激的外部诱导物包括剂还包括PARP抑制剂。

术语“DNA损伤修复(DDR)基因”或“DNA损伤修复途径基因”是指直接或间接促进对DNA突变、断裂或其他DNA损伤或结构变化的修复的任何基因。DNA损伤修复基因包括但不限于以下基因：ATM、CDK12、BRCA1、BRCA2、MRE11A、ATR和Rad50。DDR基因还包括范科尼贫血(Fanconi anemia，FA)途径中的基因。FA途径中的基因包括但不限于范科尼贫血互补群(FANC)基因。

术语“免疫检查点抑制剂”是指结合并且阻断或抑制一种或多种免疫检查点分子或抑制免疫抑制蛋白的药物的活性的结合分子。说明性免疫检查点抑制剂包括靶向CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、TIM3、B7H3、B7H4、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049和IDO1中的一种或多种的抗体或其抗原结合片段。

术语“PARP抑制剂”或“PARPi”是指PARP的抑制剂。PARPi可以是小分子、抗体或核酸。PARPi可以起到减少细胞中PARP的表达或PARP的活性或其组合的作用。PARPi包括改变或不改变PARP与DNA结合的抑制剂。PARPi可以抑制PARP家族中的任何成员。PARPi包括但不限于：奥拉帕尼、卢卡帕尼、维利帕尼、尼拉帕尼、伊尼帕利、他拉唑帕尼、维利帕尼、氟唑帕利、BGB-290、CEP-9722、BSI-201、EZ449、PF-01367338、AZD2281、INO-1001、MK-4827、SC10914和3-氨基苄胺。

在特定方面，其他治疗包括但不限于施用吉西他滨、奥拉帕尼、尼拉帕利、卢卡帕尼、他拉帕尼、顺铂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、依托泊苷、SN-38/CPT-11、丝裂霉素C中的任何一种及其组合。

本发明的药物组合物

本文描述了用于抑制肿瘤生长、抑制癌症进展或治疗癌症的方法。所述本发明的方法包括施用有效量的SRA737和第二有效量的其他治疗。SRA737和其他治疗可以分别配制成药物组合物。除了一种或多种活性化合物之外，这些药物组合物可以包括药学上可接受的赋形剂、载体、缓冲剂、稳定剂或本领域技术人员熟知的其他材料。这些材料应当是无毒的，并且不应当干扰活性成分的功效。载体或其他材料的确切性质可以取决于施用途径，例如口服、静脉内、皮肤或皮下、鼻、肌肉内、腹膜内途径。

用于口服施用的药物组合物可以是片剂、胶囊、粉剂或液体形式。片剂可以包括固体载体，诸如明胶。液体药物组合物通常包括液体载体，诸如水或油，包括石油、动物油、植物油或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。可以包括生理盐水溶液、葡萄糖或其他糖溶液或二醇类，诸如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。

对于静脉内、皮肤或皮下注射或者在病痛部位处注射，活性成分将以肠胃外可接受的水溶液的形式存在，该水溶液是无热原的并且具有合适的pH、等张性和稳定性。本领域相关技术人员完全能够使用例如等张媒介物(诸如氯化钠注射液、林格氏(Ringer’s)注射液、乳酸林格氏注射液)来制备合适的溶液。根据需要，可以包括防腐剂、稳定剂、缓冲剂、抗氧化剂和/或其他添加剂。

组合物可以单独施用或与其他治疗联合施用，同时或顺序施用，这取决于待治疗的病症。

本技术不限于任何特定的组合物或药物载体，因此可以变化。通常，本技术的化合物将作为药物组合物通过以下途径中的任一种来施用：口服、全身(例如经皮、鼻内或通过栓剂)或者肠胃外(例如肌肉内、静脉内或皮下)施用。优选的施用方式是使用可根据病痛程度调整的方便的日剂量方案的口服。组合物可以采取片剂、丸剂、胶囊、半固体、粉剂、缓释制剂、溶液、混悬剂、酏剂、气雾剂的形式，或任何其他合适的组合物。施用本技术化合物的另一种优选方式是吸入。

制剂的选择取决于各种因素，诸如药物施用方式和药物物质的生物利用度。为了通过吸入递送，化合物可以配制成装入合适的施用分配器的液体溶液、混悬剂、气雾推进剂或干粉剂。有几种类型的药物吸入装置——雾化吸入器、定量雾化吸入器(MDI)和干粉吸入器(DPI)。雾化器装置产生高速空气流，该高速空气流使治疗剂(其以液体形式配制)作为薄雾喷射，薄雾被携带到受试者的呼吸道中。MDI典型地是用压缩气体包装的制剂。在启动时，装置通过压缩气体排出测定量的治疗剂，从而提供施用设定量剂的可靠方法。DPI以自由流动粉末的形式分配治疗剂，该自由流动粉末可以在呼吸期间通过该装置分配在受试者的吸入气流中。为了获得自由流动的粉末，治疗剂与诸如乳糖的赋形剂一起配制。测定量的治疗剂以胶囊形式储存，并且通过每次启动来分配。

本技术化合物的药物剂型可以通过本领域熟知的任何方法制造，诸如，例如通过常规混合、筛分、溶解、熔融、制粒、制糖锭、压片、悬浮、挤出、喷雾干燥、研磨、乳化、(纳米/微米)包封、包埋或冻干工艺。如上所述，本技术的组合物可以包括促进活性分子加工成药物用制剂的一种或多种生理上可接受的非活性成分。

最近，基于可以通过增加表面积(即减小粒度)来增加生物利用度的原理，已经特别研发出了用于生物利用度表现差的药物的药物制剂。例如，美国专利第4,107,288号描述了具有10至1,000nm尺寸范围的颗粒的药物制剂，其中，活性材料负载在大分子的交联基质上。美国专利第5,145,684号描述了药物制剂的生产，其中，在存在表面改性剂的情况下将药物物质粉碎成纳米颗粒(平均粒度为400nm)，并且然后分散在液体介质中，得到表现出非常高生物利用度的药物制剂。

组合物通常由本技术的化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂组合构成。可接受的赋形剂是无毒的，有助于施用，并且不会对所要求保护的化合物的治疗益处产生不利影响。这样的赋形剂可以是任何固体、液体、半固体，或者在气雾剂组合物的情况下可以是本领域技术人员通常可获得的气态赋形剂。

固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉等。液体和半固体赋形剂可以选自由甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油类，包括石油、动物油、植物油或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。优选的液体载体，特别是用于可注射溶液的液体载体，包括水、生理盐水、葡萄糖水溶液和乙二醇。

压缩气体可以用于以气雾形式分散本技术的化合物。适用于此目的的惰性气体是氮气、二氧化氮等。其他合适的药物赋形剂及其制剂在由E.W.Martin编辑的《雷明顿药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)》(马克出版公司，第18版，1990)中进行了描述。

在一些实施方式中，药物组合物包括药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指衍生自本领域众所周知的各种有机和无机反荷离子(仅通过举例，包括钠、钾、钙、镁、铵和四烷基铵)的盐；并且当分子包含碱性官能团时，“药学上可接受的盐”是指有机或无机酸的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐和草酸盐。合适的盐包括在Stahl和Wermuth(Eds.)，《医药盐性能、选择与使用手册(Handbook ofPharmaceutical Salts Properties,Selection,and Use)》，2002中描述的那些盐。

如果需要，本组合物可以存在于包含一种或多种含有活性成分的单位剂型的包装或分配器装置中。例如，这样的包装或装置可以包括金属或塑料箔，诸如泡罩包装或玻璃以及橡胶塞，诸如小瓶中的橡胶塞。包装或分配器装置可以附有施用说明书。还可以制备包括配制在相容药物载体中的本技术的化合物的组合物，将该组合物放置在合适的容器中，并且标记用于治疗所指示的病症。

制剂中化合物的量可以在本领域技术人员应用的全范围内变化。典型地，制剂将包含基于总制剂按重量百分比(wt％)计约0.01-99.99wt％的本技术的化合物，其余为一种或多种合适的药物赋形剂。优选地，化合物以约1-80wt％的水平存在。下面将对代表性药物制剂进行描述。

制剂实例

以下是包含单独或组合的SRA737和其他治疗的代表性药物制剂。

组合物可以单独施用或与其他治疗联合施用，同时或顺序施用，这取决于待治疗的病症。

试剂盒

本公开还提供了包括SRA737和其他治疗的组合以及使用说明书的试剂盒。本公开还提供了包括一种或多种药物组合物以及使用说明书的试剂盒，其中，一种或多种药物组合物包括SRA737和其他治疗；任选地，组合包括至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。

试剂盒的单个组分可以包装在单独容器中，并且与这些容器相关联的可以是由管理药物或生物产品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的商品描述，该商品描述反映了制造、使用或销售机构的批准。试剂盒可以任选地包含概述抗原结合构建体的使用方法或施用方案的说明或指示。

在一些方面，本公开提供了包括SRA737和其他治疗的组合以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的试剂盒。

当试剂盒的一种或多种组分作为溶液(例如水溶液或无菌水溶液)提供时，容器装置自身可以是吸入器、注射器、移液管、滴眼管或其他这样的类似装置，溶液可以从该装置施用至受试者，或者应用于试剂盒的其他组分并且与其混合。

试剂盒的组分还可以以干燥或冻干形式提供，并且试剂盒可以另外包含用于重构冻干组分的合适溶剂。不管容器的数量或类型如何，本文描述的试剂盒还可以包括用于辅助向患者施用组合物的仪器。这样的仪器可以是吸入器、鼻喷雾装置、注射器、移液管、医用镊子、量匙、滴眼管或相似的医学认可的递送媒介物。

在本文描述的另一方面，提供了包含可用于治疗、预防和/或诊断本文所描述的疾患(例如，抑制肿瘤生长)的材料的制品。该制品包括容器以及在容器上或与容器相关联的标签或包装插页。合适的容器包括例如瓶、小瓶、注射器、静脉注射溶液袋等。容器可以由诸如玻璃或塑料的多种材料形成。一种或多种容器容纳有组合物，该组合物本身或与另一种组合物组合对治疗、预防和/或诊断疾患有效，并且容器可以具有无菌进入口(例如，容器可以是具有皮下注射针可刺穿的塞子的静脉溶液袋或小瓶)。

本文描述的该实施方式中的制品可以进一步包括指示组合物可用于治疗特定病症的标签或包装插页。替代地或另外地，制品可以进一步包括第二(或第三)容器，该第二(或第三)容器包括药学上可接受的缓冲剂，诸如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。它可以进一步包括从商业和使用者角度来看所需的其他材料，包括其他缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头和注射器。

多肽和核酸

本文描述了可用于本发明的基因(例如CHK1基因)的多肽和核酸序列。在一些实施方式中，用于本发明的多肽和核酸序列与本文中描述的或本文中通过数据库登记号提及的序列至少95％、96％、97％、98％或99％相同。在一些实施方式中，用于本发明的多肽和核酸序列与本文中描述的或本文中通过数据库登记号提及的序列100％相同。

在两种或更多种核酸或多肽序列的情况下，术语“百分比同一性”是指当与最大一致性比较和比对时，如使用下面描述的序列比较算法(例如，BLASTP和BLASTN，或本领域技术人员可获得的其他算法)中的一种或通过目测所测量的，具有特定百分比的核苷酸或氨基酸残基的两个或更多个序列或子序列是相同的。根据应用，百分比“同一性”可以存在于正在比较的序列的一个区域上，例如在功能域上，或者替代地存在于待比较的两个序列的全长上。对于序列比较，典型地一个序列作为参考序列，测试序列与该参考序列进行比较。当使用序列比较算法时，将测试序列和参考序列输入计算机；如果需要，指定子序列坐标，并且指定序列算法程序参数。然后，基于指定的程序参数，序列比较算法计算测试序列相对于参考序列的百分比序列同一性。用于对比的序列的最佳比对可以通过例如Smith&Waterman,《应用数学进展(Adv.Appl.Math.)》2:482(1981)的局部同源性算法、Needleman&Wunsch,《分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)》48:443(1970)的同源性比对算法、Pearson&Lipman,《美国国家科学院学报(Proc.Nat'l.Acad.Sci.USA)》85:2444(1988)的相似性搜索法、这些算法的计算机化实现(Wisconsin Genetics Software Package，GeneticsComputer Group，575Science Dr.，Madison，Wis.中的GAP、BESTFIT、FASTA和TFASTA)或者通过目测(通常参见Ausubel等人，下文)来进行。适用于确定百分比序列同一性和序列相似性的算法的一个实例是BLAST算法，该BLAST算法在Altschul等人，《分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)》215:403-410(1990)中进行了描述。用于进行BLAST分析的软件可通过国家生物技术信息中心(www.ncbi.nlm.nih.gov/)公开获得。

实施例

下面是用于实施本发明的具体实施方式的实施例。这些实施例仅用于说明目的，并且不旨在以任何方式限制本发明的范围。已经做出努力确保所使用数字(例如量、温度等)的准确性，但是当然也应当允许一些实验误差和偏差。

除非另有说明，否则本发明的实践将应用本领域技术范围内的蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。这些技术在文献中有充分说明。参见，例如，T.E.Creighton，《蛋白质：结构与分子性质(Proteins:Structures and MolecularProperties)》(W.H.Freeman and Company，1993)；A.L.Lehninger，《生物化学(Biochemistry)》(Worth Publishers,Inc.，现行版)；Sambrook等人，《分子克隆：实验室手册(Molecular Cloning:A Laboratory Manual)》(第二版，1989)；《酶学方法(Methods InEnzymology)》(S.Colowick和N.Kaplan eds.，Academic Press,Inc.)；《雷明顿药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)》，第18版(宾夕法尼亚州伊斯顿：麦克出版公司，1990)；Carey和Sundberg，《高级有机化学(Advanced Organic Chemistry)》，第三版.(Plenum出版社)A卷和B卷(1992)。

缩写

表1B-缩写

QD	一天一次
		BID	一天两次
BIW	一周两次
		p.o.	口服(地)
i.p.	腹膜内(地)
		RT	室温
BW	体重
		BWL	体重减轻
FFPE	***固定石蜡包埋
		SD	标准偏差
SEM	均值的标准误差
		AE	不良事件
MTD	最大耐受剂量
		HNSTD	最高非严重毒性剂量
NOAEL	最大未观察到有害作用剂量

实施例1：非临床药理学概述

先前已发现SRA737是Chk1的有效和选择性抑制剂，其对其他激酶的脱靶活性有限，例如，如Walton等人(《肿瘤标靶(Oncotarget)》.2016年1月19日；7(3):2329–2342)中更详细描述的，其所有教导均通过引用并入本文。在体外，SRA737有效抑制基因毒性化疗诱导的Chk1自身磷酸化并且阻止下游信号转导(数据未示出)。这种Chk1抑制产生了预期的对基因毒性诱导的检查点阻滞的剂量依赖性抑制，并且产生了对基因毒性化疗剂和靶向剂的细胞毒性的SRA737剂量依赖性增强作用。

进行了体内功效研究计划以评估SRA737与基因毒性化疗剂和靶向剂联合使用以及作为单一疗法的活性。

在多种癌症异种移植物模型(包括HT29人结肠癌、SJSA-1人骨肉瘤、SW620小鼠结肠癌、Calu6人(NSCLC)、KPC-1胰腺癌和患者来源的膀胱癌)中均注意到SRA737与标准剂量吉西他滨联合的显著的剂量依赖性抗肿瘤活性(数据未示出)。在HT29、OVCAR3和SJSA-1CDX模型以及TNBC的PDX模型中，也观察到低剂量吉西他滨的协同作用；在Calu6模型中使用吉西他滨和卡铂，以及在HT29模型中使用伊立替康(数据未示出)。在与PD1/PD-L1抑制剂联合的三种同基因(syngeneic)小鼠模型(mTmG、MC38和Pan02)中也观察到了显著的抗肿瘤活性(数据未示出)。在具有CCNE1扩增伴有TP53突变的几个HGSOC PDX模型中观察到以单一剂呈现的SRA737的显著的抗肿瘤活性(数据未示出)。这些模型之一也进行了MYCN扩增。对PARPi部分耐药的第四HGSOC PDX模型也对高剂量SRA737单一疗法敏感。SRA737在HGSOC的OVCAR3模型、B细胞淋巴瘤的Eμ-Myc模型；AML的MOLM-13模型；成神经细胞瘤的TH-MYC模型；TNBC的MDA-MB-231模型以及肾癌和肺癌的两种同基因模型(分别为Renca和LL/2)中也显示出单一剂功效(数据未示出)。

评估了SRA737对吉西他滨诱导的CHK1 S296自身磷酸化的作用，如Walton等人(《肿瘤标靶(Oncotarget)》.2016年1月19日；7(3):2329–2342)中所述，其所有教导均通过引用并入本文。简而言之，向荷有HT29肿瘤异种移植物的小鼠施用(i)媒介物对照，或(ii)吉西他滨(100mg/kg于生理盐水中，IV)，或(iii)SRA737(12.5、25、50或100mg/kg于DTPW中，口服)和吉西他滨(100mg/kg)的组合，在吉西他滨施用后24小时施用SRA737(每个治疗每个时间点n＝3)。在大于或等于12.5mg/kg的SRA737剂量下观察到pS296Chk1的抑制(图1)，其对应于在24小时处大约100nM的最小(总)血浆浓度(实际值78±27nM，～40ng/mL)(图2和表2)。肿瘤中的暴露是血浆中的暴露的10倍高以上。基于94％的小鼠中的血浆蛋白结合，在这24小时时间点处的循环血浆浓度相当于大约6nM(2ng/mL)的游离药物浓度。

PK/PD数据显示，相对低的SRA737血浆浓度维持在有效浓度之上(例如，SRA737的血浆浓度超过100nM持续24小时)，在小鼠中引发了显著的抗肿瘤活性，并且提供了PK/PD基准，用于临床环境中的应用。

实施例2：药代动力学研究概述

已经进行了几种研究来评价SRA737的PK性质，诸如SRA737的吸收(IV和口服施用后的体外渗透率测定和体内PK)、分布(体内组织分布和体外血浆蛋白结合)和代谢(体外肝细胞和CYP抑制和诱导研究)。

已经确定了口服和IV施用后小鼠、大鼠、狗和猴中SRA737的PK(表3)。注意到非常良好的绝对口服生物利用度(％F)，特别是在小鼠(105％)和猴(90-104％)中，这与体外模型中所注意到的中等代谢和良好的渗透率一致。在每个物种中还观察到可接受的末端消除t_1/2。另外，在狗中评价了餐食状态对SRA737临床药物产品胶囊递送的PK的影响。餐食状态对口服生物利用度无明显影响(错误！未找到引用源。4)。在小鼠、小型猪、猴和人血浆中使用超速离心法并且在狗血浆(10μM)中使用快速平衡透析法检测了1和10μM的SRA737的血浆蛋白结合。在人(～87％)和非啮齿类毒理学物种(小型猪和猴分别为～80％和87％)中观察到中等的血浆蛋白结合，而在小鼠中观察到高血浆蛋白结合(～94％)。(表5)。

^a禁食：动物禁食过夜，并且仅在给药后4h时喂食

^b未禁食：动物禁食过夜，并且在给药前1h喂食

SRA737的膜渗透率是在平行人工膜渗透率测定(PAMPA)和Caco-2测定中评估的。在PAMPA测定中的渗透率被分类为低。在10μM下，Caco-2测定中的渗透率为20.7±9.1x 10^{- 6}cm/s，流出比(A>B/B>A)为0.8，这表明SRA737具有较高的被动渗透率和较低的流出潜能。

在与10μM标称浓度下的SRA737温育长达4小时后，在来自人、小鼠、大鼠、狗、小型猪和猴样品的冷冻保存的肝细胞中确定了SRA737相关代谢物的形成。物种的稳定性等级排序从最稳定到最不稳定为：大鼠≈小鼠>猴≈人>>狗>>小型猪。在人肝细胞制剂中，温育4小时后保留大约67％的亲本，与之相比，大鼠和小型猪制剂中分别为75％和7％。观察到八种人SRA737代谢物。由人肝细胞形成的所有SRA737代谢物也由猴肝细胞形成。六种代谢物以相等或更高的丰度存在于猴中。没有观察到人特异性代谢物，但是有两种人代谢物在任何其他物种中都没有以相等或更高的丰度形成。

已经在以5mg/kg IV或10mg/kg口服施用SRA737的小鼠和大鼠中对SRA737的***进行了研究。在给药后24小时时间段中收集尿液和粪便。在小鼠中，口服和IV施用后，完整SRA737的肾脏***都持续很低(低于剂量的10％)。IV施用SRA737后，在粪便中作为完整药物回收的剂量低于8％，而口服施用后这一数字低于3％。大鼠中完整SRA737的***比小鼠中更低，在24小时内<1％的剂量经肾脏***，并且在24小时内小于1.5％的剂量***至粪便中。

在所研究的最高SRA737浓度(IC₅₀>10-50μM)下，未观察到对主要CYP酶(1A2、2A6、2C9、2C19、2D6和3A4)的显著抑制，表明该化合物不太可能介导重要的代谢药物-药物相互作用。在体外观察到了最小的、浓度依赖性的CYP1A2的诱导(<10％阳性对照，奥美拉唑)，这表明SRA737在一些情况下对主要由CYP1A2代谢的伴随(同时)施用的药物的代谢影响最小。

综上所述，在临床前物种中观察到的渗透率、代谢稳定性和可证明的口服生物利用度表明了在人中良好的口服吸收。

实施例3：毒理学发现概述

按照《良好实验室规范(Good Laboratory Practice，GLP)》，在小鼠、小型猪和猴中的28天重复口服剂量研究中，以及在小鼠中的与吉西他滨和顺铂的三周期联合研究中评估SRA737的毒性。

作为单一疗法施用的SRA737的毒性动力学数据总结于错误！未找到引用源。6。在小鼠、小型猪和猴中的关键研究中观察到的毒理学发现的模式与SRA737的作用机理大致相似且一致，尽管总的来说，猴似乎是最不敏感的毒理学物种。来自猴的研究数据表明，人很可能耐受比从小鼠和小型猪数据所预测的更高的暴露。基于猴与人的血浆蛋白结合数据、肝细胞稳定性以及其他ADMET数据之间的相似性，猴已被确认为用于确定潜在人毒性的最适合的非临床模型。

在小鼠和小型猪关键研究中都注意到了与骨髓毒性有关的剂量依赖性毒理学发现，包括红细胞和白细胞参数不同地降低，和骨髓或髓外造血作用增加，以及包括胸腺在内的淋巴器官萎缩。这些发现在停止药物施用后是可逆的。在小型猪和早期的小鼠和猴研究中还观察到了GI道中的毒理学发现，并且在小型猪和小鼠中还观察到了生殖器官特别是睾丸的变化，但在猴中没有观察到。后者的这些变化在小鼠中是不可逆的；然而，在性不成熟动物与成年癌症患者中这些发现的相关性似乎有限。

小鼠中MTD为75mg/kg/天(225mg/m²/天)，以及小型猪中HNSTD为10mg/kg/天(350mg/m²/天)。在关键的猴毒性研究中未注意到毒理学发现，因此20mg/kg/天(240mg/m²/天)的NOAEL是所测试的最高剂量。

来自小鼠中三元组合研究的发现(按照间歇时间表与IV吉西他滨和顺铂联合施用SRA737超过18天)反映了在这些物种中的单一疗法毒性研究中注意到的那些结果，尽管在高剂量的三元组合组中也注意到了可逆的肠上皮变性。相比于单独施用顺铂/吉西他滨对照组后观察到的结果，仅可逆的骨髓毒性、随之而来的脾肿大和高剂量肠道观察结果被认为由于施用SRA737而被加剧。因此，在一些情况下，SRA737和吉西他滨的临床组合会引发加剧的血液学和GI毒性。

*分别在小鼠、小型猪和猴的MTD、HNSTD和NOAEL上获得数据

实施例4：1期临床研究以建立SRA737单一疗法中的最大耐受剂量和血浆浓度

在“所有人”中进行了1期临床试验，即未进行基因选择，以建立安全性、耐受性和药代动力学(“剂量递增期(Dose Escalation Phase)”)。由最初单个受试者组成的队列接受了递增剂量的SRA737，从队列1在28天周期中按连续每日给药时间表口服施用20mg/天开始，剂量递增直至最大耐受剂量(MTD)被确定。

在剂量递增期，18位受试者在9个剂量水平队列中接受了SRA737，剂量从20到1300mg QD；中位治疗持续时间62.5天(范围1至226)。完成了高达1000mg的SRA737的剂量水平队列，没有任何剂量限制性毒性(DLT)。3名受试者中有2名经历了每天一次1300mg剂量的DLT，由于GI不耐受，各受试者均无法接受计划SRA737剂量的75％，其中个别GI影响是低等级的。因此，1300mg超过了每天一次给药方案中的最大耐受剂量。考虑到SRA737的半衰期为大约10小时，因此增加了每天接受两次500mg的队列，以确定每天两次给药时间表是否可以改善GI耐受性。6名受试者中的1名在每天两次500mg队列中经历了DLT；其由于4级血小板减少伴3级中性粒细胞减少和贫血，因此无法接受计划SRA737剂量的75％。基于总体耐受性和GI事件(恶心、呕吐和腹泻)，受试者也被入选进行每天一次800mg的剂量水平，并且总体耐受性优于1000mg(受试者需要较少的剂量减少，经历较少的严重(G3/4)AE和显著更少的疲劳AE。最大耐受剂量(MTD)被确定为1000mg QD或500mg BID。

监测了单一疗法队列的药代动力学参数，并汇总在表7中。1000mg QD下的C_max和AUC_0-24分别为2391ng/mL和26795ng·h/mL。在1000mg QD下计算C_min(411ng/mL)，并且C_min超过了临床前模型中确定有效的值。剂量≥300mg QD也超过了临床前模型有效的值。

^a 20、40、80、160、300mg–n＝1；600mg–n＝4；800mg–n＝25；1000mg–n＝43-44；以及1300mg–n＝3

^b 20、40、80、160、300mg–n＝1；600mg–n＝7；800mg–n＝12；1000mg–n＝17

实施例5：1期临床研究以建立SRA737联合疗法中的最大耐受剂量和血浆浓度

在“所有人”中进行了1期临床试验，即未进行基因选择，以建立SRA737与吉西他滨联合施用的安全性、耐受性和药代动力学(“剂量递增期”)。由最初单个受试者组成的队列接受了递增剂量的SRA737，从队列1在每个28天周期的第2、3、9、10、16和17天口服施用40mg/天开始。队列还接受了各种剂量的吉西他滨，从队列1在每个28天周期的第1、8和15天在30分钟内IV施用300mg/m²/天开始。

图3显示了所测试的队列的给药量汇总。在剂量递增期中，共有55位受试者在13个剂量递增队列中以40至600mg SRA737的剂量与50至300mg/m²的LDG剂量的组合接受了SRA737。尚未观察到协议限定的剂量限制性毒性(DLT)。

监测了单一疗法队列的药代动力学参数，并且汇总在表8中。SRA737的药代动力学分布表明，在150mg SRA737时，AUC_0-24和C_max为3550ng·h/mL和548ng/mL。在此剂量下，C_min(52ng/mL)超过了临床前模型中确定有效的值。

^a 20mg–n＝8-10；40mg–n＝6；80mg–n＝3；150mg–n＝4；300mg–n＝7；500mg–n＝29；以及600mg–n＝4

^b 40mg–n＝4；80,150mg–n＝3；300mg–n＝7；500mg–n＝19-22；以及600mg–n＝4

监测另外的队列，递增SRA737的剂量，直到确定最大耐受剂量(MTD)并且优化吉西他滨联合给药。接受至少1剂量的SRA737并且提供至少1种可评价的PK浓度或具有每种特定PDn评估的可评价数据的所有入选受试者分别可评价PK和PDn。从知情同意的日期开始收集严重不良事件(SAE)。从第一剂量的SRA737(或者如果省略用于PK的SRA737剂量则为吉西他滨)起，在4周内进行放射学评估，并在阶段1中每6周重复一次。在阶段2中，每8周进行一次评估，并且每16周进行一次长期随访。如果有临床指征，则更频繁地进行评估。进行心脏评估(超声心动图[ECHO]和心电图[ECG])。在一些情况下，在接受第一次SRA737剂量之前的28天内收集任选的三元肿瘤活检样品。在第一次给药SRA737(或者如果省略用于PK的SRA737剂量则为吉西他滨)的7天内，完成以下评估：全面的身体检查、临床疾病评估、SAE和伴随用药、WHO体力状态以及血液的本地实验室评估(用于血液学、生物化学和妊娠测试)。在第-7天至第-4天就诊的单剂量PK试运行时，收集伴随用药、生命体征(包括温度，血压和脉搏)、身高、体重、体表面积(BSA)和WHO体力状态。给药前获得血液样本的血液学、生物化学、妊娠测试、肌钙蛋白I或T以及肿瘤标志物和肿瘤概况分析。从施用SRA737时开始收集不良事件(AE)。递交归档组织进行肿瘤概况分析。在第-7至第-4天的48小时时间段内，在多达10个时间点处收集PK样本(第一次给药SRA737用于PK)。在一些情况下，发起人会降低PK采样的要求，包括一旦收集并分析了足够的数据以评价SRA737的单剂量PK，就修改或取消第-7天至第-4天就诊。从第1天开始给药，并定期进行以下程序：

·不良事件和伴随用药：持续进行

·针对症状的身体检查(如果有医学指征)：每个周期的第1天

·放射性疾病评估：阶段1的第1天后每6周一次，以及阶段2的第1天后每8周一次

·临床疾病评估：阶段1的第1天后每6周一次，以及阶段2的第1天后每4周一次

·肿瘤标志物(血清或尿液)(如果适用)：从阶段1的第1周期第1天起每6周一次，以及从阶段2的第1周期第1天起每4周一次

·WHO体力状态和体重/BSA：每个周期的第1天

·生命体征：阶段1的第1和第8天，以及阶段2的第1、8和15天

·血液(用于血液学、生物化学、肌钙蛋白I或T)和尿液(尿液分析)的本地实验室评估——关于详细时间表，参见第7.2.2节

·ECHO：第2周期第1天

·ECG：第1和第2周期的第1天，并且然后在每个随后第三周期第1天给药前，以及在受试者内剂量递增的任何周期的第1天

·在第1周期中的以下时间点采集PK的药代动力学样本：第1天给药前，第10天给药前，第10天给药后多达6个时间点。仅对于阶段2，在第8天给药前和第15天给药前采集另外的样本。受试者日记卡的合规性审查。

实施例6：1/2期临床研究，以确认SRA737单一疗法在具有赋予Chk1敏感性的基因改变的选定肿瘤中的功效

进行人体临床试验以确认SRA737单一疗法治疗方法以及本文所公开的患者选择策略对前瞻性选择的基因限定的受试者的功效，该受试者患有已知具有预期使肿瘤对Chk1抑制敏感的高基因组改变流行率的肿瘤类型(“队列扩展期(Cohort Expansion Phase)”)。队列扩展期由6个指征(indication)特定的扩展队列组成，每个队列有大约20名前瞻性选择的基因限定的受试者。队列是患有先前治疗过的转移性结直肠癌[CRC]、无CCNE1基因扩增的高级别浆液性卵巢癌[HGSOC]、具有CCNE1基因扩增的HGSOC(或具有类似功能作用的替代的基因改变)、转移性去势抵抗性***癌[mCRPC]、晚期非小细胞肺癌[NSCLC]和头颈部鳞状细胞癌[HNSCC]或***鳞状细胞癌[SCCA]的受试者。首先按照实施例4中建立的给药方案向受试者施用SRA737。在一些情况下，给药方案会在试验过程中变化。

受试者具有肿瘤组织或ctDNA证据表明他们的肿瘤具有突变的组合，这些突变预期会赋予对Chk1抑制的敏感性。基于使用NGS的前瞻性肿瘤组织基因概况分析选择受试者。

扩展队列受试者患有的肿瘤具有基因组改变，这些基因组改变预期在以下类别(a)-(e)中的至少两个中赋予对Chk1抑制的敏感性：

a.调节G1细胞周期进展/阻滞的关键肿瘤抑制基因，诸如RB1、TP53等。对于患有NHSCC或SCCA的患者，HPV阳性状态也被认为是符合资格的。

b.DDR途径包括ATM、CDK12、BRCA1和BRCA2。对于患有CRC的患者，也考虑错配修复(MMR)基因改变和/或高微卫星不稳定性的资格。

c.复制应激的遗传指标，诸如Chk1或ATR或其他相关基因的功能获得/扩增。

d.致癌驱动，诸如MYC、KRAS等。

e.CCNE1基因扩增特异性HGSOC队列需要CCNE1基因扩增(或具有类似功能作用的替代的基因改变)。

在一些方面，受试者符合以下(a-e)标准之一：

a.转移性CRC

i.组织学和/或细胞学证实的CRC

ii.通常，已接受过至少1个先前的晚期/转移性疾病治疗方案

b.HGSOC

i.经组织学证实的高级别浆液性卵巢、输卵管或原发性腹膜癌

ii.复发性铂不耐受受试者或患有铂耐药性疾病的受试者，定义为在上一次接受铂基化疗的6个月内有放射学证据的疾病进展。患有铂难治性疾病(由《欧洲肿瘤医学会[ESMO]指南(European Society for Medical oncology[ESMO]Guidelines)》定义)的患者不符合资格。

c.晚期NSCLC

i.局部晚期和复发性或转移性、经组织学证实的NSCLC

ii.通常，已接受过至少1个先前的晚期/转移性疾病治疗方案

d.mCPRC

i.经组织学或细胞学证实的***腺癌在雄激素剥夺治疗后有进展

e.HNSCC或SCCA

i.经组织学证实的来自任何主要部位的HNSCC或SCCA

ii.对于HNSCC：局部晚期疾病(即，在以治愈为目的的放射后的持续性或进行性疾病，并且由于不治性或病态性而不宜进行手术挽救)或转移性疾病

iii.对于SCCA：尚无以治愈为目的的疗法的局部晚期疾病或转移性疾病。

iv.受试者已经接受了至少1个先前的晚期/转移性疾病治疗方案。

通常，受试者患有可测量的疾病(根据《实体肿瘤的反应评价标准(ResponseEvaluation Criteria in Solid Tumors)》，版本1.1[RECIST v1.1])，或者对于mCRPC，按照以下任何一种可评价的疾病：按照RECIST v1.1可测量的疾病；***特异性抗原(PS)增加；或每7.5ml血液中有5个或更多细胞的循环肿瘤细胞(CTC)计数。

在一些情况下，入选扩展队列与剂量递增期同时发生(参见实施例5)。只要有可能，符合队列扩展期资格的受试者都被入选到递增队列中。任何这样的受试者均被认为同时入选了两个期。

根据RECIST v1.1标准对患有实体瘤的受试者，根据修订的IWG标准(Cheson 2007)对患有NHL的受试者，以及对患有mCRPC的受试者，使用以下任一项的组合：A)根据RECIST v1.1的可测量疾病；B)增加PSA；或C)每7.5ml血液中CTC计数为5个或更多细胞，从而对疾病进行测量。

基线评价包括适合于恶性性质的病变的放射学测量。在一些情况下，这包括：CT扫描、肝脏CT扫描、腹部CT扫描、MRI、X射线、骨扫描和/或临床指征的其他放射学测量或适当的临床测量(例如，可触及病变的评估或肿瘤标志物的测量)。记录所有存在的疾病区域(即使特定的病变不会被跟踪反应情况)，并且将所有可测量的病变的尺寸均清晰记录在扫描报告中。任何不可测量的病变陈述为存在。对于临床测量，强烈建议通过包括标尺的彩色摄影记录来估计病变的尺寸，因为这有助于外部独立审查反应情况。

当有临床指征时，每8周一次或更频繁地重复肿瘤评估。在前6个月中，有骨转移并随后进行骨扫描的受试者每8周(±1周)进行一次扫描，并在这之后每16周(±2周)进行一次扫描。在长期随访期间，除非发起人或研究者更频繁地要求，否则每16周对尚未进展且尚未开始替代抗癌治疗的受试者进行评估。在每次随后的疾病评估中都会测量在基线测量的所有病变，并清楚地记录在扫描报告上。在基线标注的所有不可测量的病变均在扫描报告上注明为存在或不存在。出于除进行性疾病(PD)以外的原因而从研究治疗中移除的所有受试者，在治疗终止时均应进行重新评价，除非在之前的四周中进行过肿瘤评估。跟踪受试者的PD，直到疾病进展或退出试验。

患有可测量的疾病、接受至少一个SRA737周期并具有基线加至少1个基线后疾病评估的所有受试者均可评价其反应。在没有正式疾病评估的情况下发展出PD的明显证据的受试者以及在退出研究之前未进行正式疾病评估的受试者都被认为是无反应者。在至少4周后，要求通过后续评估确认完整的反应和PR。稳定疾病(SD)测定要求在给予SRA737初始剂量后最少6周满足相关标准至少一次。

如果在完成4周的治疗之前出现了快速肿瘤进展，则将该受试者分类为具有早期进展。

仅当无法将肿瘤反应归类为另一反应类别时，例如，当未进行或未适当进行基线和/或随访评估时，才应将肿瘤反应归类为“未评价”(NE)。

反应标准定义如下：

a.完全反应(CR)：所有靶标病变消失。通常，任何病理性***(无论是靶标还是非靶标)的短轴均减少至<10mm。

b.部分反应(PR)：以基线总和直径作为参考，靶标病变的直径总和减少至少30％。

c.进行性疾病(PD)：以研究中的最小总和作为参考(这包括基线总和，如果基线总和是研究中最小的)，靶标病变的直径总和增加至少20％。除了相对增加20％外，总和通常还显示绝对增加至少5mm。(注意：一个或多个新病变的出现也被认为进展)。

d.稳定疾病(SD)：在进行研究时，以最小的总和直径作为参考，既没有足够的收缩以符合PR，也没有足够的增加以符合PD。

这项研究的结果证实了SRA737单一疗法在治疗具有已知基因改变的肿瘤的功效，这些基因改变预期会赋予对Chk1抑制的敏感性。

实施例7：1/2期临床研究，以确认SRA737联合疗法在具有赋予Chk1敏感性的基因改变的选定肿瘤中的功效

进行人体临床试验以确认SRA737联合疗法治疗方法以及本文所公开的患者选择策略对前瞻性选择的基因限定的受试者的功效，该受试者患有已知具有预期使肿瘤对Chk1抑制敏感的高基因组改变流行率的肿瘤类型(“队列扩展期”)。在队列扩展期中，大约20名经前瞻性选择的基因限定的受试者入选了4个指征特异性队列中的每一个：高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)、小细胞肺癌(SCLC)、软组织肉瘤(STS)和宫颈/***生殖器癌。基于导致有效浓度的SRA737的所建立给药的PK数据(参见，实施例5)，使用500mg SRA737和100mg/m²吉西他滨的起始剂量水平。在一些情况下，给药方案会在试验过程中变化。除非另有说明，否则SRA737胶囊应空腹服用(受试者应在施用前至少2小时和施用后1小时禁食)。

受试者患有：

a.经组织学或细胞学证实的以下类型的晚期恶性肿瘤，对其尚无适当的其他常规疗法：

i.高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)

1.经组织学证实的高级别浆液性卵巢、输卵管或原发性腹膜癌

2.铂耐药或难治性疾病，或者受试者对铂治疗不耐受

ii.小细胞肺癌

1.一般而言，除非发起人另外批准，否则已接受了至少1个但不超过3个先前的晚期疾病治疗方案

iii.软组织肉瘤

1.包括未分化的多形性肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤(MFH)(包括高级别梭形细胞肉瘤/多形性脂肪肉瘤)、平滑肌肉瘤和去分化的脂肪肉瘤。其他类型的STS在一些情况下经发起人批准后是符合资格的

2.一般而言，除非发起人另外批准，否则已接受了至少1个但不超过3个先前的晚期疾病治疗方案

iv.宫颈/***生殖器癌

1.包括所有***和***、***、***和外阴的晚期/转移性鳞状细胞癌。

2.一般而言，除非发起人另外批准，否则已接受了至少1个但不超过3个先前的晚期疾病治疗方案

v.尿路上皮癌

1.经组织学证实的膀胱、上尿路或尿道的局部晚期且不可切除或转移性尿路上皮癌

2.一般而言，已接受了至少1个但不超过3个先前的晚期疾病治疗方案。

b.根据RECIST v1.1可测量的疾病(参见下文)

c.受试者已基于包括以下的因素预测了对Chk1抑制的敏感性：肿瘤组织或ctDNA的基因谱分析(genetic profiling)、HPV状态以及种系BRCA1和BRCA2基因状态。所有受试者均具有来自肿瘤组织或ctDNA的基因谱分析；如果需要评价Chk1敏感性，则进行前瞻性分析，或者则进行回顾性分析。

i.对于患有HGSOC的受试者，已记录的体细胞或种系BRCA1和BRCA2野生型状态符合资格，而无需进行前瞻性基因谱分析。如果无法获得已记录的BRCA状态，则在一些情况下进行前瞻性基因谱分析以确定是否符合资格。

ii.基于患有SCLC的受试者中的肿瘤抑制基因(例如TP53和RB1)中与癌症相关的改变非常普遍，因此该人群是符合资格的，而无需进行前瞻性基因谱分析。

iii.对于患有STS的受试者，以及对其进行前瞻性基因谱分析的任何其他受试者，是否符合资格取决于发起人对在以下类别中的基因中检测到的遗传异常的审查：

调节G1细胞周期进展/阻滞的关键肿瘤抑制基因，诸如RB1、TP53等。对于相关癌症，也认为阳性人***瘤病毒(HPV)状态符合资格。

a.DNA损伤反应途径，包括ATM、CDK12、BRCA1、BRCA2、错配修复基因改变和/或高微卫星不稳定性。

b.复制应激的遗传指标，诸如Chk1或ATR或其他相关基因的功能获得/扩增。

c.致癌驱动，诸如MYC、CCNE1等。

iv.对于患有***生殖器癌的受试者，已知的HPV阳性状态在一些情况下使得符合资格，而无需进行前瞻性基因谱分析。如果HPV状态是未知的或非阳性，则在一些情况下前瞻性地进行基因谱分析(或在适当的时候进行HPV测试)以确定是否符合资格。基于患有***或***鳞状细胞癌的受试者中HPV阳性率非常高，因此这些人群是符合资格的，而无需进行前瞻性基因谱分析。

替代地，受试者患有经组织学或细胞学证实的上述晚期恶性肿瘤中的一种，并且肿瘤组织或ctDNA证明其肿瘤具有一个或多个突变，这些突变预期赋予对Chk1抑制的敏感性。是否符合资格将由发起人对在以下类别中的基因中检测到的遗传异常的审查来确定：

a.调节G1细胞周期进展/阻滞的关键肿瘤抑制基因，诸如RB1、TP53等。对于相关癌症，也认为阳性人***瘤病毒(HPV)状态符合资格。

b.DNA损伤反应途径，包括ATM、CDK12、BRCA1、BRCA2、错配修复基因改变和/或高微卫星不稳定性。

c.复制应激的遗传指标，诸如Chk1或ATR或其他相关基因的功能获得/扩增。

d.致癌驱动，诸如MYC、KRAS等。

根据以下标准排除受试者：

a.在接受SRA737之前注明的时间框架内已接受以下先前或当前的抗癌疗法，并且已从毒性中恢复：

i.在2周内，放疗、化疗、PARP抑制剂、其他靶向疗法或其他IMP

ii.在6周内，亚硝基脲或丝裂霉素C

iii.在任何时候用Chk1抑制剂进行的任何先前治疗，或在6个月内用ATR抑制剂进行的先前治疗

b.不超过3种以往用于晚期疾病的治疗方案(不适用于HGSOC扩展队列)

c.过去2年内的其他恶性肿瘤，除了经充分治疗的肿瘤之外

d.如果研究者认为该受试者极有可能经历临床上显著的骨髓抑制

e.以往治疗的持续毒性表现大于NCI-CTCAE 1级

f.吉西他滨过敏史

g.新的或进行中的脑转移瘤。经发起人批准，在一些情况下，包括在8周的时间中无症状且放射学稳定并且在此期间尚未接受类固醇治疗的患有脑转移瘤的受试者。

h.由于非恶性全身性疾病而导致的高医疗风险

i.乙型肝炎、丙型肝炎或HIV血清学阳性

j.严重的心脏病，基线时左心室射血分数<45％，过去6个月内的心肌缺血病史，或先前需要治疗的心律失常病史，除非由发起人批准。

k.先前骨髓移植或在以往8周内广泛放疗至超过25％的骨髓

l.花生过敏

m.成年男性中QTcF>450毫秒，以及成年女性中QTcF>470毫秒

n.在一些情况下严重改变SRA737的吸收的胃肠道(GI)功能损害或GI疾病

o.无法在不咀嚼或压碎的情况下吞咽胶囊

p.是另一项介入性临床试验的参与者或计划参与者

q.调查员认为不能使该受试者成为理想人选的任何其他条件

对患有可测量的疾病，在1个周期中接受至少75％(阶段1)或83％(阶段2)的SRA737(如果发起人选择评价替代给药时间表，则为同等量)，并具有疾病的基线评估加至少1个基线后疾病评估的所有入选的受试者评价其反应。如果所有受试者患有可测量的疾病，接受如上定义的至少1个周期的研究药物，具有疾病的基线评估加至少1个基线后疾病评估，并证实已满足基因选择要求的入选队列扩展期，则所有受试者评价其反应。

此外，患有可测量的疾病，且在1个周期中接受至少83％的SRA737(如果发起人选择评价替代的给药时间表)，但在基线后评估之前发展成PD、不耐受毒性或死亡的受试者也是可评价的并被归类为无反应者。

对所有功效终点的分析均基于反应可评价人群，并且将使用RECIST v1.1标准进行评价，如下所述。

其他终点包括：反应持续时间(DOR)、疾病控制率(DCR)、反应时间(TTR)、PFS、进展时间(TTP)、OS。其他探索性目标在表9中进行了描述。

用SRA737联合其他治疗进行另外的试验，包括施用化疗剂、施用抗体或抗体片段、施用放射治疗、施用复制应激的外部诱导物或施用其组合。用SRA737联合其他治疗进行其他试验，包括施用奥拉帕尼、尼拉帕利、卢卡帕尼、他拉帕尼、顺铂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、依托泊苷、SN-38/CPT-11、丝裂霉素C或其组合。

这项研究的结果证实了SRA737联合疗法在治疗具有已知基因改变的肿瘤的功效，这些基因改变预期会赋予对Chk1抑制的敏感性。

RECIST标准

根据修订的RECIST标准v1.1对本研究中的疾病反应进行评估。RECIST标准在Eisenhauer等人(实体肿瘤中的反应评估新标准：修订的RECIST指南(New responseevaluation criteria in solid tumours:Revised RECIST guideline)(版本1.1).《欧洲癌症杂志(Eur J Cancer)》[互联网].2009)中有更详细描述，其全部教导通过引用并入本文。

在基线时，肿瘤病变/***通常按可测量或不可测量分类如下：

可测量

肿瘤病变：通常在至少一个维度上(要记录测量平面中的最大直径)可准确测量，最小尺寸为：

-通过CT扫描为10mm(CT扫描层厚不大于5mm；有关成像指导，参见Eisenhauer等人[Eisenhauer，2009]附录II)

-通过临床检查卡尺测量为10mm(无法用卡尺准确测量的病变应记录为不可测量)

-通过胸部X射线检查为20mm

恶性***：被认为在病理上是可扩大的且可测量的，当通过CT扫描评估时，***在短轴上通常为15mm(建议CT扫描层厚不大于5mm)。在基线和随访中，通常仅测量和跟踪短轴。

不可测量

所有其他病变，包括小病变(最长直径<10mm，或短轴≥10至<15mm的病理性***)以及真正不可测量的病变。被认为真正不可测量的病变通常包括：无法通过可重复的成像技术进行测量的软脑膜疾病、腹水、胸腔或心包积液、炎性乳腺疾病、累及皮肤或肺部***炎、通过身体检查确定的腹部肿块/腹部器官肿大。

骨病变、囊性病变和先前用局部疗法治疗的病变需要特别说明：

骨病变：

-骨扫描、PET扫描或平片通常不被认为是测量骨病变的足够的成像技术。但是，这些技术可用于确认骨病变的存在或消失。

-如果软组织组分满足上述可测量性的定义，则可以通过横断面成像技术(诸如CT或MRI)评价的具有可鉴定的软组织组分的溶骨性(lytic bone)病变或混合的溶解-blastic病变通常被认为是可测量的病变。

-blastic骨病变通常是不可测量的。

囊性病变：

-符合放射照相定义的简单囊肿标准的病变通常不被认为是恶性病变(可测量和不可测量的都不是)，因为从定义上讲它们是单纯囊肿。

-被认为代表囊性转移的“囊性病变”，如果符合上述可测量性的定义，则通常被认为是可测量的病变。然而，如果在同一受试者中存在非囊性病变，则优选将这些选择为靶标病变。

先前局部治疗过的病变：

-除非证明在病变中有进展，否则位于先前受过辐照的区域或接受过其他局部区域疗法的区域中的肿瘤病变通常不被认为是可测量的。研究协议通常详述了在哪些情况下这样的病变通常被认为是可测量的。

评估方法

通常，如果经过了临床评估，则使用卡尺以公制符号记录所有测量。通常，所有基线评价均应在距治疗开始尽可能近的时间进行，并且不要超过治疗开始前4周。

通常使用相同的评估方法和相同的技术来表征基线和随访期间的每个已鉴定和报告的病变。通常总是进行基于成像的评估而不是临床检查，除非正在跟踪的病变无法成像但可以通过临床检查评估。

当临床病变是浅表性的且使用卡尺评估时直径≥10mm时，通常认为它们是可测量的(例如，皮肤结节)。对于皮肤病变的情况，建议通过包括标尺的彩色摄影记录，以估计病变的尺寸。如上所述，当可以通过临床检查和成像两者评价病变时，通常进行成像评价，因为它更具客观性，并且在一些情况下在研究结束时也对成像评价进行回顾。

通常，胸部CT优于胸部X射线，特别是当进展是重要的终点时，因为CT比X射线更敏感，特别是在鉴定新病变方面。但是，在一些情况下，如果胸部X射线中的病变清晰可辨且被充气的肺包围，则其可以认为是可测量的

通常，CT是目前最好的可用且可重复的方法，以测量选择用于反应评估的病变。该指南基于CT层厚为5mm或更小的假设，定义了CT扫描中病变的可测量性。当CT扫描具有的层厚大于5mm时，可测量病变的最小尺寸为层厚的两倍。在某些情况下(例如，对于身体扫描)，MRI也可以接受。来自Eisenhauer等人的出版物中提供了有关使用CT和MRI两者来评估客观肿瘤反应评价的更多详细信息。

超声通常不可用于评估病变尺寸，并且通常不用作测量方法。通常，超声检查无法完整重复用于在之后进行独立审查，由于它们取决于操作员，因此通常不能保证从一次评估到下一次评估都采用相同的技术和测量(在Eisenhauer等人(2009)中有更详细的描述)。如果在研究过程中通过超声鉴定出了新的病变，通常建议通过CT或MRI确认。如果担心CT的辐射暴露，在一些情况下，使用MRI代替选定实例中的CT。

通常不建议使用内窥镜和腹腔镜技术用于客观的肿瘤评价。但是，它们通常可用于在获得活检时确认完全的病理反应，或用于当完全反应或手术切除后的复发为终点时确定试验中的重新恶化(relapse)。

通常不单独使用肿瘤标志物来评估客观的肿瘤反应。但是，如果标志物最初高于正常值上限，则对于被认为完全反应的受试者通常将其标准化。

如果协议要求，则在极少数情况下，通常使用细胞学和组织学来区分PR和CR(例如，肿瘤类型(诸如生殖细胞肿瘤)中的残留病变，其中可以保留已知的残留良性肿瘤)。当已知积液是治疗的潜在有害作用时(例如，用某些紫杉烷化合物或血管生成抑制剂)，如果可测量的肿瘤已满足反应或稳定的疾病的标准，则通常考虑在治疗期间出现或恶化的任何积液的肿瘤起源的细胞学证实，以便区分反应(或稳定的疾病)和进行性疾病。

肿瘤反应评价

为了评估客观反应或将来的进展，通常估计基线时的总体肿瘤负荷，并且将其用作后续测量的比较器。可测量的疾病通常由存在至少一个可测量的病变定义。

当在基线存在多于一个可测量的病变时，通常将代表所有受累器官的最多达总共五个病变(且每个器官最多两个病变)的所有病变鉴定为靶标病变，并在基线记录和测量(这意味着在受试者仅具有一个或两个器官部位的情况下，涉及分别记录最多两个和四个病变)。靶标病变通常根据病变的尺寸(直径最长的病变)来选择，并且通常代表所有受累器官，但此外还通常是那些适于可重复的重复测量的病变。在一些情况下，最大病变并不适于可重复的测量，在这种情况下，通常选择可以可重复测量的第二大的病变，如图3所示，Eisenhauer等人(2009)。

值得一提的是***，因为它们是在一些情况下即使不涉及肿瘤也可以通过成像看到的正常解剖结构。被定义为可测量且在一些情况下被鉴定为靶标病变的病理性结节，通常满足通过CT扫描短轴≥15mm的标准。通常，仅这些结节的短轴有助于基线总和。结节的短轴通常是放射科医师正常用来判断结节是否涉及实体瘤的直径。结节尺寸正常地报告为获得图像的平面中的二维尺寸(对于CT扫描，几乎总是轴向平面；对于MRI，在一些情况下，获取的平面是轴向、矢状或冠状)。这些测量中较小的是短轴。例如，报告为20mm×30mm的腹部结节具有的短轴为20mm，且可视为恶性可测量结节。在该实施例中，应记录20mm作为结节测量值。所有其他病理性结节(那些短轴≥10mm但<15mm的结节)通常被视为非靶标病变。短轴<10mm的结节通常被认为是非病理性的，并且通常不会被记录或跟踪。

通常计算所有靶标病变的直径总和(非结节病变的最长直径，结节病变的短轴)，并将其报告为基线总和直径。如果总和中包括***，则如上所述，仅将短轴添加到总和中。基线总和直径通常用作参考，以进一步表征疾病的可测量尺寸内的任何客观肿瘤消退。

通常将包括病理性***在内的所有其他病变(或疾病的部位)鉴定为非靶标病变，并通常在基线记录。通常不需要测量，且这些病变通常跟踪为“存在”、“不存在”或在极少数情况下为“明确进展”(更多细节见下文)。另外，有可能在病例记录表上作为单个项目记录涉及相同器官的多个非靶标病变(例如，“多个肿大的盆腔***”或“多个肝转移”)。

反应标准

完全反应(CR)：所有靶标病变消失。任何病理性***(无论是靶标还是非靶标)的短轴均减少至<10mm。

部分反应(PR)：以基线总和直径作为参考，靶标病变的直径总和减少至少30％。

进行性疾病(PD)：以最小总和作为参考(这包括基线总和，如果基线总和是研究中最小的)，靶标病变的直径总和增加至少20％。除了相对增加20％外，总和通常还显示绝对增加至少5mm。(注意：一个或多个新病变的出现也通常被认为进展)。

稳定疾病(SD)：以最小的总和直径作为参考，既没有足够的收缩以符合PR，也没有足够的增加以符合PD。

鉴定为靶标病变的***通常会记录实际短轴测量值(在与基线检查相同的解剖平面中测量)，通常即使结节退化至小于10mm。这意味着，当***作为靶标病变被包括在内时，即使满足完全反应标准，在一些情况下病变的“总和”也不为零，因为正常的***通常被定义为具有的短轴<10mm。因此，在一些情况下，病例报告表或其他数据收集方法旨在将靶标结节病变记录在单独的区域中，在该区域中，为了符合CR资格，每个结节通常达到短轴<10mm。对于PR、SD和PD，优选地将结节的实际短轴测量值包括在靶标病变的总和中。

在研究中，在基线记录的所有病变(结节和非结节)通常在每次后续评价时都记录其实际测量值，即使当很小时(例如2mm)。但是，有时在基线记录为靶标病变的病变或***在CT扫描上变得太模糊，以致放射科医师在一些情况下感到不宜分配精确的测量值，并且在一些情况下报告它们为“太小而无法测量”。通常，当发生这种情况时，在病例报告表上记录一个值是重要的。如果放射科医师认为该病变很可能已消失，则通常将测量值记录为0mm。如果认为该病变存在且隐约可见但太小而无法测量，则通常分配默认值为5mm。(注意：通常，该规则不太可能用于***，因为它们在正常时通常具有可确定的尺寸，并且经常被脂肪包围，诸如在腹膜后腔；但是，如果认为***存在且隐约可见但太小而无法测量，则在这种情况下通常也分配默认值为5mm)。该默认值是从5mm CT层厚得出的(但通常不会随着CT层厚的变化而改变)。这些病变的测量可能是无法重复的，因此提供此默认值通常防止了基于测量误差的错误反应或进展。但是，重申一下，如果放射科医师能够提供实际的测量结果，那么即使它小于5mm，也通常会记录下来。

当非结节病变“碎片化”时，通常将碎裂部分的最长直径加在一起以计算靶标病变总和。类似地，当病变合并时，通常保持它们之间的平面，这将有助于获得每个单个病变的最大直径测量值。如果病变已真正合并，使得它们无法再分离，则在这种情况下，最长直径的矢量通常是“合并病变”的最大最长直径。

尽管在一些情况下一些非靶标病变是实际上可测量的，但通常不对它们进行测量，而是通常仅在协议中规定的时间点进行定性评估。

完全反应(CR)：所有非靶标病变消失且肿瘤标志物水平标准化。所有***的尺寸均非病理性(短轴<10mm)。

非CR/非PD：一个或多个非靶标病变的持续存在和/或肿瘤标志物水平维持在标准限度以上。

进行性疾病(PD)：现有非靶标病变的明确进展(参见下文评论)。(注意：一个或多个新病变的出现也被认为进展)。

当受试者也患有可测量的疾病时，要在非靶标疾病的基础上实现“明确的进展”，通常非靶标疾病的总体水平会大大恶化，使得即使靶标疾病中存在SD或PR，但总体肿瘤负担已增加到足以值得中断治疗的地步。一个或多个非靶标病变的尺寸适度地“增加”通常不足以符合明确的进展状态。因此，仅基于面对靶标疾病的SD或PR的非靶标疾病中的变化来指定总体进展通常是非常罕见的。

当具有可测量疾病不是进入研究的标准时，在一些III期试验中出现了只患有不可测量疾病的受试者。在此处应用如上所述的相同一般概念，但是，在这种情况下，没有可测量的疾病评估来解释不可测量疾病负担增加的原因。因为非靶标疾病的恶化通常不容易量化(通过定义：如果所有病变都是真正不可测量的)，则在评估受试者的明确进展时通常可以应用的有用测试是考虑基于不可测量疾病的变化的总体疾病负担的增加在幅度上是否与宣布可测量疾病的PD所需的增加相当：即，肿瘤负担的增加代表“体积”额外增加73％(这相当于可测量病变的直径增加20％)。实例包括胸腔积液从“痕量”增加到“大量”，***疾病从局部增加到广泛，或者在一些情况下，在协议中被描述为“足以要求疗法改变”。如果看到“明确的进展”，则通常认为受试者当时已具有总体PD。虽然有客观的标准适用于不可测量的疾病是理想的，但是该疾病的本质使得通常很难做到这一点；因此，增加通常是实质性的。

新恶性病变的出现通常表示疾病进展；因此，检测新病变的一些评论通常是重要的。通常，没有鉴定新的放射照相病变的特定标准；但是，发现新的病变通常是明确的：即，通常不归因于扫描技术的差异、成像方式的变化或被认为代表肿瘤以外的其他发现(例如，一些情况下一些“新”骨病变是单纯治愈的或爆发的已有病变)。当受试者的基线病变显示出部分或完全反应时，这一点尤其重要。例如，肝脏病变坏死经常在CT扫描报告中被报告为“新”的囊性病变，但通常不是这样。

在基线未扫描而在随访研究中在解剖学位置鉴定的病变通常认为是新病变，并且通常指示疾病进展。这样的实例是受试者在基线患有内脏性疾病，并且在研究期间进行的其CT或MRI脑部揭示转移。即使该受试者在基线没有进行脑成像，但他/她的脑转移瘤也通常被认为是PD的证据。

如果新病变是模棱两可的，例如由于其尺寸小，则继续治疗和随访评价通常会明确它是否代表真正的新疾病。如果重复扫描确认确实存在新病变，则通常使用初始扫描的日期来宣布进展。

虽然FDG-PET反应评估需要额外的研究，但并入FDG-PET扫描的使用来补充CT扫描以评估进展(特别是可能的“新”疾病)有时是合理的。通常根据以下算法鉴定基于FDG-PET成像的新病变：

a.基线时阴性FDG-PET而随访时阳性*FDG-PET通常是基于新病变的PD的征兆。(*“阳性”FDG-PET扫描病变通常是指FDG摄取(avid)的病变，其摄入是衰减校正图像上周围组织的摄入的两倍大。)

b.基线时无FDG-PET，且随访时阳性FDG-PET：

-如果随访时阳性FDG-PET对应于CT证实的疾病新部位，则这通常为PD。

-如果随访时阳性FDG-PET为被证实为CT上的疾病新部位，则通常进行另外的随访CT扫描以确定在该部位是否真实发生了进展(如果是，则PD的日期将是初始异常FDG-PET扫描的日期)。阳性”FDG-PET扫描病变通常是指FDG摄取的病变，其摄入是衰减校正图像上周围组织的摄入的两倍大。

-如果随访时阳性FDG-PET对应于CT上先前存在的疾病部位，该部位基于解剖图像尚无进展，则这通常不是PD。

最佳总体反应的评价

最佳总体反应通常是从研究治疗开始到治疗结束记录的最佳反应。如果直到本试验中的治疗结束后才记录反应，则只要没有给予替代的抗癌疗法，则通常在确定最佳总体反应时考虑治疗后评估。受试者的最佳总体反应分配通常取决于靶标疾病和非靶标疾病两者的发现，并且通常还考虑新病变的出现。

通常假设在每个协议指定的时间点都进行反应评估。表10提供了在基线具有可测量疾病的受试者在每个时间点的总体反应状态计算的汇总。

当受试者仅具有不可测量的(因此非靶标)疾病时，通常使用表11。

当在特定时间点没有进行任何成像/测量时，通常受试者在该时间点是未评价的(NE)。如果在评估时仅进行了病变测量的子集，通常在该时间点这种情况也被认为是NE，除非有令人信服的论据表明一个或多个个别缺失病变的贡献不会改变分配的时间点反应。在PD的情况下，最有可能发生这种情况。例如，如果受试者具有的基线总和为50mm并测量了三个病变，而在随访中仅评估了两个病变，但病变总和为80mm，则该受试者总体上已达到PD状态，无论缺失病变的贡献如何。

一旦知道了受试者的所有数据，通常就可确定最佳总体反应。

在其中证实为完全或部分反应的试验中通常不需要最佳反应确定：这些试验中的最佳反应通常定义为在所有时间点上的最佳反应(例如，在第一次评估时具有SD、在第二次评估时具有PR以及在最后评估时具有PD的受试者具有为PR的最佳总体反应)。当SD被认为是最佳反应时，通常它也满足协议规定的从基线开始的最短时间。否则，如果当SD是最佳时间点反应时没有满足最短时间，则受试者的最佳反应通常取决于后续评估。例如，在第一次评估时具有SD、在第二次时具有PD且不满足SD的最小持续时间的受试者将具有为PD的最佳反应。通常认为在第一次SD评估后失去随访的同一受试者是无法评估的。

当靶标病变的总和中包括结节疾病并且结节减小至“正常”尺寸(<10mm)时，在一些情况下，它们仍具有扫描中报告的测量值。即使结节是正常的，也通常记录该测量结果，以免夸大进展(如果它基于结节尺寸的增加)。如前所述，这意味着在一些情况下具有CR的受试者在病例报告表(CRF)上具有的总和不为“零”。

对于健康状况全面恶化而需要中断治疗，且在那时没有疾病进展的客观证据的受试者，通常报告为“症状恶化”。通常，即使在中断治疗后也要尽力记录客观进展。症状恶化通常不是客观反应的描述符号：它是停止研究治疗的原因。如表10和11中所示，通常通过评价靶标和非靶标疾病来确定这样的受试者的客观反应状态。

定义“EP、早期死亡和不可评估性”的条件是研究特定的，并且通常在每种协议中都有明确描述(取决于治疗持续时间、治疗周期性)。

在一些情况下，很难将残留疾病与正常组织区分开。当完全反应的评价取决于这种确定时，通常建议在分配完全反应状态之前检查残留病变(细针穿刺/活检)。在一些情况下，在认为残留放射照像异常代表纤维化或瘢痕形成的情况中，使用FDG-PET以类似于活检的方式升级对CR的反应。

对于进展的模棱两可的发现(例如，非常小的和不确定的新病变；现有病变中的囊性变化或坏死)，在一些情况下持续治疗直至下一次计划评估。如果在下一次计划评估中证实了进展，则进展日期通常是怀疑进展时的较早日期。

表10：时间点反应：患有靶标(+/-非靶标)疾病的受试者

靶标病变	非靶标病变	新病变	总体反应
				CR	CR	无	CR
CR	非CR/非PD	无	PR
				CR	未评价	无	PR
PR	非PD或未全部评价	无	PR
				SD	非PD或未全部评价	无	SD
未全部评价	非PD	无	NE
				PD	任何	有或无	PD
任何	PD	有或无	PD
				任何	任何	有	PD

CR＝完全反应，PR＝部分反应，SD＝稳定的疾病，PD＝进行性疾病，以及NE＝未评价。

表11：时间点反应：仅患有非靶标疾病的受试者

非靶标病变	新病变	总体反应
			CR	无	CR
非CR/非PD	无	非CR/非PD(a)NE
			未全部评价	无	PD
明确的PD	有或无	PD
			任何	有	PD

CR＝完全反应，PD＝进行性疾病，以及NE＝未评价。

(a)对于非靶标疾病，“非CR/非PD”优先于“稳定的疾病”，

因为在一些试验中SD被越来越多地用作评估功效的终点，

因此当没有能测量的病变时，不建议分配这一类。

反应持续时间

通常从首次满足CR/PR的测量标准的时间(以先记录的为准)直到首次在研究中记录复发或进行性疾病的日期，测量总体反应的持续时间。

通常从首次满足CR的测量标准的时间直到首次客观记录复发性疾病的日期，测量总体完全反应的持续时间。

稳定的疾病的测量通常从治疗开始(在随机试验中，从随机化日期开始)直到满足进展标准，以研究中的最小总和作为参考(如果基线总和为最小，则基线总和为用于计算PD的参考)。

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Claims (125)

1.一种治疗癌症的方法，包括向患有癌症的受试者施用有效量的SRA737化合物，其中，所述有效量小于2000mg/天。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，口服施用所述SRA737化合物。

3.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中，每天施用所述SRA737化合物。

4.根据权利要求3所述的方法，其中，将所述SRA737化合物施用至少连续28天。

5.根据权利要求3所述的方法，其中，将所述SRA737化合物施用至少连续7天。

6.根据权利要求1或2所述的方法，其中，间歇地施用所述SRA737化合物。

7.根据权利要求6所述的方法，其中，以至少十(10)分钟、十五(15)分钟、二十(20)分钟、三十(30)分钟、四十(40)分钟、六十(60)分钟、两(2)小时、三(3)小时、四(4)小时、六(6)小时、八(8)小时、十(10)小时、十二(12)小时、十四(14)小时、十八(18)小时、二十四(24)小时、三十六(36)小时、四十八(48)小时、三(3)天、四(4)天、五(5)天、六(6)天、七(7)天、八(8)天、九(9)天、十(10)天、十一(11)天、十二(12)天、十三(13)天、十四(14)天、三(3)周或四(4)周的施用之间的延迟来施用所述SRA737化合物。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中，在一个或多个28天周期中施用所述SRA737化合物。

9.根据权利要求8所述的方法，其中，在所述一个或多个28天周期中的一天或多天施用所述SRA737化合物。

10.根据权利要求8所述的方法，其中，在所述一个或多个28天周期中的第2、3、9、10、16和17天施用所述SRA737化合物。

11.根据权利要求8-10所述的方法，还包括在所述一个或多个28天周期中的第一周期之前，施用初始剂量的所述SRA737化合物。

12.根据权利要求8所述的方法，其中，在所述一个或多个28天周期中的第一周期之前4天、5天、6天或7天施用所述初始剂量。

13.根据权利要求8-12中任一项所述的方法，其中，所述一个或多个28天周期包括2、3、4、5、6或更多个28天周期。

14.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中，按照选自由以下组成的组的给药时间表施用所述SRA737化合物：每周5天给药，然后2天不给药；1周每天给药，然后1、2或3周不给药；2或3周每天给药，然后1或2周不给药；以及在每周周期的第2天和第3天给药。

15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中，每天一次以单剂量施用所述有效量。

16.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中，每天两次施用所述有效量的一半。

17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中，所述有效量小于1500mg/天。

18.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中，所述有效量小于1300mg/天。

19.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中，所述有效量是1000mg/天或更少。

20.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中，所述有效量是900mg/天或更少。

21.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中，所述有效量是800mg/天或更少。

22.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中，所述有效量是700mg/天或更少。

23.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中，所述有效量是600mg/天或更少。

24.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中，所述有效量是500mg/天或更少。

25.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中，所述有效量是400mg/天或更少。

26.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中，所述有效量在600mg/天至1300mg/天之间。

27.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中，所述有效量在300mg/天至1300mg/天之间。

28.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中，所述有效量在300mg/天至1000mg/天之间。

29.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中，所述有效量在300mg/天至800mg/天之间。

30.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中，所述有效量在500mg/天至1300mg/天之间。

31.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中，所述有效量在500mg/天至1000mg/天之间。

32.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中，所述有效量在500mg/天至800mg/天之间。

33.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中，所述有效量选自由以下组成的组：600mg/天、700mg/天、800mg/天、900mg/天、1000mg/天、1100mg/天和1200mg/天。

34.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中，所述有效量选自由以下组成的组：40mg/天、80mg/天、300mg/天、500mg/天、600mg/天、700mg/天和800mg/天。

35.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中，所述有效量是300mg/天。

36.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中，所述有效量是400mg/天。

37.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中，所述有效量是500mg/天。

38.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中，所述有效量是600mg/天。

39.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中，所述有效量是700mg/天。

40.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中，所述有效量是800mg/天。

41.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中，所述有效量是900mg/天。

42.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中，所述有效量是1000mg/天。

43.根据权利要求1-42中任一项所述的方法，其中，所述癌症是转移癌。

44.根据权利要求1-42中任一项所述的方法，其中，所述癌症是选自由以下组成的组的病症或疾患：结直肠癌、卵巢癌、高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、肺腺癌、***癌、去势抵抗性***癌、胆管癌、胆管上皮癌、黑素瘤、子宫癌、甲状腺癌、膀胱癌、乳腺癌、***、胃癌、子宫内膜癌、肝细胞癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤、脑癌、成神经细胞瘤、鳞状细胞癌、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)和***的鳞状细胞癌(SCCA)、***生殖器癌、直肠癌、胰腺癌、尿路上皮癌、肉瘤和软组织肉瘤、转移性结直肠癌(CRC)、铂耐药或不耐受的HGSOC、晚期NSCLC以及转移性去势抵抗性***癌(mCRPC)、三阴性乳腺癌、浸润性乳腺癌、转移性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌和炎性乳腺癌。

45.根据权利要求1-42所述的方法，其中，所述癌症是结直肠癌。

46.根据权利要求45所述的方法，其中，所述结直肠癌的特征在于具有微卫星不稳定性或错配修复(MMR)缺乏。

47.根据权利要求1-42所述的方法，其中，所述癌症是非小细胞肺癌。

48.根据权利要求1-42所述的方法，其中，所述癌症是HNSCC。

49.根据权利要求1-42所述的方法，其中，所述癌症是SCCA。

50.根据权利要求1-42所述的方法，其中，所述癌症是***生殖器癌。

51.根据权利要求1-42所述的方法，其中，所述癌症是***癌。

52.根据权利要求51所述的方法，其中，所述***癌是转移性去势抵抗性***癌(mCRPC)。

53.根据权利要求1-42所述的方法，其中，所述癌症是卵巢癌。

54.根据权利要求53所述的方法，其中，所述卵巢癌是高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)。

55.根据权利要求54所述的方法，其中，与HGSOC有关的肿瘤被鉴定为具有细胞周期蛋白E1(CCNE)基因的表达增加。

56.根据权利要求55所述的方法，其中，所述表达增加是基因扩增的结果。

57.根据权利要求54所述的方法，其中，将所述肿瘤鉴定为具有体细胞或种系BRCA1和BRCA2野生型状态。

58.根据权利要求1-57中任一项所述的方法，其中，与所述癌症相关的肿瘤被鉴定为具有Chk1途径敏感性所涉及的至少一种致癌驱动基因或其他基因的功能获得突变、扩增或过表达。

59.根据权利要求58所述的方法，其中，所述致癌驱动基因选自由以下组成的组：MYC、MYCN、KRAS和CCNE1。

60.根据权利要求1-59中任一项所述的方法，其中，与所述癌症相关的肿瘤被鉴定为在Chk1途径敏感性所涉及的至少一种DNA损伤修复(DDR)途径基因中具有功能失去或有害突变。

61.根据权利要求60所述的方法，其中，所述DDR途径基因选自由以下组成的组：ATM、CDK12、BRCA1、BRCA2、MRE11A、ATR和FA途径基因。

62.根据权利要求60或61所述的方法，其中，通过建立微卫星不稳定性或错配修复(MMR)缺乏来确定所述功能失去或所述有害突变。

63.根据权利要求1-62中任一项所述的方法，其中，与所述癌症相关的肿瘤被鉴定为具有Chk1途径敏感性所涉及的至少一种复制应激基因的功能获得突变或扩增。

64.根据权利要求63所述的方法，其中，所述复制应激基因是ATR或CHK1。

65.根据权利要求1-64中任一项所述的方法，其中，与所述癌症相关的肿瘤被鉴定为在Chk1途径敏感性所涉及的肿瘤抑制(TS)基因中具有有害突变。

66.根据权利要求65所述的方法，其中，与所述癌症抑制基因相关的肿瘤选自由以下组成的组：RB1、TP53、ATM、RAD50、FBXW7和PARK2。

67.根据权利要求1-66中任一项所述的方法，其中，所述受试者为人***瘤病毒(HPV)阳性。

68.根据权利要求1-67中任一项所述的方法，其中，所述受试者是人。

69.根据权利要求1-68中任一项所述的方法，还包括施用第二有效量的其他治疗，其中，所述其他治疗选自由以下组成的组：化疗剂、抗体或抗体片段、放射治疗、复制应激的外部诱导物及其组合。

70.根据权利要求69所述的方法，其中，所述其他治疗选自由以下组成的组：吉西他滨、奥拉帕尼、尼拉帕利、卢卡帕尼、他拉帕尼、顺铂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、依托泊苷、SN-38/CPT-11、丝裂霉素C及其组合。

71.根据权利要求69所述的方法，其中，所述其他治疗包括吉西他滨。

72.根据权利要求69-71中任一项所述的方法，其中，每天施用所述其他治疗。

73.根据权利要求69-71中任一项所述的方法，其中，在每周时间表的第1天施用所述其他治疗，并且在第2天和第3天施用所述SRA737化合物。

74.根据权利要求69-71中任一项所述的方法，其中，在一个或多个28天周期中施用所述其他治疗和所述SRA737化合物。

75.根据权利要求74所述的方法，其中，在所述一个或多个28天周期的第1、8和15天施用所述其他治疗，并且在所述一个或多个28天周期的第2、3、9、10、16和17天施用所述SRA737化合物。

76.根据权利要求71-75中任一项所述的方法，其中，所述其他治疗的所述第二有效量选自由以下组成的组：50mg/m²/天、100mg/m²/天、150mg/m²/天、200mg/m²/天、250mg/m²/天和300mg/m²/天。

77.根据权利要求71-75中任一项所述的方法，其中，所述其他治疗的所述第二有效量为600mg/m²/天或更少。

78.根据权利要求71-75中任一项所述的方法，其中，所述其他治疗的所述第二有效量在50至600mg/m²/天之间。

79.根据权利要求71-75中任一项所述的方法，其中，所述其他治疗的所述第二有效量在50至300mg/m²/天之间。

80.根据权利要求71-75中任一项所述的方法，其中，所述SRA737化合物的所述有效量为80mg/天，并且所述其他治疗的所述第二有效量选自由以下组成的组：50mg/m²/天、100mg/m²/天、150mg/m²/天、200mg/m²/天、250mg/m²/天和300mg/m²/天。

81.根据权利要求71-75中任一项所述的方法，其中，所述SRA737化合物的所述有效量为150mg/天，并且所述其他治疗的所述第二有效量选自由以下组成的组：50mg/m²/天、100mg/m²/天、150mg/m²/天、200mg/m²/天、250mg/m²/天和300mg/m²/天。

82.根据权利要求71-75中任一项所述的方法，其中，所述SRA737化合物的所述有效量为300mg/天，并且所述其他治疗的所述第二有效量选自由以下组成的组：50mg/m²/天、100mg/m²/天、150mg/m²/天、200mg/m²/天、250mg/m²/天和300mg/m²/天。

83.根据权利要求71-75中任一项所述的方法，其中，所述SRA737化合物的所述有效量为500mg/天，并且所述其他治疗的所述第二有效量选自由以下组成的组：50mg/m²/天、100mg/m²/天、150mg/m²/天、200mg/m²/天、250mg/m²/天和300mg/m²/天。

84.根据权利要求71-75中任一项所述的方法，其中，所述SRA737化合物的所述有效量为600mg/天，并且所述其他治疗的所述第二有效量选自由以下组成的组：50mg/m²/天、100mg/m²/天、150mg/m²/天、200mg/m²/天、250mg/m²/天和300mg/m²/天。

85.根据权利要求71-75中任一项所述的方法，其中，所述SRA737化合物的所述有效量为700mg/天，并且所述其他治疗的所述第二有效量选自由以下组成的组：50mg/m²/天、100mg/m²/天、150mg/m²/天、200mg/m²/天、250mg/m²/天和300mg/m²/天。

86.根据权利要求71-75中任一项所述的方法，其中，所述SRA737化合物的所述有效量为800mg/天，并且所述其他治疗的所述第二有效量选自由以下组成的组：50mg/m²/天、100mg/m²/天、150mg/m²/天、200mg/m²/天、250mg/m²/天和300mg/m²/天。

87.根据权利要求71-75中任一项所述的方法，其中，所述SRA737化合物的所述有效量为900mg/天，并且所述其他治疗的所述第二有效量选自由以下组成的组：50mg/m²/天、100mg/m²/天、150mg/m²/天、200mg/m²/天、250mg/m²/天和300mg/m²/天。

88.根据权利要求71-75中任一项所述的方法，其中，所述SRA737化合物的所述有效量为1000mg/天，并且所述其他治疗的所述第二有效量选自由以下组成的组：50mg/m²/天、100mg/m²/天、150mg/m²/天、200mg/m²/天、250mg/m²/天和300mg/m²/天。

89.根据权利要求69-88中任一项所述的方法，其中，所述癌症是尿路上皮癌。

90.根据权利要求89所述的方法，其中，所述尿路上皮癌选自由以下组成的组：(a)膀胱、上尿路或尿道的不可切除的尿路上皮癌，和(b)膀胱、上尿路或尿道的转移性尿路上皮癌。

91.根据权利要求69-88中任一项所述的方法，其中，所述癌症是HGSOC。

92.根据权利要求91所述的方法，其中，与所述HGSOC相关的肿瘤被鉴定为具有体细胞或种系BRCA1和BRCA2野生型状态。

93.根据权利要求69-88中任一项所述的方法，其中，所述癌症是小细胞肺癌。

94.根据权利要求69-88中任一项所述的方法，其中，所述癌症是软组织肉瘤。

95.根据权利要求94所述的方法，其中，所述软组织肉瘤选自由以下组成的组：未分化的多形性肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤(MFH)/高级别梭形细胞肉瘤、多形性脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤和去分化的脂肪肉瘤。

96.根据权利要求69-88中任一项所述的方法，其中，所述癌症是***或***生殖器癌。

97.根据权利要求96所述的方法，其中，所述***或***生殖器癌选自由以下组成的组：***、***、***和外阴的晚期/转移性鳞状细胞癌。

98.根据权利要求1-97中任一项所述的方法，其中，所述方法导致与所述癌症相关的肿瘤的生长抑制。

99.根据权利要求98所述的方法，其中，与所述癌症相关的所述肿瘤的所述生长抑制为相对于未治疗的肿瘤至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％的最小生长抑制。

100.根据权利要求1-99中任一项所述的方法，其中，所述方法导致与所述癌症相关的肿瘤相对于基线测量的消退。

101.根据权利要求100所述的方法，其中，所述消退是相对于所述基线测量所述与所述癌症相关的肿瘤的30％消退。

102.根据权利要求100所述的方法，其中，所述消退是相对于所述基线测量所述与所述癌症相关的肿瘤的完全消退。

103.根据权利要求1-102中任一项所述的方法，其中，所述方法导致与所述癌症相关的肿瘤的细胞毒性。

104.根据权利要求1-103中任一项所述的方法，其中，所述方法导致相对于基线测量所述受试者中的部分反应、完全反应或稳定的疾病。

105.根据权利要求1-103中任一项所述的方法，其中，所述方法导致相对于基线测量所述受试者中的部分反应。

106.根据权利要求1-103中任一项所述的方法，其中，所述方法导致相对于基线测量所述受试者中的完全反应。

107.根据权利要求1-103中任一项所述的方法，其中，所述方法导致相对于基线测量所述受试者中的稳定的疾病。

108.根据权利要求1-107中任一项所述的方法，其中，所述方法导致施用后所述受试者中所述SRA737化合物的血浆C_min为至少100ng/ml，持续至少24小时。

109.根据权利要求1-107中任一项所述的方法，其中，所述方法导致施用后所述受试者中所述SRA737化合物的血浆C_min为至少100nM，持续至少24小时。

110.根据权利要求1-109中任一项所述的方法，其中，所述方法导致施用后所述受试者中所述SRA737化合物的血浆AUC_0-24为至少100ng·h/mL、至少300ng·h/mL、至少600ng·h/mL、至少800ng·h/mL、至少1000ng·h/mL、至少1600ng·h/mL、至少2300ng·h/mL、至少2500ng·h/mL、至少3000ng·h/mL、至少3500ng·h/mL、至少8000ng·h/mL、至少12000ng·h/mL、至少15000ng·h/mL、至少18000ng·h/mL、至少20000ng·h/mL、至少25000ng·h/mL或至少29000ng·h/mL。

111.根据权利要求1-109中任一项所述的方法，其中，所述方法导致施用后所述受试者中所述SRA737化合物的血浆AUC_0-12为至少400ng·h/mL、至少500ng·h/mL、至少600ng·h/mL、至少1600ng·h/mL、至少2600ng·h/mL、至少4500ng·h/mL、至少5000ng·h/mL、至少8000ng·h/mL、至少8000ng·h/mL、至少1000ng·h/mL。

112.根据权利要求1-111中任一项所述的方法，其中，所述方法导致施用后所述受试者中所述SRA737化合物的血浆C_max为至少500ng/mL、至少600ng/mL、至少800ng/mL、至少100ng/mL、至少150ng/mL、至少175ng/mL、至少350ng/mL、至少990ng/mL、至少1980ng/mL、至少2000ng/mL或至少3228ng/mL。

113.根据权利要求1-111中任一项所述的方法，其中，所述方法导致施用后所述受试者中所述SRA737化合物的血浆C_max为小于500ng/mL、小于600ng/mL、小于800ng/mL、小于100ng/mL、小于150ng/mL、小于175ng/mL、小于350ng/mL、小于990ng/mL、小于1980ng/mL、小于2000ng/mL或小于3228ng/mL。

114.根据权利要求1-111中任一项所述的方法，其中，所述方法导致施用后所述受试者中所述SRA737化合物的血浆C_max在500至3200ng/mL之间。

115.根据权利要求1-111中任一项所述的方法，其中，所述方法导致施用后所述受试者中所述SRA737化合物的血浆C_max在500至2400ng/mL之间。

116.根据权利要求1-111中任一项所述的方法，其中，所述方法导致施用后所述受试者中所述SRA737化合物的血浆C_max在500至650ng/mL之间。

117.根据权利要求1-111中任一项所述的方法，其中，所述方法导致施用后所述受试者中所述SRA737化合物的血浆C_max在500至550ng/mL之间。

118.根据权利要求1-111中任一项所述的方法，其中，所述方法导致施用后所述受试者中所述SRA737化合物的血浆C_max在500至5500ng/mL之间。

119.根据权利要求1-111中任一项所述的方法，其中，所述方法导致施用后所述受试者中所述SRA737化合物的血浆C_max在500至4000ng/mL之间。

120.根据权利要求1-119中任一项所述的方法，其中，在施用所述有效量的所述SRA737化合物之前所述受试者已经禁食。

121.根据权利要求120所述的方法，其中，在施用所述有效量的所述SRA737化合物之前，所述受试者已经禁食30分钟或更长时间、1小时或更长时间、2小时或更长时间、3小时或更长时间或者4小时或更长时间。

122.根据权利要求120所述的方法，其中，在施用所述有效量的所述SRA737化合物之前，所述受试者已经禁食2小时或更长时间。

123.根据权利要求1-122中任一项所述的方法，还包括在施用所述有效量的所述SRA737化合物之后所述受试者禁食。

124.根据权利要求123所述的方法，其中，在施用所述有效量的所述SRA737化合物之后，所述受试者禁食30分钟或更长时间、1小时或更长时间、2小时或更长时间、3小时或更长时间或者4小时或更长时间。

125.根据权利要求123所述的方法，其中，在施用所述有效量的所述SRA737化合物之后，所述受试者禁食1小时或更长时间。

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