CN112457363B - 一种马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物及其制备方法和应用。实验研究发现，本发明提供的马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物对新型冠状病毒SARS‑CoV‑2具有显著的抑制作用，可应用于制备治疗新型冠状病毒肺炎药物中；其中，部分马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物对新型冠状病毒的抑制效果IC50达到了10μM以下，具有非常好的开发潜力，为治疗新型冠状病毒提供了更多的选择。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域。更具体地，涉及一种马铃薯三糖齐墩果酸皂 苷衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
冠状病毒在***分类上属套式病毒目(Nidovirales)、冠状病毒科(Coronaviridae)、冠状病毒属(Coronavirus)，仅感染脊椎动物，包括人，目 前已知感染人并带来极大疫情的冠状病毒有SARS-CoV、SARS-CoV-2、 MERS-CoV、HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-OC43、HCoV-HKU1，可引起呼 吸道、消化道、肝脏和神经***产生疾病。人冠状病毒在1965年已被分离出来， 但直至目前对它们的认识仍相当有限，冠状病毒的血清型和抗原变异性还不明 确。且冠状病毒可以发生重复感染，表明其存在有多种血清型(已知至少有4种) 并有抗原的变异，其免疫较困难，尚无特效的预防和治疗药物。
目前尚无针对新冠肺炎的特效药物，现用的治疗方法多来自于以往SARS、 MERS的治疗经验。如实验研究中发现，氮尿嘧啶(αzauracil)及利巴韦林(病 毒唑，ribavirin，Virazole)，螺金刚烷(spiroadamantane)对冠状病毒有明显的抑 制作用(向倩,王睿.冠状病毒感染特点与防治[J].中华医院感染学杂志,2003, 013(011):1097-1100.)，但是上述药物容易出现腹泻、贫血、头晕头痛、虚弱乏力 等不良反应；氯喹和羟氯喹可以用来治疗COVID-19的新适应症，并具有一定的 积极作用，但在临床应用中发现氯喹和羟氯喹具有心脏毒性(刘剑锋,张帆,马守 原,刘念.氯喹和羟氯喹在新型冠状病毒肺炎治疗中的临床研究进展及其心脏毒副 作用[J].实用心脑肺血管病杂志,2020,28(03):1-5.)。可见，目前可供选择治疗新型 冠状病毒肺炎的药物种类非常少，且均存在不同程度的不良反应，特效药更是缺 乏。因此，非常有必要继续研究开发新型的治疗新型冠状病毒肺炎的药物。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术可供选择的治疗新型冠状病毒肺 炎药物种类较少的缺陷和不足，提供一种马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物在制备 治疗新型冠状病毒肺炎药物中的应用。发明人发现，特定结构的马铃薯三糖齐墩 果酸皂苷衍生物具有较好的抑制新型冠状病毒活性，可以用于新型冠状病毒肺炎 的疾病治疗中。
因此，本发明的目的是提供一种马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物。
本发明另一目的是提供所述马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物的制备方法。
本发明另一目的是提供所述马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物在制备治疗冠 状病毒药物中的应用。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
一种马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物，所述马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物 具有式I结构：
其中，R为氢、C1～8烷氧基、C1～8环烷氧基、C1～8卤代烷氧基、C1～8羟基取 代烷氧基、苯氧基、卤代苯氧基、硝基苯氧基、C1～4烷基取代苯氧基、C1～4烷氧 基取代苯氧基、苄氧基、卤代苄氧基、硝基苄氧基、C1～4烷基取代苄氧基、C1～4烷氧基取代苄氧基、C1～8烷胺基、C1～8环烷胺基、C1～8卤代烷胺基、苯胺基、卤 代苯胺基、硝基苯胺基、C1～4烷基取代苯胺基、C1～4烷氧基取代苯胺基、苄胺基、 卤代苄胺基、硝基苄胺基、C1～4烷基取代苄胺基、C1～4烷氧基取代苄胺基、苯基 乙胺基、C1～4烷基取代苯基乙胺基、C1～4烷基取代苯基乙胺基、C1～4烷氧基取代 苯基乙胺基、苯基丙胺基、C1～4烷基取代苯基丙胺基、C1～4烷基、C1～4烷氧基取 代苄胺基取代苯基丙胺基、C1～4烷氧基取代苯基丙胺基。
优选地，所述R为苯胺基、苄胺基、2-苯基乙胺基、3-苯基丙胺基、N-甲基 -苄胺基、邻甲氧基苯胺基、间甲氧基苯胺基、对甲氧基苯胺基、2-呋喃甲胺基、 2-噻吩甲胺基、2-吡啶甲胺基、邻氟苄胺基、邻氯苄胺基、邻溴苄胺基、邻甲氧 基苄胺基、邻氯苯基、2-羟基乙氧基或乙氧基羰基甲氧基。
优选地，所述R为苄胺基、2-苯基乙胺基、N-甲基-苄胺基、邻甲氧基苯胺 基、间甲氧基苯胺基、对甲氧基苯胺基、2-噻吩甲胺基或邻氟苄胺基。
更优选地，所述R为苄胺基、邻甲氧基苯胺基、2-噻吩甲胺基或邻氟苄胺基。
另外的，本发明还提供了所述马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物的制备方法， 具体包括以下步骤：
S1、以齐墩果酸为原料，经取代反应得到中间体化合物T-1：
S2、将步骤S1所得化合物T-1经糖苷化反应，得到中间体化合物T-2：
S3、将步骤S2所得中间体化合物T-2经水解反应，得到中间体化合物T-3：
S4、将步骤S3所得中间体化合物T-3经酯化反应选择性保护葡萄糖3及6 位羟基，得到中间体化合物T-4：
S5、将步骤S4所得中间体化合物T-4经糖苷化反应，得到中间体化合物T-5：
S6、将步骤S5所得中间体化合物T-5经水解反应，得到中间体化合物T-6：
S7、将步骤S6所得中间体化合物T-6经还原反应，得到中间体化合物T-7：
S8、将步骤S7所得中间体化合物T-7经酯化反应，得到中间体化合物T-8：
S9、将步骤S8所得中间体化合物T-8依次经缩合反应、水解反应，得到所 述所述马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物化合物Ⅰ。
进一步地，步骤S1中，可以添加碳酸钾催化反应。
更进一步地，步骤S2中，还需要添加中间体1进行糖苷化反应；
所述中间体1的结构式为：
进一步地，步骤S2中，可以添加三氟甲磺酸三甲基硅酯TMSOTf催化反应， 反应温度为0℃。
更进一步地，步骤S3中，所述反应在碱性条件下进行，通过添加甲醇钠来 得到碱性环境，采用的反应溶剂为二氯甲烷-甲醇混合溶剂(体积比为1:1)，反 应温度为室温。
进一步地，步骤S4中，所述反应在特戊酰氯作用下进行，采用的反应溶剂 为二氯甲烷-吡啶混合溶剂(体积比为1:1)，反应温度为室温。
更进一步地，步骤S5中，还需要添加中间体2进行糖苷化反应；
所述中间体2的结构式为：
进一步地，步骤S5中，所述反应的温度为0℃。
更进一步地，步骤S6中，所述反应在氢氧化钠作用下进行，反应温度为50℃。
进一步地，步骤S7中，可以添加PdCl2催化反应。
更进一步地，步骤S8中，所述反应在乙酸酐的作用下进行乙酰化，反应溶 剂为吡啶。
进一步地，步骤S9中，所述中间体化合物T-8与草酰氯反应生成酰氯中间 体后，与相应的胺发生缩合反应，反应溶剂均为二氯甲烷；经缩合反应得到的中 间体在甲醇钠作用下脱除乙酰基，反应溶剂为二氯甲烷-甲醇混合溶剂。
另外的，本发明还提供了所述马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物在制备治疗冠 状病毒药物中的应用。
优选地，所述冠状病毒为新型冠状病毒SARS-CoV-2。
进一步地，所述药物还包括药学上可接受的载体，制成口服剂、注射剂或吸 入剂。
本发明具有以下有益效果：
本发明通过实验证明，本发明提供了一种全新的马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍 生物，其对新型冠状病毒SARS-CoV-2具有显著的抑制作用，可应用于制备治疗 新型冠状病毒肺炎药物中；其中，部分马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物对新型冠 状病毒的抑制效果IC50达到了10μM以下，具有非常好的开发潜力，为治疗新 型冠状病毒提供了更多的选择。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形 式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试 剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1一种马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物化合物I-A的制备
所述马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物化合物I-A的合成路线如下：
其中，a为烯丙基溴，碳酸钾，DMF；b为三氟甲磺酸三甲基硅酯，
分 子筛，二氯甲烷；c为甲醇钠，甲醇-二氯甲烷；d为特戊酰氯，吡啶-二氯甲烷； e为三氟甲磺酸三甲基硅酯，
分子筛，二氯甲烷；f为4N氢氧化钠，甲醇- 四氢呋喃；g为二氯化钯，甲醇-二氯甲烷；h为醋酸酐，DMAP，吡啶；i为(1)草 酰氯，二氯甲烷；(2)苯胺，三乙胺，二氯甲烷；(3)甲醇钠，甲醇-二氯甲烷。
具体制备方法包括以下步骤：
S1、制备中间体化合物T-1
取齐墩果酸(10g，21.90mmol)溶于200mL DMF中，加入碳酸钾(6.05g，43.80mmol)，常温下搅拌20min后，逐渐滴加烯丙基溴(2.27mL，26.27mmol)， 升温至80℃回流过夜；冰浴下滴加甲醇淬灭反应，减压蒸去溶剂，剩余物溶于 乙酸乙酯，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸 钠干燥，硅胶柱层析(V石油醚/V乙酸乙酯/V二氯甲烷＝10/1/1)，获得白色固体 产物(11.34g，产率94.68％)；
S2、制备中间体化合物T-2
取步骤S1所得中间体化合物T-1(3g，5.49mmol)溶于50mL干燥二氯甲烷 中，加入中间体1(5.29g，7.13mmol)、适量已活化的
分子筛，常温下搅拌 20min后，冰浴下逐渐滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯(150μL，0.83mmol)，冰浴 下反应30min后，恢复至室温，加入三乙胺终止反应，硅藻土助滤，滤液减压 浓缩，硅胶柱层析(V石油醚/V乙酸乙酯/V二氯甲烷＝8/1/1)，获得白色固体产 物(5.73g，产率92.68％)；
S3、制备中间体化合物T-3
取步骤S2所得中间体化合物T-2(5g，4.44mmol)溶于50mL(V二氯甲烷/V 甲醇＝1/1)混合溶剂中，加入甲醇钠调体系pH至10，常温反应过夜；加入酸性 阳离子树脂调体系pH至7，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析(V二氯甲烷/V甲 醇＝10/1)，获得白色固体产物(3.05g，产率96.97％)；
S4、制备中间体化合物T-4
取步骤S3所得中间体化合物T-3(3g，4.23mmol)溶于30mL(V二氯甲烷/V 吡啶＝1/1)混合溶剂中，-12℃下加入特戊酰氯(2.60mL，21.15mmol)，反应12h； 加入甲醇终止反应，减压蒸干溶剂，剩余物溶于二氯甲烷，依次用1M盐酸、 饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析(V 石油醚/V乙酸乙酯/V二氯甲烷＝8/1/1)，获得白色固体产物(2.74g，产率 73.83％)；
S5、制备中间体化合物T-5
取步骤S4所得中间体化合物T-4(2g，2.28mmol)溶于30mL干燥二氯甲烷 中，加入中间体2(4.96g，11.40mmol)、适量已活化的
分子筛，常温下搅拌 20min后，冰浴下逐渐滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯(123μL，0.68mmol)，冰浴 下反应30min后，恢复至室温，加入三乙胺终止反应，硅藻土助滤，滤液减压 浓缩，硅胶柱层析(V石油醚/V乙酸乙酯/V二氯甲烷＝3/1/1)，获得白色固体产 物(3.03g，产率93.54％)；
S6、制备中间体化合物T-6
取步骤S5所得中间体化合物T-5(3.00g，2.11mmol)溶于(V甲醇/V四氢呋 喃/V水＝1/1/1)混合溶剂中，加入NaOH(1.67g，42.2mmol)，室温反应过夜； 加入酸性阳离子树脂调体系pH至7，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析(V二氯 甲烷/V甲醇＝5/1)，获得白色固体产物(2.06g，产率97.83％)；
S7、制备中间体化合物T-7
取步骤S6所得中间体化合物T-6(2.00g，2.00mmol)溶于(V甲醇/V二氯甲 烷＝1/1)混合溶剂中，加入二氯化钯(100mg)，常温搅拌3天；硅藻土助滤，滤 液减压浓缩，硅胶柱层析(V二氯甲烷/V甲醇＝5/1)，获得白色固体产物(1.67g， 产率91.57％)；
S8、制备中间体化合物T-8
取步骤S7所得中间体化合物T-7(1.5g，1.65mmol)溶于20mL吡啶中，冰 浴下加入醋酸酐(2.50mL，26.40mmol)、DMAP(303mg，2.48mmol)，恢复至 室温反应过夜；加入甲醇终止反应，减压浓缩，剩余物溶于二氯甲烷，依次用1 M盐酸、饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，硅 胶柱层析(V石油醚/V乙酸乙酯/V二氯甲烷＝3/1/1)，获得白色固体产物(1.97g， 产率95.88％)；
S9、制备化合物Ⅰ-A
取步骤S8所得中间体化合物T-8(200mg，0.16mmol)溶于5mL干燥二氯甲 烷中，草酰氯(54μL，0.64mmol)，室温反应24h；减压蒸除剩余的草酰氯，于 冰浴下加入苯胺(30μL，0.32mmol)、三乙胺(89μL，0.64mmol)，恢复至 室温反应过夜；减压浓缩，硅胶柱层析(V石油醚/V乙酸乙酯/V二氯甲烷＝2/1/1)， 获得白色固体中间体产物(200mg，产率94.83％)；将所得中间体产物溶于10 mL(V甲醇/V二氯甲烷＝1/1)混合溶剂中，加入甲醇钠调pH至10，室温反应过 夜；加入酸性阳离子树脂调体系pH至7，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析(V 二氯甲烷/V甲醇＝6/1)，获得白色固体产物Ⅰ-A(138mg，产率93.70％)。
所得化合物Ⅰ-A核磁氢谱数据1H NMRδ(ppm,600MHz)：1H NMR(CD3OD) δ7.46(d,2H,J＝7.7Hz),7.29(t,2H,J＝7.9Hz),7.09(t,1H,J＝7.4Hz),5.45(t, 1H,J＝3.3Hz),5.36(d,1H,J＝1.0Hz),4.42(d,1H,J＝7.7Hz),3.91(dd,1H,J＝ 9.5,6.2Hz),3.84(dd,1H,J＝2.9,1.8Hz),3.80(d,1H,J＝11.8Hz,1.4Hz),3.74(dd, 1H,J＝9.6,3.4Hz),3.66(dd,1H,J＝12.1,4.0Hz),3.63(dd,1H,J＝9.5,3.3Hz), 3.60–3.56(m,1H),3.54(t,1H,J＝9.1Hz),3.46–3.36(m,3H),3.16(dd,1H,J＝11.7, 4.2Hz),2.95(dd,1H,J＝13.0,3.3Hz),1.26(d,3H,J＝6.2Hz),1.20(d,6H,J＝6.0 Hz),1.04,0.98,0.94,0.92,0.84,0.74(each s,each3H).
实施例2一种马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物化合物Ⅰ-B的制备
所述马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物化合物I-B将I-A中R取代基由苯胺基 替换为苄胺基，其余操作及参数参考实施例1，得到白色固体产物I-B(总产率 47.17％)。
所得化合物Ⅰ-B核磁氢谱数据1H NMRδ(ppm,600MHz)：1H NMR(CD3OD) δ7.70(s,1H,J＝5.8Hz),7.30–7.27(m,4H),7.25–7.20(m,1H),5.37(s,1H),5.32 (s,1H),4.85(s,1H),4.42(d,1H,J＝7.7Hz),4.38(dd,1H,J＝14.7,5.9Hz),4.27 (dd,1H,J＝14.7,5.7Hz),4.01–3.95(m,2H),3.94–3.88(m,1H),3.85–3.83(m, 1H),3.80(d,1H,J＝10.6Hz),3.75(dd,1H,J＝9.6,3.3Hz),3.66(dd,1H,J＝12.0, 3.9Hz),3.63(dd,1H,J＝9.4,3.2Hz),3.58(t,1H,J＝8.7Hz),3.54(t,1H,J＝9.1 Hz),3.47–3.36(m,3H),3.15(dd,1H,J＝11.7,4.1Hz),2.82(dd,1H,J＝13.2,3.5 Hz),1.27(d,3H,J＝6.2Hz),1.22(d,3H,J＝6.2Hz),1.16,1.05,0.95,0.91,0.90, 0.86,0.59(each s,each 3H).
实施例3一种马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物化合物Ⅰ-C的制备
所述马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物化合物I-C将I-A中R取代基由苯胺基 替换为2-苯基乙胺基，其余操作及参数参考实施例1，得到白色固体产物I-C(总 产率46.98％)。
所得化合物Ⅰ-C核磁氢谱数据1H NMRδ(ppm,600MHz)：1H NMR(CD3OD) δ7.34–7.26(m,2H),7.26–7.18(m,3H),6.94–6.87(t-like,1H),5.36(s,1H),5.13 (t-like,1H),4.42(d,1H,J＝7.7Hz),4.02–3.95(m,2H),3.95–3.86(m,1H),3.86– 3.82(m,1H),3.82–3.77(m,1H),3.74(dd,1H,J＝9.5,3.1Hz),3.70–3.60(m,2H), 3.60–3.53(m,2H),3.48–3.35(m,3H),3.26–3.18(m,1H),3.15(dd,1H,J＝11.7, 3.8Hz),2.88–2.69(m,3H),2.59(dd,1H,J＝12.6,3.6Hz),1.27(d,3H,J＝6.2Hz), 1.21(d,3H,J＝6.2Hz),1.13,1.04,0.92,0.91,0.90,0.86,0.65(each s,each 3H).
实施例4一种马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物化合物Ⅰ-D的制备
所述马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物化合物I-D将I-A中R取代基由苯胺基 替换为3-苯基丙胺基，其余操作及参数参考实施例1，得到白色固体产物I-D(总 产率47.52％)。
所得化合物Ⅰ-D核磁氢谱数据1H NMRδ(ppm,600MHz)：1H NMR(CD3OD) δ7.34–7.26(m,2H),7.26–7.18(m,3H),6.94–6.87(t-like,1H),5.36(s,1H),5.13 (t-like,1H),4.42(d,1H,J＝7.7Hz),4.02–3.95(m,2H),3.95–3.86(m,1H),3.86– 3.82(m,1H),3.82–3.77(m,1H),3.74(dd,1H,J＝9.5,3.1Hz),3.70–3.60(m,2H), 3.60–3.53(m,2H),3.48–3.35(m,3H),3.26–3.18(m,1H),3.15(dd,1H,J＝11.7, 3.8Hz),2.88–2.69(m,3H),2.59(dd,1H,J＝12.6,3.6Hz),1.27(d,3H,J＝6.2Hz), 1.21(d,3H,J＝6.2Hz),1.13,1.04,0.92,0.91,0.90,0.86,0.65(each s,each 3H).
实施例5一种马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物化合物Ⅰ-E的制备
所述马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物化合物I-E将I-A中R取代基由苯胺基 替换为N-甲基-苄胺基，其余操作及参数参考实施例1，得到白色固体产物I-E(总 产率47.43％)。
所得化合物Ⅰ-E核磁氢谱数据1H NMRδ(ppm,600MHz)：1H NMR(CD3OD) δ7.35–7.28(m,2H,Ar-H),7.28–7.19(m,3H,Ar-H),5.37(s,1H),5.21(t-like,1H), 4.43(d,1H,J＝7.7Hz),4.01–3.96(m,2H),3.94–3.88(m,1H),3.84(dd,1H,J＝ 3.0,1.7Hz),3.80(d,1H,J＝10.7Hz),3.76(dd,1H,J＝9.6,3.3Hz),3.66(dd,1H,J ＝13.9,3.4Hz),3.63(dd,2H,J＝9.5,3.1Hz),3.60–3.53(m,2H),3.48–3.36(m, 3H),3.16(dd,1H,J＝11.7,3.9Hz),3.06(s,3H),1.27(d,3H,J＝6.2Hz),1.22(d, 3H,J＝6.2Hz),1.17,1.06,0.97,0.96,0.92,0.87,0.78(each s,each 3H).
实施例6一种马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物化合物Ⅰ-F的制备
所述马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物化合物I-F将I-A中R取代基由苯胺基 替换为邻甲氧基苯胺基，其余操作及参数参考实施例1，得到白色固体产物I-F (总产率47.77％)。
所得化合物Ⅰ-F核磁氢谱数据1H NMRδ(ppm,600MHz)：1H NMR(CD3OD) δ8.26(d,1H,J＝8.0Hz),7.05(t,1H,J＝7.2Hz),6.99(d,1H,J＝7.9Hz),6.90(t, 1H,J＝7.7Hz),5.54(t-like,1H),5.36(s,1H),4.42(d,1H,J＝7.7Hz),3.90(s,3H), 3.80(d,1H,J＝11.1Hz),3.74(dd,1H,J＝9.5,3.2Hz),3.66(dd,1H,J＝12.0,3.8 Hz),3.63(dd,1H,J＝9.4,3.1Hz),3.59(t,1H,J＝8.7Hz),3.54(t,1H,J＝9.1Hz), 3.47–3.36(m,3H),2.74(d,1H,J＝12.1Hz),1.27(d,3H,J＝6.1Hz),1.20(d,6H,J ＝8.4Hz),1.04,0.96,0.94,0.89,0.83,0.62(each s,each 3H).
实施例7一种马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物化合物Ⅰ-G的制备
所述马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物化合物I-G将I-A中R取代基由苯胺基 替换为间甲氧基苯胺基，其余操作及参数参考实施例1，得到白色固体产物I-G (总产率46.23％)。
所得化合物Ⅰ-G核磁氢谱数据1H NMRδ(ppm,600MHz)：1H NMR(CD3OD) δ7.20(t,1H,J＝2.0Hz),7.18(t,1H,J＝8.2Hz),7.01–6.98(m,1H),6.66(dd,1H,J ＝8.3,2.3Hz),5.44(t-like,1H),5.36(s,1H),4.42(d,1H,J＝7.7Hz),3.91(dd,1H,J ＝9.5,6.3Hz),3.77(s,3H),3.74(dd,1H,J＝9.6,3.4Hz),3.66(dd,1H,J＝12.0,3.9 Hz),3.63(dd,1H,J＝9.5,3.3Hz),3.59(t,1H,J＝8.7Hz),3.54(t,1H,J＝9.0Hz), 3.46–3.36(m,3H),2.94(dd,1H,J＝13.2,3.2Hz),1.26(d,3H,J＝6.2Hz),1.21(d, 3H,J＝6.3Hz),1.20,1.04,0.98,0.94,0.92,0.84,0.74(each s,each 3H).
实施例8一种马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物化合物Ⅰ-H的制备
所述马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物化合物I-H将I-A中R取代基由苯胺基 替换为对甲氧基苯胺基，其余操作及参数参考实施例1，得到白色固体产物I-H (总产率47.46％)。
所得化合物Ⅰ-H核磁氢谱数据1H NMRδ(ppm,600MHz)：1H NMR(CD3OD) δ7.33(d,2H,J＝9.0Hz),6.86(d,2H,J＝9.0Hz),5.43(t-like,1H),5.36(s,1H), 4.42(d,1H,J＝7.7Hz),3.91(dd,1H,J＝9.4,6.2Hz),3.80(d,1H,J＝10.6Hz), 3.76(s,3H),3.66(dd,1H,J＝12.0,4.0Hz),3.63(dd,1H,J＝9.4,3.0Hz),3.59(t, 1H,J＝8.7Hz),3.54(t,1H,J＝9.1Hz),3.46–3.36(m,3H),3.15(dd,1H,J＝11.7, 4.2Hz),2.93(dd,1H,J＝13.0,3.3Hz),1.26(d,3H,J＝6.2Hz),1.21(d,3H,J＝6.2 Hz),1.20,1.04,0.98,0.93,0.92,0.84,0.76(each s,each 3H).
实施例9一种马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物化合物Ⅰ-I的制备
所述马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物化合物I-I将I-A中R取代基由苯胺基 替换为2-呋喃甲胺基，其余操作及参数参考实施例1，得到白色固体产物I-I(总 产率47.38％)。
所得化合物Ⅰ-I核磁氢谱数据1H NMRδ(ppm,600MHz)：1H NMR(CD3OD) δ7.38(d,1H,J＝0.9Hz),6.32(dd,1H,J＝2.9,1.9Hz),6.20(d,1H,J＝3.1Hz), 5.36(s,1H),5.32(t-like,1H),4.42(d,1H,J＝7.7Hz),4.34(d,1H,J＝15.4Hz), 4.28(d,1H,J＝15.4Hz),3.91(dd,1H,J＝9.4,6.2Hz),3.80(d,1H,J＝10.7Hz), 3.75(dd,1H,J＝9.6,3.3Hz),3.66(dd,1H,J＝12.1,4.0Hz),3.63(dd,1H,J＝9.5, 3.2Hz),3.58(t,1H,J＝8.7Hz),3.54(t,1H,J＝9.0Hz),3.47–3.36(m,3H),3.15(dd, 1H,J＝11.7,4.1Hz),2.78(dd,1H,J＝13.1,3.4Hz),1.26(d,3H,J＝6.2Hz),1.21 (d,3H,J＝6.2Hz),1.15,1.04,0.94,0.91,0.91,0.85,0.61(each s,each 3H).
实施例10一种马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物化合物Ⅰ-J的制备
所述马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物化合物I-J将I-A中R取代基由苯胺基 替换为2-噻吩甲胺基，其余操作及参数参考实施例1，得到白色固体产物I-J(总 产率47.44％)。
所得化合物Ⅰ-J核磁氢谱数据1H NMRδ(ppm,600MHz)：1H NMR(CD3OD) δ7.25(d,1H,J＝5.1Hz),6.96(d,1H,J＝3.4Hz),6.91(dd,1H,J＝5.0,3.5Hz), 5.36(s,1H),5.32(t,1H,J＝3.4Hz),4.85(d,1H,J＝1.1Hz),4.54(d,1H,J＝15.1 Hz),4.44(d,1H,J＝14.9Hz),4.42(d,1H,J＝7.7Hz),3.91(dd,1H,J＝9.5,6.2Hz), 3.84(dd,1H,J＝2.7,1.9Hz),3.79(dd,J＝11.9,1.4Hz,1H),3.74(dd,1H,J＝9.6, 3.4Hz),3.66(dd,1H,J＝12.1,4.1Hz),3.63(dd,1H,J＝9.5,3.3Hz),3.58(t,1H,J ＝8.7Hz),3.54(t,1H,J＝9.1Hz),3.46–3.37(m,3H),3.15(dd,1H,J＝11.8,4.2Hz), 2.78(dd,1H,J＝13.1,3.8Hz),1.26(d,3H,J＝6.2Hz),1.21(d,3H,J＝6.2Hz), 1.15,1.04,0.94,0.91,0.90,0.85,0.61(each s,each 3H).
实施例11一种马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物化合物Ⅰ-K的制备
所述马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物化合物I-K将I-A中R取代基由苯胺基 替换为2-吡啶甲胺基，其余操作及参数参考实施例1，得到白色固体产物I-K(总 产率47.63％)。
所得化合物Ⅰ-K核磁氢谱数据1H NMRδ(ppm,600MHz)：1H NMR(CD3OD) δ8.49(d,1H,J＝4.5Hz),7.80–7.76(m,1H),7.36(d,1H,J＝7.9Hz),7.30(dd,1H, J＝7.2,5.2Hz),5.39(t-like,1H),5.36(s,1H),4.85(s,1H),4.46(d,1H,J＝15.8Hz), 4.42(d,1H,J＝7.6Hz),4.41(d,1H,J＝15.9Hz),3.91(dd,1H,J＝9.5,6.2Hz), 3.84(dd,1H,J＝2.8,1.8Hz),3.80(d,1H,J＝10.6Hz),3.75(dd,1H,J＝9.6,3.4 Hz),3.66(dd,1H,J＝12.1,4.0Hz),3.63(dd,1H,J＝9.5,3.3Hz),3.60–3.56(m,1H), 3.54(t,1H,J＝9.1Hz),3.46–3.42(m,1H),3.42–3.37(m,2H),3.15(dd,1H,J＝11.7, 4.2Hz),2.82(dd,1H,J＝13.1,3.5Hz),1.26(d,3H,J＝6.2Hz),1.21(d,3H,J＝6.2 Hz),1.17,1.04,0.96,0.92,0.86,0.84,0.54(each s,each3H).
实施例12一种马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物化合物Ⅰ-L的制备
所述马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物化合物I-L将I-A中R取代基由苯胺基 替换为邻氟苄胺基，其余操作及参数参考实施例1，得到白色固体产物I-L(总 产率47.47％)。
所得化合物Ⅰ-L核磁氢谱数据1H NMRδ(ppm,600MHz)：1H NMR(CD3OD) δ7.36–7.31(m,1H),7.30–7.23(m,1H),7.13–7.08(m,1H),7.08–7.01(m,1H), 5.37(s,1H),5.32(t-like,1H),4.85(s,1H),4.46–4.32(m,3H),3.91(dd,1H,J＝9.3, 6.2Hz),3.86–3.82(m,1H),3.79(d,1H,J＝11.0Hz),3.75(dd,1H,J＝9.5,3.2Hz), 3.69–3.60(m,2H),3.60–3.50(m,2H),3.47–3.35(m,3H),3.15(dd,1H,J＝11.5, 3.6Hz),2.80(dd,1H,J＝13.3,2.7Hz),1.27(d,3H,J＝6.2Hz),1.21(d,3H,J＝6.1 Hz),1.15,1.04,0.95,0.91,0.90,0.85,0.55(each s,each 3H).
实施例13一种马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物化合物Ⅰ-N的制备
所述马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物化合物I-N将I-A中R取代基由苯胺基 替换为邻氯苄胺基，其余操作及参数参考实施例1，得到白色固体产物I-N(总 产率47.12％)。
所得化合物Ⅰ-N核磁氢谱数据1H NMRδ(ppm,600MHz)：1H NMR(CD3OD) δ7.61(t-like,1H),7.40–7.32(m,2H),7.29–7.21(m,2H),5.36(s,1H),5.34(s,1H), 4.50–4.36(m,3H),4.03–3.95(m,2H),3.94–3.86(m,1H),3.84(s,1H),3.80(d, 1H,J＝11.4Hz),3.75(dd,1H,J＝9.6,3.2Hz),3.70–3.60(m,2H),3.60–3.53(m, 2H),3.42(dt,3H,J＝18.9,8.9Hz),3.15(dd,1H,J＝11.5,3.8Hz),2.79(dd,1H,J＝13.3,3.5Hz),1.27(d,3H,J＝6.2Hz),1.22(d,3H,J＝6.1Hz),1.16,1.04,0.96,0.92, 0.90,0.85,0.54(each s,each 3H).
实施例14一种马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物化合物Ⅰ-M的制备
所述马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物化合物I-M将I-A中R取代基由苯胺基 替换为邻溴苄胺基，其余操作及参数参考实施例1，得到白色固体产物I-M(总 产率46.75％)。
所得化合物Ⅰ-M核磁氢谱数据1H NMRδ(ppm,600MHz)：1H NMR(CD3OD) δ7.62–7.52(m,2H),7.39–7.27(m,3H),7.17(t,1H,J＝7.4Hz),5.39–5.30(m, 2H),4.48–4.35(m,3H),4.01–3.94(m,2H),3.94–3.86(m,1H),3.86–3.83(m, 1H),3.80(d,1H,J＝11.4Hz),3.75(dd,1H,J＝9.5,3.0Hz),3.70–3.60(m,2H), 3.60–3.50(m,2H),3.48–3.36(m,3H),3.15(dd,1H,J＝11.5,3.6Hz),2.78(dd, 1H,J＝12.6,3.0Hz),1.27(d,3H,J＝6.1Hz),1.22(d,3H,J＝6.2Hz),1.16,1.05, 0.96,0.92,0.90,0.85,0.55(each s,each 3H).
实施例15一种马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物化合物Ⅰ-O的制备
所述马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物化合物I-O将I-A中R取代基由苯胺基 替换为邻甲氧基苄胺基，其余操作及参数参考实施例1，得到白色固体产物I-O (总产率47.59％)。
所得化合物Ⅰ-O核磁氢谱数据1H NMRδ(ppm,600MHz)：1H NMR(CD3OD) δ7.25(t,2H,J＝6.1Hz),7.19(d,1H,J＝7.0Hz),6.95(d,1H,J＝8.3Hz),6.88(t, 1H,J＝7.4Hz),5.36(s,1H),5.31(s,1H),4.42(d,1H,J＝7.6Hz),4.35(d,2H,J＝ 5.3Hz),4.00–3.95(m,2H),3.94–3.90(m,1H),3.88(s,3H),3.84(s,1H),3.80(d, 1H,J＝11.6Hz),3.75(dd,1H,J＝9.6,3.1Hz),3.69–3.60(m,2H),3.59–3.53(m, 2H),3.47–3.36(m,3H),3.14(dd,1H,J＝11.3,3.7Hz),2.67(dd,1H,J＝12.9,2.5 Hz),1.27(d,3H,J＝6.4Hz),1.22(d,3H,J＝5.8Hz),1.04,0.94,0.91,0.87,0.85, 0.46(each s,each 3H).
实施例16一种马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物化合物Ⅰ-P的制备
所述马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物化合物I-P将I-A中R取代基由苯胺基 替换为邻氯苯基，其余操作及参数参考实施例1，得到白色固体产物I-P(总产 率47.11％)。
所得化合物Ⅰ-P核磁氢谱数据1H NMRδ(ppm,600MHz)：1H NMR(CD3OD) δ8.26(d,1H,J＝8.0Hz),7.05(t,1H,J＝7.2Hz),6.99(d,1H,J＝7.9Hz),6.90(t, 1H,J＝7.7Hz),5.54(t-like,1H),5.36(s,1H),4.42(d,1H,J＝7.7Hz),3.90(s,3H), 3.80(d,1H,J＝11.1Hz),3.74(dd,1H,J＝9.5,3.2Hz),3.66(dd,1H,J＝12.0,3.8 Hz),3.63(dd,1H,J＝9.4,3.1Hz),3.59(t,1H,J＝8.7Hz),3.54(t,1H,J＝9.1Hz), 3.47–3.36(m,3H),2.74(d,1H,J＝12.1Hz),1.27(d,3H,J＝6.1Hz),1.20(d,6H,J ＝8.4Hz),1.04,0.96,0.94,0.89,0.83,0.62(each s,each 3H).
实施例17一种马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物化合物Ⅰ-Q的制备
所述马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物化合物I-Q将I-A中R取代基由苯胺基 替换为2-羟基乙氧基，其余操作及参数参考实施例1，得到白色固体产物I-Q(总 产率47.52％)。
所得化合物Ⅰ-Q核磁氢谱数据1H NMRδ(ppm,600MHz)：1H NMR(CD3OD) δ5.34(s,1H),5.25(s,1H),4.57(brs,1H),4.41(d,1H,J＝7.7Hz),4.13–4.00(m, 2H),3.98–3.93(m,2H),3.92–3.85(m,1H),3.82(s,1H),3.78(d,1H,J＝11.3Hz), 3.75–3.64(m,4H),3.64–3.61(m,1H),3.59(dd,1H,J＝9.5,3.3Hz),3.56–3.50 (m,2H),3.46–3.33(m,3H),3.14(dd,1H,J＝11.6,3.7Hz),2.87(dd,1H,J＝12.5, 2.3Hz),1.25(d,3H,J＝6.2Hz),1.19(d,3H,J＝6.2Hz),1.14,1.03,0.93,0.92,0.90, 0.84,0.74(each s,each 3H).
实施例18一种马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物化合物Ⅰ-R的制备
所述马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物化合物I-R将I-A中R取代基由苯胺基 替换为乙氧基羰基甲氧基，其余操作及参数参考实施例1，得到白色固体产物I-R (总产率47.41％)。
所得化合物Ⅰ-R核磁氢谱数据1HNMRδ(ppm,600MHz)：1H NMR(CD3OD) δ5.37(s,1H),5.25(s,1H),4.67–4.47(m,4H),4.43(d,1H,J＝7.6Hz),4.19(q,2H, J＝6.9Hz),4.02–3.94(m,2H),3.94–3.86(m,1H),3.84(s,1H),3.80(d,1H,J＝ 11.2Hz),3.77–3.71(m,2H),3.70–3.60(m,3H),3.60–3.50(m,2H),3.48–3.35 (m,3H),3.16(dd,1H,J＝11.2,3.5Hz),2.88(dd,1H,J＝12.6,2.4Hz),1.28–1.24 (m,4H),1.21(d,3H,J＝6.2Hz),1.16,1.05,0.95,0.93,0.92,0.86,0.75(each s,each 3H).
实验例1马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物对新冠状病毒的抑制活性
1、实验材料：本发明实施例1～18制备的化合物I-A～I-R；病毒：SARS-CoV-2 S假病毒(新冠病毒S蛋白作为膜蛋白、艾滋病毒作为内核的假病毒，新冠假病 毒拥有与真病毒相似的侵染机制，能用于药物筛选中)；细胞：293T细胞；阳 性对照：氯喹。
2、实验方法：
过表达ACE2的293T细胞按2*104个/孔均匀铺于96孔细胞板中在37度培养24h。 给药前将不同浓度的各化合物采用10％胎牛血清的DMEM培养基进行梯度稀 释，设置病毒对照组(不加药物)，溶剂对照组及阳性对照组。药物与60μL假 病毒常温作用30分钟，100μL/孔添加至ACE2/293T细胞中，37℃培养48小时。 弃净培养基每孔。加入40μL 1X裂解液，室温震荡裂解15分钟。转移30μL/ 孔裂解上清到96孔白色酶标板中，加等体积稀释后的荧光素酶底物，立即进行 酶标仪检测荧光值，并计算各化合物的IC50。
3、实验结果：参见表1。
表1马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物随新冠状病毒的抑制活性(μM)
| 化合物 | IC<sub>50</sub> | 化合物 | IC<sub>50</sub> |
| I-A | 18.12 | I-J | 5.89 |
| I-B | 4.37 | I-K | ＞20.00 |
| I-C | 7.37 | I-L | 5.68 |
| I-D | 13.06 | I-M | ＞20.00 |
| I-E | 7.76 | I-N | 11.75 |
| I-F | 5.54 | I-O | 16.75 |
| I-G | 8.33 | I-P | ＞20.00 |
| I-H | 9.97 | Ⅰ-Q | ＞20.00 |
| I-I | ＞20.00 | Ⅰ-R | ＞20.00 |
| 氯喹 | 0.38 |
由表1可见，本发明马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物化合物式I对新型冠状 病毒普遍具有较好的抑制活性，尤其是化合物I-B、I-C、I-E、I-F、I-G、I-H、I-J、 I-L，其对于新型冠状病毒的抑制IC50均低于10μM，更优选的为化合物I-B、I-F、 I-J、I-L，其对于新型冠状病毒的抑制IC50均低于6μM；可见，上述化合物对新 型冠状病毒有明显抑制效果，可制备成为抗新型冠状病毒药物进行应用，在预防 与治疗新型冠状病毒感染中具有良好的应用前景。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施 例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替 代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物，其特征在于，所述马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物具有式I结构：
其中，所述R为苯胺基、苄胺基、2-苯基乙胺基、3-苯基丙胺基、N-甲基-苄胺基、邻甲氧基苯胺基、间甲氧基苯胺基、对甲氧基苯胺基、2-噻吩甲胺基、邻氟苄胺基、邻氯苄胺基、邻甲氧基苄胺基。
2.根据根据权利要求1所述马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物，其特征在于，所述R为苄胺基、2-苯基乙胺基、N-甲基-苄胺基、邻甲氧基苯胺基、间甲氧基苯胺基、对甲氧基苯胺基、2-噻吩甲胺基或邻氟苄胺基。
3.根据根据权利要求2所述马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物，其特征在于，所述R为苄胺基、邻甲氧基苯胺基、2-噻吩甲胺基或邻氟苄胺基。
4.权利要求1～3任一所述马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
S1、以齐墩果酸为原料，以碳酸钾作为催化剂，经取代反应得到中间体化合物T-1：
S2、将步骤S1所得化合物T-1、中间体1，在三氟甲磺酸三甲基硅酯TMSOTf催化条件下，经糖苷化反应，得到中间体化合物T-2：
S3、将步骤S2所得中间体化合物T-2在甲醇钠碱性环境下，以体积比为1:1的二氯甲烷-甲醇混合溶剂，经水解反应，得到中间体化合物T-3：
S4、将步骤S3所得中间体化合物T-3在特戊酰氯作用下，以体积比为1:1的二氯甲烷-吡啶混合溶剂，经酯化反应选择性保护葡萄糖3及6位羟基，得到中间体化合物T-4：
S5、将步骤S4所得中间体化合物T-4与中间体2经糖苷化反应，得到中间体化合物T-5：
S6、将步骤S5所得中间体化合物T-5在氢氧化钠作用下，经水解反应，得到中间体化合物T-6：
S7、将步骤S6所得中间体化合物T-6在PdCl2催化作用下，经还原反应，得到中间体化合物T-7：
S8、将步骤S7所得中间体化合物T-7在乙酸酐的作用下，以吡啶为溶剂，经酯化反应，得到中间体化合物T-8：
S9、将步骤S8所得中间体化合物T-8依次与草酰氯反应生成酰氯中间体后，与相应的胺发生缩合反应，反应溶剂均为二氯甲烷；经缩合反应得到的中间体在甲醇钠作用下脱除乙酰基，反应溶剂为二氯甲烷-甲醇混合溶剂；得到所述所述马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物化合物Ⅰ。
5.权利要求1～3任一所述马铃薯三糖齐墩果酸皂苷衍生物在制备治疗冠状病毒药物中的应用。
6.根据权利要求5所述应用，其特征在于，所述冠状病毒为新型冠状病毒SARS-CoV-2。
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| CN112457363A CN112457363A (zh) | 2021-03-09 |
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