CN112457264B - 一种沙咪珠利原料药的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种沙咪珠利原料药的制备方法,所述制备方法包括以对乙酰氨基酚和2‑氟‑5‑硝基甲苯为起始原料反应获得化合物II后进行重氮化偶联反应获得化合物IV的步骤,其中,所述重氮化偶联反应采用的偶联物为化合物III。本发明提供了一种沙咪珠利原料药的制备方法,使用丙二酸单酯单酰胺基甲酸酯作为偶联物,并以对乙酰氨基酚和2‑氟‑5‑硝基甲苯为起始原料,可以更高效更温和地实现三嗪环的构建,所得目标产物沙咪珠利收率更高,纯度更高。

Description

一种沙咪珠利原料药的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域,更具体地,涉及一种沙咪珠利原料药的制备方法。
背景技术
沙咪珠利(Ethanamizruil),化学名为N-[4-[4-(4,5-二氧代-4,5-二氢-1,2,4-三嗪环-(3H)-基-2-甲基苯氧基)苯基乙酰胺,是中国农业科学院上海兽医研究所自主研发的具有新型化学结构的三嗪类抗球虫药物,主要用于禽类球虫的防治,效果好,无毒副作用,安全性好。与现有抗球虫药物如地克珠利和妥曲珠利无交叉耐药性,且抗球虫效果更为明显,无卵囊和病变,是地克珠利、妥曲珠利良好的替代品。沙咪珠利作为国家一类新兽药,其顺利实现产业化应用对我国禽类养殖,特别是对鸡球虫的防治具有深远意义。
Figure BDA0002826173810000011
目前,沙咪珠利的主要合成工艺路线如图1所示,以2-氯-5-硝基甲苯和对乙酰氨基酚为起始原料,在缚酸剂的催化下,发生缩合反应,得结构一所示化合物,再依次经还原、重氮化、偶联、环合、水解、脱羧步骤制得沙咪珠利,总收率最高约为75%。
但是,上述合成工艺路线得到的沙咪珠利中杂质较多,且纯化困难,不利于沙咪珠利在抗球虫兽药中的应用。
发明内容
针对现有技术存在的问题,本发明提供一种沙咪珠利原料药的制备方法。
本发明采用以下技术方案:
本发明提供一种沙咪珠利原料药的制备方法,包括以对乙酰氨基酚和2-氟-5-硝基甲苯为起始原料反应获得化合物II后进行重氮化偶联反应获得化合物IV的步骤,其中,所述重氮化偶联反应采用的偶联物为化合物III;
Figure BDA0002826173810000021
其中,R1为甲基或乙基,R2为甲基或乙基。
本发明研究发现,现有技术中以2-氯-5-硝基甲苯为原料与酚钠发生亲核取代反应时,活性差,反应时间长,投入过量2-氯-5-硝基甲苯不方便除去,杂质多,纯化困难;而且使用几乎等摩尔量的盐酸来水解“结构四”,加热条件下,更容易水解的是苯胺上的乙酰基(CH3CONHAr),而不是预想的-CONHCOOEt中的酰亚胺基团,所以产物“结构五”的纯度明显降低。本发明提出使用丙二酸单酯单酰胺基甲酸酯作为偶联物,并以对乙酰氨基酚和2-氟-5-硝基甲苯为起始原料,可以更高效更温和地实现三嗪环的构建,所得目标产物沙咪珠利收率更高,纯度更高。
优选地,R1为乙基,R2为乙基。
进一步地,所述重氮化偶联反应的具体步骤包括:
在0~20℃下,向溶有化合物II和化合物III的溶剂中滴加亚硝酸钠水溶液,反应。
其中,溶剂选用乙酸、甲酸、水中的一种或多种,优选为冰乙酸。
优选地,所述亚硝酸钠水溶液的浓度为18~25%,所述化合物II、所述化合物III与所述亚硝酸钠的摩尔比为1.0:(1.0~1.2):(1.0~1.2)。
进一步地,获得所述化合物IV后,对其进行环合、水解以及脱羧,获得所述沙咪珠利原料药。
其中,经过所述重氮化偶联反应获得的化合物IV无需分离,直接加入醋酸钠进行所述环合反应,反应温度为80~120℃,醋酸钠与所述化合物II的摩尔比为(1.0~1.2):1.0,优选为1:1。反应时间约为2~6h,后处理即得环合产物化合物V。现有技术中一般采用50~65℃进行环合反应,但本发明研究发现,针对本发明的反应体系,采用上述条件进行反应,结果反应快、收率高。
所述水解为碱性条件下水解,反应温度为25~80℃,反应时间为1~5h,水解完成后用盐酸或稀硫酸调pH至酸性,优选为pH=3~4。
优选地,所述水解具体包括:采用氢氧化钠或氢氧化钾水溶液进行水解,反应温度为30~50℃,其中氢氧化钠或氢氧化钾与环合产物化合物V的摩尔比为(2.0~4.0):1.0;
Figure BDA0002826173810000031
所述脱羧反应包括将水解产物化合物VI与脱羧试剂在70~180℃下反应2~12h至反应完全,分离,得目标产物沙咪珠利;
Figure BDA0002826173810000041
其中,脱羧试剂可选用巯基乙酸、硫脲或乙硫醇。脱羧反应可以脱羧试剂自身作为溶剂或额外加入有机溶剂,如乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇等醇类,或者乙腈、DMF、DMAC、NMP、DMSO等极性溶剂。
优选地,脱羧反应中,脱羧试剂为巯基乙酸,有机溶剂为DMF,脱羧试剂与化合物VI的质量比为(0.5-2.0):1.0,反应温度为100~150℃。
进一步地,所述对乙酰氨基酚和2-氟-5-硝基甲苯依次经过缩合、还原反应获得所述化合物II,所述还原反应中以水合肼为还原试剂。
所述缩合反应具体包括:在有机溶剂和缚酸剂存在下进行加热,使对乙酰氨基酚和2-氟-5-硝基甲苯发生分子间的取代反应,得到缩合产物化合物I。
其中,有机溶剂选用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)中的一种或多种。缚酸剂选用碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或多种。
优选地,缩合反应中,有机溶剂为DMF,缚酸剂为碳酸钾,反应温度为100~150℃,对乙酰氨基酚与2-氟-5-硝基甲苯摩尔比(1.0-1.2):1.0。
所述还原反应具体包括:向甲醇或乙醇中加入活性碳、催化剂三氯化铁、无机碱和缩合产物化合物I,回流条件下,滴加水合肼进行还原反应,其中水合肼与化合物I的摩尔比为(2.0~4.0):1.0;
Figure BDA0002826173810000051
优选地,还原反应中,溶剂选用甲醇,催化剂三氯化铁用量为化合物I的0.5-1wt%;无机碱选用氢氧化钠或氢氧化钾,用量为化合物I的0.25-0.5wt%;活性炭用量为化合物I的2.5-5wt%。
本发明的有益效果:
本发明提供了一种沙咪珠利原料药的制备方法,使用丙二酸单酯单酰胺基甲酸酯作为偶联物,并以对乙酰氨基酚和2-氟-5-硝基甲苯为起始原料,最终可以更高效更温和地实现三嗪环的构建,水解条件温和,反应均在常压下进行,所得目标产物沙咪珠利收率更高(最高达79.9%),纯度更高(98.0%),具有更好的工业化应用价值。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案,下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例,对于本领域的普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他附图。
图1为现有技术中沙咪珠利的主要合成工艺路线;
图2为本发明实施例1中沙咪珠利原料药的合成路线。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明,但不用来限制本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者,按照本领域内的文献所描述的技术或条件,或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。
实施例1
本实施例提供一种沙咪珠利原料药的制备方法,其合成路线如图2所示,具体包括以下步骤:
化合物I的合成:
室温下,于500mL圆底烧瓶中,加入溶剂DMF(250mL)、碳酸钾(64g)、对乙酰基氨基酚(61g,0.40mol),搅拌一小时后,加入2-氟-5-硝基甲苯(62g,0.36mol),油浴中加热至140℃,搅拌反应5h,撤去油浴,搅拌降温,加入水(500mL),析出大量浅黄色固体,搅拌十分钟后,抽滤得固体产品,水洗涤,80℃干燥,即得化合物I,浅黄色粉末103g,收率99.5%。
重结晶,得无色针状晶体,熔点:164.2-164.6℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),8.20(d,J=2.8Hz,1H),8.02(dd,J=9.1,2.9Hz,1H),7.71-7.64(m,1H),7.12-7.05(m,1H),6.76(d,J=9.0Hz,1H),2.37(s,1H),2.06(s,1H)
化合物II的合成:
于1000mL圆底烧瓶中加入无水甲醇(500mL),三氯化铁(0.5g),活性炭(5g),氢氧化钠(0.5g),化合物I(100g,0.35mol),油浴中加热至回流,搅拌下,滴加85%水合肼(41g,0.70mol),2h内滴加完毕,继续搅拌反应2h,趁热过滤,去除催化剂及活性炭,滤液降温至室温,浓缩后析出大量白色针状固体,抽滤,干燥,即得化合物II,灰白色固体85g,收率95%。
重结晶,得无色针状晶体。熔点:175.9-178.8℃。ESI-MS(m/z):257.1[M+H]+1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),7.51-7.39(m,2H),6.76-6.67(m,2H),6.64(d,J=8.5Hz,1H),6.47(d,J=2.7Hz,1H),6.41(dd,J=8.5,2.8Hz,1H),4.93(s,2H),2.00(s,3H),1.97(s,3H).
化合物IV的合成:
室温下,于1000mL圆底烧瓶中加入冰乙酸(400mL),化合物II(85g,0.33mol)和化合物III(其中R1、R2均为乙基)(74g,0.36mol),不断搅拌下,于10~18℃滴加20%亚硝酸钠(23g,0.33mol)水溶液,滴加完毕,搅拌反应0.5小时,自然升温,搅拌反应8h,即得化合物IV,不经处理直接进行下一步操作。
重结晶,得黄色固体,熔点:193.2-195.2℃。ESI-MS(m/z):471.0[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.69(s,1H),11.14(s,1H),9.90(d,J=2.7Hz,1H),7.56-7.49(m,2H),7.38(dd,J=8.3,2.7Hz,1H),7.27(ddd,J=11.6,8.7,2.7Hz,1H),6.92-6.78(m,3H),4.24(q,J=6.9Hz,2H),4.19-4.08(m,2H),2.17(s,3H),2.01(s,3H),1.29-1.20(m,6H).
化合物V的合成:
称取醋酸钠(27g,0.33mol),一次性加入到上步所得体系中,加热至回流,搅拌反应4h,减压除去大部分乙酸,向体系中加入水500mL,析出大量黄褐色固体,搅拌10分钟后,抽滤,水洗涤,得黄褐色滤饼湿品,不经过干燥直接用于下一步操作。
重结晶,得类白色粉末,熔点:262.4-263.4℃。ESI-MS(m/z):425.0[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.54(s,1H),9.95(s,1H),7.71-7.49(m,2H),7.41(d,J=2.6Hz,1H),7.28(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.02-6.90(m,2H),6.86(d,J=8.7Hz,1H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),2.24(s,3H),2.02(s,3H),1.25(t,J=7.1Hz,3H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.35,160.77,155.23,154.56,152.11,148.18,135.48,135.07,129.21,129.15,125.54,121.07,118.87,118.19,61.99,24.17,16.18,14.30。
化合物VI的合成:
室温下,于1000mL三口瓶中加入上述化合物V湿品,加入水(500g)搅拌成浆状,滴加30%氢氧化钠水溶液(90g),水浴中加热至35℃,搅拌反应2h,撤去水浴,降温至室温,滴加浓盐酸调节pH=3-4之间,析出固体,搅拌10分钟,抽滤,水洗涤,干燥,得黄色粉末116g,由化合物II计算收率89%。
熔点:233.0-234.8℃;ESI-MS(m/z):396.9[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.95(brs,1H),12.54(s,1H),9.95(s,1H),7.62–7.54(m,2H),7.42(d,J=2.6Hz,1H),7.29(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),6.98–6.90(m,2H),6.87(d,J=8.7Hz,1H),2.24(s,3H),2.02(s,3H)。
原料药沙咪珠利的合成:
氮气气氛,室温下,于500mL圆底烧瓶中,加入化合物VI(50g),巯基乙酸50g,DMF150mL,加热至130℃,搅拌反应4h,蒸馏去除DMF,残余物滴加到冷水中,析出大量固体,抽滤,水洗涤,即得沙咪珠利,淡黄色粉末42.2g,收率95%,HPLC色谱纯度:98.0%。ESI-MS(m/z):353.1[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),9.96(s,1H),7.64-7.55(m,3H),7.42(d,J=2.7Hz,1H),7.29(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),7.01-6.90(m,2H),6.86(d,J=8.7Hz,1H),2.25(s,3H),2.04(s,3H)。总收率79.9%。
实施例2
本实施例提供一种沙咪珠利原料药的制备方法,具体包括以下步骤:
化合物I的合成:
室温下,于500mL圆底烧瓶中,加入溶剂DMAC(250mL)、碳酸钠(49g)、对乙酰基氨基酚(59g,0.39mol),搅拌一小时后,加入2-氟-5-硝基甲苯(62g,0.36mol),油浴中加热至140℃,搅拌反应5h,撤去油浴,搅拌降温,加入水(500mL),析出大量浅黄色固体,搅拌十分钟后,抽滤得固体产品,水洗涤,80℃干燥,即得化合物I,浅黄色粉末102g,收率99.0%。
化合物II的合成:
于1000mL圆底烧瓶中加入无水甲醇(500mL),三氯化铁(0.5g),活性炭(5g),氢氧化钠(0.5g),化合物I(100g,0.35mol),油浴中加热至回流,搅拌下,滴加85%水合肼(61.5g,1.05mol),2h内滴加完毕,继续搅拌反应1.5h,趁热过滤,滤液降温至室温,浓缩后析出大量白色针状固体,抽滤,干燥,即得灰白色固体化合物II83 g,收率93%。
化合物IV的合成:
室温下,于1000mL圆底烧瓶中加入冰乙酸(400mL),化合物II(80g,0.31mol)和化合物III(其中R1、R2均为乙基)(70g,0.34mol),不断搅拌下,于10~18℃滴加25%亚硝酸钠(23.5g,0.34mol)水溶液,滴加完毕,搅拌反应0.5小时,自然升温,搅拌反应8h,即得化合物IV,不经处理直接进行下一步操作。
化合物V的合成:
称取醋酸钠(30g,0.37mol),一次性加入到上步所得体系中,加热至回流,搅拌反应3h,减压除去大部分乙酸,向体系中加入水500mL,析出大量黄褐色固体,搅拌10分钟后,抽滤,水洗涤,得黄褐色滤饼湿品,不经过干燥直接用于下一步操作。
化合物VI的合成:
室温下,于1000mL三口瓶中加入上述化合物V湿品,加入水(500g)搅拌成浆状,滴加30%氢氧化钾(125g),水浴中加热至35℃,搅拌反应2h,撤去水浴,降温至室温,滴加浓盐酸调节pH=3-4之间,期间析出固体,搅拌10分钟,抽滤,水洗涤,干燥,得黄色粉末109g,由化合物II计算收率88%。
原料药沙咪珠利的合成:
氮气气氛,室温下,于500mL圆底烧瓶中,加入化合物VI(100g),硫脲(70g),DMAC300 mL,加热至140℃,搅拌反应10h,蒸馏去除部分DMAC,残余物滴加到冷水中,析出大量固体,抽滤,水洗涤,干燥,即得沙咪珠利,淡黄色粉末83g,收率93%。HPLC色谱纯度:98.2%,总收率75.4%。
虽然,上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述,但在本发明基础上,可以对之作一些修改或改进,这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此,在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进,均属于本发明要求保护的范围。

Claims (2)

1.一种沙咪珠利原料药的制备方法,其特征在于,包括以对乙酰氨基酚和2-氟-5-硝基甲苯为起始原料依次经过缩合、还原反应获得化合物II后进行重氮化偶联反应获得化合物IV的步骤,其中,所述重氮化偶联反应采用的偶联物为化合物III;获得所述化合物IV后,对其进行环合、水解以及脱羧,获得所述沙咪珠利原料药;
所述水解具体包括:采用氢氧化钠或氢氧化钾水溶液进行水解,反应温度为30~50℃,其中氢氧化钠或氢氧化钾与环合产物化合物V的摩尔比为(2.0~4.0):1.0;
Figure FDA0003853686800000011
其中,R1为乙基,R2为乙基;
所述重氮化偶联反应的具体步骤包括:
向溶有化合物II和化合物III的溶剂中,于0~20℃下滴加亚硝酸钠水溶液,反应;所述亚硝酸钠水溶液的浓度为18~25%,所述化合物II、所述化合物III与所述亚硝酸钠的摩尔比为1.0:(1.0~1.2):(1.0~1.2);
经过所述重氮化偶联反应获得的化合物IV无需分离,直接加入醋酸钠进行所述环合反应,反应温度为80~120℃,醋酸钠与所述化合物II的摩尔比为(1.0~1.2):1.0。
2.根据权利要求1所述的沙咪珠利原料药的制备方法,其特征在于,所述还原反应具体包括:向甲醇或乙醇中加入活性碳、催化剂三氯化铁、无机碱和缩合产物化合物I,回流条件下,滴加水合肼进行还原反应,其中水合肼与化合物I的摩尔比为(2.0~4.0):1.0。
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