CN112451654A - 司来普伐肽的新用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了司来普伐肽的新用途，即将司来普伐肽用于制备治疗肾病药物的应用。其优点在于，带来一种新的治疗肾病的药物，通过免疫作用来达到治疗膜性肾病的作用，最终经过动物实验证明，司来普伐肽能降低膜性肾病模型动物的尿总蛋白、尿白蛋白和收缩压，因此司来普伐肽是治疗膜性肾病的一种新免疫剂，新的治疗手段。

Description

司来普伐肽的新用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体为司来普伐肽的新用途。
背景技术
膜性肾病(MN)占原发性肾病综合征(NS)的20％～35％，是国内外常见引起肾病综合症的病理类型之一。MN是一种病理学诊断，肾小球基底膜(GBM)上皮细胞侧常有多数、规则的免疫复合物为其病理学特征。依据病因可将其分为特发性膜性肾病(IMN)和继发性膜性肾病(SMN)。IMN免疫荧光常以IgG4为主，伴c3呈颗粒样沿GBM分布。若免疫荧光以IgG1和(或)IgG2为主，并出现C1q和(或)c4沉积等其他情况，要认真排除SMN。目前的治疗方案主要分为保守治疗(非免疫抑制治疗)，如血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ACEI或ARBs)控制血压、降低尿蛋白，纠正脂代谢紊乱，控制血糖，利尿消肿及中药等；免疫抑制治疗，如糖皮质激素、烷化剂(包括环磷酰胺、苯丁酸氮芥)、钙调神经磷酸酶抑制剂(包括环孢素A、他克莫司)等。2012年改善全球肾脏病预后(Kideny disease:Improvingglobal outcomes,KDIGO)指南建议免疫抑制治疗首选糖皮质激素加烷化剂，推荐意大利方案，对此方案不适宜者建议选用钙调神经磷酸酶抑制剂(环孢素A、他克莫司)。此外，吗替麦考酚酯、利妥昔单抗、促肾上腺皮质激素等也用于膜性肾病的治疗，但仅有一些小样本的研究证明其有效性及安全性，缺乏大规模随机对照试验(RCT)支持。
虽然KDIGO指南推荐首选糖皮质激素加烷化剂，但是大量使用糖皮质激素会产生很多激素副作用，且烷化剂如环磷酰胺是细胞毒性药物，是2017年10月27日世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单中的一类致癌物。虽然除激素联合烷化剂以外，钙调磷酸酶抑制剂(CNIs)联合小剂量糖皮质激素可作为初始替代治疗方案，但是钙调神经磷酸酶抑制剂(环孢素A、他克莫司)治疗膜性肾病起效周期均较长(超过6个月)，环孢素A不适用于有小管萎缩及肾间质纤维化的患者使用，且使用环孢素A的患者复发率较高(37.5％)。他克莫司易导致糖尿病等突出不良反应，安全性尚未确定。吗替麦考酚酯、利妥昔单抗、促肾上腺皮质激素等也用于膜性肾病的治疗，但如上面所述那样仅有一些小样本的研究证明其有效性及安全性，缺乏大规模随机对照试验(RCT)支持。吗替麦考酚酯单独应用时对IMN的疗效尚不确切。KDIGO指南不建议MMF作为单一治疗用于IMN初次治疗(2C)。KDIGO指南也不建议利妥昔单抗用于IMN初次治疗(2D)。另外钙调神经磷酸酶抑制剂本身具有一定的肾毒性，使用时需监测血药浓度及肾功能，尤其在反复复发多次给予治疗后的累积毒性是临床医生倍感棘手的问题。此外几乎所有免疫抑制剂均存在停药或减量后的复发。这些问题也促使我们对新型免疫抑制剂及新的应用方法做出更多的研究和探索。
发明内容
为了解决现有技术中糖皮质激素治疗膜性肾病安全性较差、停药或减量后易复发的问题，本发明发现了司来普伐肽的新用途，实现的目的为，为膜性肾病提供一种新的治疗手段，提高用药安全性。
为了实现上述目的，本发明发现将司来普伐肽用于制备治疗肾病药物的应用。
膜性肾病(menbranous nephropathy,MN)：是一种病理学诊断，肾小球基底膜上皮细胞侧常有多数、规则的免疫复合物为其病理学特征。膜性肾病依据病因可分为特发性MN(idiopaphic MN)和继发性MN(secondary MN)。
司来普伐肽：简称(CKPV)2，来源于α-促黑色素细胞激素(α-MSH)的第11-13个片段Lys-Pro-Val(简称KPV)，在2个KPV之间***一个化学键，即合成二聚体(CKPV)2。氨基酸序列：(Ac-Cys-Lys-Pro-Val-NH2)2，目前国内尚无特发性膜性肾病的指南，因此也就意味着未有特发性膜性肾病的特效治疗药物，司来普伐肽是一种新型小分子多肽，属于α-促黑色素细胞激素(α-MSH)，但是是优选11-13片段，并且是2个KPV之间***一个化学键合成二聚体(CKPV)2，相对于单体α-MSH，理论存在联合增效的作用，构象研究表明[Ac-CKPV]2具有扩展的骨架结构，在Pro3-Val-NH24具有β-turn-like结构，该结构与母体-MSH具有一定的相似性，推测这种折叠结构有助于膜性肾病的防治，经本发明实验验证发现除了能降低蛋白尿、改善肾小球病变恶化外(组织病理上正常化程度)，存在毒性更小、且能降低收缩压(膜性肾病患者血压会升高，且现有治疗药物没有同时具有降压作用，往往需要同时保守治疗(非免疫抑制治疗)，如血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ACEI或ARBs)控制血压)等优点。
具体地，将司来普伐肽用于制备治疗膜性肾病、IgA肾病、肾小球肾炎、肾病综合征药物的应用。
进一步的，将司来普伐肽用于制备治疗肾病药物的应用时，激动足细胞表达MC1R，从而减少蛋白尿和氧化应激，同时降低收缩压。
进一步的，将司来普伐肽用于制备治疗肾病药物的应用时，给药途径为非肠道给药途径。具体地，所述给药途径为静脉注射、皮下注射、吸入途径中任意一种。
本发明采用上述技术方案，有益效果包括：带来一种新的治疗肾病的药物，通过免疫作用来达到治疗膜性肾病的作用，最终经过动物实验证明，司来普伐肽能降低膜性肾病模型动物的尿总蛋白、尿白蛋白和收缩压，因此司来普伐肽是治疗膜性肾病的一种新免疫剂，新的治疗手段。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作出进一步的说明。本发明中没有特殊说明的操作方法都是现有技术，没有特殊说明的操作条件也都是常温常压下，试剂均为市售自购。
实施例一：本发明发现司来普伐肽的新用途，将司来普伐肽用于制备治疗肾病药物的应用，具体地为，作为制备治疗膜性肾病药物的应用，将司来普伐肽用于制备治疗膜性肾病药物的应用时，激动足细胞表达MC1R，从而减少蛋白尿和氧化应激，同时降低收缩压。给药途径可以为静脉注射、皮下注射、吸入途径中任意一种。
以下通过实验对本发明的用途进行说明：
一、司来普伐肽基本信息：
通用名：司来普伐肽凝胶(CDE已经确名)
英文名：Cyslyprovatide Gel
汉语拼音：Silaipufatai Ningjiao
化学名：(乙酰基-半胱氨酸-赖氨酸-脯氨酸-缬氨酸-氨基)2
溶解性：＞20mg/ml(水或PBS缓冲液)
结构式：
Figure BDA0002827752450000041
氨基酸序列：(Ac-Cys-Lys-Pro-Val-NH2)2
分子式：C42H74N12O10S2·xC2H4O2
分子量：971.2·x60.02
二、药理作用及作用机制
已经明确的机制：(CKPV)2的抗真菌机制有两种：一是抑制白色念珠菌的出芽或芽管形成来抑制白色念珠菌的生长和繁殖(芽管形成是白色念珠菌感染发病机制的重要组成部分；它介导了了宿主上皮和内皮细胞的粘连，形态为椭圆体芽生孢子转换为多种丝形式)；二是提高菌内cAMP含量水平，抑制其mRNA和蛋白质的合成。具体可参见专利原文，编号为1999.3.24US60/126,233。(CKPV)2除了抗真菌作用外，还具有抗炎作用。它能够激活巨噬细胞上的MC1R受体，增加细胞内cAMP水平，抑制细胞的吞噬功能及相应的促炎性细胞因子的释放；也能够促使巨噬细胞向其M2亚型转化，相应地增加抗炎细胞因子的分泌。
可能存在的机制：司来普伐肽激动肾小管基底足细胞表达MC1R，从而减少蛋白尿和氧化应激。
三、本技术方案的目的
通过动物实验，确证司来普伐肽具有防治膜性肾病的作用，为膜性肾病的治疗提供一种新的治疗手段。需要说明的是，由于对IgA肾病、肾小球肾炎、肾病综合征治疗机理和膜性肾病的相同，都是降低蛋白脲，故只采用膜性肾病作为举例。
四、司来普伐肽对膜性肾病的防治作用
①试验目的：通过每周5次，连续4周尾静脉注射给予受试物(司来普伐肽)，研究受试物对膜性肾病大鼠的药效作用。
②试验材料
药物：司来普伐肽，批号：GTA80030-0611，性状：白色固体粉末，纯度：99.26％，储存条件：-20℃。他克莫司
Figure BDA0002827752450000052
来源：AstellasIreland Co.,Ltd，批号：5A3424A，5A3426A，规格：5mg/ml/Ampoule，性状：无色透明液体，储存条件：RT(室温)。SheepAnti-Rat Fx1A Serum(PTX-002S)，来源：Probetex,Inc.，批号：376-4T，规格：25ml/瓶，性状：浅黄色透明液体，储存条件：-20℃。
仪器：Blood Pressure Meter：SoftronTM，BP-2010。
动物：品种和品系：SD大鼠，级别：SPF级，性别：雄性，来源：浙江维通利华实验动物技术有限公司(生产)，实验动物质量合格证号：20200803Aazz0619000991，选择符合实验条件的60只用于实验，年龄：6～8w，体重：160～190g。
③试验方法
造模：适应期后，所有实验大鼠在D0缓慢尾静脉注射Sheep Anti-Rat Fx1A Serum1.5ml，在D7再次注射0.5ml。
分组：D15收集24h尿量，检测尿中的总蛋白、白蛋白和肌酐、尿素氮。根据体重、尿量和尿液检测指标将60只大鼠分成6组，每组10只：
Figure BDA0002827752450000051
iv.尾静脉注射，空白对照-navie,模型对照组-vehicle
根据上述表格分别尾静脉缓慢注射给予溶剂对照、阳性药或受试物，每周5次，持续4周。
④试验指标：
临床观察、体重、检测尿总蛋白、尿白蛋白、收缩压等，实验结束后大鼠采用吸入过量CO2法安乐死处死，摘取肾脏，一个置于10％***溶液中固定，进行HE染色，观察肾小球基底膜的免疫沉积物(所有组别的大鼠)及病理情况。
⑤数据统计：
实验数据以Mean±SEM表示；两组间数据使用Excel-T test，评分数据使用SPSS非参数检验Mann-Whitney U test分析，p<0.05认为是有显著性差异。
⑥试验结果
6.1实验动物临床症状观察
实验期间所有实验动物临床表现均正常。
6.2受试物对实验大鼠体重的影响，如表1所示。
表1.连续4周每周5次尾静脉注射给予受试物对膜性肾病大鼠体重的影响(
Figure BDA0002827752450000061
n＝10)
Figure BDA0002827752450000062
*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001vs.Vehicle其余体重数据见Excel-体重
6.3受试物对实验大鼠尿总蛋白水平的影响，与Naive组相比，Vehicle组动物尿总蛋白水平在造模后D15～49均显著升高(p<0.001)。0.3mg/kg的他克莫司和三个剂量组的司来普伐肽在治疗的第4周末尿液中的总蛋白含量均低于模型组动物水平，但与模型组动物相比均未出现统计学的显著性差异(表2)。
表2.连续4周每周5次尾静脉注射给予受试物对膜性肾病大鼠尿总蛋白水平的影响(
Figure BDA0002827752450000071
n＝10)
Figure BDA0002827752450000072
*p<0.05,***p<0.001vs.Vehicle
6.4受试物对实验大鼠尿白蛋白水平的影响
与Naive组相比，Vehicle组动物尿白蛋白水平在造模后D15～49均显著升高(p<0.001)。与尿总蛋白趋势一致，0.3mg/kg的他克莫司和三个剂量组的司来普伐肽均在治疗的第4周末尿液中的白蛋白含量低于模型组动物水平，但与模型组动物相比均未出现统计学的显著性差异(表3)。
表3.连续4周每周5次尾静脉注射给予受试物对膜性肾病大鼠尿白蛋白水平的影响(
Figure BDA0002827752450000073
n＝10)
Figure BDA0002827752450000074
*p<0.05,***p<0.001vs.Vehicle
Vehicle组动物收缩压在造模后第49天略高于Naive组，但无统计学上的显著性差异。
6.5受试物对实验大鼠收缩压的影响
他克莫司0.3mg/kg组模型动物收缩压与Vehicle组相似。司来普伐肽则剂量依赖性的降低了模型动物的收缩压水平，与模型组动物相比，2mg/kg和8mg/kg的剂量出现统计学的显著性差异(表4)。
表4.连续4周每周5次尾静脉注射给予受试物对膜性肾病大鼠收缩压的影响(
Figure BDA0002827752450000081
n＝10)
Figure BDA0002827752450000082
*p<0.05vs.Vehicle
6.6受试物对实验大鼠肾小球病理评分的影响
模型组动物的肾小球毛细血管基底膜增厚，毛细血管袢节段塌陷毁损，肾小球萎缩，显示出肾小球囊扩大，肾小球中红细胞数量明显少于正常对照组的动物。因此在肾小球毛细血管基底膜增厚评分、毛细血管袢节段塌陷毁损评分和总评分均显著升高(p<0.001vs.正常对照组)。
他克莫司0.3mg/kg可一定程度的降低肾小球基底膜的厚度，减轻毛细血管袢节段塌陷毁损的程度，但与模型组相比尚未出现统计学的显著性差异；三个剂量的司来普伐肽降低肾小球基底膜的厚度、减轻毛细血管袢节段塌陷毁损的作用均优于0.3mg/kg的他克莫司，并且呈现良好的量效关系，但0.5mg/kg和司来普伐肽与模型组动物相比尚未出现统计学的显著性差异。2mg/kg和8mg/kg的司来普伐肽均可显著降低肾小球毛细血管基底膜增厚评分，并明显减轻毛细血管袢节段塌陷毁损，与Vehicle组相比具有统计学的显著性差异(p<0.05～0.001)(表5)。
表5.连续4周每周5次尾静脉注射给予受试物对膜性肾病大鼠肾小球病理评分的影响(
Figure BDA0002827752450000091
n＝10)
Treatment 毛细血管基底膜增厚 毛细血管袢节段塌陷毁损 总分
空白对照Naive 0±0*** 0±0*** 0±0***
模型对照Vehicle 2.6±0.2 2.5±0.2 5.1±0.3
他克莫司0.3mg/kg 2.1±0.2 2.0±0.2 4.1±0.4
司来普伐肽0.5mg/kg 1.9±0.4 1.9±0.3 3.8±0.7
司来普伐肽2mg/kg 1.7±0.2** 1.7±0.3* 3.4±0.4**
司来普伐肽8mg/kg 1.3±0.3** 1.9±0.2* 3.2±0.4**
*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001vs.Vehicle
⑦结论
静脉注射Sheep Anti-Rat Fx1A Serum可对大鼠肾脏造成明显的损伤，显示为尿总蛋白和白蛋白的排出量增加；由于肾脏受损导致收缩压的升高。病理结果显示，模型组动物的肾小球毛细血管基底膜增厚，毛细血管袢节段塌陷毁损，肾小球萎缩，显示出肾小球囊扩大，肾小球中红细胞数量明显少于正常对照组的动物。因此在肾小球毛细血管基底膜增厚评分、毛细血管袢节段塌陷毁损评分和总评分均显著升高。2.阳性对照药0.3mg/kg的他克莫司和三个剂量的司来普伐肽(0.5、2、8mg/kg)对上述指标均有不同程度的改善作用，而在测试剂量范围内的司来普伐肽的上述作用多优于0.3mg/kg的他克莫司，尤其在降低尿总蛋白和白蛋白的含量、以及降低收缩压等指标上优于0.3mg/kg的他克莫司，其中又以8mg/kg的司来普伐肽效果最好。在组织病理方面，他克莫司0.3mg/kg可一定程度的降低肾小球基底膜的厚度，减轻毛细血管袢节段塌陷毁损的程度，但与模型组相比尚未出现统计学的显著性差异；而三个剂量的司来普伐肽降低肾小球基底膜的厚度，减轻毛细血管袢节段塌陷毁损的作用均优于0.3mg/kg的他克莫司，并且呈现良好的量效关系，其中又以2mg/kg和8mg/kg的司来普伐肽效果更佳，在治疗其他肾病时，由于治疗机理是一致的，该浓度范围内效果也是最佳的。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.司来普伐肽的新用途，其特征在于，将司来普伐肽用于制备治疗肾病药物的应用。
2.根据权利要求1所述的新用途，其特征在于，将司来普伐肽用于制备治疗膜性肾病，以及以降低蛋白尿为表征的IgA肾病、肾小球肾炎、肾病综合征药物的应用。
3.根据权利要求1所述的新用途，其特征在于，将司来普伐肽用于制备治疗肾病药物的应用时，激动足细胞表达MC1R，从而减少蛋白尿和氧化应激，同时降低收缩压。
4.根据权利要求1所述的新用途，其特征在于，将司来普伐肽用于制备治疗肾病药物的应用时，给药途径为非肠道给药途径。
5.根据权利要求4所述的新用途，其特征在于，所述给药途径为静脉注射、皮下注射、吸入途径中任意一种。
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