CN112426531B - 一种药物组合物在制备治疗肾脏疾病药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种药物组合物在制备预防或治疗肾脏疾病药物中的用途，所述的药物组合物包含至少一种线粒体解偶联剂和至少一种青蒿素类化合物，该药物组合物能够有效减少尿总蛋白、白蛋白、尿液H2O2含量，降低血清肌酐、血清尿素氮水平，减少尿液NAG、NGAL、Kim‑1***，能够有效改善肾功能和肾小球、肾小管损伤，有效改善肾脏损伤、糖尿病肾病引发的脂质代谢异常，对肾脏起到保护作用、延缓肾脏疾病进展，能够有效预防或治疗肾脏疾病。

Description

一种药物组合物在制备治疗肾脏疾病药物中的用途
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体而言，涉及一种药物组合物在制备预防或治疗肾脏疾病药物中的用途。
背景技术
肾脏是人体的重要器官，它的基本功能是通过形成尿液来维持机体内环境的稳态，如1)排除体内代谢废物，如肌酐、尿素氮等；2)调节机体水、电解质、酸碱平衡。另外，肾脏还能够分泌肾素、***、活性维生素D3、***素、激肽等，是机体部分内分泌激素的降解场所和肾外激素的靶器官。肾脏的这些功能，保证了机体内环境的稳定，使人体新陈代谢得以正常进行。
肾脏疾病是原发于肾脏或继发于其它脏器病变而影响到肾脏的一类疾病，其临床表现主要为尿中部分***指标和肾脏局部的异常症状。肾脏疾病可由多种原因引起，如由于失血、脱水或药物使用等导致的急性肾损伤（AKI）通常是较突然且可逆的病症；慢性肾衰竭(CRF)是具有肾功能进行性丧失的不可逆病症，CRF的主要原因之一是引起糖尿病性肾病的糖尿病，临床上慢性肾衰竭主要的治疗方法包括对症治疗及腹膜透析、血液透析、肾移植等替代治疗方法，但效果有限。
而慢性肾脏病(Chronic kidney disease，CKD)是由多种疾病引起的以肾脏结构和功能进行性恶化或不可逆转的损害为特征的一系列临床表现和代谢紊乱综合征，据统计，我国成人CKD患病率为13.2%，患病率较高，但早期知晓率和有效治疗率均较低，随着中国糖尿病、高血压患病率的增长，还将导致CKD发病率进一步升高。由于患病率在世界范围内呈逐年递增趋势，CKD已经成为继心脑血管疾病、糖尿病、恶性肿瘤后危害人类健康的慢性病之一。急性肾损伤发展为慢性肾脏病的占比也非常大，糖尿病肾脏疾病（Diabetickidney disease，DKD），是糖尿病的微血管并发症之一，呈缓慢进展，最终进展为终末期肾病（End-stage renal disease，ESRD），是导致糖尿病患者死亡的主要原因之一。在我国约有20%-40%的糖病患者合并DKD，DKD的发病机制至今尚未完全明确，常见的其他肾脏疾病还包括高血压、肾小球肾炎、感染引发的肾脏损伤等。
目前已知的肾脏疾病的治疗方法，主要是按照患病程度采取不同的能够保持肾脏功能的治疗方法，例如饮食疗法、药物疗法、腹膜透析、血液透析疗法或肾移植，尤其是，一旦患上肾功能不全，则必须依靠血液透析或腹膜透析等透析疗法或肾移植。血液透析疗法虽然看作是肾脏疾病的最终治疗方法，但仅仅从血中除去由肾脏功能障碍而潴留在体内的代谢废物，无法恢复严重障碍的肾脏机能，患者不得不一生要依赖透析设备和花费高额费用的透析疗法，而且大多数情况下，最终将导致心机能不全、感染等并发症的概率增加。肾移植是唯一能够根治肾脏功能不全的方法，但同样存在来源受限、排斥反应等很多问题，因此开发能够有效治疗肾脏疾病，特别是能够早期防治肾脏疾病的药物仍然是本领域亟待解决的技术问题。
目前常用的药物主要为对症支持治疗药物，包括用于治疗糖尿病、高血压、高脂血症、贫血等的药物。除此以外，肾炎方面主要使用类固醇性抗炎药物，针对病因或病症可以使用免疫抑制剂、抗血小板制剂、降压剂、利尿剂等。而糖尿病性肾病一方面严格地控制血糖，一方面使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素II受体阻断剂、钙阻断剂等降压剂。例如使用糖皮质激素抑制炎症反应、免疫反应、抑制醛固酮分泌、抗利尿激素分泌影响肾小球基底膜通透性等综合作用，可发挥利尿、减少尿蛋白等效果。
然而，上述现有的肾脏疾病治疗药物均主要针对具体症状，很难实质性的阻断肾脏功能不全进展，不能充分满足临床治疗需求。另外，长期使用药物的副作用也成为现实问题，例如糖皮质激素可引起骨髓抑制、肝功能损害、性功能损害、胃肠功能紊乱等明显副作用，临床推荐尽可能的减少其用量或停用，安全有效的肾脏疾病治疗药物还需要进一步开发。
发明内容
本发明的目的是提供一种药物组合物在制备预防或治疗肾脏疾病药物中的用途，所述药物组合物包含至少一种线粒体解偶联剂和至少一种青蒿素类化合物，该药物组合物可有效延缓肾脏疾病的进展。
发明人对线粒体解偶联剂和青蒿素类化合物联合应用进行了一系列动物实验研究，发现该药物组合能够有效预防和治疗肾脏疾病，效果明显优于单独用药，可显著减少尿总蛋白、白蛋白、尿液H2O2含量，降低血清肌酐、血清尿素氮水平，减少尿白蛋白、NAG、NGAL、Kim-1***，能够有效改善肾功能和肾小球、肾小管损伤，有效改善肾脏损伤、糖尿病肾病引发的脂质代谢异常，能够对肾脏起到保护作用，延缓肾脏疾病进展，可以用于制备预防和治疗肾脏疾病的用途。
本发明提供一种药物组合物在制备预防或治疗肾脏疾病的药物中的用途，所述药物组合物包括至少一种线粒体解偶联剂和至少一种青蒿素类化合物。
在一些实施方案中，所述的线粒体解偶联剂选自具有线粒体解偶联活性的苯并咪唑类化合物、N-苯基邻氨基苯甲酸盐类化合物、苯腙类化合物、2-羟基-苯甲酰胺类化合物、酰基二硫代氨基甲酸盐类化合物、水杨酸类化合物、香豆素类或芳胺类化合物，或它们药学上可接受的盐、溶剂化合物或前药中的一种或多种。
进一步的，在本发明的优选实施方案中，所述的线粒体解偶联剂为2-羟基-苯甲酰胺类化合物，进一步优选地，本发明所述线粒体解偶联剂为氯硝柳胺乙醇胺盐。
在一些实施方案中，所述青蒿素类化合物选自青蒿素或青蒿素衍生物，进一步的，在本发明的一些实施方案中，所述的青蒿素衍生物选自双氢青蒿素(Dihydroartemisinin，DI)或其衍生物、青蒿琥酯 (Artesunate)或其衍生物、蒿甲醚(Artemether，Art)或其衍生物、蒿***(Arteether)或其衍生物、青蒿酮(Artemisone)或其衍生物、青蒿氧烷（Arterolane）或其衍生物中的一种或多种。
在一些优选地实施方案中，所述青蒿素类化合物为蒿甲醚。
在一些实施方案中，所述药物组合物中的线粒体解偶联剂与青蒿素类化合物的质量比为1-40：0.05-20。
进一步优选地，所述药物组合物中的线粒体解偶联剂与青蒿素类化合物的质量比为2：0.3。
在一些实施方案中，本发明中所述的肾脏疾病为肾脏病变或外部损伤引起的肾脏疾病，优选地，所述肾脏疾病为急性肾损伤性疾病、慢性肾损伤性疾病或肾炎，更优选为肾小球或肾小管损伤性疾病。
优选地，所述肾脏疾病为慢性肾脏疾病(或衰竭)、急性肾脏疾病(或衰竭)、原发性肾小球疾病、继发性肾小球疾病、肾小管疾病、间质性肾炎、糖尿病肾病、非糖尿病性肾脏疾病、高血压肾病、遗传性肾病、代谢性肾病、自身免疫相关肾疾病、肿瘤相关肾疾病、感染相关肾疾病、药物性肾损害、肾移植排斥反应相关肾疾病、妊娠相关肾疾病、肾移植物衰竭、肾癌等相关疾病。
优选地，所述糖尿病肾病为1型糖尿病或2型糖尿病引发的肾脏损伤。
在一些实施方案中，所述药物中还包含药学上可接受的载体或赋形剂，以制备成为适合给药的药物制剂。
在一些实施方案中，所述的药物制剂可以用于口服、舌下、肠胃外、局部、直肠、全身、颊下或植入物使用。
进一步的，所述的药物制剂可以是片剂、口服溶液、注射液、眼用溶液、皮肤或透皮制剂、软膏、凝胶、霜剂、洗剂、贴剂、分散***、乳液、渗透泵、皮下植入物、微囊化药物***、颗粒、微球、改进的释放***、靶向释放***或丸剂。
进一步的，本发明还提供一种药盒或成套药物在制备预防或治疗肾脏疾病中的用途，其中所述的药盒或成套药物包含独立包装的至少一种线粒体解偶联剂和至少一种青蒿素类化合物。
可选择的，本发明所述的线粒体解偶联剂和青蒿素类化合物可以同时给药，也可以先后给药，给药先后顺序不影响其预防或治疗效果。
在一些实施方案中，所述的线粒体解偶联剂选自具有线粒体解偶联活性的苯并咪唑类化合物、N-苯基邻氨基苯甲酸盐类化合物、苯腙类化合物、2-羟基-苯甲酰胺类化合物、水杨酸类化合物、酰基二硫代氨基甲酸盐类化合物、香豆素类或芳胺类化合物，或它们药学上可接受的盐、溶剂化合物或前药中的一种或多种。
进一步的，在本发明的优选实施方案中，所述的线粒体解偶联剂为2-羟基-苯甲酰胺类化合物，更进一步优选地，本发明所述的线粒体解偶联剂为氯硝柳胺乙醇胺盐。
在一些实施方案中，所述青蒿素类化合物选自青蒿素或青蒿素衍生物，进一步的，在本发明的一些实施方案中，所述的青蒿素衍生物选自双氢青蒿素(Dihydroartemisinin，DI)或其衍生物、青蒿琥酯 (Artesunate)或其衍生物、蒿甲醚(Artemether，Art)或其衍生物、蒿***(Arteether)或其衍生物、青蒿酮(Artemisone)或其衍生物、青蒿氧烷（Arterolane）或其衍生物中的一种或多种。
在一些优选地实施方案中，所述青蒿素类化合物为蒿甲醚。
在一些实施方案中，所述药盒或成套药物中的线粒体解偶联剂与青蒿素类化合物质量比为1-40：0.05-20。
优选地，在一些实施方案中，所述药盒或成套药物中的线粒体解偶联剂与青蒿素类化合物质量比为2：0.3。
在一些实施方案中，所述药物中还包含药学上可接受的载体或赋形剂，以制备成为适合给药的药物制剂。
在一些实施方案中，所述的药物制剂可以用于口服、舌下、肠胃外、局部、直肠、全身、颊下或植入物使用。
进一步的，所述的药物制剂可以是片剂、口服溶液、注射液、眼用溶液、皮肤或透皮制剂、软膏、凝胶、霜剂、洗剂、贴剂、分散***、乳液、渗透泵、皮下植入物、微囊化药物***、颗粒、微球、改进的释放***、靶向释放***或丸剂。
在一些实施方案中，本发明中所述的肾脏疾病为肾脏病变或外部损伤引起的肾脏疾病，优选地，所述肾脏疾病为急性肾损伤性疾病、慢性肾损伤性疾病或肾炎，更优选为肾小球或肾小管损伤性疾病。优选地，所述肾脏疾病为慢性肾脏疾病(或衰竭)、急性肾脏疾病(或衰竭)、原发性肾小球疾病、继发性肾小球疾病、肾小管疾病、间质性肾炎、糖尿病肾病、非糖尿病性肾脏疾病、高血压肾病、遗传性肾病、代谢性肾病、自身免疫相关肾疾病、肿瘤相关肾疾病、感染相关肾疾病、药物性肾损害、肾移植排斥反应相关肾疾病、妊娠相关肾疾病、肾移植物衰竭、肾癌等相关疾病。
更优选地，所述糖尿病肾病为1型糖尿病或2型糖尿病引发的肾脏损伤。
在一些实施方案中，所述预防或治疗肾脏疾病的药物为减少哺乳动物尿总蛋白***率的药物。
在一些实施方案中，所述预防或治疗肾脏疾病的药物为减少哺乳动物尿H2O2***率的药物。
在一些实施方案中，所述预防或治疗肾脏疾病的药物为降低哺乳动物血清肌酐水平的药物。
在一些实施方案中，所述预防或治疗肾脏疾病的药物为降低哺乳动物血清尿素氮水平的药物。
在一些实施方案中，所述预防或治疗肾脏疾病的药物为降低哺乳动物尿白蛋白***率的药物。
在一些实施方案中，所述预防或治疗肾脏疾病的药物为降低哺乳动物尿NAG***率的药物。
在一些实施方案中，所述预防或治疗肾脏疾病的药物为降低哺乳动物尿NGAL***率的药物。
在一些实施方案中，所述预防或治疗肾脏疾病的药物为降低哺乳动物尿Kim-1***率的药物。
所述哺乳动物为人类。
本发明的有益效果：本发明中所述的药物组合物、药盒、成套药物取得了出乎意料的技术效果，能够显著的减少尿总蛋白、白蛋白、尿液H2O2含量，降低血清肌酐、血清尿素氮水平，减少NAG、NGAL、Kim-1***，能够有效改善肾功能和肾小管、肾小球损伤，有效改善肾脏损伤、糖尿病肾病引发的脂质代谢异常，对肾脏起到保护作用、延缓肾脏疾病进展，能够有效预防或治疗急性、慢性肾脏疾病、糖尿病肾病相关疾病。
附图说明
图1实施例1中各给药组对小鼠尿总蛋白***率的影响结果，其中，与肾病组相比，#P<0.05，##P<0.01；与NEN组相比，▲P<0.05；与Art组相比，◆P<0.05；n=6每组。
图2实施例1中各给药组对小鼠尿液H2O2***率的影响结果，其中，与肾病组相比，#P<0.05，###P<0.001；与NEN组相比，▲P<0.05；与Art组相比，◆P<0.05；n=6每组。
图3实施例1中各给药组对小鼠血清尿素氮水平的影响结果，其中，与肾病组相比，#P<0.05，##P<0.01；n=6每组。
图4实施例1中各给药组对小鼠血肌酐水平的影响结果，其中，与肾病组相比，#P<0.05；n=6每组。
图5 实施例1中各给药组对小鼠血清甘油三酯(TG)水平的影响结果，其中，与肾病组相比，##P<0.01；与NEN组相比，▲▲P<0.01；与Art组相比，◆P<0.05；n=6每组。
图6 实施例1中各给药组对小鼠血清总胆固醇(TC)水平的影响结果，其中，与肾病组相比，#P<0.05；与NEN组相比，▲P<0.05；与Art组相比，◆P<0.05；n=6每组。
图7 实施例1中各给药组对小鼠血清低密度脂蛋白（LDL）水平的影响结果，其中，与肾病组相比，#P<0.05；n=6每组。
图8 实施例2中各给药组对小鼠尿白蛋白***率的影响结果，其中，与糖尿病组相比，##P<0.01，###P<0.001；与NEN组相比，▲▲▲P<0.001；与Art组相比，◆◆◆P<0.001；n=8每组。
图9 实施例2中各给药组对小鼠尿液NAG水平的影响结果，其中，与糖尿病组相比，##P<0.01，###P<0.001；与NEN组相比，▲▲▲P<0.001；与Art组相比，◆◆◆P<0.001；n=8每组。
图10 实施例2中各给药组对小鼠尿液NGAL水平的影响结果，其中，与糖尿病组相比，##P<0.01，###P<0.001；与NEN组相比，▲▲▲P<0.001；与Art组相比，◆◆◆P<0.001；n=8每组。
图11 实施例2中各给药组对小鼠尿液Kim-1水平的影响结果，其中，与糖尿病组相比，#P<0.05，##P<0.01，###P<0.001；与NEN组相比，▲P<0.05；与Art组相比，◆P<0.05；n=8每组。
图12 实施例2中各给药组对小鼠血清甘油三酯的影响结果，其中，药物组合物给药组与糖尿病组相比，##P<0.01，###P<0.001；与NEN组相比，▲▲▲P<0.001；n=8每组。
图13 实施例2中各给药组对小鼠血清总胆固醇的影响结果，其中，与糖尿病组相比，#P<0.05；与NEN组相比，▲▲▲P<0.001；与Art组相比，◆◆P<0.01；n=8每组。
具体实施方式
以下通过具体实施例进一步描述本发明，本发明的应用范围不限于下列实施例。由于已经根据以下优选实施例描述了本发明，某些修饰和等价变化对于本领域的普通技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。
除非本文另有定义，连同本发明使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。术语的含义和范围应当清晰，然而，在任何潜在不明确性的情况下，本文提供的定义优先于任何字典或外来定义。在本申请中，除非另有说明，“或”的使用意味着“和/或”。此外，术语“包含”及其他形式的使用是非限制性的。
为了本发明可以更容易地理解，选择的术语在下文定义。
本发明中所述的蒿甲醚（缩写为Art），又叫甲基还原青蒿素，英文名为Artemether，CAS号为71963-77-4，化学结构式如下图所示：
本发明中所述的线粒体解偶联剂，包括但不限于具有线粒体解偶联活性的2-羟基-苯甲酰胺类化合物、苯并咪唑类化合物、苯腙类化合物、N-苯基邻氨基苯甲酸盐类化合物、水杨酸类化合物、酰基二硫代氨基甲酸盐类化合物、香豆素类或芳胺类化合物，或它们药学上可接受的盐、溶剂化合物或前药。
本发明中所述的氯硝柳胺乙醇胺盐（NEN），英文名称Niclosamide ethanolamine，化学名称为N-(2-氯-4-硝基苯基)-2-羟基-5-氯苯甲酰胺乙醇胺盐，CAS号为1420-04-8，化学结构式如下图所示：
青蒿素类化合物，包含青蒿素和青蒿素衍生物，包括但不限于双氢青蒿素(Dihydroartemisinin，DI)或其衍生物、青蒿琥酯 (Artesunate)或其衍生物、蒿甲醚(Artemether，Art)或其衍生物、蒿***(Arteether)或其衍生物、青蒿酮 (Artemisone)或其衍生物、青蒿氧烷（Arterolane）或其衍生物。
“血清肌酐”(Cr)是人体肌肉代谢的产物，是可通过肾小球滤过的小分子物质，在肾小管内很少吸收，每日体内产生的肌酐，几乎全部随尿排出，一般不受尿量影响。临床上检测血肌酐是了解肾功能的主要方法之一，是肾脏功能的重要指标。
“尿总蛋白”是指24小时尿中总蛋白含量，是衡量肾脏功能的重要指标，正常情况下，人体尿液里不含蛋白质或只含有微量蛋白质，但是当肾脏发生病变时，随血液循环流动的蛋白质流经肾脏时，因为肾脏滤过功能损伤而使蛋白质漏进尿液从尿道排出来形成了蛋白尿。
“尿白蛋白”也是反映肾脏异常渗漏蛋白质的指标，白蛋白是一种血液中的正常蛋白质，但在正常生理条件下尿液中仅出现极少量的白蛋白，但患者患有糖尿病或其他肾脏损伤性疾病时，肾脏血管发生病变，改变肾脏滤过蛋白质（尤其是白蛋白）的功能，白蛋白尿是肾脏疾病特别是肾小球疾病的常见征象之一。
“血清尿素氮”是血浆中除蛋白质以外的一种含氮化合物，它从肾小球滤过而排出体外。在肾功能不全时血含量将升高。所以临床以将其作为判断肾小球滤过功能的指标。
“NAG”在近端肾小管上皮组织中含量特别丰富，是肾小管功能最敏感的指标之一，尿NAG活性对于重金属或药物引起的肾小管疾病、肾病综合征、***的定位诊断、肾移植排斥反应的监测、糖尿病肾病的早期诊断均有十分重要的意义。
“NGAL”（中性粒细胞明胶酶脂质运载蛋白）分子量为25kD，是由多种组织的上皮细胞和中性粒细胞产生的一种小分子分泌性蛋白，在人的中性粒细胞中分离得到，当肾小管上皮细胞受到刺激时大量出现在受损肾小管中，可作为早期诊断敏感标志物。
“Kim-1”（肾损伤分子-1）是在急性肾损伤患者尿中、血清中能够大量表达的特异性标志物，在损伤的肾组织中出现，在肾小管上皮细胞损伤修复时溶解，而溶解后的片段可以在尿液中被检测到。
本申请发明人进一步还通过肾脏病理学、分子学实验证明，本发明所述的药物组合物从不同方面调节线粒体功能和生物合成，调节肾脏的氧化还原状态，能够起到改善肾脏疾病的作用，从而获得对于肾脏疾病的生理、肾脏损伤、病变、炎症等病理、改善作用均明显优于药物组合物中的单药的技术效果，上述结果表明该药物组合物可以作为有效治疗损伤性疾病、代谢性疾病、炎症性疾病、肿瘤等其它疾病的候选药物。
在一些实施方案中，本发明中所述的线粒体解偶联剂与青蒿素类化合物的质量比为1:0.01、1:0.02、1:0.03、1:0.04、1:0.5、1:0.4、1:0.3、1:0.2、1:0.1、2:0.5、2:0.3、2:0.1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、2:0.05、2:0.03、2:0.01、2:1、2:3、2:5、2:7、2:9、2:11、2:13、2:15、2:17、2:19、3:1、3:2、3:4、3:5、3:7、3:8、3:10、3:11、3:13、3:14、3:16、3:17、3:19、3:20、4:1、4:3、4:5、4:7、4:9、4:11、4:13、4:15、4:17、4:19、40:0.01、40:0.02、40:0.03、40:0.04、40:0.5、40:0.4、40:0.3、40:0.2、40:0.1、40:1、20:1、40:3、10:1、8:1、20:3、40:7、5:1、40:9、4:1、40:11、10:3、40:13、20:7、8:3、5:2、40:17、20:9、40:19。
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述。实施例中未注明生产厂商者的所用试剂或仪器，都是通过市场购买能够获得的产品，其中未写明具体条件的，都是按照本领域常规操作或者试剂/仪器使用说明书操作。。
实施例1 阿霉素肾病模型小鼠治疗结果
1.动物模型的制备
将雄性BALB/c小鼠（体重20-25g）受控在恒定室温20-23°C，12小时光照和12小时黑暗循环的条件下，同时自由摄食和饮水，通过给予一次性尾静脉注射10.4 mg/kg阿霉素（Adriamycin，溶于生理盐水）制备阿霉素肾病小鼠模型，正常组给予一次性尾静脉注射等量生理盐水，检测结果证明肾损伤造模成功。其中Adriamycin购自美国Sigma公司，BALB/c小鼠购于南方医科大学实验动物中心，动物实验均严格按照广州中医药大学动物伦理准则和条例进行。
2.给药试验结果
2.1 实验分组
2周后，将BALB/c实验小鼠随机分配到以下几组：阿霉素肾病模型组（即Adriamycin nephropathy，肾病组）、阿霉素肾病模型+NEN治疗组（即NEN组）、阿霉素肾病模型+Art治疗组（即Art组）、阿霉素肾病模型+NEN+Art治疗组（即药物组合物组）。分组后，肾病组给予标准饲料喂养，NEN组给予添加NEN的饲料喂养（按2g：1kg比例将NEN和饲料混匀），Art组给予添加Art的饲料喂养（按0.3g：1kg比例将Art和饲料混匀），药物组合物组给予添加NEN和Art的饲料喂养（按2g/0.3g/1kg比例将NEN/Art/饲料混匀），共计干预2周。其中NEN购买于湖北盛天恒创生物科技有限公司，Art购买于成都康邦生物科技有限公司。
2.2 参数、指标测定方法
用药2周，应用小鼠代谢笼（泰尼百斯公司，意大利）收集尿液，测定24h尿总蛋白和尿液H2O2***率。并采集血样和肾脏组织样本，测定血清肌酐和血清尿素氮。采集小鼠血液样本，测定脂代谢相关指标，包括血清甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、血清低密度脂蛋白（LDL）含量。尿总蛋白使用Bio-Rad总蛋白测定试剂盒测定，尿H2O2使用Amplex UltraRed（Invitrogen, 美国）试剂测定，生化指标使用全自动生化分析仪（Roche，瑞士）测量。
2.3 统计分析方法
计量资料使用均数±标准差表示。两组样本间的统计差异采用独立样本t检验进行分析，多组样本之间的比较使用单因素方差分析，统计分析采用SPSS 16.0统计软件处理，P<0.05时视为在统计学上差异具有显著性。
2.4 实验结果
药物组合物可明显降低阿霉素肾病小鼠尿总蛋白、尿液H2O2***率，及血清尿素氮、血清肌酐水平。
图1为药物组合物对小鼠尿总蛋白***率的影响结果，从图中可以看出，NEN组、Art组和药物组合物组与肾病组相比尿总蛋白***率均有明显下降，其中NEN组与肾病组相比尿总蛋白***率降低47.3%，Art组与肾病组相比尿总蛋白***率降低42.7%，而药物组合物组与肾病组相比尿总蛋白***率降低67.8%。可以看出，药物组合物组对于尿总蛋白***率的改善作用远优于单药组（即NEN组和Art组），与两组单独用药组相比均具有显著的统计学差异。
图2为药物组合物对小鼠尿液H2O2***率的影响结果，从图中可以看出，NEN组、Art组和药物组合物组与肾病组相比尿液H2O2***率均有明显下降，其中NEN组与肾病组相比尿液H2O2***率降低47.9%，Art组与肾病组相比尿液H2O2***率降低45.1%，而药物组合物组与肾病组相比尿液H2O2***率降低80.5%。可以看出，药物组合物组对于尿液H2O2的***率改善作用远低于单药组（即NEN组和Art组），与两组单药组相比均具有显著的统计学差异。
图3为药物组合物对小鼠血清尿素氮水平的影响结果，从图中可以看出，NEN组、Art组和药物组合物组与肾病组相比血清尿素氮水平均有明显下降，其中NEN组与肾病组相比血清尿素氮水平降低15.2%，Art组与肾病组相比血清尿素氮水平降低23.3%，而药物组合物组与肾病组相比血清尿素氮水平降低28.1%。可以看出，药物组合物组对于血清尿素氮水平改善作用优于单药组（即NEN组和Art组）。
图4为药物组合物对小鼠血清肌酐水平的影响结果，从图中可以看出，NEN组、Art组和药物组合物组与肾病组相比血清肌酐水平均有明显下降，其中NEN组与肾病组相比血肌酐水平降低32.4%，Art组与肾病组相比血清肌酐水平降低46.1%，而药物组合物组与肾病组相比血清肌酐水平降低40.2%。可以看出，药物组合物组能够有效降低血清肌酐水平。
图5为各给药组对小鼠血清中甘油三酯(TG)水平的影响结果，从图中的数据可以看出，药物组合物组的血清中TG含量与NEN、Art组相比均具有明显的统计学差异，其中，药物组合物与肾病组相比，##P<0.01，与NEN组相比，▲▲P<0.01，与Art组相比，◆P<0.05，表明其能够有效降低小鼠血清中甘油三酯的含量。
图6为各给药组对小鼠血清中总胆固醇(TC)水平的影响结果，从图中的数据可以看出，药物组合物组的血清中TC含量与NEN、Art治疗组相比均具有明显的统计学差异，其中，药物组合物与肾病组相比，#P<0.05；与NEN组相比，▲P<0.05；与Art组相比，◆P<0.05，表明其能够有效降低肾损伤小鼠血清中总胆固醇的含量。
图7为各给药组对小鼠血清中低密度脂蛋白（LDL）的影响结果，从图中的数据可以看出，药物组合物组的血清中低密度脂蛋白的含量与NEN组、Art组相比均有明显的下降，表明该药物组合物可以有效降低糖尿病肾病小鼠血清中LDL的含量。因此，本发明药物组合物对于脂质代谢异常及其引发的相关指标改善也具有较好的作用。
上述实验结果表明，本发明中所述药物组合物能够有效降低尿液中总蛋白、尿液H2O2***率、血清肌酐和血清尿素氮水平，能够有效改善肾脏疾病引发的脂质代谢异常，且本发明中药物组合物的效果明显优于单药对上述指标的改善效果。
实施例2 糖尿病模型小鼠治疗结果
1.动物模型的制备
将雄性C57BL/6小鼠受控在恒定室温20-23°C，12小时光照和12小时黑暗循环的条件下，同时自由摄食和饮水。1型糖尿病小鼠模型由连续性5天腹腔注射55mg/kg链脲佐菌素（Streptozotocin，STZ，溶于柠檬酸缓冲液）诱导而成，最后一次STZ注射后9天测定空腹血糖，检测结果证明糖尿病造模成功。
上述动物模型制备过程中：雄性C57BL/6小鼠（体重22-26g）购买于广东省医学实验动物中心。动物实验严格按照广州中医药大学动物伦理相关准则和条例进行；STZ购自美国Sigma公司。
2.分组给药试验及结果
2.1 实验分组
将造模成功小鼠随机分配到以下几组：糖尿病模型组（即糖尿病组）、糖尿病模型+NEN治疗组（即NEN组）、糖尿病模型+Art治疗组（即Art组）、糖尿病模型+NEN+Art治疗组（即药物组合物组）。分组后，糖尿病组给予标准饲料喂养，糖尿病+NEN组给予添加NEN的饲料喂养（按10g/1kg比例将NEN和饲料混匀），糖尿病+Art组给予添加Art的饲料喂养（按0.67g/1kg比例将Art和饲料混匀），糖尿病+药物组合物组给予添加NEN和Art的饲料喂养（按10g/0.67g/1kg比例将NEN/Art/饲料混匀），共计观察8周。其中NEN购买于湖北盛天恒创生物科技有限公司，Art购买于成都康邦生物科技有限公司。
2.2 参数、指标测定
采用生化分析仪（罗氏）测量尿NAG、血清甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）含量，用药8周称量小鼠体重，应用小鼠代谢笼（泰尼百斯公司，意大利）收集尿液。采用血糖仪（罗氏公司，瑞士）测量各组小鼠的空腹血糖，处死小鼠后，取出各组小鼠肾脏称重并采集肾脏组织样本。
用药8周，采用ELISA实验方法，检测各组小鼠尿白蛋白、NGAL和Kim-1水平，其中白蛋白测定试剂盒购自美国Bethyl公司；NGAL和Kim-1测定试剂盒购自美国R＆D systems公司，均按照说明书步骤进行实验操作。
2.3 统计分析方法
计量资料使用均数±标准差表示。两组样本间的统计差异采用独立样本t检验进行分析，多组样本之间的比较使用单因素方差分析，统计分析采用SPSS 16.0统计软件处理。P<0.05时视为具有统计学意义上的显著差异。
2.4 实验结果
药物组合物可明显降低小鼠尿白蛋白、尿液NAG、NGAL、Kim-1***率。
图8为各给药组对小鼠尿白蛋白水平的影响结果，从图中可以看出，NEN组、Art组、药物组合物组与糖尿病组相比24小时尿白蛋白***率都有明显下降，但是从数据中可以看出，其中药物组合物组相比于糖尿病组尿白蛋白***率降低达63%，而Art组相比于糖尿病组尿白蛋白***率降低37%、NEN组相比于糖尿病组尿白蛋白***率降低30%。由此可知，药物组合物组的24小时尿白蛋白含量远低于单药组，且与两组单药组相比均具有非常显著的统计学差异。
图9为各给药组对小鼠尿液中NAG水平的检测结果，可以看出，药物组合物组干预后的小鼠的NAG水平与NEN组、Art组单药治疗效果相比均具有非常显著的统计学差异，能够显著的降低小鼠尿液NAG的***水平。
图10为各给药组对小鼠尿液中NGAL水平的检测结果，可以看出，药物组合物干预后的小鼠尿液中NGAL水平均约为NEN组、Art组单药治疗的一半，且与单药治疗效果相比均具有明显的统计学差异，其中药物组合物组与糖尿病组相比，###P<0.001；与NEN组相比，▲▲▲P<0.001；与Art组相比，◆◆◆P<0.001。
图11中为各给药组对小鼠尿液中Kim-1水平的检测结果，可以看出，药物组合物组的小鼠尿液中Kim-1水平均低于单药，其中NEN组、Art组与糖尿病组相比，尿液中Kim-1水平分别降低32%、36%，而药物组合物组与糖尿病组相比，Kim-1水平降低53%，药物组合物组与NEN组、Art组单药治疗效果相比均具有统计的学差异。
图12为各给药组对小鼠血清中甘油三酯(TG)水平的检测结果，可以看出，药物组合物组的血清中TG含量水平与NEN治疗组相比具有较为明显的统计学差异，能够有效降低糖尿病小鼠血清中的甘油三酯的含量，有利于脂质代谢。
图13为各给药组对小鼠血清中总胆固醇(TC)水平的检测结果，从结果中可以看出，当NEN和Art单独给药时，小鼠TC水平与糖尿病组相比没有显著的差异，从具体数据上来看还略有升高，但是本发明中药物组合物给药后显著降低了小鼠血清总胆固醇的含量，说明其在改善肾脏疾病其它指标的同时，还能够有效改善小鼠的脂代谢情况。
通过上述实验结果可以看出，本发明中所述的药物组合物不仅能够有效降低尿白蛋白、NAG、NGAL、Kim-1的***率，还能够有效改善肾脏疾病引发的脂质代谢异常，且其效果与单药相比具有非常显著的统计学差异。
综合实施例1-2中的实验数据和结果可以看出，本发明所提供的药物组合物能够有效减少尿总蛋白、尿液H2O2***率，降低血清肌酐、血清尿素氮水平，减少尿白蛋白、NAG、NGAL、Kim-1***，即该药物组合物在肾脏疾病多项相关指标上均有显著的作用，能够多维度有效进行肾脏保护，不仅有效改善肾功能和肾小球、肾小管的损伤，且还能够有效改善肾脏损伤、糖尿病肾病引发的脂质代谢异常，进一步对肾脏起到保护作用，能够有效预防或治疗肾脏损伤、糖尿病肾病相关疾病，其作用效果与单独给药相比，具有十分显著的统计学差异。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，但本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (5)

1.一种药物组合物在制备治疗肾脏疾病药物中的用途，其特征在于，所述药物组合物包含氯硝柳胺乙醇胺盐和蒿甲醚，所述药物组合物中氯硝柳胺乙醇胺盐和蒿甲醚的质量比为10：0.67，所述肾脏疾病为糖尿病肾病。
2.一种药物组合物在制备治疗肾脏疾病药物中的用途，其特征在于，所述药物组合物包含氯硝柳胺乙醇胺盐和蒿甲醚，所述药物组合物中氯硝柳胺乙醇胺盐和蒿甲醚的质量比为2：0.3，所述肾脏疾病为急性肾脏疾病，所述药物组合物能够有效减少尿总蛋白***率、减少尿白蛋白***率、减少尿H2O2***率、降低血清肌酐水平、降低血清尿素氮水平、降低尿NAG***率、降低尿NGAL***率、降低尿Kim-1***率来实现肾脏疾病的治疗。
3.根据权利要求1或2中任意一项所述的用途，其特征在于，所述药物还进一步包含药学上可接受的赋形剂，以制备成为适合的药物制剂。
4.根据权利要求3中所述的用途，其特征在于，所述药物制剂用于口服、舌下、全身、直肠、颊下或植入给药。
5.根据权利要求4中所述的用途，其特征在于，所述药物制剂为片剂、口服溶液、注射液、眼用溶液、软膏、凝胶、霜剂、洗剂、贴剂、乳液、渗透泵、皮下植入物、微囊化药物***、微球、靶向释放***或丸剂。
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