CN112423749A - 用于外部使用的医学制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗和/或预防疼痛的药物，更具体地涉及用于外部使用以治疗和/或预防周围神经性疼痛的医学制剂，所述医学制剂含有N2‑{[1‑乙基‑6‑(4‑甲基苯氧基)‑1H‑苯并咪唑‑2‑基]甲基}‑L‑丙氨酰胺作为活性成分。

Description

用于外部使用的医学制剂
技术领域
本发明涉及用于治疗和/或预防疼痛的药物，更具体地涉及用于外部使用以治疗和/或预防周围神经性疼痛的医学制剂，其包含N2-{[1-乙基-6-(4-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺作为活性成分。
背景技术
周围神经疼痛是许多疾病中的严重症状，且取决于程度，周围神经疼痛对人的生活质量具有显著影响，并且可以干扰许多种类的一般人功能。
已知感觉周围神经疼痛的机制是，疼痛的信号从周围感觉神经经由脊髓传递至脑，从而产生疼痛感觉。还已知钠通道涉入所述途径中的几个作用点，且根据作用点涉及不同类型的钠通道。
脑中的钠通道是Nav1.1至Nav1.4和Nav1.6，且周围感觉神经中的钠通道是Nav1.7至Nav1.9。存在于心脏中的另一种钠通道是Nav1.5。
作为作用于钠通道的用于外部使用的疼痛药物，利多卡因制剂被商业供应，且已经被证实表现出高经皮吸收和对疼痛的有益治疗效果。但是，已经报道它表现出心脏毒性的副作用，并对它在临床实践中的应用造成严重限制。具体地，据信利多卡因不仅有效地作用于周围神经中的钠通道，而且也作用于影响心脏的Nav1.5。另外，据信在外部使用中的利多卡因的甚至局部施用可以影响存在于身体内部深处的心脏中的通道。通常，这样的副作用已经使得难以开发利用钠通道的疼痛药物，且特别地，获得通道的选择性已经成为一个重大挑战。
包括本发明的发明人在内的研究队伍已经揭示，具有特定结构的二环杂环化合物具有镇痛作用，并抑制周围神经中的感觉神经元特异性的Na通道(SNS) (专利文献1)。
但是，专利文献1仅公开了用于评价对Na通道的影响的体外研究，并且它没有公开关于药代动力学作用，包括经皮吸收的任何考虑。为了实现在周围部位处的局部施用的应用，必须检查药代动力学作用（考虑到经皮吸收和代谢的效率）并研究适合用于局部施用的制剂的适用性以及制剂的稳定性。考虑到利多卡因的以上副作用的可能性，还必须检查钠通道的选择性。在它们的检查中，不容易在专利文献1所公开的许多化合物中选择一些可适用的化合物并且在赋予钠通道的选择性的同时减少副作用。
引文列表
专利文献
[专利文献1]WO 2010/074193
发明概述
本发明要解决的问题
本发明的一个目的是，提供用于外部使用以治疗周围神经性疼痛的医学制剂。
解决问题的方式
本发明的发明人已经广泛地研究以实现本发明，并且然后已经发现，在专利文献1所公开的各种化合物中，N2-{[1-乙基-6-(4-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺适合用于以经皮吸收的方式的外部使用的医学制剂，并且所述医学制剂也在保存稳定性方面具有好的性质。本发明的发明人还已经发现，所述医学制剂具有与利多卡因的软膏剂制剂（它是一种现有的镇痛制剂）可比较的镇痛作用，并且令人惊奇地是，在减少关于心血管***的副作用方面，所述医学制剂具有远远超过利多卡因制剂的显著稳定性。
如下描述本发明:
条款1.
一种用于外部使用的药物组合物，其包含N2-{[1-乙基-6-(4-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺或其药学上可接受的盐作为活性成分。
条款2.
根据条款1的组合物，所述组合物进一步包含外用基质，所述外用基质包含选自以下的至少一种：矿脂(例如，白色或黄色)、胶凝的烃(例如，Plastibase (商标))、石蜡(例如，液状石蜡)、羊毛脂、水合羊毛脂、羊毛脂醇、聚乙二醇、硅、蜡类(例如，蜂蜡)、植物油、猪油、角鲨烷和单软膏。
条款3.
根据条款1或2的组合物，其中所述活性成分是在0.01%(w/v) - 10%(w/v)的范围内。
条款4.
根据条款1-3中任一项的组合物，所述组合物基本上不含有水。
条款5.
根据条款1-4中任一项的组合物，其中所述用于外部使用的药物组合物是呈涂擦剂、贴剂或喷雾剂(或气雾剂)的剂型。
条款6.
根据条款5的组合物，其中所述涂擦剂是软膏剂。
条款7.
用于治疗和/或预防疼痛的根据条款1-6中任一项的组合物。
条款8.
根据条款7的组合物，其中所述疼痛是周围神经性疼痛。
条款9.
根据条款1-8中任一项的组合物，其中包含的所述活性成分的量使得在局部外部施用中一次可以施用0.1 mg或更多的活性成分。
本发明的效果
预期本发明的用于外部使用的医学制剂是用于治疗疼痛的有用药物，因为它具有好的经皮吸收性能和好的保存稳定性，在局部施用中表现出与利多卡因的现有外用药物可比较的好的镇痛作用，且具有更少的对心脏的影响，且因而，镇痛作用和对心脏的副作用之间的分离大于利多卡因的外用药物的分离。
实施方案的描述
本发明的N2-{[1-乙基-6-(4-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺(在下文中，被称作“本发明化合物”)是在专利文献1中公开的化合物。
在本发明中的药学上可接受的盐包括以上本发明化合物中的碱性官能团与酸形成的盐。药学上可接受的盐的例子包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐和柠檬酸盐。
本文中使用的术语“疼痛”表示由周围神经感知的疼痛，且本发明可以用作用于治疗和/或预防以下疼痛的药物：涉及周围神经诸如C纤维和Aδ纤维的疼痛；自发性疼痛诸如麻木、灼热感、钝痛、刺痛和射痛；伴有对机械或热和冷刺激的痛觉过敏或痛觉超敏的神经性疼痛；伤害性疼痛；炎症性疼痛；小纤维神经病；红斑性肢痛病；或阵发性剧烈疼痛障碍，等。本文中使用的术语“神经性疼痛”包括，例如，糖尿病性神经病、疱疹后神经痛、化学疗法诱导的神经病、癌症痛、在人免疫缺陷综合征中由病毒感染造成的感觉神经损伤、三叉神经痛、复杂性局部疼痛综合征、反射***感神经营养不良、腰部外科手术后的神经痛、幻肢痛、脊髓损伤后的疼痛、持续性手术后疼痛、炎症性脱髓鞘多发性神经根性神经病、酒精性神经病、卡压性周围神经病（entrapment peripheral neuropathy）、医源性神经病、突发性感觉神经障碍、营养不良诱导的神经病、辐射诱导的神经病、神经根病、中毒性周围神经病、创伤性周围神经病、臂丛撕裂损伤、舌咽神经痛、自身免疫性神经病、慢性马尾综合征、四肢疼痛和红斑性肢痛病。伤害性疼痛或炎症性疼痛包括腰痛、背痛、腹部疼痛、慢性类风湿性关节炎、由骨关节炎引起的疼痛、肌肉痛、急性手术后疼痛、骨折疼痛和烧伤后疼痛。另外，本发明化合物及其药学上可接受的盐可以用作用于治疗或预防排尿困难的药物。本文中使用的术语“排尿困难”包括尿频、由***增生造成的膀胱疼痛。
为了增强它的作用，本发明化合物可以与例如以下药物联合使用：非甾体类抗炎剂诸如塞来考昔、布洛芬、洛索洛芬、对乙酰氨基酚和双氯芬酸；甾体类抗炎剂诸如***和***龙；和阿片样镇痛剂诸如曲马多、***和羟考酮。本发明化合物也可以与以下药剂联合使用：抗癫痫剂诸如普瑞巴林和卡马西平，醛糖还原酶抑制剂诸如依帕司他，***素衍生物药物诸如利马前列素阿法环糊精，抗抑郁药诸如阿米替林和度洛西汀，抗惊厥药，抗焦虑药，多巴胺受体激动剂，抗帕金森病药，激素制剂，偏头痛药物，β-肾上腺素能受体拮抗剂，抗-痴呆剂，和情绪障碍改善剂。与本发明化合物及其药学上可接受的盐组合的一种优选药剂包括抗癫痫剂诸如普瑞巴林和卡马西平，抗抑郁药诸如阿米替林和度洛西汀，麻醉性镇痛剂诸如***、羟考酮和曲马多，抗炎剂诸如对乙酰氨基酚、双氯芬酸和***，醛糖还原酶抑制剂诸如依帕司他，和***素衍生物诸如利马前列素阿法环糊精。本发明化合物也可以与药剂诸如止吐剂和睡眠诱导剂组合以便减轻副作用。本发明化合物和用于联合使用的伴随药物可以在任何适当的时间施用，并且可以同时或以任何适当的间隔施用给治疗的对象。本发明化合物可以与伴随药物一起配制在单一单位剂型中，或本发明化合物和伴随药物在单独的制剂中或经由单独的施用途径施用。伴随药物的剂量可以任选地基于临床应用的剂量进行选择。本发明化合物和伴随药物的比例可以任选地根据治疗的对象、施用途径、目标疾病、症状和它们的组合进行选择。当治疗的对象是人时，1重量份的本发明化合物可以使用0.01-1000重量份的伴随药物。
本文中使用的术语“用于外部使用的药物组合物”表示这样的组合物：其中药物组分通过经皮或透粘膜施用直接影响患病的疼痛部位，其具有涂擦剂、贴剂或喷雾剂(或气雾剂)的剂型。涂擦剂的例子包括硬膏剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶、搽剂和洗剂，且贴剂的例子包括泥敷剂、带、泥罨剂和硬膏剂。优选地，所述组合物包括涂擦剂、贴剂和喷雾剂(或气雾剂)(其具有低含水量)。
本组合物是作为涂擦剂的液体或半固体组合物，或作为贴剂的半固体或固体组合物，或作为喷雾剂(或气雾剂)的呈雾、粉末、泡沫或糊剂形式的组合物。在本发明化合物的保存稳定性方面，所述组合物优选地具有低含水量。优选地，但不限于，组合物的含水量是组合物的总质量的5%或更低，更优选3%或更低，更优选1%或更低，更优选0.5%或更低，且更优选0.1%或更低。本文中使用的术语“基本上不含有水”是指小于或等于所述含水量，使得水不会显著影响本发明化合物的保存稳定性。具体地，优选地，组合物的含水量是组合物的总质量的5%或更低，更优选3%或更低，更优选1%或更低，更优选0.5%或更低，且更优选0.1%或更低。
本文中用于外部使用的药物组合物的涂擦剂具体地包括液体或半固体组合物诸如硬膏剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶、搽剂或洗剂，且具有低含水量的软膏剂是优选的。软膏剂包括口腔软膏剂和眼科软膏剂。
在本发明的组合物中包含的溶剂或基质在它的类型或性质方面没有特别限制，且可以是亲水的或疏水的诸如油性的，且可以在任选地与不同的多种类型的溶剂或基质一起混合或乳化后使用。所述溶剂或基质包括，例如，矿脂(例如，白色或黄色)、胶凝的烃(例如，Plastibase (注册商标))、石蜡(例如，液状石蜡)、羊毛脂、水合羊毛脂、羊毛脂醇、聚乙二醇、硅、蜡类(例如，蜂蜡)、植物油、猪油、角鲨烷和单软膏（对于油性组分），且包括水、甘油、丙二醇、1,3-丁二醇、乙醇和异丙醇（对于水性组分）。本文中的溶剂或基质优选地是油性的。
本发明化合物或其药学上可接受的盐在涂擦剂中的含量优选地是，但不限于，0.01-10重量%，更优选0.1-6重量%，且特别优选0.3-3重量%。
本文中的涂擦剂组合物可以包含在药学领域和化妆品领域中使用的添加剂，取决于组合物的剂型或施用途径、以及以上溶剂或基质。这样的添加剂包括，例如，胶凝剂、醇、多元醇、油、蜡、烃、脂肪酸、脂肪酸酯、乳化剂、增溶剂、pH调节剂、抗氧化剂、增韧剂、增稠剂、湿润剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂和透皮吸收增强剂。具体地，所述醇包括，例如，苯甲醇、鲸蜡醇、月桂醇、癸醇、油醇、辛基十二醇和辛醇。所述多元醇包括，例如，乙二醇、二乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇、甘油和1,3-丁二醇。所述油包括，例如，芝麻油、大豆油、蓖麻油和橄榄油。所述蜡包括，例如，聚氧乙烯山梨醇蜂蜡、微晶蜡和鲸蜡醇-单硬脂酸酯聚乙二醇混合蜡。所述烃包括，例如，角鲨烷、角鲨烯和液状石蜡。所述脂肪酸包括，例如，油酸、山嵛酸、肉豆蔻酸、硬脂酸和异硬脂酸。所述脂肪酸酯包括，例如，肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯和辛基十二醇肉豆蔻酸酯。所述乳化剂包括，例如，聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯氢化蓖麻油、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯和烷基甘油基醚。所述增溶剂包括，例如，异丙醇、油酸、油酸乙酯、聚山梨酯80、无水乙醇和烟酰胺。所述pH调节剂包括，例如，盐酸、氢氧化钠、葡甲胺、磷酸、琥珀酸、马来酸、三异丙醇胺和单乙醇胺。所述抗氧化剂包括，例如，2-巯基苯并咪唑、棕榈酰-L-抗坏血酸、3(2)-叔丁基-4-甲基苯酚、没食子酸丙酯、α-生育酚、1,3-丁二醇、苯并***、L-抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和依地酸钠。所述增韧剂包括，例如，液状石蜡、纯化的羊毛脂、角鲨烷、角鲨烯、橄榄油、芝麻油、山茶油、桃仁油、花生油、肉豆蔻酸异丙酯、油醇油酸酯、己二酸二异丙酯和中链脂肪酸甘油三酯。所述防腐剂包括，例如，对羟基苯甲酸烷基酯、苯甲酸和苯甲酸钠。所述增稠剂包括，例如，纤维素诸如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硝酸纤维素和阳离子纤维素、黄原胶、瓜尔胶、阳离子瓜尔胶、淀粉、阳离子淀粉、透明质酸钠、海藻酸、角叉菜胶、羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚丙二醇。所述稳定剂包括，例如，L-天冬氨酸盐、L-精氨酸、L-亮氨酸、L-甲硫氨酸、苯甲酸钠、乙醇、依地酸钠、氯化铵、氯化钠、柠檬酸、柠檬酸钠、甘氨酸、芝麻油、醋酸钠、氧化锌、二乙醇胺、酒石酸、硬脂酸、D-山梨醇、D-甘露醇、碳酸氢钠、尿素、甘油、白软糖、葡萄糖、丙二醇、聚山梨酯80和聚乙二醇400。所述矫味剂包括，例如，l-薄荷醇、dl-薄荷醇、薄荷油、桉叶油、薰衣草油、玫瑰花油和橙油。所述透皮吸收增强剂包括，例如，乙酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸、乙酸丁酯、乳酸乙酯、乳酸鲸蜡酯、碳酸丙烯酯、克罗米通、N-甲基-2-吡咯烷酮、三醋汀、中链脂肪酸甘油三酯、中链脂肪酸甘油二酯、中链脂肪酸甘油单酯、甲基异丁基酮、三乙醇胺、卵磷脂和聚丁烯。
本文中的喷雾剂(或气雾剂)组合物包含配制组分，诸如药物要溶解在其中的媒介物，增加经皮或透粘膜吸收的作用（当将药物喷雾时）和增强药物的溶解度的醇，用于维持药物的粒度（当喷雾时）的增稠剂，和用于喷雾包含药物的溶液的抛射剂。
以上抛射剂的代表性例子包括液化气诸如LPG (即，液化石油气，其主要包含丙烷、异丁烷和正丁烷)、正戊烷、异戊烷、二甲基醚和含氯氟烃的CFC替代物诸如1,1,1,2-四氟乙烷和1,1-二氟乙烷，并且它们可以单独使用或者与它们中的两种或更多种联合使用。以上液化气也可以与压缩气体诸如空气、氮、氧、二氧化碳和一氧化氮组合。
以上增稠剂的代表性例子包括纤维素诸如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硝酸纤维素和阳离子纤维素、黄原胶、瓜尔胶、阳离子瓜尔胶、淀粉、阳离子淀粉、透明质酸钠、海藻酸、角叉菜胶、羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸、聚乙烯醇、聚乙二醇和聚丙二醇，并且它们可以单独使用或者与它们中的两种或更多种联合使用。
以上醇的代表性例子优选地包括单价低级醇和多元醇。单价低级醇的代表性例子包括具有2-4个碳原子的醇，诸如乙醇、变性乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和异丁醇。多元醇的例子包括乙二醇、二乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇、甘油和1,3-丁二醇。
本文中的贴剂包含背衬和粘着层，所述粘着层层压在所述背衬的至少一侧上，且所述粘着层包含本发明化合物或其药学上可接受的盐和配制组分诸如增韧剂、增粘剂和吸收促进剂。
本发明化合物或其药学上可接受的盐以本文贴剂的粘着层的总质量的30-80重量%且优选40-70重量%的量（但不限于此）包含在本文贴剂的粘着层中。
优选地，所述贴剂包含至少一种选自以下的物质作为增韧剂：液状石蜡、角鲨烷、肉豆蔻酸异丙酯、橄榄油、山茶油、桃仁油和花生油。增韧剂的掺合量优选地是粘着层的总质量的1-70重量%。
增粘剂的优选例子包括、但不限于，脂环族饱和烃树脂(例如，石油树脂)、萜烯树脂、松香树脂、松香酯树脂和油溶性的苯酚树脂。
所述吸收促进剂可以是显示出在皮肤处的吸收的促进作用的化合物，且优选的例子包括、但不限于脂肪酸、脂族醇、脂肪酸酯、脂肪酸醚、芳族有机酸、芳族醇、芳族有机酸酯和芳族有机酸醚。
本文贴剂也可以任选地包含其它添加剂诸如交联剂、防腐剂和填充剂。
所述背衬可以是通常用于贴剂的背衬，且用于背衬的材料优选地包括、但不限于，聚酯诸如聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚对苯二甲酸丁二醇酯和聚萘二甲酸乙二醇酯；聚烯烃诸如聚乙烯和聚丙烯；尼龙；聚碳酸酯；和金属诸如铝。所述背衬优选地以薄膜、编织物、箔和多孔片的形式或它们的层压形式使用。
本文贴剂可以在粘着层的背衬的相对侧上涂有释放衬里。这样的释放衬里是释放薄膜以包被和保护粘着层，并且可以是通常用于贴剂的那种，且不受限制。这样的释放衬里的例子包括材料诸如树脂薄膜，包括聚酯(例如，聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯和聚对苯二甲酸丁二醇酯)和聚烯烃(例如，聚乙烯和聚丙烯)；纸；和纤维素衍生物。优选地，与粘着层邻接的侧涂有硅酮或特氟隆(注册商标)，并且用脱模剂(mold release)处理。具体地，用硅酮处理过的聚对苯二甲酸乙二醇酯薄膜是优选的。
通常，本文贴剂中的粘着层优选地具有，但不限于，30-500 μm厚度，更优选40-300μm厚度，且更优选50-200 μm厚度。
实施例
在下文中，用实施例、对比实施例和各种试验来例证本发明，但是本发明不限于此。
在下述实施例中，N2-{[1-乙基-6-(4-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺的本发明化合物缩写为“化合物A”。
在下述实施例1-6和对比实施例1中制备软膏剂制剂，并在实施例7和8中制备贴剂制剂，并在实施例9中制备凝胶制剂。
实施例1
将1重量%的化合物A加入7重量%的油酸，并将混合物混合至溶解。向其中加入92重量%的白矿脂，并将混合物均匀地混合和揉捏以形成软膏剂制剂。
实施例2
将1重量%的化合物A加入7重量%的油酸，并将混合物混合至溶解。向其中加入91重量%的白矿脂和1重量%的注射用水，并将混合物均匀地混合和揉捏以形成软膏剂制剂。
实施例3
将1重量%的化合物A加入7重量%的油酸，并将混合物混合至溶解。向其中加入89重量%的白矿脂和3重量%的注射用水，并将混合物均匀地混合和揉捏以形成软膏剂制剂。
实施例4
将1重量%的化合物A加入7重量%的油酸，并将混合物混合至溶解。向其中加入87重量%的白矿脂和5重量%的注射用水，并将混合物均匀地混合和揉捏以形成软膏剂制剂。
对比实施例1
将1重量%的化合物A加入7重量%的油酸，并将混合物混合至溶解。向其中加入82重量%的白矿脂和10重量%的注射用水，并将混合物均匀地混合和揉捏以形成软膏剂制剂。
实施例5
将1重量%的化合物A加入7重量%的油酸，并将混合物混合至溶解。向其中加入92重量%的胶凝的烃，并将混合物均匀地混合和揉捏以形成软膏剂制剂。
实施例6
将6重量%的化合物A加入44重量%的油酸，并将混合物混合至溶解。向其中加入50重量%的胶凝的烃，并将混合物均匀地混合和揉捏以形成软膏剂制剂。
实施例7. 贴剂制剂的制备(基于橡胶的胶粘剂的制备)
将0.5 g聚异丁烯(Oppanol N-100: BASF SE)、0.24 g液状石蜡(HICALL M-352;KANEDA Co., Ltd)、0.3 g聚丁烯(Nisseki Polybutene HV-300F; JXTG EnergyCorporation)和0.6 g脂环族饱和烃树脂(Arkon P-100; Arakawa Chemical Industries,Ltd.)溶解在6 mL四氢呋喃中以得到粘着层。
将0.02 g化合物A加入0.14 g油酸，并在证实溶解以后，向其中加入0.2 g肉豆蔻酸异丙酯。向其中加入上面制备的粘着层，并将混合物充分搅拌以得到混合溶液。将得到的混合物在背衬上展开并在室温干燥1天使得粘着层在干燥后具有约60 μm厚度。然后，向其附着释放衬里以提供带制剂。所述制剂中化合物A的含量为1重量%。
将来自3M Healthcare Company的50.8 μm的聚对苯二甲酸乙二醇酯和/或乙烯-乙酸乙烯酯共聚物层压薄膜(Scotchpak #9732)用作背衬。将来自Fujimori Kogyo Co.,Ltd.的Bynasheet 64S-018B用作释放衬里。
实施例8. 贴剂制剂的制备(基于丙烯基的胶粘剂的制备)
将0.854 g基于丙烯基的胶粘剂(DURO-TAK 387-2287, Henkel AG & Co. KGaA, 51重量%的固体含量)、0.3 mL乙酸乙酯和油酸混合，使得粘着层中油酸的含量比为10%。向该混合物中加入溶解在0.4 mL甲醇中的化合物A，使得粘着层中化合物A的含量为3%。将混合物充分搅拌以得到混合物。将得到的混合物在背衬上展开并在室温干燥1天使得粘着层在干燥后具有约60 μm厚度。然后，向其附着释放衬里以提供带制剂。
实施例9. 凝胶制剂的制备
将1重量%的化合物A加入7重量%的油酸，并将混合物混合至溶解。向混合物中加入6.4重量%的氢化大豆磷脂(LECINOL S-10; Nikko Chemicals Co., Ltd)、27.6重量%的中链脂肪酸甘油三酯(Triester F-810; Nikko Chemicals Co., Ltd)、4.6重量%的甘油基三异辛酸酯(Trifat S-308; Nikko Chemicals Co., Ltd)、12.9重量%的辛基十二醇肉豆蔻酸酯(ODM-100; Nikko Chemicals Co., Ltd)、5.5重量%的微晶蜡(纯化的微晶蜡; Nikko RikaCorporation)、3.0重量%的糊精棕榈酸酯(糊精棕榈酸酯N; Nikko Chemicals Co., Ltd)、2.0重量%的单硬脂酰甘油基醚(鲨肝醇EX; Nikko Chemicals Co., Ltd)、25.0重量%的白矿脂和8.0重量%的液状石蜡。将混合物在常温均匀地分散，温热至90℃，并搅拌至溶解。然后，将混合物填充进容器并冷却以得到凝胶制剂。
对照实施例1
向7重量%的油酸中加入93重量%的白矿脂，并将混合物均匀地混合和揉捏以形成软膏剂制剂。
试验1. 关于软膏剂制剂的保存稳定性的试验
对在实施例1-4和对比实施例1中得到的软膏剂制剂进行加速稳定性试验。在制备后立即将各约5 g软膏剂制剂装入具有6 mL容量的软膏剂的聚丙烯容器，并在60℃下储存。关于储存以后的药物含量，从软膏剂容器中称量软膏剂制剂：向其中加入2 mL四氢呋喃，并将混合物搅拌；向其中进一步加入2 mL 50%甲醇溶液，并将混合物搅拌；并将混合物离心分离，并通过HPLC测量得到的水层。
(HPLC条件)
柱：Gemini/NX-C18 3 μm (4.6 ϕ x 100 mm)
流动相A: 10 mM磷酸缓冲液(pH 7.4)
流动相B: 乙腈
柱温度: 30℃
流速: 2.0 mL/min
检测器：紫外吸收光度计(测量波长: 220 nm)
流动相的供应：通过如下改变流动相A和流动相B的混合比，控制浓度梯度：
注射以后的时间(min) 流动相A (%) 流动相B (%)
0 - 17.5 65-30 35-70
17.5 - 37.5 30 70
37.5 - 38 30-65 70-35
38 - 48 65 35
在保存以后剩余的药物的含量显示在下表中:
关于软膏剂制剂的保存稳定性的试验的结果(在60℃保存以后剩余的药物的含量)
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 对比实施例1
1-周保存 98.5 96.2 95.8 94.7 93.8
试验2. 在第五腰神经结扎模型中的镇痛作用的测量
通过评价在第五腰神经结扎(SNL: 脊神经结扎)模型中的镇痛作用，证实了化合物A和利多卡因对神经性疼痛的抑制作用。
通过Kim和Chung的方法(Pain 50, 355-363, 1992)，对其部分改进，制备SNL模型。具体地，将雄性5-周龄Wistar大鼠用戊巴比妥和异氟烷吸入进行麻醉，并在麻醉下，将单侧第五腰神经暴露。然后，将第五腰神经用丝质外科手术缝线结扎以得到SNL模型。
用von Frey试验进行镇痛作用的评价。具体地，在手术侧在动物的后肢的脚垫处用von Frey毛刺动物。用根据Chaplan的方法(Journal of Neuroscience Methods 53,55-63, 1994)的公式，计算对机械刺激的反应阈值(50%爪收缩阈值)。
从SNL模型制备后7天，通过初步研究观察到，在手术侧后肢的反应阈值在动物中显著下降。因此，在SNL外科手术后7天至10天的任何一天评价了试验化合物的镇痛作用。在评价试验化合物之前1天和2天测量了反应阈值，并将测量值的平均值确定为在试验化合物施用前的反应阈值。
将动物分成三组(n = 9)，使得在试验化合物施用前每组的反应阈值的平均值存在小差异，且每组具有反应阈值的小变动。在分入组中以后1天，施用试验化合物。将实施例1的软膏剂制剂用于用化合物A治疗的组，将5%利多卡因软膏剂(美国药典)（其可以购自美国的Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc.）用于用利多卡因治疗的组，并将对照实施例1的软膏剂制剂用于用媒介物治疗的组。通过在医用粘性膜上应用约10 mg每种制剂，并将该膜在用异氟烷吸入麻醉下附着至SNL大鼠在手术侧的脚垫，进行试验化合物的施用。在应用后1小时，将薄膜除去，并在另外1小时后，评价试验化合物施用后的反应阈值。评价以后，立即从颈静脉收集血液，并测量血浆中试验化合物的浓度。
通过下式将试验化合物的镇痛作用的效力显示为反应阈值±标准误差(g)的延伸范围：
(试验化合物施用后的反应阈值) - (试验化合物施用前的反应阈值)。
(试验结果)
用媒介物、化合物A和利多卡因治疗的组的反应阈值的延伸范围分别为0.0±0.37 g、2.2±0.56 g和4.1±0.62 g。与用媒介物治疗的组相比，用化合物A和利多卡因治疗的组的反应阈值的延伸范围统计上显著地增加。但是，在用化合物A和利多卡因治疗的组的反应阈值的延伸范围之间不存在统计上显著的差异。血浆中化合物A和利多卡因的浓度分别为25.2 ng/mL和132.6 ng/mL。
以上结果表明，在实施例1的软膏剂制剂中的化合物A被经皮吸收，且在SNL模型大鼠（其为病理学动物模型）中表现出好的镇痛作用。所述镇痛作用与利多卡因制剂的镇痛作用相当。
试验3. 心血管***的安全性药理学研究
从对麻醉下的豚鼠的ECG (心电图)参数的影响，研究了化合物A或利多卡因对心血管***的影响。用乌拉坦和α-氯醛糖的混合溶液的腹部内施用，在麻醉下进行了豚鼠的ECG的评价。将麻醉下的豚鼠保持在仰卧位，并将右颈静脉暴露以***插管。将用20%聚乙二醇400、10%二甲基甲酰胺、10%乙醇和0.6%乳酸制备的溶剂用作在其中溶解试验化合物的溶剂。将30 mg/kg剂量的溶解在溶剂中的化合物A、15 mg/kg剂量的溶解在溶剂中的利多卡因或溶剂经由插管以恒定速率连续静脉内施用30分钟。关于利多卡因对ECG的作用的效力，通过下述方程式将PR间期显示为变化率(%)：
{(施用后30分钟的PR间期) - (施用前的PR间期)}/(施用前的PR间期) x 100。通过类似方程式将QRS间期和QTc间期显示为变化率(%)。
在开始施用后10分钟、20分钟和30分钟，从左颈静脉收集血液，并测量血浆中化合物A和利多卡因的浓度。
(试验结果)
在媒介物组中，在施用后30分钟，PR间期延长了15.2%，QRS间期延长了8.4%，且QTc间期延长了6.0%。
在利多卡因组中，在施用后30分钟，PR间期延长了35.1%，QRS间期延长了44.5%，且QTc间期延长了15.8%。在利多卡因组中和在媒介物组中的每种参数的变化率之间存在统计上显著的差异。在15 mg/kg的剂量血浆中利多卡因的最大浓度为3.57 μg/mL。
在化合物A组中，在施用后30分钟，PR间期延长了22.3%，QRS间期延长了10.3%，且QTc间期延长了9.0%。在化合物A组中和在媒介物组中的每种参数的变化率之间不存在统计上显著的差异。在30 mg/kg的剂量血浆中化合物A的最大浓度为16.9 μg/mL。
从以上结果，在剂量升高至30 mg/kg之前，没有观察到化合物A对心血管***的影响。另一方面，在15 mg/kg的剂量，观察到利多卡因对ECG参数的影响。
与在药物效力模型中的结果相组合，没有观察到化合物A影响心血管***，即使其在血浆中的浓度是出现镇痛作用时的浓度的约670倍。另一方面，当其在血浆中的浓度是出现镇痛作用时的浓度的约27倍时，观察到利多卡因影响ECG参数。因而，发现化合物A具有比利多卡因更高的安全性水平。

Claims (9)

1.一种用于外部使用的药物组合物，其包含N2-{[1-乙基-6-(4-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺或其药学上可接受的盐作为活性成分。
2.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物进一步包含外用基质，所述外用基质包含选自以下的至少一种：矿脂(例如，白色或黄色)、胶凝的烃、石蜡、羊毛脂、水合羊毛脂、羊毛脂醇、聚乙二醇、硅、蜡类、植物油、猪油、角鲨烷和单软膏。
3. 根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述活性成分是在0.01%(w/v) - 10%(w/v)的范围内。
4.根据权利要求1-3中的任一项所述的组合物，所述组合物基本上不含有水。
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的组合物，其中所述用于外部使用的药物组合物是呈涂擦剂、贴剂或喷雾剂(或气雾剂)的剂型。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述涂擦剂是软膏剂。
7.用于治疗和/或预防疼痛的根据权利要求1-6中的任一项所述的组合物。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述疼痛是周围神经性疼痛。
9. 根据权利要求1-8中的任一项所述的组合物，其中包含的所述活性成分的量使得在局部外部施用中一次可以施用0.1 mg或更多的活性成分。
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