CN112386744B - 一种药物缓释水凝胶半嵌入式复合支架及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物医用材料技术领域，尤其涉及一种药物缓释水凝胶半嵌入式复合支架及其制备方法，该制备方法包括如下步骤：（1）制备阿仑膦酸钠沉积型的羟基磷灰石支架；（2）制备预交联的药物缓释水凝胶溶液；（3）采用明胶封住羟基磷灰石支架下层的孔洞；（4）在羟基磷灰石支架的上层注射步骤（2）中的预交联的药物缓释水凝胶溶液，进行光交联；（5）水凝胶半嵌入式复合支架清洗，将封住支架下层孔洞的明胶溶解清除，得到药物缓释水凝胶半嵌入式复合支架。该制备方法操作控制方便、生产效率高、产品品质量稳定，利于工业化生产，其制得的复合支架具有结构仿生、力学匹配、高生物活性且可促进干细胞定向分区分化的优点。

Description

一种药物缓释水凝胶半嵌入式复合支架及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物医用材料技术领域，尤其涉及一种药物缓释水凝胶半嵌入式复合支架及其制备方法。
背景技术
结构复杂的骨关节由关节软骨、钙化软骨和软骨下骨共同组成。三种结构的组织相互影响，任何一方的损伤或者病变都将会影响另外两者的生物学功能的发挥，很可能导致后期发展成为骨关节的整体损伤。因此，在治疗骨关节疾病时需要实现软骨和软骨下骨的同时修复才能实现根治的目的。又由于软骨和软骨下骨的化学组成，力学性能和细胞分化类型都有巨大差异性形成了骨关节缺损修复的巨大难题。骨关节损伤作为常见疾病严重困扰人类健康，且作为末端分化产物其自修复能力十分有限，因此许多研究开展围绕骨关节损伤的修复。
目前，临床疗法（包括药物治疗和外科移植手术等）的应用和疗效因为存在副作用，免疫排斥等被限制。随着组织工程的飞速发展，生物支架植入作为生物医学工程中的有效组织修复手段，具有明显的优势，但与此同时依然有许多难关需要攻克。因为骨关节的结构复杂、不同功能区域具有成分以及细胞类型的特殊分布。单组分的生物支架具有其本身的局限性，往往只能用于修复单一组织，因此采用双相以及多相支架来修复骨关节的骨与软骨结构，具有十分重要的意义。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种用于骨软骨全层损伤修复的药物缓释水凝胶半嵌入式复合支架的制备方法，该制备方法操作控制方便、生产效率高、产品品质量稳定，利于工业化生产，其制得的药物缓释水凝胶半嵌入式复合支架具有结构仿生、力学匹配、高生物活性且可促进干细胞定向分区分化的优点。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种药物缓释水凝胶半嵌入式复合支架的制备方法，包括如下步骤：
（1）制备阿仑膦酸钠（ALN）沉积型的羟基磷灰石支架；
（2）制备预交联的药物缓释水凝胶溶液；
（3）采用明胶封住羟基磷灰石支架下层的孔洞；
（4）借助模具在步骤（3）中的羟基磷灰石支架的上层注射步骤（2）中的预交联的药物缓释水凝胶溶液，进行光交联；
（5）将步骤（4）中形成的水凝胶半嵌入式复合支架清洗，将封住支架下层孔洞的明胶溶解清除，得到药物缓释水凝胶半嵌入式复合支架
进一步的，所述步骤（1）中，所述等离子体处理气氛为氧气或者空气，处理时间为1-15min。
本发明结合生物水凝胶和3D打印的羟基磷灰石支架制得的药物缓释水凝胶半嵌入式复合支架为仿生双层骨软骨支架，可用于骨软骨全层损伤修复，可用于用于骨软骨全层损伤修复的药物缓释水凝胶半嵌入式复合支架，其具有与骨关节处的骨软骨复合层的仿生结构与组分，且支持干细胞的生长，结合的药物分子可调节干细胞分化，半嵌入式复合支架结合稳定且具有过渡结构，在用于同步修复骨损伤层和软骨损伤层时具有好的优势，具有较大的临床应用价值；该制备方法工艺简单，操作控制方便、生产效率高、产品品质量稳定，利于工业化生产。
进一步的，所述步骤（1）中，阿仑膦酸钠沉积型的羟基磷灰石支架的制备方法包括如下步骤：
A1、通过3D打印技术获得支架孔隙为60~100%的羟基磷灰石三维支架；
A2、将步骤A1制得的羟基磷灰石三维支架浸泡于阿仑膦酸钠溶液中，得到阿仑膦酸钠沉积型的羟基磷灰石支架，所述阿仑膦酸钠溶液的浓度为2-10 mM。
本发明的药物缓释水凝胶半嵌入式复合支架以羟基磷灰石支架为骨架，并在其上沉积阿仑膦酸钠（ALN），阿仑膦酸钠和羟基磷灰石有强亲和力，大大提高了复合支架的生物相容性，能与骨骼很好的结合，其骨传导作用和骨诱导作用亦可有效地促进骨骼的生长，阿仑膦酸钠能有效抗骨质疏松，通过抑制破骨细胞的活性而发挥抗骨吸收作用，其抗骨吸收作用强，并且没有骨矿化抑制作用。羟基磷灰石支架中，羟基磷灰石（HA）作为骨组织的重要组成成分，生物相容性优异，具有骨诱导性和骨传导性。阿伦磷酸钠具有双膦酸基团，可与羟基磷灰石支架上富含的Ca2+结合，并具有促进成骨抑制破骨的作用。
进一步的，所述步骤（2）中，所述预交联的药物缓释水凝胶溶液的制备方法包括如下步骤：
B1、将透明质酸分子化学接枝碳碳双键，制得改性透明质酸；合成碳碳双键接枝的改性β-环糊精分子；
B2、将步骤B1中制得的改性β-环糊精分子与促干细胞成软骨分化的疏水药物在水溶液中以1.1-1.3：1的摩尔比搅拌23-25 h，获得药物包载复合分子；
B3、将步骤中B2制得的药物包载复合分子，以及将步骤B1中制得的改性透明质酸在水溶液中搅拌溶解，然后加入生物引发剂，制得预交联的药物缓释水凝胶溶液。
进一步的，所述预交联的药物缓释水凝胶溶液中，药物包载复合分子的浓度为2-6wt%，改性透明质酸的浓度为2-4 wt % 。进一步的，所述促干细胞成软骨分化的疏水药物为促软骨分化因子（KGN）。促干细胞成软骨分化因子的疏水药物的浓度为0.1~1μM。促软骨分化因子KGN：与纤丝蛋白结合破坏其与转录因子核心结合因子B亚基（CBFβ）的相互作用，通过重组CBFβ-Runx1转录程序，促进多能间充质干细胞选择性分化为软骨细胞，从而刺激软骨的修复。
进一步的，所述步骤B1中，所述透明质酸分子化学接枝碳碳双键的步骤为：首先将3.5-4.5g透明质酸钠溶解于180-220mL的DPBS溶液中，于3-5℃下以0.8-1.2s/滴的速度逐滴加入16-18mL甲基丙烯酸酐同时剧烈搅拌，室温下反应过夜。用乙醇沉淀出白色絮状物，重新溶解于去离子水（140-160mL），利用透析袋（12-14kDa）透析一周，冷冻干燥备用透明质酸是关节软骨和滑液的主要成分，适合用于关节软骨的修复。滑液中含有的透明质酸和糖蛋白使其具有润滑性和黏弹性，有助于降低软组织间及软骨间的摩擦。
进一步的，所述步骤B1中，所述β-环糊精分子（β-CD）化学接枝碳碳双键的步骤为：首先将β-CD在去离子水（88-92℃）中重结晶，于58-62℃下真空干燥11-13h获得重结晶的β-CD。将9-11g重结晶β-CD溶解45-55mL N,N-二甲基甲酰胺，氮气环境保护，依次加入18-22μL的辛酸亚锡、2.10-2.18g丙烯酸-2-异氰基乙酯，在室温下反应0.8-1.2h。随后，将反应温度调至38-42℃继续反应3.5-4.5h。反应结束后，将反应溶液用丙酮反复重结晶。最后，将沉淀物于34-36℃真空干燥46-50h，产物低温保存。改性环糊精：分子空腔可以促进亲脂性药物的装载及缓释；环糊精分子上接枝的双键可以与改性透明质酸发生适度地化学交联，增强水凝胶强度。过高的水凝胶强度会导致内部细胞的存活率降低。
进一步的，所述步骤B3中，所述生物引发剂为生物引发剂I2959和LAP中的至少一种，所述生物引发剂在水溶液的添加量为0.4-0.6wt%。
本发明通过采用促软骨分化因子与改性β-环糊精分子以及改性透明质酸相配合，制得制得预交联的药物缓释水凝胶溶液，使复合支架具有药物缓释功能的同时，可诱导间充质干细胞向软骨细胞方向分化，促进软骨损伤修复；将支架植入动物体内，药物释放的时间较长，支架处均未出现血栓以及较为严重的炎症反应。改性透明质酸由平均分子量为200-400w的透明质酸制备而成。
进一步的，所述步骤（3）具体为：采用48-52°C温度下的明胶溶液浸没步骤（1）所得的羟基磷灰石支架的下层孔洞，明胶溶液浸没7/12-3/4的羟基磷灰石支架高度，在2-8°C温度下，使明胶成固体胶状物，封住羟基磷灰石支架下层的孔洞，所述明胶溶液的浓度为13-17wt%。
进一步的，所述步骤（4）中，借助模具在步骤（3）中的羟基磷灰石支架的上层注射步骤（2）中的预交联的药物缓释水凝胶溶液，在紫外光下交联9-11min，紫外线强度为5.6-15.0 mW/cm2。
进一步的，所述步骤（4）中，预交联的水凝胶溶液渗透进1/4-5/12高度的多孔羟基磷灰石支架中。
进一步的，所述步骤（5）中，采用37-43℃的水清洗水凝胶半嵌入式复合支架，将封住支架的下层孔洞的明胶清除。
本发明还提供一种药物缓释水凝胶半嵌入式复合支架，所述药物缓释水凝胶半嵌入式复合支架由上述药物缓释水凝胶半嵌入式复合支架的制备方法制得。
进一步的，所述的一种药物缓释水凝胶半嵌入式复合支架，其包括位于上层的药物缓释水凝胶和位于下层的羟基磷灰石三维支架。
进一步的，所述药物缓释水凝胶包括如下组分：
改性环糊精 2-6wt%
改性透明质酸 2-4wt%
促软骨分化因子（KGN） 0.1-1μM。
所述羟基磷灰石三维支架的孔隙率为60-100%，阿伦磷酸钠负载浓度为1-10 μM。
其余组成原料为水溶液，所述水溶液为无菌水或细胞培养基。如果要包覆细胞，则其余组成原料为细胞完全培养基。所述水溶液中加入光引发剂：0.04-0.06wt% 的I2959（紫外光引发）或者LAP（蓝光引发）。
本发明的有益效果：本发明提供的一种可用于用于骨软骨全层损伤修复的药物缓释水凝胶半嵌入式复合支架，其具有与骨关节处的骨软骨复合层的仿生结构与组分，且支持干细胞的生长，结合的药物分子可调节干细胞分化，半嵌入式复合支架结合稳定且具有过渡结构，在用于同步修复骨损伤层和软骨损伤层时具有优异的技术效果，具有较大的临床应用价值；该制备方法操作控制方便、生产效率高、产品品质量稳定，利于工业化生产。
具体实施方式
为了便于本领域技术人员的理解，下面结合实施例与附图对本发明作进一步的说明，实施方式提及的内容并非对本发明的限定。
实施例1
本实施例中，一种药物缓释水凝胶半嵌入式复合支架的制备方法，包括如下步骤：
（1）制备阿仑膦酸钠（ALN）沉积型的羟基磷灰石支架；
（2）制备预交联的药物缓释水凝胶溶液；
（3）采用明胶封住羟基磷灰石支架下层的孔洞；
（4）借助模具在步骤（3）中的羟基磷灰石支架的上层注射步骤（2）中的预交联的药物缓释水凝胶溶液，在紫外光下交联；
（5）将步骤（4）中形成的水凝胶半嵌入式复合支架清洗，将封住支架下层孔洞的明胶溶解清除，得到药物缓释水凝胶半嵌入式复合支架。
进一步的，所述步骤（1）中，阿仑膦酸钠沉积型的羟基磷灰石支架的制备方法包括如下步骤：
A1、通过3D打印技术获得支架孔隙为63%的羟基磷灰石三维支架；
A2、将步骤A1制得的羟基磷灰石三维支架浸泡于阿仑膦酸钠溶液中，得到阿仑膦酸钠沉积型的羟基磷灰石支架，所述阿仑膦酸钠溶液的浓度为2μM。
具体地，阿仑膦酸钠沉积型的羟基磷灰石支架的制备如下：按重量份计，羟基磷灰石粉末和分散剂PAA-NH4（固体含量为1.5%）溶于水/甘油(w/w，7/3)中，并用NH3·H2O将pH调节到9.00，制得混合物，所述羟基磷灰石粉末的添加浓度为49wt%，分散剂PAA-NH4的添加量为羟基磷灰石粉末质量的1.5%；将混合物放入球磨锅中研磨12 h，然后将羟丙基甲基纤维素和正辛醇加入球磨锅中，羟丙基甲基纤维素的添加量为3%wt，得到粘度适当的浆料。通过3D打印技术获得支架孔隙为63%的圆柱体羟基磷灰石三维支架(半径5 mm ×高度3 mm)，打印间距为300 μm, 打印后的支架高温1130°C下烧结3 h。所得的支架浸泡于阿仑膦酸钠（ALN）溶液（2 mM）中获得ALN沉积型的羟基磷灰石支架。
进一步的，所述步骤（2）中，所述预交联的药物缓释水凝胶溶液的制备方法包括如下步骤：
B1、将透明质酸分子化学接枝碳碳双键，制得改性透明质酸；合成碳碳双键接枝的改性β-环糊精分子；
B2、将步骤B1中制得的改性β-环糊精分子与促干细胞成软骨分化的疏水药物在水溶液中以1.2：1的摩尔比搅拌24 h，获得药物包载复合分子；
B3、将步骤中B2制得的药物包载复合分子，以及将步骤B1中制得的改性透明质酸在水溶液中搅拌溶解，然后加入生物引发剂，制得预交联的药物缓释水凝胶溶液。
进一步的，所述预交联的药物缓释水凝胶溶液中，药物包载复合分子的浓度为4wt%，改性透明质酸的浓度为2 wt % 。
进一步的，所述步骤B1中，所述透明质酸分子化学接枝碳碳双键的步骤为：首先将4g透明质酸钠溶解于200mL的DPBS溶液中，于4℃下以1s/滴的速度逐滴加入17mL甲基丙烯酸酐同时剧烈搅拌，室温下反应过夜。用乙醇沉淀出白色絮状物，重新溶解于去离子水（150mL），利用透析袋（12-14kDa）透析一周，冷冻干燥备用
进一步的，所述步骤B1中，所述β-环糊精分子（β-CD）化学接枝碳碳双键的步骤为：首先将β-CD在去离子水（90℃）中重结晶，于60℃下真空干燥12h获得重结晶的β-CD。将10g重结晶β-CD溶解50mL N,N-二甲基甲酰胺，氮气环境保护，依次加入20μL的辛酸亚锡、2.14g丙烯酸-2-异氰基乙酯，在室温下反应1h。随后，将反应温度调至40℃继续反应4h。反应结束后，将反应溶液用丙酮反复重结晶。最后，将沉淀物于35℃真空干燥2天，产物低温保存。
进一步的，所述步骤B2中，所述促干细胞成软骨分化的疏水药物为促软骨分化因子（KGN）。促干细胞成软骨分化的疏水药物的浓度为0.5μM。
进一步的，所述步骤B3中，所述生物引发剂为生物引发剂I2959，所述生物引发剂在水溶液的添加量为0.5wt%。
进一步的，所述步骤（3）具体为：采用50°C温度下的明胶溶液倒入平底圆盘并浸没步骤（1）所得的羟基磷灰石支架的下层孔洞，明胶溶液浸没2/3的羟基磷灰石支架高度，在4°C温度下，30min后明胶成固体胶状物，封住羟基磷灰石支架下层的孔洞，所述明胶溶液的浓度为15wt%。
进一步的，所述步骤（4）中，将PDMA模具套上羟基磷灰石支架顶部并与底部明胶贴合，在PDMA模具内注入预交联的药物缓释水凝胶溶液，在紫外光下交联10 min，紫外线强度为5.6mW/cm2。
进一步的，所述步骤（5）中，采用40℃的水清洗水凝胶半嵌入式复合支架，将封住支架的下层孔洞的明胶清除。
本实施例还提供一种药物缓释水凝胶半嵌入式复合支架，所述药物缓释水凝胶半嵌入式复合支架由上述药物缓释水凝胶半嵌入式复合支架的制备方法制得。图1为单纯的羟基磷灰石三维支架图。图2为本实施例的阿仑膦酸钠沉积型的羟基磷灰石支架的实物图。图3为本实施例的阿仑膦酸钠沉积型的羟基磷灰石支架的EDS谱图。图4为本实施例的阿仑膦酸钠沉积型的羟基磷灰石支架的扫描电镜图。图5为本实施例的阿仑膦酸钠沉积型的羟基磷灰石支架的另一扫描电镜图。
实施例2
本实施例与实施例1的不同之处在于：阿仑膦酸钠沉积型的羟基磷灰石支架的制备如下：制备如下：按重量份计，羟基磷灰石粉末和分散剂PAA-NH4（固体含量溶于水/甘油(w/w，7/3)中，并用NH3·H2O将pH调节到9.50，制得混合物，所述羟基磷灰石粉末的添加浓度为45wt%，分散剂PAA-NH4的添加量为羟基磷灰石粉末质量的1.5%；将混合物放入球磨锅中研磨12 h，然后将羟丙基甲基纤维素和正辛醇加入球磨锅中，得到粘度适当的浆料。通过3D打印技术获得支架孔隙为60%的圆柱体羟基磷灰石三维支架，打印后的支架在高温1110°C下烧结3 h。支架采用30°斜角打印，支架半径6 mm，高度为 3 mm，打印针头支架250 μm，间距为300 μm。所得的支架浸泡于阿仑膦酸钠（ALN）溶液（1 μM）中获得ALN沉积型的羟基磷灰石支架。羟基磷灰石支架的孔隙率为50%。
本实施例的其余内容与实施例1相同，这里不再赘述。
实施例3
本实施例与实施例1的不同之处在于：
所述步骤（1）中，阿仑膦酸钠沉积型的羟基磷灰石支架的制备方法包括如下步骤：将羟基磷灰石三维支架浸泡浸泡于阿仑膦酸钠（ALN）溶液（所述阿仑膦酸钠溶液的浓度为10 μM）中，12 h取出，得到低密度的阿仑膦酸钠沉积的羟基磷灰石支架，阿仑膦酸钠沉积物经扫描电镜观察呈细针状。
本实施例的其余内容与实施例1相同，这里不再赘述。
实施例4
本实施例与实施例3的不同之处在于：
所述步骤（1）中，阿仑膦酸钠沉积型的羟基磷灰石支架的制备方法包括如下步骤：将羟基磷灰石三维支架浸泡浸泡于阿仑膦酸钠（ALN）溶液（所述阿仑膦酸钠溶液的浓度为10 μM）中，12 h取出，得到低密度的阿仑膦酸钠沉积的羟基磷灰石支架，阿仑膦酸钠沉积物经扫描电镜观察呈花瓣状。本实施例的阿仑膦酸钠沉积型的羟基磷灰石支架的扫描电镜图如图4所示。
本实施例的其余内容与实施例3相同，这里不再赘述。
实施例5
本实施例与实施例1的不同之处在于：
所述步骤（2）中，所述预交联的药物缓释水凝胶溶液的制备方法包括如下步骤：
B1、将透明质酸分子化学接枝碳碳双键，制得改性透明质酸；合成碳碳双键接枝的改性β-环糊精分子；
B2、将步骤B1中制得的改性β-环糊精分子与促干细胞成软骨分化的疏水药物在水溶液中以1.2：1的摩尔比搅拌24 h，获得药物包载复合分子；
B3、将步骤中B2制得的药物包载复合分子，以及将步骤B1中制得的改性透明质酸在水溶液中搅拌溶解，然后加入生物引发剂，制得预交联的药物缓释水凝胶溶液。
进一步的，所述预交联的药物缓释水凝胶溶液中，药物包载复合分子的浓度为4wt%，改性透明质酸的浓度为2 wt % 。
进一步的，所述步骤B3中，所述生物引发剂为生物引发剂LAP，所述生物引发剂在水溶液的添加量为0.25wt%。
进一步的，所述步骤（4）中，将PDMA模具套上羟基磷灰石支架顶部并与底部明胶贴合，在PDMA模具内注入预交联的药物缓释水凝胶溶液，在蓝光下交联15min。
本实施例的其余内容与实施例1相同，这里不再赘述。
本发明提供一种可用于用于骨软骨全层损伤修复的药物缓释水凝胶半嵌入式复合支架，其具有与骨关节处的骨软骨复合层的仿生结构与组分，且支持干细胞的生长，结合的药物分子可调节干细胞分化，半嵌入式复合支架结合稳定且具有过渡结构，在用于同步修复骨损伤层和软骨损伤层时具有好的优势，具有较大的临床应用价值；该制备方法操作控制方便、生产效率高、产品品质量稳定，利于工业化生产。
本实施例中的所有技术特征均可根据实际需要而进行自由组合。
上述实施例为本发明较佳的实现方案，除此之外，本发明还可以其它方式实现，在不脱离本技术方案构思的前提下任何显而易见的替换均在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种药物缓释水凝胶半嵌入式复合支架的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
（1）制备阿仑膦酸钠沉积型的羟基磷灰石支架；
（2）制备预交联的药物缓释水凝胶溶液；
（3）采用明胶封住羟基磷灰石支架下层的孔洞；
（4）在步骤（3）中的羟基磷灰石支架的上层注射步骤（2）中的预交联的药物缓释水凝胶溶液，进行光交联；
（5）将步骤（4）中形成的水凝胶半嵌入式复合支架清洗，将封住支架下层孔洞的明胶溶解清除，得到药物缓释水凝胶半嵌入式复合支架；
所述步骤（1）中，阿仑膦酸钠沉积型的羟基磷灰石支架的制备方法包括如下步骤：
A1、通过3D打印技术获得羟基磷灰石三维支架；
A2、将步骤A1制得的羟基磷灰石三维支架浸泡于阿仑膦酸钠溶液中，得到阿仑膦酸钠沉积型的羟基磷灰石支架，所述阿仑膦酸钠溶液的浓度为1-10 μM；
所述步骤（2）中，所述预交联的药物缓释水凝胶溶液的制备方法包括如下步骤：
B1、将透明质酸分子化学接枝碳碳双键，制得改性透明质酸；合成碳碳双键接枝的改性β-环糊精分子；
B2、将步骤B1中制得的改性β-环糊精分子与促干细胞成软骨分化的疏水药物在水溶液中以1.1-1.3：1的摩尔比搅拌23-25 h，获得药物包载复合分子；
B3、将步骤中B2制得的药物包载复合分子以及将步骤B1中制得的改性透明质酸在水溶液中混合搅拌溶解，然后加入生物引发剂，制得预交联的药物缓释水凝胶溶液。
2.根据权利要求1所述的药物缓释水凝胶半嵌入式复合支架的制备方法，其特征在于：所述预交联的药物缓释水凝胶溶液中，药物包载复合分子的浓度为2-6wt%，改性透明质酸的浓度为2-4 wt %。
3.根据权利要求1所述的药物缓释水凝胶半嵌入式复合支架的制备方法，其特征在于：所述步骤B3中，所述生物引发剂为生物引发剂I2959和LAP中的至少一种，所述生物引发剂在水溶液的添加量为0.4-0.6wt%。
4.根据权利要求1所述的药物缓释水凝胶半嵌入式复合支架的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）具体为：采用48-52°C温度下的明胶溶液浸没步骤（1）所得的羟基磷灰石支架的下层孔洞，明胶溶液浸没7/12-3/4的羟基磷灰石支架高度，在2-8°C温度下，使明胶成固体胶状物，封住羟基磷灰石支架下层的孔洞，所述明胶溶液的浓度为13-17wt%。
5.根据权利要求1所述的一种药物缓释水凝胶半嵌入式复合支架的制备方法，其特征在于：所述步骤（4）中，借助模具在步骤（3）中的羟基磷灰石支架的上层注射步骤（2）中的预交联的药物缓释水凝胶溶液，在紫外光下交联9-11 min，紫外线强度为5.6-15.0 mW/cm2。
6.根据权利要求1所述的药物缓释水凝胶半嵌入式复合支架的制备方法，其特征在于：所述步骤（4）中，预交联的水凝胶溶液渗透进1/4-5/12高度的多孔羟基磷灰石支架中。
7.根据权利要求1所述的药物缓释水凝胶半嵌入式复合支架的制备方法，其特征在于：所述步骤（5）中，采用37-43℃的水清洗水凝胶半嵌入式复合支架，将封住支架的下层孔洞的明胶清除。
8.一种药物缓释水凝胶半嵌入式复合支架，其特征在于：所述药物缓释水凝胶半嵌入式复合支架由权利要求1-7任意一项所述的药物缓释水凝胶半嵌入式复合支架的制备方法制得。
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