CN112341395B - 一种微反应***及使用其连续制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的方法 - Google Patents

一种微反应***及使用其连续制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于制药工程技术领域，具体涉及一种微反应***及使用其连续制备2‑甲基‑4‑氨基‑5‑氨基甲基嘧啶的方法。本发明先用***改性雷尼镍催化剂并将改性后的雷尼镍催化剂填充于微通道反应器内，再将含2‑甲基‑4‑氨基‑5‑氰基嘧啶和碱剂的底物液与氢气同时输送到包括依次连通的微混合器和微通道反应器的微反应***内，进行连续催化氢化反应即得2‑甲基‑4‑氨基‑5‑氨基甲基嘧啶。与现有技术相比，本发明方法的反应时间仅几分钟，产物2‑甲基‑4‑氨基‑5‑氨基甲基嘧啶的收率大于99%，工艺过程连续，自动化程度高，时空产率高，且操作简便，无需反应液与催化剂的分离步骤，成本低，易于工业化生产。

Description

一种微反应***及使用其连续制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲 基嘧啶的方法
技术领域
本发明属于制药工程技术领域，具体涉及一种微反应***及使用其连续制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的方法。
背景技术
2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶（I）是合成维生素B1的重要中间体。
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE002
美国专利3689498、美国专利3792076、美国专利3853946、美国专利3901888、美国专利2820050、英国专利772256、德国专利2323845以及Todd和Bergel（J. Chem. Soc.,1937, 364）等均叙述了2-甲基-4-氨基-5-乙酰氨甲基嘧啶水解制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的方法。此法中，2-甲基-4-氨基-5-乙酰氨甲基嘧啶的合成路线长、工艺复杂，成本高且环境污染重，难以工业化应用。世界专利WO2012/075677、中国专利103261173和陈芬儿等（Org. Process. Res. Dev., 2012, 16, 57）均描述了2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶经催化氢化制备化合物（I）的方法。该法以价廉的氰乙酰胺为起始原料，先将氰乙酰胺原位脱水生成丙二腈，再与Vilsmeier试剂反应制得（二甲基胺亚甲基）丙二腈，继而与盐酸乙脒缩合制得2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶。此法原料易得且价廉、2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的合成路线短，但突出的缺点是2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶催化氢化的反应时间长，反应压力高，危险性大，能耗高，且工艺过程效率低。上述方法都在传统间歇式反应釜中进行。因此，基于现有制备方法存在的问题，开发一种反应时间短、能耗低、工艺过程效率高以及本质安全的连续化制备方法是本领域技术人员亟需解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的不足，而提供一种连续制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的方法，该方法的反应时间极大地缩短，工艺过程的自动化程度和效率显著提高，能耗大幅降低，安全性极大提升，易于工业化应用。
为实现上述目的，本发明的第一方面提供了一种使用微反应***连续制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的方法，所述微反应***包括依次连通的微混合器和微通道反应器，所述方法包括以下步骤：
（1）用***改性雷尼镍催化剂，并将改性后的雷尼镍催化剂填充于微通道反应器内；
（2）将含2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶和碱剂的底物液与氢气同时输送到微混合器内进行混合，流出微混合器的混合反应物料紧接着直接进入步骤（1）中所述的填充有用***改性后的雷尼镍催化剂的微通道反应器内，进行连续催化氢化反应；
（3）收集从所述微反应***流出的反应混合液，经分离纯化处理，得到目标产物2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶；
其中，所述2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶为式（I）所示的化合物，所述2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶为式（II）所示的化合物；反应式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
。
作为一种优选的技术方案，在步骤（1）中，所述“用***改性雷尼镍催化剂”具体包括以下步骤：
（A） 将雷尼镍分散在液体分散介质中，加入所述雷尼镍重量的0.5～30%的***溶液，在惰性气体保护下于10～75℃条件下搅拌10分钟到3小时，得到混合溶液；
（B） 滤出所述步骤（A）中的混合溶液中的固体，并用去离子水清洗数次后，即得所述改性后的雷尼镍催化剂，置于水中保存；
优选地，所述雷尼镍的粒度为20目以上；进一步优选地，使用60目以上的雷尼镍，其改性效果更好；
优选地，所述雷尼镍与所述液体分散介质的重量比为10～65%；进一步优选地，控制雷尼镍与液体分散介质的重量比在25～60%的范围内，其改性效果更佳；
优选地，所述液体分散介质为水，或者为单一的有机溶剂，或者为由水、一种或多种有机溶剂中的两种或两种以上的这样的液体组成的混合溶液；
优选地，所述有机溶剂为C1～C4的链烷醇，例如甲醇、乙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇、1, 2-丙二醇、1,3-丙二醇和1-丁醇中的一种；
优选地，所述液体分散介质可以为由任意质量比的水、一种或多种有机溶剂中的两种或两种以上的这样的液体组成的混合溶液；例如，所述液体分散介质可以为由任意质量比的水和甲醇组成的混合溶液，或者所述液体分散介质可以为由任意质量比的水和乙醇组成的混合溶液，或者所述液体分散介质可以为由任意质量比的乙醇和乙二醇组成的混合溶液；
优选地，所述惰性气体为氮气、氩气、氦气和氖气中的一种；
优选地，在步骤（A）中，改性温度条件控制在15～50℃范围效果更佳。
作为一种优选的技术方案，所述步骤（2）中的底物液为由2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶和碱剂溶于甲醇后制成的混合溶液；
优选地，所述碱剂可以是无机碱或有机碱；
优选地，所述无机碱是氨水或水合肼；
优选地，所述有机碱是甲胺、脲、乙胺、乙醇胺、乙二胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、丙胺、异丙胺、1, 3-丙二胺、1, 2-丙二胺、三丙胺 、三乙醇胺、丁胺、异丁胺、叔丁胺、三丁胺、己胺、辛胺、苯胺、苄胺、环己胺或吡啶中的一种。
作为一种优选的技术方案，在所述底物液中，2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶与碱剂的摩尔比为1：（1 ~ 10）；优选地，所述底物液中2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶与碱剂的摩尔比为1：（3 ~ 8），反应效果更好。
作为一种优选的技术方案，在步骤（2）中，调节输送到微混合器内的底物液与氢气的流量比，使得底物2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶与氢气的摩尔比为1：（0.95 ~ 1.4）；
所述微混合器内的温度控制在5 ~ 120 ℃；
所述微通道反应器内的温度控制在20 ~ 150 ℃；
所述底物液与氢气经微混合器混合后形成的混合反应物料在微通道反应器内的停留时间控制在0.1 ~ 15分钟。
作为一种优选的技术方案，所述微混合器为静态混合器、T型微混合器、Y型微混合器、同轴流动微混合器（coaxial flow micromixer）或流动聚焦微混合器（flow-focusingmicromixer）中的任一种。
作为一种优选的技术方案，所述微通道反应器是管式微通道反应器，或板式微通道反应器。
作为一种优选的技术方案，所述管式微通道反应器的内径为100微米 ~ 50毫米，优选为120微米 ~ 30毫米；或者，
所述板式微通道反应器的反应流体通道的水力直径为100微米 ~ 50毫米，优选为120微米 ~ 30毫米。
作为一种优选的技术方案，所述微反应***还包括进料泵、带流量控制器的气体质量流量计、冷凝器、气液分离器和背压阀，所述微混合器的一个入口与所述气体质量流量计连接，所述微混合器的另一个入口与所述进料泵连接，所述微混合器的出口与微通道反应器的入口连接，所述微通道反应器的出口与冷凝器的入口连接，所述冷凝器的出口与气液分离器的顶部第一接口连接，所述气液分离器的顶部第二接口接入氮气，用于给所述气液分离器提供压力，接入氮气的压力可调范围为0.1~2.5 Mpa，所述背压阀与所述气液分离器的顶部第三接口连接；所述背压阀的背压范围为0.1 ~ 2 Mpa；接入氮气的压力值要比背压阀设定的背压值大0.2~0.5 Mpa。
作为一种优选的技术方案，步骤（3）中，“收集从所述微反应***流出的反应混合液，经分离纯化处理，得到目标产物2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶”具体包括：收集从所述微反应***流出的反应混合液，经减压浓缩、干燥后得到目标产物2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。
本发明的第二方面提供了一种用于连续制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的微反应***，其包括进料泵、带流量控制器的气体质量流量计、微混合器、微通道反应器、冷凝器、气液分离器和背压阀；所述微混合器的一个入口与所述气体质量流量计连接，所述微混合器的另一个入口与进料泵连接，所述微混合器的出口与所述微通道反应器的入口连接，所述微通道反应器的出口与冷凝器的入口连接，所述冷凝器的出口与气液分离器的顶部第一接口连接，所述气液分离器的顶部第二接口接入氮气，用于给所述气液分离器提供压力，接入氮气的压力可调范围为0.1~2.5 Mpa，所述背压阀与所述气液分离器的顶部第三接口连接；所述背压阀的背压范围为0.1 ~ 2 Mpa；接入氮气的压力值要比背压阀设定的背压值大0.2~0.5 Mpa；
所述微通道反应器内填充有用***改性后的雷尼镍催化剂；
所述进料泵和气体质量流量计分别将含2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的底物液和氢气输送到微混合器内，底物液与氢气经微混合器混合后形成混合反应物料，流出微混合器的混合反应物料紧接着直接进入所述微通道反应器进行连续催化氢化反应，流出微通道反应器的混合物料接着进入冷凝器，于冷凝器内冷凝后，再进入气液分离器，废气经气液分离器顶部的第三接口和背压阀排出，反应混合液从所述气液分离器的底部出口导出并被收集，经分离纯化处理，得到目标产物2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶；
其中，所述2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶为式（I）所示的化合物，
Figure DEST_PATH_IMAGE006
，
所述2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶为式（II）所示的化合物，
Figure DEST_PATH_IMAGE008
；
优选地，所述微通道反应器是管式微通道反应器，或板式微通道反应器。
本发明有益效果：采用包括依次连通的微混合器和微通道反应器的微反应***进行2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的连续氢化反应制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的方法，相比现有的采用传统间歇反应釜的合成方法具有以下优势：
1. 实现从原料到产物的连续合成，工艺过程连续不间断进行，自动化程度高，中间无需外部干预，时空效率高，大幅减少操作工人数量和劳动强度，显著降低生产成本；
2. 2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的催化氢化反应在微通道反应器的反应流体通道内完成，反应流体通道总容积小，使得在线持液量小，反应过程本质安全；
3. 微通道反应器具有优异的传质传热和物料混合性能，使得2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的催化氢化的反应时间大大缩短，从传统间歇釜式反应的数小时缩短到几分钟的反应时间；
4. 基于微通道反应器的连续流工艺，无需反应液与催化剂的分离步骤，不但反应***可长时间连续运行，极大提高了工艺过程效率及时空产率，产物收率高（大于99%），还节省了间歇釜式反应工艺中的催化剂分离及多次重复使用的时间、经济及劳动力成本（间歇釜式反应工艺在反应完成后需要进行催化剂与反应液的分离，在每次重复使用催化剂时，都需要重新投料以及相应的复杂的反应操作工序）；
5. 反应过程的多相混合、传质与反应过程在微混合器和微通道反应器的反应流体通道内完成，无需搅拌装置，大幅减小工艺过程能耗。
附图说明
图1为本发明实施例所用的微反应***结构示意图。
图中标号： 1、氢气管路，2、反应液储罐，3、气体质量流量计，4、进料泵，5、微混合器，6、微通道反应器，7、催化剂，8、冷凝器，9、气液分离器，10、氮气管路，11、产物液储罐，12、背压阀。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例所用微反应***的结构如附图1所示，包括氢气管路1，反应液储罐2，气体质量流量计3，进料泵4，微混合器5，微通道反应器6，催化剂7，冷凝器8，气液分离器9，氮气管路10，产物液储罐11，背压阀12。
微混合器5的一个入口与气体质量流量计3连接，微混合器5的另一个入口与进料泵4连接，微混合器5的出口与微通道反应器6的入口连接，微通道反应器6的出口与冷凝器8的入口连接，冷凝器8的出口与气液分离器9的顶部第一接口连接，气液分离器9的顶部第二接口连接氮气管路10接入氮气，背压阀12与气液分离器9的顶部第三接口连接。
其工作过程为：
（A）用***改性雷尼镍催化剂，并将其填充于微通道反应器6内；配制含2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶和碱剂的底物液，并将其置于反应液储罐2内；
（B）用进料泵4和气体质量流量计3分别将含2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶和碱剂的底物液与氢气同时输送到微混合器5内，底物液与氢气经微混合器5混合后形成混合反应物料，流出微混合器5的混合反应物料紧接着直接进入所述微通道反应器6进行连续催化氢化反应，流出微通道反应器6的混合物料接着进入冷凝器8，于冷凝器8内冷凝后，再进入气液分离器9，废气经气液分离器9顶部的第三接口和背压阀12排出，反应混合液从气液分离器9的底部出口导出并被收集，经分离纯化处理，得到目标产物2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。
实施例1
1、改性雷尼镍催化剂的制备
将20～40目的雷尼镍40 g分散在100 g水中，加入雷尼镍重量的5%的***溶液，在氮气保护下于25℃搅拌2小时，之后过滤并用去离子水清洗三次，即制得改性雷尼镍催化剂，最后保存在水中。
2、催化氢化反应
将上述本实施例改性后的雷尼镍催化剂填充于管式微通道反应器（长度为20 cm,内径为1 cm）。取5 g氨水（25 wt.%）与200 ml甲醇混合配制成氨水的甲醇溶液，再将2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶（2 g, 0.015 mol）加入到上述氨水的甲醇溶液配制成底物液，然后将底物液与氢气分别同时输送到T型微混合器，T型微混合器内的温度控制为70 ℃，调节底物液与氢气的流量比使得底物2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶与氢气的摩尔比为1：1.1，底物液和氢气经T型微混合器混合后紧接着直接进入上述填充有改性后雷尼镍催化剂的管式微通道反应器（长度为20 cm, 内径为1 cm），填充改性后的雷尼镍催化剂后微通道反应器内的反应体积约2 ml，背压阀的背压值设定为1.6 Mpa，气液分离器接入氮气的压力调节为1.9 Mpa，微通道反应器内温度控制为100 ℃，反应时间约2分钟后，混合反应物料从微通道反应器出口流出，并经冷凝器冷凝、气液分离器分离气体组分后，于产物液收集罐收集，经浓缩、干燥后得类白色固体，经分析，底物2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶完全转化，产物2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶收率100%，纯度大于99%。
实施例2
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中改性雷尼镍催化剂的制备用的是60 ~ 80目的雷尼镍。本实施例中底物2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶完全转化，产物2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶收率100%，纯度大于99%。
实施例3
本实施例与实施例2相同，唯一不同之处是本实施例中催化氢化反应实验中，底物液与氢气经T型微混合器混合后形成的混合反应物料在微通道反应器中的反应时间约为1.2分钟。本实施例中底物2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶完全转化，产物2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶收率100%，纯度大于99%。
实施例4
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中改性雷尼镍催化剂的制备中是将改性温度条件控制在45℃。本实施例中底物2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶完全转化，产物2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶收率100%，纯度大于99%。
实施例5
本实施例与实施例4相同，唯一不同之处是本实施例中催化氢化反应实验中，底物液与氢气经T型微混合器混合后形成的混合反应物料在微通道反应器中的反应时间约为1.1分钟。本实施例中底物2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶完全转化，产物2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶收率100%，纯度大于99%。
实施例6
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中改性雷尼镍催化剂的制备中是加入雷尼镍重量的10%的***溶液。本实施例中底物2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶完全转化，产物2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶收率100%，纯度大于99%。
实施例7
本实施例与实施例6相同，唯一不同之处是本实施例中催化氢化反应实验中，底物液与氢气经T型微混合器混合后形成的混合反应物料在微通道反应器中的反应时间约为1.0分钟。本实施例中底物2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶完全转化，产物2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶收率100%，纯度大于99%。
实施例8
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中催化氢化反应实验中微混合器用的是Y型微混合器。本实施例中底物2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶完全转化，产物2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶收率100%，纯度大于99%。
实施例9
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中催化氢化反应实验中微混合器用的是同轴流动微混合器。本实施例中底物2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶完全转化，产物2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶收率100%，纯度大于99%。
实施例10
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中催化氢化反应实验中微混合器用的是流动聚焦微混合器。本实施例中底物2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶完全转化，产物2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶收率100%，纯度大于99%。
实施例11
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中催化氢化反应实验中微混合器内的温度控制为100 ℃。本实施例中底物2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶完全转化，产物2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶收率100%，纯度大于99%。
实施例12
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中催化氢化反应实验中微通道反应器内的温度控制为120 ℃。本实施例中底物2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶完全转化，产物2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶收率100%，纯度大于99%。
实施例13
本实施例与实施例12相同，唯一不同之处是本实施例中催化氢化反应实验中，底物液与氢气经T型微混合器混合后形成的混合反应物料在微通道反应器中的反应时间约为1.3分钟。本实施例中底物2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶完全转化，产物2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶收率100%，纯度大于99%。
实施例14
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中催化氢化反应实验中微通道反应器内的温度控制为70 ℃。本实施例中底物2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶转化86%，产物2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶收率86%，纯度为86%。
实施例15
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中催化氢化反应实验中微通道反应器的内径为5毫米。本实施例中底物2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶完全转化，产物2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶收率100%，纯度大于99%。
实施例16
本实施例与实施例15相同，唯一不同之处是本实施例中催化氢化反应实验中，底物液与氢气经T型微混合器混合后形成的混合反应物料在微通道反应器中的反应时间约为1.5分钟。本实施例中底物2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶完全转化，产物2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶收率100%，纯度大于99%。
实施例17
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中催化氢化反应实验中背压阀的背压值设定为1.0 Mpa，气液分离器接入氮气的压力调节为1.3 Mpa。本实施例中底物2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶转化92%，产物2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶收率92%，纯度大于92%。
实施例18
本实施例与实施例17相同，唯一不同之处是本实施例中催化氢化反应实验中，底物液与氢气经T型微混合器混合后形成的混合反应物料在微通道反应器中的反应时间约为10分钟。本实施例中底物2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶完全转化，产物2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶收率100%，纯度大于99%。
实施例19
1、改性雷尼镍催化剂的制备
将20～40目的雷尼镍40 g分散在100 g水中，加入雷尼镍重量的5%的***溶液，在氮气保护下于25℃搅拌2小时，之后过滤并用去离子水清洗三次，即制得改性雷尼镍催化剂，最后保存在水中。
2、催化氢化反应
将上述本实施例改性后的雷尼镍催化剂填充于管式微通道反应器（长度为20 cm,内径为1 cm）。取7.44 g三乙胺（0.0735 mol）与200 ml甲醇混合配制成氨水的甲醇溶液，再将2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶（2 g, 0.015 mol）加入到上述氨水的甲醇溶液配制成底物液，然后将底物液与氢气分别同时输送到T型微混合器，T型微混合器内的温度控制为70℃，调节底物液与氢气的流量比使得底物2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶与氢气的摩尔比为1：1.1，底物液和氢气经T型微混合器混合后紧接着直接进入上述填充有改性后雷尼镍催化剂的管式微通道反应器（长度为20 cm, 内径为1 cm），填充改性后的雷尼镍催化剂后微通道反应器内的反应体积约2 ml，背压阀的背压值设定为1.6 Mpa，气液分离器接入氮气的压力调节为1.9 Mpa，微通道反应器内温度控制为100 ℃，反应时间约2分钟后，混合反应物料从微通道反应器出口流出，并经冷凝器冷凝、气液分离器分离气体组分后，于产物液收集罐收集，经浓缩、干燥后得类白色固体，经分析，底物2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶完全转化，产物2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶收率100%，纯度大于99%。
实施例20
1、改性雷尼镍催化剂的制备
将20～40目的雷尼镍40 g分散在100 g水中，加入雷尼镍重量的5%的***溶液，在氮气保护下于25℃搅拌2小时，之后过滤并用去离子水清洗三次，即制得改性雷尼镍催化剂，最后保存在水中。
2、催化氢化反应
将上述本实施例改性后的雷尼镍催化剂填充于管式微通道反应器（长度为20 cm,内径为1 cm）。取4.34 g三甲胺（0.0735 mol）与200 ml甲醇混合配制成氨水的甲醇溶液，再将2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶（2 g, 0.015 mol）加入到上述氨水的甲醇溶液配制成底物液，然后将底物液与氢气分别同时输送到T型微混合器，T型微混合器内的温度控制为70℃，调节底物液与氢气的流量比使得底物2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶与氢气的摩尔比为1：1.1，底物液和氢气经T型微混合器混合后紧接着直接进入上述填充有改性后雷尼镍催化剂的管式微通道反应器（长度为20 cm, 内径为1 cm），填充改性后的雷尼镍催化剂后微通道反应器内的反应体积约2 ml，背压阀的背压值设定为1.6 Mpa，气液分离器接入氮气的压力调节为1.9 Mpa，微通道反应器内温度控制为100 ℃，反应时间约2分钟后，混合反应物料从微通道反应器出口流出，并经冷凝器冷凝、气液分离器分离气体组分后，于产物液收集罐收集，经浓缩、干燥后得类白色固体，经分析，底物2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶完全转化，产物2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶收率100%，纯度大于99%。
实施例21
1、改性雷尼镍催化剂的制备
将20～40目的雷尼镍40 g分散在100 g水中，加入雷尼镍重量的5%的***溶液，在氮气保护下于25℃搅拌2小时，之后过滤并用去离子水清洗三次，即制得改性雷尼镍催化剂，最后保存在水中。
2、催化氢化反应
将上述本实施例改性后的雷尼镍催化剂填充于管式微通道反应器（长度为20 cm,内径为1 cm）。取9.5 g三丁胺（0.0735 mol）与200 ml甲醇混合配制成氨水的甲醇溶液，再将2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶（2 g, 0.015 mol）加入到上述氨水的甲醇溶液配制成底物液，然后将底物液与氢气分别同时输送到T型微混合器，T型微混合器内的温度控制为70℃，调节底物液与氢气的流量比使得底物2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶与氢气的摩尔比为1：1.1，底物液和氢气经T型微混合器混合后紧接着直接进入上述填充有改性后雷尼镍催化剂的管式微通道反应器（长度为20 cm, 内径为1 cm），填充改性后的雷尼镍催化剂后微通道反应器内的反应体积约2 ml，背压阀的背压值设定为1.6 Mpa，气液分离器接入氮气的压力调节为1.9 Mpa，微通道反应器内温度控制为100 ℃，反应时间约2分钟后，混合反应物料从微通道反应器出口流出，并经冷凝器冷凝、气液分离器分离气体组分后，于产物液收集罐收集，经浓缩、干燥后得类白色固体，经分析，底物2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶完全转化，产物2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶收率100%，纯度大于99%。
实施例22
1、改性雷尼镍催化剂的制备
将20～40目的雷尼镍40 g分散在100 g水中，加入雷尼镍重量的5%的***溶液，在氮气保护下于25℃搅拌2小时，之后过滤并用去离子水清洗三次，即制得改性雷尼镍催化剂，最后保存在水中。
2、催化氢化反应
将上述本实施例改性后的雷尼镍催化剂填充于316L不锈钢板式微通道反应器的反应流体通道内，反应流体通道横截面的尺寸为400微米（宽）×600微米（深），水力直径为480微米，反应流体通道总长100毫米。所述板式微通道反应器是长为12厘米、宽为10厘米、高为3厘米的长方体，包括从上至下依次设置的第一温控介质层、反应层和第二温控介质层；第一温控介质层和第二温控介质层用于调节和控制反应层的温度，所述反应流体通道设于所述反应层。
取5 g氨水（25 wt.%）与200 ml甲醇混合配制成氨水的甲醇溶液，再将2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶（2 g, 0.015 mol）加入到上述氨水的甲醇溶液配制成底物液，然后将底物液与氢气分别同时输送到T型微混合器，T型微混合器内的温度控制为70 ℃，调节底物液与氢气的流量比使得底物2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶与氢气的摩尔比为1：1.1，底物液和氢气经T型微混合器混合后紧接着直接进入上述填充有改性后雷尼镍催化剂的管式微通道反应器（长度为20 cm, 内径为1 cm），填充改性后的雷尼镍催化剂后微通道反应器内的反应体积约2 ml，背压阀的背压值设定为1.6 Mpa，气液分离器接入氮气的压力调节为1.9Mpa，微通道反应器内温度控制为100 ℃，反应时间约2分钟后，混合反应物料从微通道反应器出口流出，并经冷凝器冷凝、气液分离器分离气体组分后，于产物液收集罐收集，经浓缩、干燥后得类白色固体，经分析，底物2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶完全转化，产物2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶收率100%，纯度大于99%。
实施例23
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中改性雷尼镍催化剂的制备是将20～40目的雷尼镍65 g分散在100 g水中。本实施例中底物2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶转化98%，产物2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶收率98%，纯度98%。
实施例24
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中催化氢化反应实验中，是取1.02 g氨水（25 wt.%）与200 ml甲醇混合配制成氨水的甲醇溶液，再将2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶（2 g, 0.015 mol）加入到上述氨水的甲醇溶液配制成底物液。本实施例中底物2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶转化95%，产物2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶收率95%，纯度95%。
实施例25
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中催化氢化反应实验中，是取10.2 g氨水（25 wt.%）与200 ml甲醇混合配制成氨水的甲醇溶液，再将2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶（2 g, 0.015 mol）加入到上述氨水的甲醇溶液配制成底物液。本实施例中底物2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶转化97%，产物2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶收率97%，纯度97%。
对比例1
本对比例采用传统间歇式反应釜制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶，具体制备方法如下：5 g氨水（25 wt.%）与200 ml甲醇混合配制成氨水的甲醇溶液，再将2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶（2 g, 0.015 mol）加入到上述氨水的甲醇溶液配制成底物液，之后将实施例1中改性的雷尼镍催化和底物液转移至反应釜中，在表压0.05 MPa下抽真空10分钟，用氮气在0.5 MPa下置换三次，再用氢气在0.5 MPa下置换三次，检漏，确认反应釜密封完好。打开氢气进气阀，调节釜内压力为1.6 MPa，升温至100℃后，调节搅拌转速为600 r/min。定时取样分析，反应3小时，反应底物2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的转化率约53%，反应6小时，反应底物2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的转化率约67%，反应9小时，反应底物2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的转化率约82%，反应15小时，反应底物2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的转化率约99%，产物2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的收率为98%，产品纯度96%。
对比例1和实施例1的投料比相同。通过比较发现，与传统间歇釜式合成方式相比，本发明采用微反应***连续制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶，反应时间极大缩短，产物收率高（大于99%），无需搅拌装置使得能耗大幅降低，且工艺过程连续进行，操作简便，自动化程度高，效率极大提高。此外，微反应连续流合成方式的在线持液量小，加上微通道反应器的优秀传质传热特性，使得工艺过程本质安全，有效解决传统间歇釜式合成方法催化加氢安全隐患大的问题。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (5)

1.一种使用微反应***连续制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的方法，其特征在于，
所述微反应***包括依次连通的微混合器和微通道反应器，所述微反应***还包括进料泵、带流量控制器的气体质量流量计、冷凝器、气液分离器和背压阀；所述微混合器的一个入口与所述气体质量流量计连接，所述微混合器的另一个入口与所述进料泵连接，所述微混合器的出口与微通道反应器的入口连接，所述微通道反应器的出口与冷凝器的入口连接，所述冷凝器的出口与气液分离器的顶部第一接口连接，所述气液分离器的顶部第二接口接入氮气，用于给所述气液分离器提供压力，接入氮气的压力可调范围为0.1~2.5Mpa，所述背压阀与所述气液分离器的顶部第三接口连接；所述背压阀的背压范围为0.1~2Mpa；接入氮气的压力值要比背压阀设定的背压值大0.2~0.5Mpa；
所述方法包括以下步骤：
（1）用***改性雷尼镍催化剂，并将改性后的雷尼镍催化剂填充于微通道反应器内；其中，所述“用***改性雷尼镍催化剂”具体包括以下步骤：
（A）将雷尼镍分散在液体分散介质中，加入所述雷尼镍重量的0.5~30%的***溶液，在惰性气体保护下于10~75℃条件下搅拌10分钟到3小时，得到混合溶液；
（B）滤出所述步骤（A）中的混合溶液中的固体，并用去离子水清洗数次后，即得所述改性后的雷尼镍催化剂，置于水中保存；
所述雷尼镍的粒度为20目以上；
所述雷尼镍与所述液体分散介质的重量比为10~65%；
所述液体分散介质为水，或者为单一的有机溶剂，或者为由水、一种或多种有机溶剂中的两种或两种以上的这样的液体组成的混合溶液；
所述有机溶剂为C1~C4的链烷醇；
所述惰性气体为氮气、氩气、氦气和氖气中的一种；
（2）将含2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶和碱剂的底物液与氢气同时输送到微混合器内进行混合，调节输送到微混合器内的底物液与氢气的流量比，使得底物2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶与氢气的摩尔比为1:(0.95~1.4)，流出微混合器的混合反应物料紧接着直接进入步骤(1)中所述的填充有用***改性后的雷尼镍催化剂的微通道反应器内，进行连续催化氢化反应；其中，
底物液为由2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶和碱剂溶于甲醇后制成的混合溶液；
所述碱剂是无机碱或有机碱；
所述无机碱是氨水或水合肼：
所述有机碱是甲胺、脲、乙胺、乙醇胺、乙二胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、丙胺、异丙胺、1,3-丙二胺、1,2-丙二胺、三丙胺、三乙醇胺、丁胺、异丁胺、叔丁胺、三丁胺、己胺、辛胺、苯胺、苄胺、环己胺或吡啶中的一种；
在所述底物液中，2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶与碱剂的摩尔比为1:(1~10)；
所述微混合器内的温度控制在5~120℃；所述微通道反应器内的温度控制在20~150℃；
所述底物液与氢气经微混合器混合后的混合反应物料在微通道反应器内的停留时间控制在0.1~15分钟；
（3）收集从所述微反应***流出的反应混合液，经分离纯化处理，得到目标产物2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶；
其中，所述2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶为式(I)所示的化合物，所述2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶为式(II)所示的化合物；反应式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇和1-丁醇中的一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述微混合器为静态混合器、T型微混合器、Y型微混合器、同轴流动微混合器或流动聚焦微混合器中的任一种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述微通道反应器是管式微通道反应器，或板式微通道反应器；
所述管式微通道反应器的内径为100微米~50毫米；或者，
所述板式微通道反应器的反应流体通道的水力直径为100微米50毫米。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述液体分散介质为由任意质量比的水和甲醇组成的混合溶液，或者所述液体分散介质为由任意质量比的水和乙醇组成的混合溶液，或者所述液体分散介质为由任意质量比的乙醇和乙二醇组成的混合溶液。
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