CN112316199B - 一种改性羧甲基壳聚糖微球及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种改性羧甲基壳聚糖微球及其制备方法和应用，首先制备聚(N‑丙烯酰牛磺酸)，然后将其加入到羧甲基壳聚糖溶液中形成混合溶液，最后通过悬浮交联法制备羧甲基壳聚糖与聚(N‑丙烯酰牛磺酸)互穿网络微球。通过本发明提供的制备方法，聚(N‑丙烯酰牛磺酸)由单体N‑丙烯酰牛磺酸聚合而成，磺酸基密度较高，在聚(N‑丙烯酰牛磺酸)的结构单元中，侧链的磺酸基团所带负电荷与带正电荷的药物分子具有相互作用，将该基团引入到栓塞微球中，可以显著提高微球对抗癌药物盐酸阿霉素的载药率。

Description

一种改性羧甲基壳聚糖微球及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域，具体涉及一种改性羧甲基壳聚糖微球及其制备方法和应用。
背景技术
栓塞微球在介入疗法中可用于***后期疾病，将载药栓塞微球导向肿瘤组织周围的动脉血管中，不仅阻断对肿瘤组织的营养供给，同时释放抗肿瘤药物，随着肿瘤组织中抗癌药物浓度的升高，对肿瘤生长起到抑制作用。
栓塞微球包括降解型和不可降解型两种，不可降解型栓塞微球主要有PVA微球、乙基纤维素微球等，微球对病变组织起到永久阻塞的作用。可降解型栓塞微球有明胶微球、白蛋白微球、聚乳酸微球和壳聚糖微球等，其优点是：在栓塞血管的同时自身也在降解，将所包覆药物缓慢地释放出来，起到了药物控释作用；降解过程中，微球的粒径会变小，可以进入直径更小的血管进行栓塞。
壳聚糖具有无毒和良好的生物相容性质，可被体内多种生物酶降解，降解产物无毒且能被生物体吸收，是已经被证明了的适宜的药物缓释载体。
羧甲基壳聚糖是壳聚糖经羧甲基化反应后的一类壳聚糖衍生物。壳聚糖经羧甲基化改性后，降低了分子内的氢键作用，羧甲基壳聚糖与壳聚糖相比具有更强的水溶性和与重金属的鳌合作用，能形成膜、凝胶、海绵、微球等多种形态，羧甲基壳聚糖可作为生物医用材料，应用于伤口贴、包扎带、人工骨和人工皮肤以及酶的固定化载体等方面。由于羧甲基壳聚糖独特的理化特性及良好的生物相容性，是一种理想的缓释控释药物载体。
生物可降解高分子材料具有无毒、安全、生物相容性好等优异性能.由于其在体内可降解吸收的特点，在药物控释载体、组织工程支架材料等领域具有广泛的应用前景.用此类材料制备成微球，在医疗上用于介入疗法具有重大的理论和实际意义.
但是用单一的羧甲基壳聚糖为原料制备载药微球尚有缺陷，主要是缺乏合适的载药基团，羧甲基壳聚糖中的羧基是弱电离基团，与正电荷药物作用力不强，因此药物负载率偏低，药物易突释，限制了其应用与发展。为了解决上述问题，需要开发新的生物相容性好的栓塞微球，提高载药率，从而有利于提高治疗效果。
发明内容
为了克服目前栓塞微球的缺点，本发明首先制备聚(N-丙烯酰牛磺酸)，然后将其加入到羧甲基壳聚糖溶液中，形成混合溶液，最后通过悬浮交联法制备羧甲基壳聚糖与聚(N-丙烯酰牛磺酸)互穿网络栓塞微球。牛磺酸分子中的磺酸基团呈强电离性，所带负电荷与带正电荷的药物分子具有相互作用，将该基团引入到栓塞微球中，可以提高微球对带正电荷的抗癌药物盐酸阿霉素的载药率。同时由于磺酸基团亲水性极强，加入到羧甲基壳聚糖中，在一定程度上降低了体系在水溶液中的粘度，有利于聚合物溶液在有机相中分散成微球型，为实现高浓度条件下制备微球提供便利。
为了实现上述目的，首先，本发明一种改性羧甲基壳聚糖微球的制备方法，包括以下步骤：
(1)在装有回流装置的三口烧瓶中，将N-丙烯酰牛磺酸溶于去离子水配成溶液，再加入过硫酸钾，搅拌20分钟，氮气保护，先升温到65℃反应4小时，再升温到70℃反应2小时，用无水乙醇沉淀并洗涤聚合物，真空恒温干燥直至恒重，得到聚(N-丙烯酰牛磺酸)。
所述N-丙烯酰牛磺酸的溶液浓度为18～25Wt％；
所述过硫酸钾的用量占N-丙烯酰牛磺酸重量的2.0～3.5Wt％。
(2)将羧甲基壳聚糖溶于去离子水制备溶液，再将步骤(1)所得聚(N-丙烯酰牛磺酸)添加到该溶液中，搅拌溶解得混合溶液。
(3)在装有机械搅拌装置的三口烧瓶中加入液体石蜡，并向其中加入乳化剂，搅拌30分钟后，再将步骤(2)所得混合溶液加入，机械搅拌6小时，控制搅拌速度为400转/分，再缓慢滴加浓度为10wt％的戊二醛溶液，室温反应3小时；用无水乙醇破乳，过滤分出微球，用无水乙醇清洗微球三次，真空干燥后得改性羧甲基壳聚糖微球。
进一步地，所述步骤(1)中，N-丙烯酰牛磺酸的溶液浓度为18～25Wt％。
进一步地，所述步骤(1)中，过硫酸钾的用量占N-丙烯酰牛磺酸重量的2.0～3.5Wt％。
进一步地，所述步骤(1)中，羧甲基壳聚糖的浓度为3～5wt％；
进一步地，所述步骤(1)中，羧甲基壳聚糖与聚(N-丙烯酰牛磺酸)的重量比为1:0.6～1.4。
进一步地，所述步骤(3)中，乳化剂为十二烷基二甲基甜菜碱、十四烷基二甲基甜菜碱、十六烷基二甲基甜菜碱或十八烷基二甲基甜菜碱中的一种。
进一步地，所述步骤(3)中，戊二醛溶液的体积为液体石蜡体积的2～4％。
进一步地，所述步骤(3)中，所得混合溶液与液体石蜡的体积比为1：4～6。
另外，本发明还提供了一种改性羧甲基壳聚糖微球，是由上述改性羧甲基壳聚糖微球的制备方法制得的。
最后，本发明还提供上述改性羧甲基壳聚糖微球的应用，具体包括以下步骤：称取该微球50mg，放入20～25mL浓度为2mg/mL的盐酸阿霉素溶液中，反应4h后过滤微球并用去离子水冲洗微球表面，再将冲洗液合并到盐酸阿霉素溶液中，然后用紫外分光光度计检测溶液在483.0nm处的吸光度，计算微球的载药率；微球经过55℃恒温干燥24小时后，得到载药栓塞微球。
有益效果：
1.聚(N-丙烯酰牛磺酸)由单体N-丙烯酰牛磺酸聚合而成，磺酸基密度较高，在聚(N-丙烯酰牛磺酸)的结构单元中，侧链的磺酸基团呈强电离性，所带负电荷与带正电荷的药物分子具有相互作用，将该基团引入到栓塞微球中，可以提高微球对抗癌药物盐酸阿霉素的载药率。
2.羧甲基壳聚糖与聚(N-丙烯酰牛磺酸)形成了互穿网络结构，使组分分布更加均匀，有利于微球的结构稳定。
3.所选材料无毒、安全、生物相容性好，羧甲基壳聚糖可体内生物降解吸收，安全性好。
附图说明
图1改性羧甲基壳聚糖微球合成路线。
图2改性羧甲基壳聚糖微球的形貌观察；a，CCS/NAT-1；b，CCS/NAT-2；c，CCS/NAT-3；d，CCS/NAT-5。
图3改性羧甲基壳聚糖微球CCS/NAT-1的红外光谱图。
具体实施方式
以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，并不局限于本发明的应用范围。
实施例1
1)在装有回流装置的250mL三口烧瓶中，将20克N-丙烯酰牛磺酸溶于80mL去离子水配成溶液，再加入过硫酸钾0.6克，搅拌20分钟，氮气保护，先升温到65℃反应4小时，再升温到70℃反应2小时，用无水乙醇沉淀并洗涤聚合物，真空恒温干燥直至恒重，得到聚(N-丙烯酰牛磺酸)；
2)在100mL烧杯中，将2.0克羧甲基壳聚糖溶于50mL去离子水，再将步骤1)所得聚(N-丙烯酰牛磺酸)1.2克添加到该溶液中，搅拌溶解得混合溶液；
3)在装有机械搅拌装置的500mL三口烧瓶中加入液体石蜡200mL，并向其中加入乳化剂十二烷基二甲基甜菜碱3g，搅拌30分钟后，再将步骤2)所得混合溶液倒入，机械搅拌6小时，控制搅拌速度为400转/分，再缓慢滴加6.0mL浓度为10wt％的戊二醛溶液，室温反应3小时；用无水乙醇破乳，过滤分出微球，用无水乙醇清洗微球三次，真空干燥后即得改性羧甲基壳聚糖微球，样品标记为：CCS/NAT-1，制备过程如图1所示。
实施例2
步骤1)、3)与实施例1相同；但是在步骤2)中，改变聚(N-丙烯酰牛磺酸)的量为1.6克，其余操作条件一样，得到改性羧甲基壳聚糖微球，样品标记为：CCS/NAT-2。
实施例3
步骤1)、3)与实施例1相同；但是在步骤2)中，改变聚(N-丙烯酰牛磺酸)的量为2.0克，其余操作条件一样，得到改性羧甲基壳聚糖微球，样品标记为：CCS/NAT-3。
实施例4
步骤1)、3)与实施例1相同；但是在步骤2)中，改变聚(N-丙烯酰牛磺酸)的量为2.4克，其余操作条件一样，得到改性羧甲基壳聚糖微球，样品标记为：CCS/NAT-4。
实施例5
步骤1)、3)与实施例1相同；但是在步骤2)中，改变聚(N-丙烯酰牛磺酸)的量为2.8克，其余操作条件一样，得到改性羧甲基壳聚糖微球，样品标记为：CCS/NAT-5。
实施例6
步骤1)、2)与实施例1相同；但是在步骤3)中，将3克十二烷基二甲基甜菜碱改变为3.4克十八烷基二甲基甜菜碱，其余操作条件一样，得到改性羧甲基壳聚糖微球，样品标记为：CCS/NAT-6。
表1改性羧甲基壳聚糖微球制备及药物负载
Figure BDA0002779821700000051
说明：CCS:羧甲基壳聚糖；NAT:聚(N-丙烯酰牛磺酸)；DDB:十二烷基二甲基甜菜碱；ODB:十八烷基二甲基甜菜碱。
实施例7微球形貌观察
取湿态下样品于载玻片上，调节光学显微镜的放大倍数，使得视野中有尽可能多的微球，选取合适的视野范围拍照，观察微球形貌。图2结果显示：微球外观呈现淡黄色，形状呈规整圆形，彼此之间无粘连。微球直径分布在250～500微米之间。总体上，随着微球组分中聚(N-丙烯酰牛磺酸)含量的增加，微球平均直径增加。
实施例8载药栓塞微球的制备
按实施例1所述方法制备一种改性羧甲基壳聚糖微球，称取该微球50mg，放入25mL浓度为2mg/mL的盐酸阿霉素溶液中，反应4h后过滤微球并用去离子水冲洗微球表面，冲洗液合并到盐酸阿霉素溶液中，用紫外分光光度计检测溶液在483.0nm处的吸光度,计算微球的载药率。微球经过55℃恒温干燥24小时后，得到载药栓塞微球。
按照下列公式计算微球的载药率(LR)：
Figure BDA0002779821700000061
式中WD：微球中药物的质量，mg；
WS：微球的质量，mg
由表1看到：改性羧甲基壳聚糖微球对于阿霉素的载药率最高可达43.1％，载药速度较快，具有高载药率和载药速度来自两个原因：一是微球中引入了磺酸基团，增加了离子交换载药方式，直接提高了载药率；二是聚(N-丙烯酰牛磺酸)链段破坏了CCS链段结构之间的规整排列，增加了微球内部微孔和通道，有利于药物分子的扩散进入到微球内部，同时微球内部结构的改善也提高了物理方式载药效率，多种因素的协同效应提高了载药率和载药速度。
实施例9微球的红外光谱表征
以CCS/NAT-1为代表，测试了改性羧甲基壳聚糖微球的红外光谱图。将所制备的微球干燥，采用全反射傅立叶红外对其进行表征，扫描范围为4000～500cm-1。由图3结果发现：在1740cm-1处出现了较强的羰基伸缩振动峰，在3100cm-1和3200cm-1之间出现了宽峰，属于CCS中的羧基和羟基重叠的特征吸收峰；在1100cm、620cm出现的吸收峰较明显，是磺酸基团的特征峰；在1633cm-1处为O＝C的酰胺Ⅰ带，1537cm-1处为NH的弯曲振动和C-N剪切振动之间耦合造成酰胺Ⅱ带，证明了聚(N-丙烯酰牛磺酸)中酰胺键的存在。
实施例10微球的元素分析
将样品产物冷冻干燥后，采用元素分析仪检测该产物中硫元素的含量。分析结果见表1，由此看出：样品中都含有硫元素，而且其含量随着制备时NAT的比例提高而增加，这是因为硫元素来自于聚(N-丙烯酰牛磺酸)。

Claims (10)

1.一种改性羧甲基壳聚糖微球的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
(1)在装有回流装置的三口烧瓶中，将N-丙烯酰牛磺酸溶于去离子水配成溶液，再加入过硫酸钾，搅拌20分钟，氮气保护，先升温到65℃反应4小时，再升温到70℃反应2小时，用无水乙醇沉淀并洗涤聚合物，真空恒温干燥直至恒重，得到聚(N-丙烯酰牛磺酸)；
(2)将羧甲基壳聚糖溶于去离子水制备溶液，再将步骤1)所得聚(N-丙烯酰牛磺酸)添加到该溶液中，搅拌溶解得混合溶液；
(3)在装有机械搅拌装置的三口烧瓶中加入液体石蜡，并向其中加入乳化剂，搅拌30分钟后，再将步骤2)所得混合溶液加入，机械搅拌6小时，控制搅拌速度为400转/分，再缓慢滴加浓度为10wt％的戊二醛溶液，室温反应3小时；用无水乙醇破乳，过滤分出微球，用无水乙醇清洗微球三次，真空干燥后得改性羧甲基壳聚糖微球。
2.如权利要求1所述一种改性羧甲基壳聚糖微球的制备方法，其特征是在步骤(1)中，所述N-丙烯酰牛磺酸的溶液浓度为18～25Wt％。
3.如权利要求1所述一种改性羧甲基壳聚糖微球的制备方法，其特征是在步骤(1)中，所述过硫酸钾的用量占N-丙烯酰牛磺酸重量的2.0～3.5Wt％。
4.如权利要求1所述一种改性羧甲基壳聚糖微球的制备方法，其特征是在步骤(2)，所述羧甲基壳聚糖的浓度为3～5wt％。
5.如权利要求1所述一种改性羧甲基壳聚糖微球的制备方法，其特征是在步骤(2)中，所述羧甲基壳聚糖与聚(N-丙烯酰牛磺酸)的重量比为1:0.6～1.4。
6.如权利要求1所述一种改性羧甲基壳聚糖微球的制备方法，其特征是在步骤(3)中，所述所得混合溶液与液体石蜡的体积比为1：4～6。
7.如权利要求1所述一种改性羧甲基壳聚糖微球的制备方法，其特征是在步骤(3)中，所述戊二醛溶液的体积为液体石蜡体积的2～4％。
8.如权利要求1所述一种改性羧甲基壳聚糖微球的制备方法，其特征是在步骤(3)中，所述乳化剂为十二烷基二甲基甜菜碱、十四烷基二甲基甜菜碱、十六烷基二甲基甜菜碱或十八烷基二甲基甜菜碱中之一。
9.一种改性羧甲基壳聚糖微球，其特征在于，是由如权利要求1～8任一项所述的制备方法制得的。
10.一种如权利要求9所述的改性羧甲基壳聚糖微球的应用，其特征在于，具体包括以下步骤：称取该微球50mg，放入20～25mL浓度为2mg/mL的盐酸阿霉素溶液中，反应4h后过滤微球并用去离子水冲洗微球表面，冲洗液合并到盐酸阿霉素溶液中，用紫外分光光度计检测溶液在483.0nm处的吸光度，计算微球的载药率；微球经过55℃恒温干燥24小时后，得到载药栓塞微球。
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