CN112294824B

CN112294824B - 雷公藤红素在制备治疗复杂难治性抑郁的药物中的应用

Info

Publication number: CN112294824B
Application number: CN201910706700.5A
Authority: CN
Inventors: 朱春燕; 杨俊�; 吴红艳; 林娜
Original assignee: Institute of Materia Medica of CAMS
Current assignee: Institute of Materia Medica of CAMS
Priority date: 2019-08-01
Filing date: 2019-08-01
Publication date: 2021-11-19
Anticipated expiration: 2039-08-01
Also published as: CN112294824A

Abstract

本申请涉及一种雷公藤红素在制备治疗复杂难治性抑郁的药物中的应用。复杂难治性抑郁是一种难治性慢性精神障碍，至今缺乏安全有效的临床干预手段。雷公藤红素具有毒性低、安全性高的特点，本申请首次公开雷公藤红素具有治疗诸如神经病理性疼痛、代谢综合征等重大慢性疾病所并发的复杂性抑郁的、确切而显著的疗效。

Description

雷公藤红素在制备治疗复杂难治性抑郁的药物中的应用

技术领域

本申请涉及一种雷公藤红素的新制药用途，特别是在制备治疗复杂难治性抑郁药物中的制药用途。

背景技术

抑郁症是一种涉及遗传、环境、心理、生理等诸多复杂因素的难治性精神疾病。目前，抑郁症正困扰着全球约3.22亿的人口。在我国，抑郁症的患病率约为4.2％，并作为神经病理性疼痛、代谢综合症(包括糖尿病)、心脑血管疾病、癌症等重大疾病的常见并发症或危险因素，严重影响国民身心健康，是我国致残、致贫的重大精神疾病。一线抗抑郁药的设计，主要瞄准抑郁病理中起到关键作用的五羟色胺、乙酰胆碱等神经递质的再摄取及受体的活性等。但现实中，由于病因、病程复杂，单纯性抑郁的治疗本身就面临着药不对症、不良反应严重、复燃率高等诸多瓶颈问题。

进一步地，在神经病理性疼痛、代谢综合症患者中，抑郁与这些器质性疾病之间有着更复杂的恶性循环。抑郁与上述器质性疾病共同发生、相互影响、病理复杂化、病程延续化(常规足量足疗程治疗不应答)直至最终形成复杂难治性抑郁。此时，瞄准经典抑郁病理靶点设计的传统药物，或因具有加重器质性疾病的风险、或与复杂性抑郁的病理机制不相符，而陷入药物失效而副反应增高的风险。同时，诸如代谢综合症、神经病理性疼痛等慢性难治性疾病的患者，本身就具有血压、血糖、心脑血管疾病风险等诸多用药禁忌，使得对于抗抑郁药的选择更为局限、停药风险更为严峻。

神经病理性疼痛是一种涉及痛觉感知及认知的、严重危害患者身心健康的慢性难治性疼痛。流行病学研究显示，约50％的神经病理性疼痛患者长期忍受着抑郁、焦虑及睡眠障碍的困扰。现代病理学研究也显示，抑郁、认知障碍及疼痛的形成具有相同的解剖及分子基础，抑郁是神经病理性疼痛的内在核心症状，需要有效的治疗。而现有一线镇痛药物及抗抑郁药在神经病理性疼痛患者中的药效非常局限，同时因严重药物副反应的影响，约50％的患者面临着无药可医的困境。

肥胖是代谢综合症最主要的危险因素及贯穿疾病发展始终的核心症状。同时，中、西医研究均显示，肥胖与抑郁密切相关。过度肥胖症和糖尿病常与空间认知障碍、情感障碍性疾病如抑郁及焦虑、血管性痴呆等精神神经疾病合并发生。肥胖本身就是抑郁的危险因素，而抑郁症患者罹患肥胖及代谢综合症的比例远高于常人。更进一步地，肥胖-抑郁的共病导致临床用药的困境。临床治疗抑郁、肥胖的首要目的及原则是缓解症状、预防或控制并发症、改善生活质量。而在代谢综合症-抑郁共病的患者中，肥胖与抑郁的治疗面临着相互对立的处境，现有抑郁及肥胖治疗的副作用集中体现在对伴随症状的加重，这违背了治疗的目的及原则。一项针对抗抑郁药不良效果的研究显示，抑郁药的使用具有加重患者肥胖程度或肥胖症患病风险的效果。相类似地，肥胖本身被证明对抗抑郁药的药效具有抑制作用，而多类肥胖治疗药物也因为增加抑郁风险被迫退市或被FDA警告谨慎使用。2008年上市的减肥类制剂-内***素1型受体拮抗剂Rimonabant具有良好的减肥、增加胰岛素敏感性及改善脂质代谢紊乱的效果，但上市后不久，就因有增加抑郁、焦虑和***倾向的副作用迫退出市场。而多巴胺D1/D5受体拮抗剂Ecopipam也因增加抑郁***风险被迫停止临床研发。而抗抑郁一线药物中，增加体重也是严重的副反应之一。选择性五羟色胺重摄取抑制剂和三环类抗抑郁药物的长期使用可以明显增加体重，同时伴随患II型糖尿病的风险加倍。最近的数据显示，即使对减肥最为有效的手术疗法也会增加***的风险。

综上所述，当抑郁与诸如慢性疼痛、代谢综合症等慢性疾病共同发生、相互影响、病理复杂化、并称延续化直至最终形成复杂难治性抑郁时，现有治疗方案被证明难以达到预期效果。而根据共病的实际需求及问题，是新药的研发目标。

雷公藤红素(Celastrol，Cel)是从中药雷公藤中分离的有效成分，具有抗炎、免疫抑制及抗肿瘤活性，被广泛应用于类风湿关节炎的治疗。越来越多的研究显示，在阿尔兹海默症及糖尿病所诱发的视神经退行性疾病中，雷公藤红素具有效缓解神经免疫、缓解氧化应激，以保护脑、视神经元的效果。但是，尚无雷公藤红素在诸如中枢性疼痛中具有镇痛效果的报道。2015年，Umut Ozcan团队对1000余种内质网调控药物进行筛选，发现雷公藤红素具有显著的抑制摄食欲望、减重及降低代谢综合症核心指标的作用，而下丘脑的白介素1受体1(Interleukin 1 receptor,type 1,IL1R1)证明是其缓解瘦素抵抗的关键靶点。然而，上述研究均是从神经免疫的角度，对雷公藤红素的中枢作用进行阐述。尚无研究显示雷公藤具有调控中枢神经递质、改善神经元兴奋性及可塑性、改善脑核团功能性网络等抑郁核心病机的报告，更无雷公藤红素在情绪改善作用中的报道。

CN101311187A提及雷公藤红素长链醇酯在抑郁症中的应用。然而该申请的实施例仅记载了雷公藤红素长链醇酯抑制肿瘤细胞的相关实验。而对雷公藤红素长链醇酯治疗抑郁的推论仅建立于雷公藤红素所公知的抗炎免疫特性上，并做出了雷公藤红素长链醇酯对诸多神经免疫相关的疾病均有效的不切合实际的推论，将雷公藤红素列为“百病齐治”的神药。然而，抑郁，尤其是并发性抑郁具有尤为复杂的病理机制。虽然大量研究揭示了神经免疫在抑郁中的重要作用，但是对抑郁相关的神经免疫异常的描述，限定在特定模型、动物种属中的特定脑神经核团、病理阶段、脑免疫细胞类型、炎症因子种类等，研究内容的描述均十分谨慎且确切。目前，对于雷公藤红素的研究尚处于起步阶段，未有研究显示雷公藤红素进入脑的组织分布、时间点、细胞类型、暴露剂量等药代动力学特征满足“干预脑神经免疫以缓解抑郁”的低线要求，甚至有雷公藤红素提高下丘脑IL1R1水平等相矛盾的报道。而对于抑郁的治疗，最公认的证据是药物对脑内特定核团内五羟色胺等神经递质的调控、对脑功能性神经网络投射的改善。而目前，尚无任何雷公藤红素改善上述抑郁经典病理改变的报道。因此，业内人员基于现有雷公藤红素有限的抗炎免疫特征，无法预期并确认其对抑郁的干预效果。

CN107115346A公开了雷公藤红素对二肽基肽酶IV(Dipeptidyl peptidase IV,DDP-IV)的抑制作用，并将此列为DDP-IV干预糖尿病及肥胖的重要证据，并进一步推论其在包括精神***症、焦虑症及双向抑郁中的药效。但是，现有对临床患者及动物的研究均显示，DDP-IV表达量及活性的降低，与焦虑-抑郁，而非抗抑郁具有相关性。在焦虑-抑郁的动物模型中，对DDP-IV表达量的下调甚至作为模型构建的常规手段。因此，基于雷公藤红素抑制DDP-IV活性的事实，业内人员无法做出其有助于缓解双向抑郁的推论。

雷公藤红素C(6)衍生化研究及组织蛋白酶B活化的新型支链连接体研究，唐开勇，《华东师范大学》，公开了多种雷公藤红素的前药，其以母核为结构母核，在体内以雷公藤红素为活性形式，如NST001或NST001A。

发明内容

本发明的目的是提供雷公藤红素在制备治疗复杂难治性抑郁的药物中的应用。为雷公藤红素开发一种第二药用用途，为治疗复杂难治性抑郁提供一种相较现有一线药物具有优势的药物选择。

第一方面，本发明提供一种化合物在制备治疗复杂难治性抑郁的药物中的应用，其中，所述化合物为：

A)：雷公藤红素，

B)：雷公藤红素的前药，或

C)：A)或B)药学上可接受的盐。

其中，所述的前药为NST001或NST001A。

其中，所述药学上可接受的盐为与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸和/或天冬氨酸反应而获得的盐。

第二方面，本发明提供一种生产原料在制备治疗复杂难治性抑郁的药物中的应用，其中，所述生产原料为雷公藤红素的生产原料，优选为雷公藤红素的原料药、中草药药材、生物合成载体或其组合，进一步优选为中药雷公藤。

第三方面，本发明提供一种组合物在制备治疗复杂难治性抑郁的药物中的应用，其中，所述组合物包含由所述的化合物，和所述的生产原料所组成的组中的一种或多种的组合。

本发明中，所述复杂难治性抑郁为重大慢性疾病所并发的抑郁，其临床表现包括但不限于快感缺失、心境低落、思维减缓、意志活动减退、认知功能损害中的一种或多种。

其中，所述重大慢性疾病为神经病理性疼痛。

其中，所述重大慢性疾病为代谢综合征；优选为肥胖，或糖尿病。

本发明中，所述药物的剂型为口服剂、栓剂、注射剂、涂敷剂；优选为脂质体制剂、纳米颗粒制剂、固体分散剂、自乳化剂、经皮给药剂、β-环糊精包合物、磷脂复合物。

本发明中，所述药物包含一种或多种药学可接受的载体、助剂和/或辅料。

本发明具有以下有益效果：

1)相较现有针对复杂难治性抑郁的一线药物，雷公藤红素能够在缓解代谢综合症、神经病理性疼痛主要核心症状的同时，发挥缓解抑郁的共治效果。

2)避免多种一线药物联用产生的药物之间的反应及用药禁忌，从而提高患者的依从性。

3)效果确定且显著，起效时间短，用药周期短。

4)拓展了雷公藤红素药用用途，其提取、制备技术基础成熟。

5)雷公藤红素可获自中草药，制备成本低廉，可为患者减轻经济负担。

附图说明

图1雷公藤红素改善高脂饲养小鼠的代谢及情绪障碍。(A)小鼠体重，(B)小鼠白色脂肪质量/总体重的比例，棕色脂肪质量/总体重的比例，(C)小鼠每日进食量，及葡萄糖耐受，(D)小鼠分别在悬尾及强迫游泳检测中的停止挣扎时间，(E)小鼠白色体脂率、棕色体脂率、悬尾停止挣扎时间、血糖(糖耐受检测中30min时间点血糖值)与体重的回归分析。

图2雷公藤红素改善高脂饲养小鼠脑生化指标及神经投射。(A)TPH2-BDNF荧光双标检测，示意图及统计图；(B)杏仁核谷氨酸能神经元投射追踪，示意图及统计图。

图3雷公藤红素改善脊神经结扎小鼠的机械痛、焦虑及抑郁症状。(A)机械痛检测，Von Frey机械痛阈值检测；(B)抑郁检测，分别为强迫游泳及悬尾实验；(C)焦虑行为检测，旷场实验。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实验例1：雷公藤红素在代谢综合症经典模型(Diets Induced Obesity,DIO)小鼠中对抑郁的缓解效果

1、实验动物

SPF级8周成年雄性C57/BL6小鼠，体重24-26g,由北京市维通利华实验动物技术有限公司提供，动物合格证编号SYXK-2019-0003。

2、实验分组

小鼠在适应环境4天后，称量体重，并进行强迫游泳检测及悬尾检测，剔除体重低于23克，旷场实验中心场停留时间少于15秒，强迫游泳试验中不动时间超过160秒，或悬尾检测不动时间在50-100秒以外的个体，而后随机分组，即普通饲料组，高脂饲料组、及雷公藤红素高-中-低剂量组，每次平行实验中的每组大于8只。

3、小鼠高脂诱导模型(DIO)的建立方法

本申请采用高脂饲料诱导(DIO)方法，制备代谢综合症并发抑郁模型小鼠。选择DIO小鼠模型的理由在于其具有显著的糖脂代谢异常，且长期DIO诱导后小鼠具有显著的抑郁行为及抑郁样病理改变。

具体方法如下：普通饲料组给予足量普通饲料及饮水，其余组均给予足量高脂饲料及饮水。每日称量体重及食量，并补足换新饲料。10周后，待高脂饲料喂养组与普通饲料组相比，进食总热量、体重、空腹血糖、葡萄糖耐受、情绪等指标出现显著差异，即造模成功，开始给药。

4、给药方法

所有小鼠均在每天上午9:00进行灌胃，连续14天。其中，雷公藤红素高、中、低剂量组分别以2、1、0.5mg/kg的剂量计算，均用150μL的超纯水溶解，灌胃给药；其余组以等量的超纯水灌胃。

5、空腹血糖及葡萄糖耐受检测

于实验当天上午7：00-13:00禁食(但不禁水)6小时，之后以Roche血糖试纸测试空腹血糖。之后以10％葡萄糖水灌胃，每30g体重灌胃10mL。在灌胃后15min、30min、60min、90min、120min以Roche血糖试纸测试血糖数值并记录。

6、强迫游泳检测：抑郁行为

实验当天，将小鼠放入深度高于16cm，温度为20℃的有限空间中，进行6分钟强迫游泳实验，并记录后4分钟内，小鼠停止挣扎的总时长。该时长越长表示抑郁程度越重。

7、悬尾检测：抑郁行为

将小鼠尾部尖端2cm处以胶带固定，悬挂于检测箱内。总计悬挂时间为6分钟，记录后4分钟内，小鼠停止挣扎的总时长。该时长越长表示抑郁程度越重。

8、荧光双标检测：抑郁病理性评价

在D14天灌胃后4小时，对小鼠进行异氟烷气体麻醉、多聚甲醛灌流、脑组织分离及18μm冰冻切片的制备。之后，进行脑源神经营养因子(BDNF)-五羟色胺能神经元标志物(TPH2)荧光双标染色，以Image J软件统计单位面积内双标阳性细胞数目。

为追踪杏仁核谷氨酸能神经元的投射，在DIO模型构造前，将小鼠以异氟烷进行气体麻醉后，固定于脑立体定位仪器，向杏仁核中央核显微注射CAMKII启动子调控的红色荧光蛋白(dTomato)过表达的AAV病毒。之后，依照上述方式造模、灌胃。在D14天灌胃后4小时，对小鼠进行异氟烷气体麻醉、多聚甲醛灌流、脑组织分离及18μm冰冻切片的制备，对细胞核进行Dapi染色。以Image J软件统计各个脑神经和团内阳性细胞数。

9、实验结果

9.1DIO模型具有显著的代谢-抑郁共病

DIO模型组与普通饲料组小鼠相比，体重显著增高(图1A)，并具有以白色体脂率升高、棕色体脂率降低为代表的脂代谢异常(图1B)，具有以空腹血糖升高、糖耐受降低为代表的糖代谢异常(图1C)，并伴发以悬尾、强迫游泳实验中停止挣扎时间延长为标志的抑郁样行为(图1D)、以五羟色胺能神经元标记物TPH2-脑源神经营养因子BDNF双标神经元数目减少的抑郁特征性病理变化(图2A)、以杏仁核谷氨酸能神经元向海马CA3区投射异常减少的抑郁特征性神经投射异常(图2B)。

9.2雷公藤红素剂量依赖性地改善DIO模型的代谢-抑郁共病

经过低-中-高剂量(0.5-1-2mg/kg)雷公藤红素灌胃给药14天后，与DIO小鼠相比，给药组小鼠体重(图1A)、摄食量(图1C)等肥胖指标；以白色体脂率、棕色体脂率为代表的脂代谢异常(图1B)；以空腹血糖升高、糖耐受降低为代表的糖代谢异常(图1C)；以悬尾、强迫游泳实验中停止挣扎时间延长为标志的抑郁行为(图1D)均呈剂量依赖性改善。并且，模型小鼠体重、体脂、糖耐受、抑郁等代谢-情绪的改善，均与体重的降低密切相关(图1E)。

9.3雷公藤红素改善DIO小鼠抑郁相关的生化指标

从生化角度，抑郁症典型的生化指标-五羟色胺能神经元异常降低的方面，评价DIO小鼠的抑郁症状及雷公藤红素的干预效果。对脑神经核团的TPH2(无羟色胺能神经元标志物)-BDNF(脑源神经营养因子)双标染色显示，高剂量的雷公藤红素被证明显著改善了DIO导致的杏仁核、中缝背核TPH2(无羟色胺能神经元标志物)-BDNF(脑源神经营养因子)双标神经元的异常减少(图2A)。

9.4雷公藤红素影响DIO小鼠抑郁相关的神经元投射

从神经功能的角度，中脑边缘***神经投射网络异常的方面，评价DIO小鼠的抑郁症状及雷公藤红素的干预效果。通过向杏仁核中央核注射CAMKII(谷氨酸能神经元特异启动子)-dTomato(红色荧光蛋白)过表达病毒的方式，继续追踪DIO对杏仁核谷氨酸能神经元投射的影响及雷公藤红素的干预效果。结果显示，雷公藤红素显著改善了DIO导致的杏仁核谷氨酸能神经元向海马CA3投射的异常减少(图2B)。

以上结果表明，雷公藤红素对肥胖，以及肥胖导致的糖脂代谢紊乱、抑郁均有良好的改善效果。

实验例2：雷公藤红素在神经病理性疼痛经典(Spinal cord Ligation,SNL)模型小鼠中对抑郁的效果

1、实验动物

SPF级8周成年雄性C57/BL6小鼠，体重24-26g,由北京市维通利华实验动物技术有限公司提供，动物合格证编号SYXK-2019-0002.

2、实验分组

小鼠在适应环境4天后，称量体重，并进行旷场检测、强迫游泳检测及悬尾检测，剔除体重低于23克，旷场实验中心场停留时间小于15秒，强迫游泳不动时间超过160秒，或悬尾检测不动时间在50-100秒以外的个体，而后随机分组，即假手术组，SNL模型组、及雷公藤红素低-中-高组，每次平行实验中的每组大于8只。

3、小鼠神经病理性疼痛模型的建立方法

本申请采用脊神经结扎的方法(SNL)制备小鼠神经病理性疼痛模型。选择小鼠SNL模型的理由在于其为公认较好的神经病理性疼痛模型，其痛觉症状稳定，个体差异小，诱发抑郁症状也较稳定。

具体方法如下：模型组合用药组以戊巴比妥钠麻醉，解剖镜下暴露第六腰椎横突，将横突剪去，分离第6、5、4脊神经，以6号眼科线对第5脊神经进行结扎，术后缝合。假手术组在以异氟烷气体麻醉后，仅暴露第六腰椎横突，将横突剪去，分离第6、5、4脊神经，直接术后缝合。观察所有小鼠术后行动状态，剔除运动行为受损个体。

4、给药方法

造模/假手术操作当日记为D0。于D1-17进行灌胃。分别地，雷公藤红素低、中、高组以5、10、20mg/kg的剂量灌胃，所用药液体积控制为150μL；假手术组和SNL模型组的给药时间及途径同用药组，以等体积的溶剂载体替代药液。

5、机械痛阈检测

以Von Frey法进行机械痛阈值检测。有感探针压力越高表示痛阈越高，机械痛敏症状越轻。

6、强迫游泳检测：抑郁行为

实验当天，将小鼠放入深度高于16cm,温度为20℃的有限空间中，进行6分钟强迫游泳实验，并记录后4分钟内，小鼠停止挣扎的总时长。该时长越长表示抑郁程度越重。

7、悬尾检测：抑郁行为

8、旷场检测：焦虑行为

准备底面四边长50cm,高30cm的正方形纯黑色旷场检测箱，在底面标记距箱壁20cm的边长30cm的正方形中心区域。将小鼠头朝箱壁的方向，放入旷场检测箱，记录4分钟内，小鼠在中心区域停留的总时长。该时长越长表示焦虑程度越轻。

9、实验结果

9.1SNL模型具有显著的神经病理性疼痛-抑郁共病

SNL模型组相对于假手术组机械痛阈值显著降低，且在D0-D16的检测期内维持该低阈值，证明神经病理性疼痛模型造模成功(图3A)。在造模的D17天，强迫游泳及悬尾实验中，SNL模型组与假手术组小鼠相比，停止挣扎时间均显著增加(图3B)，显示出抑郁样症状，证明神经病理性疼痛模型并发抑郁。在造模的D17天，旷场实验中，SNL模型组与假手术组小鼠相比，中心场停留时间显著降低(图3C)，显示出焦虑样症状，证明神经病理性疼痛模型并发焦虑。

9.2雷公藤红素剂量依赖性地改善小鼠机械痛敏，缓解神经病理性疼痛

在给药1.5小时的检测结果中，与SNL模型组相比，高剂量雷公藤红素在造模后D4、D7、D10、D13、D16均显示出显著的镇痛效果；中剂量雷公藤红素在造模后D10、D13、D16均显示出显著的镇痛效果；高剂量的镇痛效果显著高于中剂量，且线性回归分析的结果显示，雷公藤红素的镇痛效果与剂量具有线性回归关系(R²＝0.6646,p<0.0001)，即雷公藤红素的镇痛效果具有剂量依赖性(图3A)。

9.3雷公藤红素剂量依赖性地改善神经病理性疼痛共病的抑郁症状

在强迫游泳实验中，雷公藤红素给药后，中、高剂量组小鼠与SNL模型组相比，强迫游泳停止挣扎时间显著降低，高剂量组甚至已恢复至假手术组类似水平；在悬尾实验中，雷公藤红素低、中、高剂量组与SNL模型组相比，悬尾实验停止挣扎时间均显著降低。将雷公藤红素剂量与强迫游泳、悬尾停止挣扎时间进行线性回归分析后，结果显示雷公藤红素的抗抑郁效果与剂量具有相关性(R²＝0.2797,p<0.001)，即雷公藤红素的抗抑郁效果具有剂量依赖性(图3B)。

9.4雷公藤红素剂量依赖性地改善神经病理性疼痛共病的焦虑症状

在旷场检测实验中，雷公藤红素中、高剂量组小鼠与SNL模型组相比，中心场停留时间显著增加。将雷公藤红素剂量与中心场停留时间进行线性回归分析后，结果显示雷公藤红素的抗焦虑效果与剂量具有相关性(R²＝0.5294.p<0.0001)，即雷公藤红素的抗焦虑效果具有剂量依赖性(图3C)。

综上，实施例1在代谢综合症经典模型-高脂饲料诱导(DIO)小鼠中，证实了雷公藤红素具有改善代谢异常及抑郁情绪、调控杏仁核内五羟色胺含量及杏仁核谷氨酸能神经元投射模式等抑郁核心病机的确切效果。实施例2在神经病理性疼痛经典模型-脊神经结扎(SNL)小鼠中，证实了雷公藤红素具有缓解机械痛敏、焦虑及抑郁情绪的确切效果。以上实施例证明了雷公藤红素具有缓解复杂难治性抑郁的效果，能够用于制备相关药物。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims

1.雷公藤红素或其药学上可接受的盐作为唯一组分在制备治疗复杂难治性抑郁的药物中的应用，其中，所述复杂难治性抑郁为肥胖或者神经病理性疼痛所并发的抑郁，其临床表现包括但不限于快感缺失、心境低落、思维减缓、意志活动减退、认知功能损害中的一种或多种。

2.如权利要求1所述的的应用，其特征在于，所述药学上可接受的盐为与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸和/或天冬氨酸反应而获得的盐。

3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为口服剂、栓剂、注射剂、涂敷剂。

4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为脂质体制剂、纳米颗粒制剂、固体分散剂、自乳化剂、经皮给药剂、β-环糊精包合物、磷脂复合物。

5.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物包含一种或多种药学可接受的载体、助剂和/或辅料。