CN112263678B - 一种免疫-光动力协同治疗的稀土-Mxene二维材料及其制备方法和应用 - Google Patents

一种免疫-光动力协同治疗的稀土-Mxene二维材料及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

一种免疫‑光动力协同治疗的稀土‑Mxene二维材料的制备方法，（1）首先，使用HCL+LiF对Ti3AlC2进行刻蚀制备出多层的Ti3C2；（2）同时，使用水热法合成NaYF4：Yb、Tm上转换纳米粒子UCNPs，Tm3+上转换纳米粒子UCNPs在近红外光NIR激发下会发出紫外光；（3）最后，多层的Ti3C2和UCNPs在静电吸附的作用下合成UCNPs@Ti3C2复合材料。本发明所选用的二维材料Ti3C2具有较窄的带隙，因而具有较大的光吸收范围，对入射光的利用率较高。同时，Ti3C2具有对紫外光吸收的能力，它可以结合UCNPs而对其发射光作出响应。本发明结合UCNPs上转换纳米粒子，因而可以利用近红外激发光的优点。本发明在光动力的基础上结合了免疫治疗，比单独的光动力治疗效果更好。

Description

一种免疫-光动力协同治疗的稀土-Mxene二维材料及其制备 方法和应用
技术领域
本发明涉及MXene材料技术领域，具体涉及一种免疫-光动力协同治疗的稀土-Mxene二维材料及其制备方法和应用。
背景技术
近年来，光动力疗法PDT作为一种新的肿瘤治疗方法，与传统治疗方法相比有许多优点：无创、副作用小、治疗时间短、靶点定位准确和可重复治疗。而肿瘤免疫治疗也是继传统的手术、化疗和放疗之后的一种新的肿瘤治疗方法。由于其特异性高、疗效显著，引起了学者们的关注。光动力治疗和免疫治疗都属于癌症治疗新的有效手段，但目前将光动力治疗和免疫治疗结合使用，以对癌细胞产生协同治疗的还没有出现。2011年，MXene材料一经发现，就成为了二维材料中一个新兴的热点研究对象。其成员Ti3C2具有优良的电子传导率和良好的亲水性，而成为了作为新型PDT光敏剂的可能。其超薄的二维结构对Ti3C2结合高性能的上转换成像探针UCNP非常有利，且无毒性。因此，结合NIR激发上转换纳米粒子的优良特性，本发明研究了一种免疫-光动力协同治疗的稀土-Mxene二维材料的免疫-光动力探针，它具有制备简单、负载能力强、毒性低的特点，并具备高光动力效率和高抗癌疗效的能力。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中的缺点而提供一种免疫-光动力协同治疗的稀土-Mxene二维材料，它具有制备简单、负载能力强、毒性低的特点。
本发明的另一目的是提供上述免疫-光动力协同治疗的稀土-Mxene二维材料的制备方法。
本发明的另一目的是提供上述免疫-光动力协同治疗的稀土-Mxene二维材料的应用。
为解决本发明的技术问题采用如下技术方案：
一种免疫-光动力协同治疗的稀土-Mxene二维材料，所述稀土-Mxene二维材料为UCNPs@Ti3C2。
上述免疫-光动力协同治疗的稀土-Mxene二维材料的制备方法，具体方法如下：（1）首先，使用HCL+LiF对Ti3AlC2进行刻蚀制备出多层的Ti3C2；（2）同时，使用水热法合成NaYF4：Yb、Tm上转换纳米粒子UCNPs，Tm3+上转换纳米粒子UCNPs在近红外光NIR激发下会发出紫外光；（3）最后，多层的Ti3C2和UCNPs在静电吸附的作用下合成UCNPs@Ti3C2复合材料。
所述使用HCL+LiF对Ti3AlC2进行刻蚀制备出多层的Ti3C2的具体做法为：准备20ml的9 mol/L 的HCl，然后在搅拌下加入2 g LiF和2 g Ti3AlC2蚀刻，其中蚀刻过程需在35-37℃下进行24小时，之后用超纯水离心清洗直到溶液的pH值升至6.5-7.5，再用超纯水将蚀刻后的Ti3AlC2溶液稀释成300 mL的溶液，并缓慢充入氮气保持55-65分钟，最后将离心后的产物冻干，得到所需的多层Ti3C2。
将20 mg的多层Ti3C2溶于4 mL乙醇中，并超声55-65分钟而得到更薄的Ti3C2，以备后续使用。
所述使用水热法合成NaYF4：Yb、Tm上转换纳米粒子UCNPs的具体方法为：先将0.2978 mg的EDTA溶于15 mL超纯水中，搅拌至澄清后滴入0.8 mmol Re(NO3)3混合溶液，其中Y:Yb:Tm的摩尔比为70:30:0.5，搅拌55-65分钟小时后，加入12 mL的0.8 mol/L NaF，再搅拌55-65分钟后，将混合溶液转移到反应器中，在175-185 ℃的烘箱中水热反应合成115-125分钟，冷却后，经2-3次离心清洗和55-65 ℃干燥得到最终的UCNPs产物，此制备的掺Tm3+上转换纳米粒子UCNPs在近红外光NIR激发下会发出紫外光。
所述UCNPs@Ti3C2复合材料合成方法为：将80 mg PAA溶于4 mL去离子水中，然后加入10 mg的UCNPs，并搅拌6 h，2-3次离心除去多余的PAA后，可得到PAA改性的UCNPs，再将UCNPs-PAA溶于4 mL乙醇溶液中，并加入1 mL 的APTES搅拌175-185分钟，离心后可得到带正电的UCNPs-PAA-APTES，最后将UCNPs-PAA-APTES加入到之前准备好的Ti3C2溶液中，在静电吸附的作用下，搅拌175-185分钟后离心可得到复合光敏剂UCNPs@Ti3C2。
上述免疫-光动力协同治疗的稀土-Mxene二维材料的应用，使用抗PD-L1单克隆抗体和UCNPs@Ti3C2复合光动力在抗癌方面的协同治疗。协同治疗方法具体方法为：先静脉注入50 μL的抗PD-L1抗体，然后在肿瘤部位注入50 μL的1 mg/mL UCNPs@Ti3C2，接着使用980nm激光在肿瘤部位照射8-12 分钟，每两天治疗一次。
本发明的优势效果在于：1、本发明所选用的二维材料Ti3C2具有较窄的带隙，因而具有较大的光吸收范围，对入射光的利用率较高。同时，Ti3C2具有对紫外光吸收的能力，它可以结合UCNPs而对其发射光作出响应。2、本发明所选用的二维材料Ti3C2具有丰富的原子缺陷，因而有较大的负载密度，可以实现对UCNPs较好的附载。3、本发明所选用的Ti3C2由于是二维的超薄片状材料，因而毒性较小，适合在生物医疗领域应用。4、本发明中结合了UCNPs上转换纳米粒子，因而可以利用近红外激发光的优点，即更深的生物穿透度、不会产生生物自发荧光、荧光成像信噪比高。5、本发明在光动力的基础上结合了免疫治疗，通过抗PD-L1抗体参与的治疗，证明了免疫治疗与光动力的协同治疗，比单独的光动力治疗效果更好：在实验中，与空白组相比，单独光动力的治疗作用可以在一段时间内抑制住肿瘤的生长，但是后期肿瘤生长有反弹的现象；而免疫治疗协同光动力的治疗非常有效果，在10天的治疗周期内，小鼠的肿瘤尺寸持续减小。这是因为，首先注入的抗PD-L1抗体能够与肿瘤细胞表面的PD-L1结合，使后者失去迷惑T细胞的能力，从而让T细胞能够正常识别癌细胞并进行攻击，从而在第一阶段抑制癌细胞的生长。接着，注入肿瘤部位的UCNPs@Ti3C2光敏剂，在NIR激发光下产生的ROS活性氧能够进一步杀死已经被抑制住的癌细胞，从而达到更高的治疗效果。
附图说明
图1为本发明UCNPs@Ti3C2TEM图；
图2为本发明不同浓度的UCNPs@Ti3C2共同培养过后的4T1细胞活性图；
图3为本发明注射浓度为500 μg/mL的UCNPs@Ti3C2后980 nm激光照射不同时间的4T1细胞活性图；
图4为空白组、光动力治疗组、免疫协同光动力治疗组的十天内小鼠体重变化和肿瘤治疗效果图；
图5为本发明UCNPs@Ti3C2的细胞学及活体实验示意图。
具体实施方式
实施例1
一种免疫-光动力协同治疗的稀土-Mxene二维材料的制备方法，其具体方法为：上述UCNPs@Ti3C2的制备方法为：首先，使用HCL+LiF对Ti3AlC2进行刻蚀制备出多层的Ti3C2，具体做法为：准备20 ml的HCl（9 mol/L），然后在搅拌下加入2 g LiF和2 g Ti3AlC2，以防止反应剧烈而引起过度放热。此蚀刻过程需在35℃下进行整整24小时。之后，用超纯水离心清洗，直到溶液的pH值升至7.5。再用超纯水将蚀刻后的Ti3AlC2溶液稀释成300 mL的溶液，并充入氮气保持55分钟。最后将离心后的产物冻干，得到所需的Ti3C2。乙醇能较好的保护Ti3C2不被氧化，因此，需要将20 mg的多层Ti3C2溶于4 mL乙醇中，并超声1 h而得到更薄的Ti3C2，以备后续使用；其中超声的功率为200W。
同时，使用水热法合成NaYF4：Yb、Tm上转换纳米粒子UCNPs：先将0.2978 mg的EDTA溶于15 mL去超纯水中，搅拌至澄清后滴入0.8 mmol Re(NO3)3混合溶液摩尔比为（Y:Yb:TM=70:30:0.5）中继续搅拌。搅拌65分钟后，加入12 mL NaF（0.8 mol/L）。再搅拌65分钟后，将混合溶液转移到50 mL反应器中，并在180℃的烘箱中水热合成反应125分钟，冷却后，经2次离心清洗和65℃干燥得到最终的UCNPs产物。此制备的掺Tm3+上转换纳米粒子UCNPs在近红外光NIR激发下会发出紫外光。最后，合成UCNPs@Ti3C2复合材料：首先，将80 mg PAA溶于4mL去离子水中。然后加入10 mg的UCNPs，并搅拌6h。多次离心除去多余的PAA后，可得到PAA改性的UCNPs。再将UCNPs-PAA溶于4 mL乙醇溶液中，并加入1 mL 的APTES搅拌185分钟，离心后可得到带正电的UCNPs-PAA-APTES。最后，将UCNPs-PAA-APTES加入到之前准备好的Ti3C2溶液中，在静电吸附的作用下，搅拌185分钟后离心可得到复合光敏剂UCNPs@Ti3C2（如图1所示）。
实施例2
一种免疫-光动力协同治疗的稀土-Mxene二维材料的制备方法，其具体方法为：
上述UCNPs@Ti3C2的制备方法为：首先，使用HCL+LiF对Ti3AlC2进行刻蚀制备出多层的Ti3C2，具体做法为：准备20 ml的HCl（9 mol/L），然后在搅拌下加入2 g LiF和2 gTi3AlC2，以防止反应剧烈而引起过度放热。此蚀刻过程需在37℃下进行整整24小时。之后，用超纯水离心清洗，直到溶液的pH值升至6.5。再用超纯水将蚀刻后的Ti3AlC2溶液稀释成300 mL的溶液，并充入氮气保持65分钟。最后将离心后的产物冻干，得到所需的Ti3C2。乙醇能较好的保护Ti3C2不被氧化，因此，需要将20 mg的多层Ti3C2溶于4 mL乙醇中，并超声55分钟而得到更薄的Ti3C2，以备后续使用；其中超声的功率为200W。
同时，使用水热法合成NaYF4：Yb、Tm上转换纳米粒子UCNPs：先将0.2978 mg的EDTA溶于15 mL去超纯水中，搅拌至澄清后滴入0.8 mmol Re(NO3)3混合溶液摩尔比为（Y:Yb:TM=70:30:0.5）中继续搅拌，搅拌55分钟后，加入12 mL NaF（0.8 mol/L）。再搅拌55分钟后，将混合溶液转移到50 mL反应器中，并在180℃的烘箱中水热合成反应125分钟。冷却后，经3次离心清洗和55℃干燥得到最终的UCNPs产物。此制备的掺Tm3+上转换纳米粒子UCNPs在近红外光NIR激发下会发出紫外光。最后，合成UCNPs@Ti3C2复合材料：首先，将80 mg PAA溶于4mL去离子水中。然后加入10 mg的UCNPs，并搅拌6 h。多次离心除去多余的PAA后，可得到PAA改性的UCNPs。再将UCNPs-PAA溶于4 mL乙醇溶液中，并加入1 mL 的APTES搅拌175分钟，离心后可得到带正电的UCNPs-PAA-APTES。最后，将UCNPs-PAA-APTES加入到之前准备好的Ti3C2溶液中，在静电吸附的作用下，搅拌175分钟后离心可得到复合光敏剂UCNPs@Ti3C2。
上述免疫-光动力协同治疗的稀土-Mxene二维材料的应用，其具体方法为：准备右后肢种有4T1细胞肿瘤的小鼠，将其固定在操作台上，先静脉注入50 μL的抗PD-L1抗体，然后在肿瘤部位注入50 μL的1 mg/mL UCNPs@Ti3C2，然后使用980 nm激光在肿瘤部位照射8-10 分钟，每两天治疗一次。并记录小鼠体重和肿瘤大小的变化，一至两周之间即可观察出明显的治疗效果。如图4所示，可以观察到，体重方面，十天内所有小鼠无太大变化；而治疗效果方面，对照组的肿瘤不受控制的增长，单独的光动力治疗前期有一定的抑制效果，后期肿瘤的生长有反弹现象，而免疫协同光动力治疗组的治疗效果非常好，小鼠的肿瘤尺寸呈持续下降趋势。
其中使用980 nm激光器做激发源头的原因是，980 nm激光对生物组织的穿透深度深，不会带来生物体的自发荧光，因而成像的信号更好且光敏剂接收到的入射光更多。
对Ti3C2超声的主要目的是，为了利用超声的声子能量，将原本多层的Ti3C2剥离开来，从而获得单层的、更薄的二维Ti3C2片状材料。更薄的Ti3C2意味着，可以降低其毒性、可以增加其表面积而获得更大的负载空间，可以提升其对入射光的吸收效率。
本平台选择UCNPs作为中间体的原因是，UCNPs作为发展和应用已经非常成熟的光学纳米材料，具有化学物理稳定性较好、发射光光谱窄且光色较纯、反斯托克斯位移大、荧光寿命长这些优点。因而非常适合作为光敏剂的复合材料。
UCNPs@Ti3C2的细胞学实验（如图5 所示）：
（1）初始阶段，全部过程在光学平台上进行，准备相同浓度的UCNPs@Ti3C2和UCNPs，并使用荧光仪获取在980 nm激光下两者的上转换荧光强度，确定Ti3C2对UCNPs紫外发射光的吸收能力。
（2）检测阶段，全部过程在光学平台上进行，制备1 M 的DPBF乙醇溶液，然后将2mL UCNPs@Ti3C2（0.4 mg/mL）水溶液滴加到石英比色皿中。然后，整个测试过程需要在黑暗的环境中进行。接下来，向比色皿中加入36 μL的DPBF溶液，并使用980 nm激光照射比色皿，促使UCNPs@Ti3C2产生活性氧。最后，用可见-紫外分光光度计测定比色皿中溶液在照射0-10分钟的吸收光谱。以此吸收光谱的特征峰强度变化，来评估当前光动力探针产生ROS的能力。
（3）离体验证阶段，全部过程在细胞室超净间进行。先将细胞在96孔板上置于培养箱中培养12 小时，再向每个孔中加入浓度为500 μg/mL的UCNPs@Ti3C2共同培养4 h，然后用PBS清洗培养板数次，去除多余的混合物。继每孔加入100 μL新培养基后，将细胞分为6组，用980 nm激光分别光照0、2、4、6、8 min。随后，测定细胞存活率，验证当前UCNPs@Ti3C2在细胞PDT治疗中的效果，如图3中所示，随激光照射时间的增长，细胞的生存率持续下降，表现出了UCNPs@Ti3C2很好的光动力治疗效果。

Claims (2)

1.一种免疫-光动力协同治疗的稀土-Mxene二维材料，所述稀土-Mxene二维材料为UCNPs@Ti3C2；上述一种免疫-光动力协同治疗的稀土-Mxene二维材料的制备方法，其特征在于具体方法如下：（1）首先，使用HCL+LiF对Ti3AlC2进行刻蚀制备出多层的Ti3C2；将20 mg的多层Ti3C2溶于4 mL乙醇中，并超声55-65分钟而得到更薄的Ti3C2，以备后续使用；（2）同时，使用水热法合成NaYF4：Yb、Tm上转换纳米粒子UCNPs，Tm3+上转换纳米粒子UCNPs在近红外光NIR激发下会发出紫外光；（3）最后，将80 mg PAA溶于4 mL去离子水中，然后加入10 mg的UCNPs，并搅拌6 h，2-3次离心除去多余的PAA后，可得到PAA改性的UCNPs，再将UCNPs-PAA溶于4 mL乙醇溶液中，并加入1 mL 的APTES搅拌175-185分钟，离心后可得到带正电的UCNPs-PAA-APTES，将UCNPs-PAA-APTES加入到之前准备好的多层的Ti3C2中，在静电吸附的作用下，搅拌175-185分钟后离心可得到复合光敏剂UCNPs@Ti3C2；
多层的Ti3C2的具体做法为：准备20 ml的9 mol/L 的HCl，然后在搅拌下加入2 g LiF和2 g Ti3AlC2蚀刻，其中蚀刻过程需在35-37℃下进行24小时，之后用超纯水离心清洗直到溶液的pH值升至6.5-7.5，再用超纯水将蚀刻后的Ti3AlC2溶液稀释成300 mL的溶液，并缓慢充入氮气保持55-65分钟，最后将离心后的产物冻干，得到所需的多层Ti3C2。
2.根据权利要求1所述的一种免疫-光动力协同治疗的稀土-Mxene二维材料的制备方法，其特征在于所述使用水热法合成NaYF4：Yb、Tm上转换纳米粒子UCNPs的具体方法为：先将0.2978 mg的EDTA溶于15 mL超纯水中，搅拌至澄清后滴入0.8 mmol Re(NO3)3混合溶液，其中Y:Yb:Tm的摩尔比为70:30:0.5，搅拌55-65分钟小时后，加入12 mL的0.8 mol/L NaF，再搅拌55-65分钟后，将混合溶液转移到反应器中，在175-185 ℃的烘箱中水热反应合成115-125分钟，冷却后，经2-3次离心清洗和55-65 ℃干燥得到最终的UCNPs产物，此制备的掺Tm3+上转换纳米粒子UCNPs在近红外光NIR激发下会发出紫外光。
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