CN112203695A - 用基于铂的试剂和抗组织因子抗体-药物偶联物的组合治疗癌症的方法 - Google Patents

用基于铂的试剂和抗组织因子抗体-药物偶联物的组合治疗癌症的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了基于铂的试剂(例如，卡铂)和结合组织因子(TF)的抗体‑药物偶联物(例如，替索土单抗维多汀)的组合以及它们在治疗癌症如膀胱癌和***的方法中的用途。本发明还提供了组合物和试剂盒，其包含基于铂的试剂(例如，卡铂)和结合TF的抗体‑药物偶联物(例如，替索土单抗维多汀)，用于治疗癌症，如膀胱癌和***。

Description

用基于铂的试剂和抗组织因子抗体-药物偶联物的组合治疗 癌症的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年3月21日提交的美国临时申请号62/646,256和2018年10月31日提交的美国临时申请号62/753,730的优先权，其各自内容通过引用其全部内容纳入本文。
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技术领域
本发明涉及用基于铂的试剂和抗组织因子(抗TF)抗体-药物偶联物的组合治疗癌症(如膀胱癌和***)的方法。
背景
组织因子(TF)，也称为促凝血酶原激酶、因子III或CD142，是存在于内皮下组织、血小板和白细胞中的一种蛋白质，是从酶原凝血酶原开始形成凝血酶所必需的。凝血酶的形成最终导致血液凝结。TF使细胞能够启动凝血级联反应，并且其作为凝血因子VIIa(FVIIa)(一种丝氨酸蛋白酶)的高亲和力受体。所得的复合物提供催化事件，该催化事件负责通过特定的有限蛋白水解作用来启动凝血蛋白酶级联反应。与这些蛋白酶级联反应的作为无功能的前体进行循环的其他辅助因子不同，TF是一种高效的引发剂，当在细胞表面表达时，它是完全功能性的。
TF是丝氨酸蛋白酶因子VIIa(FVIIa)的细胞表面受体。FVIIa与TF的结合启动细胞内的信号传导过程，所述信号传导功能在血管生成中起作用。血管生成是生长和发育以及伤口愈合中的正常过程，但它也是肿瘤从休眠状态转变为恶性状态的基本步骤。当癌细胞获得产生参与血管生成的蛋白质(即血管生成生长因子)的能力时，这些蛋白质被肿瘤释放到附近组织中，从而刺激新血管从现有的健康血管向着肿瘤萌发并进入肿瘤中。一旦新血管进入肿瘤，肿瘤就能迅速扩大其大小并侵入局部组织和器官。通过新血管，癌细胞可以进一步逃逸到循环***中并在其他器官中滞留而形成新的肿瘤，也称为转移瘤。
在多种类型的癌症(包括***)中观察到TF表达，并且其与更具侵略性的疾病相关。此外，人TF也以可溶的可变剪接形式asHTF存在。已经发现asHTF促进肿瘤生长(Hobbs等,2007,Thrombosis Res.120(2):S13-S21)。
基于铂的试剂是烷基化试剂，其共价结合DNA和交联DNA链，导致抑制DNA合成和功能并且抑制转录。数十年来，单一试剂卡铂是一线复发性或转移性疾病的选择。在单一试剂卡铂用于复发性或转移性子宫颈鳞状癌的2期试验中，总反应率为15％(6/41)，并且主要毒性效应包括恶心和呕吐(48％)，贫血(47％)，白细胞减少(38％)和血小板减少(22％)(Weiss等.,1990,Gynecol.Oncol.39,332-336)。在有或没有紫杉醇的顺铂的3期试验中评估了紫杉醇的添加，其证明了IVB期、复发性或持续性宫颈鳞状细胞癌患者中PFS的显著改善；此外，联合方案的反应率明显更高。接受顺铂的对象的19％(6％完全加13％部分)出现了客观反应(Objective response，OR)，而接受卡铂+紫杉醇的对象中36％(15％完全加21％部分)出现了客观反应(P＝.002)。顺铂与卡铂+紫杉醇的中位PFS分别为2.8个月和4.8个月(P<.001)。数据截止时中位生存期无差异(8.8个月相对9.7个月)(Moore等，2004)。虽然用顺铂观察到了功效提高，但该试剂的毒性概况比卡铂更差。已在多个试验(包括3期试验JCOG050)中评估了这两种试剂的可互换性。该试验证明了顺铂和紫杉醇的组合相较于卡铂+紫杉醇之间相似的功效(中位OA分别为18.3个月与17.5个月；HR 0.994(90％CI，0.79-1.25；P＝.032)，并被认为是IVB期、复发性或持续性***患者的标准护理选择(Kitagawa等,2015,J.Clin.Oncol.33,2129-2135)。
膀胱癌是一种危及生命的进行性疾病，其通常始于膀胱上皮的衬里(即膀胱上皮)。浸润性膀胱癌可能扩散到***，骨盆的其他器官(导致肾脏和肠功能问题)或体内的其他器官，如肝和肺。膀胱癌的标准疗法是手术、放疗、化疗和生物疗法。膀胱癌是美国第五大最常见的癌症诊断。因为患者复发和进展的风险很高，所以膀胱癌是每位患者一生中治疗最昂贵的癌症。虽然其发病率和患病率很高，但是膀胱癌研究资金严重不足，这导致在改善膀胱癌治疗方面进展甚微。
***在世界范围内构成了严重的医学问题，估计每年有超过500,000例新病例和250,000例死亡。参见Tewari等,2014,N Engl J Med.,370:734-743。在欧盟，每年出现约34,000例***新病例和13,000例死亡。参见Hillemanns等,2016,Oncol.Res.Treat.39:501-506。***的主要类型是鳞状细胞癌和腺癌。16型和18型人***瘤病毒(HPV)的长期感染导致了大多数的***病例。***一线疗法的标准是基于铂的疗法加上基于紫杉烷的疗法。贝伐单抗(Bevacizumab)是一种抗VEGF抗体，其经美国食品药品监督管理局(U.S.Food and Drug Administration)批准与化疗联合用于治疗***，并在临床试验中改善了总生存期。晚期***的一线(1L)治疗包含贝伐单抗联合紫杉醇加上铂(例如，顺铂或卡铂)或紫杉醇加上托泊替康(topotecan)。虽然客观反应率(objective responserate，ORR)为48％并且中位总生存期(OS)为约18个月，但不幸的是，几乎所有患者在该1L治疗后发生了复发。参见Tewari等,2014,N Engl J Med.,370:734-743。对于二线(2L)治疗，没有获得批准的疗法，并且患者通常接受单一试剂方案治疗，包括但不限于：培美曲塞、托泊替康、多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇、长春瑞滨、和在一些情况中，贝伐单抗。对单一试剂治疗的元分析(meta-analysis)显示中度反应率仅为10.9％(即552名患者中有60名反应者)并且中位总生存期(OS)为约7个月。参见例如，Burotto等,2015,Oncologist 20:725-726；Candelaria等,2009,Int.J.Gynecol.Cancer.19:1632-1637；Coronel等,2009,Med.Oncol.26:210-214；Fiorica等,2009,Gynecol.Oncol.115:285-289；Garcia et.al.,2007,Am.J.Clin.Oncol.30-428-431；Goncalves等,2008,Gynecol.Oncol.108:42-46；Homesley等,2008,Int.J.Clin.Oncol.13:62-65；McLachlan等,2017,Clin.Oncol.(R.Coll.Radiol.)29:153-160；Miller等,2008,Gynecol.Oncol.110:65-70；Monk等,2009,J.Clin.Oncol.27:1069-1074；Muggia等,2004,Gynecol.Oncol.92:639-643；Rose等,2006,Gynecol.Oncol.102:210-213；Santin等,2011,Gynecol.Oncol.122:495-500；Schilder等,2005,Gynecol.Oncol.96:103-107；和Torfs等,2012,Eur.J.Cancer.48:1332-1340。IV期***的五年相对生存率仅为15％，这表明高度需求针对***的改良型疗法。
对于癌症治疗，特别是对于膀胱癌和***治疗，仍然需要具有可接受安全性概况和高功效的联合疗法。通过提供用基于铂的试剂和抗组织因子(抗TF)抗体-药物偶联物的组合治疗癌症(如膀胱癌和子***)的方法，本发明满足了该需求。
本文引用的所有参考文献，包括专利申请、专利出版物和科技文献，均通过引用整体并入本文，就好像每个单独的参考文献均已明确地和单独地指出通过引用并入。
发明内容
本文提供了治疗对象中癌症的方法，所述方法包括向所述对象给予基于铂的试剂和结合组织因子(TF)的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物包含与单甲基奥瑞他汀(auristatin)或其功能性类似物或其功能性衍生物偶联的抗TF抗体或其抗原结合片段。在一些实施方式中，抗体-药物偶联物以约0.9mg/kg-约2.1mg/kg范围内的剂量给予。在一些实施方式中，抗体-药物偶联物以约1.3mg/kg的剂量给予。在一些实施方式中，抗体-药物偶联物以1.3mg/kg的剂量给予。在一些实施方式中，抗体-药物偶联物以约2.0mg/kg的剂量给予。在一些实施方式中，抗体-药物偶联物以2.0mg/kg的剂量给予。在本文的任何实施方式的一些中，抗体-药物偶联物约每1周给予一次、约每2周给予一次、约每3周给予一次或约每4周给予一次。在本文的任何实施方式的一些中，抗体-药物偶联物约每3周给予一次。在本文的任何实施方式的一些中，抗体-药物偶联物每3周给予一次。在本文的任何实施方式的一些中，基于铂的试剂以介于约AUC＝4和约AUC＝6之间的剂量给予。在本文的任何实施方式的一些中，基于铂的试剂以约AUC＝5的剂量给予。在本文的任何实施方式的一些中，基于铂的试剂以AUC＝5的剂量给予。在本文的任何实施方式的一些中，基于铂的试剂约每1周给予一次、约每2周给予一次、约每3周给予一次或约每4周给予一次。在本文的任何实施方式的一些中，基于铂的试剂约每3周给予一次。在本文的任何实施方式的一些中，基于铂的试剂每3周给予一次。在本文的任何实施方式的一些中，癌症是膀胱癌。在本文的任何实施方式的一些中，癌症是***。在本文的任何实施方式的一些中，对象不是治愈性疗法的候选人。在本文的任何实施方式的一些中，所述治愈性疗法包括放疗和/或内脏切除手术。在本文的任何实施方式的一些中，对象尚未接受过针对***的在先全身疗法。在本文的任何实施方式的一些中，***是腺癌、腺鳞癌或鳞状细胞癌。在本文的任何实施方式的一些中，***是晚期***。在本文的任何实施方式的一些中，晚期***是3期或4期***。在本文的任何实施方式的一些中，晚期***是转移性***。在本文的任何实施方式的一些中，***是复发性***。在本文的任何实施方式的一些中，单甲基奥瑞他汀是单甲基奥瑞他汀E(MMAE)。在本文的任何实施方式的一些中，抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体或其单克隆抗原结合片段。在本文的任何实施方式的一些中，抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:1的CDR-H1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:2的CDR-H2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:3的CDR-H3；和
其中所述轻链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:4的CDR-L1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:5的CDR-L2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:6的CDR-L3，其中所述抗TF抗体或其抗原结合片段的CDR由IMGT编号方案定义。在本文的任何实施方式的一些中，抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含与氨基酸序列SEQ ID NO:7有至少85％相同性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含与氨基酸序列SEQ IDNO:8有至少85％相同性的氨基酸序列。在本文的任何实施方式的一些中，抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:7，所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:8。在本文的任何实施方式的一些中，抗体-药物偶联物的抗TF抗体是替索土单抗(tisotumab)。在本文的任何实施方式的一些中，所述抗体-药物偶联物还包括抗TF抗体或其抗原结合片段与单甲基奥瑞他汀之间的接头。在本文的任何实施方式的一些中，接头是可切割肽接头。在本文的任何实施方式的一些中，可切割肽接头具有这样的结构式：-MC-vc-PAB-，其中：
a)MC是：
Figure BDA0002789510700000061
b)vc是二肽缬氨酸-瓜氨酸，并且
c)PAB是：
Figure BDA0002789510700000062
在本文的任何实施方式的一些中，接头连接于抗TF抗体的巯基残基，其通过所述抗TF抗体或其抗原结合片段的部分还原或完全还原而得。在本文的任何实施方式的一些中，接头连接MMAE，其中所述抗体-药物偶联物具有如下结构：
Figure BDA0002789510700000063
其中，p表示1至8的数字，S表示抗TF抗体的巯基残基，并且Ab表示抗TF抗体或其抗原结合片段。在本文的任何实施方式的一些中，抗体-药物偶联物群体中p的平均值为约4。在本文的任何实施方式的一些中，抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀(tisotumabvedotin)。在本文的任何实施方式的一些中，抗体-药物偶联物的给药途径是静脉内。在本文的任何实施方式的一些中，基于铂的试剂选自下组：卡铂、顺铂、奥沙利铂和奈达铂。在本文的任何实施方式的一些中，基于铂的试剂是卡铂。在本文的任何实施方式的一些中，基于铂的试剂是顺铂。在本文的任何实施方式的一些中，基于铂的试剂的给药途径是静脉内。在本文的任何实施方式的一些中，基于铂的试剂和抗体-药物偶联物依次给予。在本文的任何实施方式的一些中，基于铂的试剂和抗体-药物偶联物同时给予。在本文的任何实施方式的一些中，至少约0.1％、至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％的***细胞表达TF。在本文的任何实施方式的一些中，对象中一种或多种治疗效果在给予抗体-药物偶联物和基于铂的试剂后相对于基线得到改善。在本文的任何实施方式的一些中，一种或多种治疗效果选自下组：源自***的肿瘤的大小、客观反应率、反应持续时间(duration of response)、达到反应时间(time to response)、无进展生存期和总生存期。在本文的任何实施方式的一些中，相对于给予抗体-药物偶联物和基于铂的试剂之前源自***的肿瘤的大小，源自***的肿瘤的大小减小至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。在本文的任何实施方式的一些中，客观反应率为至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。在本文的任何实施方式的一些中，在给予抗体-药物偶联物和基于铂的试剂后，对象展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的无进展生存期。在本文的任何实施方式的一些中，在给予抗体-药物偶联物和基于铂的试剂后，对象展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的总生存期。在本文的任何实施方式的一些中，在给予抗体-药物偶联物和基于铂的试剂后，对抗体-药物偶联物和基于铂的试剂的反应持续时间为至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年。在本文的任何实施方式的一些中，对象具有一个或多个不良事件，并且进一步接受其他治疗剂以消除或降低一个或多个不良事件的严重程度。在本文的任何实施方式的一些中，对象处于发展出一个或多个不良事件的风险中，并且进一步接受其他治疗剂以预防或降低一个或多个不良事件的严重程度。在本文的任何实施方式的一些中，一个或多个不良事件是出血、恶心、脱发、结膜炎、角膜炎、结膜溃疡、粘膜炎、便秘、食欲下降、腹泻、呕吐、中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、血小板计数减少或出血增加。在本文的任何实施方式的一些中，一个或多个不良事件是3级或更高级的不良事件。在本文的任何实施方式的一些中，一个或多个不良事件是严重的不良事件。在本文的任何实施方式的一些中，一个或多个不良事件是结膜炎和/或角膜炎，并且其他试剂是无防腐剂的润滑滴眼剂、眼部血管收缩药和/或类固醇滴眼剂。在本文的任何实施方式的一些中，对象是人。在本文的任何实施方式的一些中，抗体-药物偶联物在包含抗体-药物偶联物和药学上可接受的运载体的药物组合物中。在本文的任何实施方式的一些中，基于铂的试剂在这样的药物组合物中，所述药物组合物包含基于铂的试剂和药学上可接受的运载体。
本文还提供了试剂盒，其包括：
(a)剂量范围为约AUC＝4-约AUC＝6的基于铂的试剂；
(b)剂量范围为约1.5mg/kg-约2.1mg/kg与组织因子(TF)结合的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物包含与单甲基奥瑞他汀或其功能性类似物或其功能性衍生物偶联的抗TF抗体或其抗原结合片段；和
(c)根据本文的任何实施方式的一些使用基于铂的试剂和抗体药物偶联物的说明书。在一些实施方式中，基于铂的试剂是卡铂。在本文的任何实施方式的一些中，抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。
附图简要说明
图1A-E是显示***异种移植小鼠模型中替索土单抗维多汀和顺铂的组合抗肿瘤活性的一系列图表。A)用4mg/kg IgG1对照(空心黑色圆形)、4mg/kg IgG1-MMAE对照(实心黑色圆形)、4mg/kg顺铂(空心黑色方形)、2mg/kg替索土单抗维多汀(实心黑色方形)或2mg/kg替索土单抗维多汀联合4mg/kg顺铂(空心黑色三角)治疗后，小鼠中的平均肿瘤大小。***的黑色箭头指示给予替索土单抗维多汀剂量的日期。***的黑色实心三角形指示给予顺铂剂量的日期。通过卡尺测量来评估肿瘤负荷。误差线指示平均值的标准偏差。*表明替索土单抗维多汀+顺铂治疗相对于单一试剂治疗p<0.05。B)用4mg/kg IgG1对照(空心黑色圆形)、4mg/kg IgG1-MMAE对照(实心黑色圆形)、4mg/kg顺铂(空心黑色方形)、4mg/kg替索土单抗维多汀(实心黑色方形)或4mg/kg替索土单抗维多汀联合4mg/kg顺铂(空心黑色三角)治疗后，小鼠中的平均肿瘤大小。***的黑色箭头指示给予替索土单抗维多汀剂量的日期。***的黑色三角形指示给予顺铂剂量的日期。通过卡尺测量来评估肿瘤负荷。误差线指示平均值的标准偏差。*表明替索土单抗维多汀+顺铂治疗相对于单一试剂治疗p<0.05。C)用4mg/kg IgG1对照(组01)、4mg/kg IgG1-MMAE对照(组02)、4mg/kg替索土单抗维多汀(组03)、2mg/kg替索土单抗维多汀(组04)、1mg/kg替索土单抗维多汀(组05)、0.5mg/kg替索土单抗维多汀(组06)、4mg/kg顺铂(组07)、4mg/kg替索土单抗维多汀联合4mg/kg顺铂(组08)、2mg/kg替索土单抗维多汀联合4mg/kg顺铂(组09)、1mg/kg替索土单抗维多汀联合4mg/kg顺铂(组10)或0.5mg/kg替索土单抗维多汀联合4mg/kg顺铂(组11)治疗后第38天，小鼠中的平均肿瘤大小。D)用4mg/kg IgG1-MMAE对照(组02)、仅4mg/kg替索土单抗维多汀(组03)、4mg/kg替索土单抗维多汀联合4mg/kg顺铂(组08)或仅4mg/kg顺铂(组07)治疗的小鼠中的无肿瘤生存期百分比，其中肿瘤大小截点值为1000mm3。E)用4mg/kg IgG1-MMAE对照(组02)、仅2mg/kg替索土单抗维多汀(组04)、2mg/kg替索土单抗维多汀联合4mg/kg顺铂(组09)或仅4mg/kg顺铂(组07)治疗的小鼠中的无肿瘤生存期百分比，其中肿瘤大小截点值为1000mm3。
图2A-D是显示膀胱癌小鼠模型中替索土单抗维多汀和顺铂的组合抗肿瘤活性的图表。A)用IgG1-MMAE对照(实心黑色圆形)、顺铂(空心黑色方形)、替索土单抗维多汀(实心黑色方形)或替索土单抗维多汀联合顺铂(空心黑色三角形)治疗后，小鼠中的平均肿瘤大小。***的黑色箭头指示给予替索土单抗维多汀剂量的日期。***的黑色实心三角形指示给予顺铂剂量的日期。通过卡尺测量来评估肿瘤负荷。误差线指示平均值的标准偏差。B)IgG1-MMAE对照、替索土单抗维多汀、顺铂或替索土单抗维多汀联合顺铂治疗后第25天，小鼠中的平均肿瘤大小。C)用替索土单抗维多汀或替索土单抗维多汀联合顺铂治疗后第32天，小鼠中的平均肿瘤大小。D)用IgG1-MMAE对照、仅替索土单抗维多汀、仅顺铂、替索土单抗维多汀联合顺铂治疗的小鼠中的无肿瘤生存期百分比，其中肿瘤大小截点值为500mm3。
图3A-C是显示***小鼠模型中替索土单抗维多汀和顺铂的组合抗肿瘤活性的图表。A)用2mg/kg IgG1对照(空心圆形)、2mg/kg IgG1-MMAE对照(实心圆形)、2mg/kg替索土单抗维多汀(实心方形)、40mg/kg卡铂(空心方形)、80mg/kg卡铂(空心菱形)、2mg/kg替索土单抗维多汀联合40mg/kg卡铂(空心三角形)或2mg/kg替索土单抗维多汀联合80mg/kg卡铂(实心三角形)治疗后，小鼠中的平均肿瘤大小。箭头指示治疗的日期。通过卡尺测量来评估肿瘤负荷。误差线指示平均值的标准偏差。B)用2mg/kg IgG1对照(空心圆形)、2mg/kgIgG1-MMAE对照(实心圆形)、2mg/kg替索土单抗维多汀(实心方形)、40mg/kg卡铂(空心方形)、80mg/kg卡铂(空心菱形)、2mg/kg替索土单抗维多汀联合40mg/kg卡铂(空心三角形)或2mg/kg替索土单抗维多汀联合80mg/kg卡铂(实心三角形)治疗后20天时，小鼠中的平均肿瘤大小。C)用2mg/kg IgG1对照(空心圆形)、2mg/kg IgG1-MMAE对照(实心圆形)、2mg/kg替索土单抗维多汀(实心方形)、40mg/kg卡铂(空心方形)、80mg/kg卡铂(空心菱形)、2mg/kg替索土单抗维多汀联合40mg/kg卡铂(空心三角形)或2mg/kg替索土单抗维多汀联合80mg/kg卡铂(实心三角形)治疗的小鼠中的无进展生存期百分比，其中肿瘤大小截点值为750mm3。
图4A-B是显示***异种移植小鼠模型中替索土单抗维多汀和顺铂的组合抗肿瘤活性的图表。A)用2mg/kg IgG1对照(浅灰色圆形)、2mg/kg IgG1-MMAE对照(灰色方形)、2mg/kg替索土单抗维多汀(浅灰色三角形)、40mg/kg卡铂(深灰色三角形)或2mg/kg替索土单抗维多汀联合40mg/kg卡铂(黑色圆形)治疗后，小鼠中的平均肿瘤体积。箭头指示治疗的日期。通过卡尺测量来评估肿瘤负荷。误差线指示平均值的标准偏差。B)用2mg/kg IgG1对照、2mg/kg IgG1-MMAE对照、2mg/kg替索土单抗维多汀、40mg/kg卡铂或2mg/kg替索土单抗维多汀联合40mg/kg卡铂治疗的小鼠中的无进展生存期百分比，其中肿瘤大小截点值为1,000m3。
具体实施方式
I.定义
为了可以更好地理解本发明，首先定义某些术语。如本申请所用，除本文另有描述外，以下每个术语应具有如下含义。在整个申请中描述了额外定义。
本文所用术语“和/或”应被视作具体公开了两种特征或组分的每一种，伴随或不伴随另一种。因此，在例如本文的短语“A和/或B”中使用的术语“和/或”旨在包括“A和B”、“A或B”、“A”(单独)、和“B”(单独)。类似地，在例如“A、B和/或C”的短语中使用的术语“和/或”旨在涵盖以下方面中的每一种：A、B、和C；A、B、或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；和C(单独)。
应理解，本文描述的本发明的方面和实施方式包括“包含”，“组成”和“基本上由......组成”方面和实施方式。
除非另有定义，本文使用的所有科技术语与本公开所属领域普通技术人员所理解的通常含义相同。例如，《生物医药和分子生物学简明词典》(Concise Dictionary ofBiomedicine and Molecular Biology)，Juo,Pei-Show，第2版，2002，CRC出版社(CRCPress)；《细胞和分子生物学词典》(The Dictionary of Cell and Molecular Biology)，第3版，1999，学术出版社(Academic Press)；和《牛津生物化学和分子生物学辞典》(OxfordDictionary Of Biochemistry And Molecular Biology)，修订，2000，牛津大学出版社(Oxford University Press)，向技术人员提供了本公开使用的很多术语的常用词典。
单位、前缀和符号以它们的国际单位制(SI)接受的形式表示。数值范围包括限定该范围的端值。本文提供的标题不是本公开各种方面的限制，可以参考说明书整体理解本公开的各种方面或实施方式。因此，下面紧接着定义的术语完全参考说明书全文定义。
术语“组织因子”、“TF”、“CD142”、“组织因子抗原”、“TF抗原”和“CD142抗原”在本文中可互换使用，并且除非另有说明，否则包括细胞天然表达或在用组织因子基因转染的细胞上表达的人组织因子的任何变体、同种型和物种同源物。在一些实施方式中，组织因子包含Genbank登录号NP_001984中存在的氨基酸序列。
术语"免疫球蛋白"表示这样的一类结构相关的糖蛋白，其由两对多肽链组成：一对轻(L)低分子量链和一对重(H)链，所有四条链通过二硫键相互连接。免疫球蛋白的结构已经被充分表征。参见例如《基础免疫学》(Fundamental Immunology)第7章(Paul,W.,编，第2版，瑞文出版社(Raven Press)，纽约(1989))。简言之，各重链通常包含重链可变区(本文中缩写为VH或VH)和重链恒定区(CH或CH)。重链恒定区通常包含三个结构域CH1、CH2和CH3。重链在所谓的“铰链区”中通常通过二硫键相互连接。各轻链通常包含轻链可变区(本文中缩写为VL或VL)和轻链恒定区(CL或CL)。轻链恒定区通常包含一个结构域CL。CL可以是κ(kappa)或λ(lambda)同种型。术语“恒定结构域”和“恒定区域”在本文中可互换使用。除非另外说明，恒定区中氨基酸残基的编号按照EU索引，如Kabat等.,《热门免疫学蛋白质序列》(Sequences of Proteins of Immunological Interest)，第5版，美国国立卫生研究院公共卫生局，马里兰州贝塞斯达(1991)中所述。免疫球蛋白可以源自任何常规已知的同种型，包括但不限于IgA、分泌型IgA、IgG和IgM。IgG亚类也是本领域技术人员众所周知的，包括但不限于人IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。“同种型”是指由重链恒定区基因编码的抗体类别或亚类(如IgM或IgG1)。
术语“可变区”或“可变结构域”指涉及抗体与抗原结合的抗体重链或轻链结构域。重链和轻链的可变区(分别为VH和VL)可进一步细分为超变区(或高变区，其在序列中和/或结构定义的环形式中可能是超变的)，也称为互补决定区(CDR)，其间散布着更保守的区域，称为框架区(FR)。与“高变区”或“HVR”同义的术语“互补决定区”和“CDR”为本领域已知，指抗体可变区内氨基酸的非连续序列，其赋予抗原特异性和/或结合亲和力。通常，各重链可变区存在三个CDR(CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3)，并且各轻链可变区存在三个CDR(CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3)。“框架区”和“FR”为本领域已知，指代重链和轻链可变区的非CDR部分。通常，各全长重链可变区存在四个FR(FR-H1、FR-H2、FR-H3和FR-H4)，并且各全长轻链可变区存在四个FR(FR-L1、FR-L2、FR-L3和FR-L4)。各VH和VL内，三个CDR和四个FR通常从氨基端到羧基端按照以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4(还参见Chothia和LeskJ.Mot.Biol.,195,901-917(1987))。
在本发明的上下文中，术语“抗体”(Ab)是指免疫球蛋白分子、免疫球蛋白分子的片段或其任一种的衍生物，其具有在典型的生理条件下与抗原特异性结合的能力，其半衰期的时间很长，例如至少约30分钟、至少约45分钟、至少约1小时、至少约2小时、至少约4小时、至少约8小时、至少约12小时、约24小时或更多、约48小时或更多、约3、4、5、6、7或更多天等、或任何其他相关的功能性定义的时间段(如足以诱发、促进、增强和/或调节与抗体和抗原的结合相关的生理反应的时间和/或足以使抗体产生效应子活性的时间)。免疫球蛋白分子的重链和轻链的可变区包含与抗原相互作用的结合结构域。抗体(Ab)的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合，包括免疫***的各种细胞(如效应细胞)和补体***的成分(如C1q)，这是补体激活的经典途径中的第一个成分。抗体可以是双特异性抗体、双抗体、多特异性抗体或相似分子。
本文所用术语“单克隆抗体”指用单个一级氨基酸序列重组产生的抗体分子的制备。单克隆抗体组合物针对具体表位显示单一的结合特异性和亲和力。因此，术语“人单克隆抗体”指表现出单一结合特异性的抗体，其具有衍生自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区。人单克隆抗体可以通过杂交瘤产生，所述杂交瘤包括B细胞，所述B细胞获自具有包含人重链转基因和轻链转基因的基因组的转基因或转染色体非人动物如转基因小鼠，与永生化细胞融合。
“分离的抗体”是指基本上不含具有不同抗原特异性的其他抗体的抗体(例如与TF特异性结合的分离的抗体基本上不含与TF以外的抗原特异性结合的抗体)。但是，与TF特异性结合的分离抗体可以具有与其他抗原(例如来自不同物种的TF分子)的交叉反应性。另外，分离的抗体可以基本不含其他细胞物质和/或化学物质。在一个实施方式中，分离的抗体包括与另一试剂(例如，小分子药物)连接的抗体偶联物。在一些实施方式中，分离的抗TF抗体包括抗TF抗体和小分子药物(例如，MMAE或MMAF)的偶联物。
“人抗体”(HuMAb)是指具有可变区的抗体，其中FR和CDR均源自人种系免疫球蛋白序列。此外，如果抗体含有恒定区，则该恒定区也源自人种系免疫球蛋白序列。本公开的人抗体可包括并非由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，由体外随机或位点特异性诱变或体内体细胞突变引入的突变)。然而，本文所用术语“人抗体”不旨在包括这样的抗体，其中源自另一种哺乳动物物种(如小鼠)的种系的CDR序列已嫁接到人框架序列上。术语“人抗体”和“完全人抗体”作为同义词使用。
本文所用术语“人源化抗体”指遗传工程改造的非人抗体，其包含人抗体恒定结构域和经修饰以包含与人可变结构域具有高水平序列同源性的非人可变结构域。这可以通过将6个非人抗体互补决定区(CDR)(它们一起形成抗原结合位点)移植到同源人受体框架区(FR)上来实现(参见WO92/22653和EP0629240)。为了完全重建亲本抗体的结合亲和力和特异性，可能需要将来自亲本抗体(即非人抗体)的框架残基替换为人框架区(回复突变)。结构同源性建模可以帮助鉴定框架区中对于抗体的结合特性重要的氨基酸残基。因此，人源化抗体可以包含非人CDR序列，主要是人框架区，任选地包含向非人氨基酸序列的一个或多个氨基酸回复突变，以及完全人恒定区。任选地，可以应用其他氨基酸修饰(不一定是回复突变)以获得具有优选特性(如亲和力和生化特性)的人源化抗体。
本文所用术语“嵌合抗体”指这样的抗体，其中可变区衍生自非人类物种(例如，衍生自啮齿动物)并且恒定区衍生自不同物种，如人类。嵌合抗体可以通过抗体工程改造产生。“抗体工程改造”是针对不同种类的抗体修饰的通用术语，并且是本领域技术人员所熟知的方法。具体地，通过使用如Sambrook等,1989,《分子克隆：实验室手册》(MolecularCloning:A laboratory Manual),纽约:冷泉港实验室出版社,第15章中所述的标准DNA技术可以生成嵌合抗体。因此，嵌合抗体可以是遗传或酶工程改造的重组抗体。产生嵌合抗体在本领域技术人员的知识范畴内，并且因此，可以通过除本文所述之外的其他方法产生根据本发明的嵌合抗体。开发了用于治疗应用的嵌合单克隆抗体以降低抗体免疫原性。它们通常包含对感兴趣的抗原具有特异性的非人(例如，鼠)可变区，和人恒定抗体重链和轻链结构域。在嵌合抗体的上下文中使用的术语“可变区”或“可变结构域”指包含免疫球蛋白重链和轻链CDR和框架区的区域。
“抗抗原抗体”指结合抗原的抗体。例如，抗TF抗体是结合抗原TF的抗体。
抗体的“抗原结合部分”或“抗原结合片段”是指抗体的一个或多个片段，其保留与该完整抗体结合的抗原特异性结合的能力。抗体片段(如抗原结合片段)的示例包括但不限于Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2；双抗体；线性抗体；单链抗体分子(如scFv)；和由抗体片段形成的多特异性抗体。木瓜蛋白酶消化抗体会产生两个相同的抗原结合片段，称为“Fab”片段，每个片段都有一个抗原结合位点以及一个残留的“Fc”片段，其名称反映了其易于结晶的能力。胃蛋白酶处理产生一个F(ab’)2片段，其具有两个抗原结合位点，并且仍然能够交联抗原。
相对于参比肽序列的“序列相同性百分数(％)”定义为：比对序列并导入缺口后(如果需要)以实现最大序列相同性百分比之后，候选序列中与参比多肽序列中氨基酸残基相同的氨基酸残基的百分比，并且不考虑将任何保守性取代作为序列相同性的部分。以测定氨基酸序列相同性百分率为目的比对可以本领域技术范围内的不同方式实现，例如，使用公共渠道可获得的计算机软件如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件。本领域技术人员能够确定用于比对序列的合适参数，包括使比较的序列实现全长最大对齐所需的任何算法。例如，给定氨基酸序列A与、和或针对给定氨基酸序列B的序列相同性％(也可以替代地表述为与、和或针对给定氨基酸序列B具有或包含特定序列相同性％的给定氨基酸序列A)如下所示计算：
X/Y的100倍
其中X是在该程序的A和B的比对中记为被序列相同匹配的氨基酸残基的数量，并且其中Y是B中氨基酸残基的总数。应当理解的是，当氨基酸序列A的长度不等于氨基酸序列B的长度的情况下，A与B的序列相同性％将不等于B与A的序列相同性％。
在抗体与预定抗原结合的上下文中，本文所用术语“结合”、“接合”或“特异性结合”通常是在通过例如生物层干扰量度法(BLI)技术于Octet HTX仪器中使用抗体作为配体并使用抗原作为分析物确定时这样的结合，所述结合的亲和力对应于约10-6M或更小，例如，10-7M或更小，如约10-8M或更小，如约10-9M或更小，约10-10M或更小，或约10-11M或更小的KD，并且其中抗体结合预定抗原的亲和力对应这样的KD，所述KD比抗体与除了预定抗原或密切相关的抗原外的非特异性抗原(例如，BSA、酪蛋白)结合的KD低至少十倍，如低至少100倍，例如低至少1,000倍，如低至少10,000倍、例如低至少100,000倍。结合的KD较低的量取决于抗体的KD，因此，当抗体的KD非常低时，与抗原结合的KD低于与非特异性抗原结合的KD的量可以是至少10,000倍(也就是抗体具有高度特异性)。
本文所用术语“KD”(M)是指特定抗体-抗原相互作用的解离平衡常数。如本文所用，亲和力与KD成反比，也就是较高的亲和力旨在表示较低的KD，而较低的亲和力旨在表示较高的KD。
术语“ADC”是指抗体-药物偶联物，其在本发明的上下文中指抗TF抗体，其与本申请中所述的药物部分(例如，MMAE或MMAF)偶联。
缩写“vc”和“val-cit”是指二肽缬氨酸-瓜氨酸。
缩写“PAB”是指自分解型间隔物：
Figure BDA0002789510700000161
缩写“MC”是指拉伸基马来酰亚胺基己酰基：
Figure BDA0002789510700000162
术语“Ab-MC-vc-PAB-MMAE”是指通过MC-vc-PAB接头与药物MMAE偶联的抗体。
“基于铂的试剂”指这样的分子或包含分子的组合物，其含有包含化学元素铂并且可用作化疗药物的配位化合物。基于铂的试剂通常通过抑制DNA合成起作用，并且有些具有烷基化活性。基于铂的药物包括当前正用作化疗方案部分的药物，当前正在开发的药物和可能在将来开发的药物。
“癌症”指一大组各种各样的疾病，其特征是体内异常细胞的不受控制的生长。“癌症”或“癌组织”可包括肿瘤。不受控制的细胞***和生长导致恶性肿瘤的形成，其侵入周围组织，并且还可以通过淋巴***或血流转移到身体的远处。转移后，远端肿瘤可以说是“源自/衍生自”转移前肿瘤。例如，源自/衍生自***的肿瘤是指作为转移的***的结果的肿瘤。
对象的“治疗”或“疗法”是指对对象实施的任何类型的干预或过程，或向对象给予活性剂，其目的是逆转、减轻、改善、抑制、减慢或预防与疾病相关的症状、并发症、病症或生化指标的发作、进展、发展、严重程度或复发。在一些实施方式中，所述疾病是癌症。
“对象”包括任何人或非人动物。术语“非人动物”包括但不限于脊椎动物，例如非人灵长类动物、绵羊、狗、以及啮齿动物如小鼠、大鼠和豚鼠。在一些实施方式中，所述对象是人。术语“对象”和“患者”和“个体”在本文中可互换使用。
“有效量”或“治疗有效量”或“治疗有效剂量”的药物或治疗剂是任何量的药物，当单独使用或与另一治疗剂联用时保护对象免于疾病的发作或促进疾病消退，其由疾病症状的严重程度的降低、无疾病症状时期的频率和持续时间的增加、或者由于疾病的折磨而造成的障碍或残疾的预防来证明。可以使用本领域技术人员已知的多种方法来评价治疗剂促进疾病消退的能力，例如在临床试验期间的人对象中，在预测人中的功效的动物模型***中，或者通过在体外试验中测定该药剂的活性。
例如，对于肿瘤的治疗，相对于未治疗的对象(例如，一个或多个未治疗的对象)，治疗有效量的抗癌剂在经治疗的对象(例如，一个或多个经治疗的对象)中抑制至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约98％、至少约99％的细胞生长或肿瘤生长。在一些实施方式中，相对于未治疗的对象(例如，一个或多个未治疗的对象)，治疗有效量的抗癌剂在经治疗的对象(例如，一个或多个经治疗的对象)中抑制100％的细胞生长或肿瘤生长。
在本公开的其他实施方式中，可以观察到肿瘤消退并且持续至少约20天、至少约30天、至少约40天、至少约50天或至少约60天的周期。尽管对治疗有效性进行了这些最终评测，但免疫治疗药物的评价也必须考虑“免疫相关反应模式”。
治疗有效量的药物(例如，抗TF抗体-药物偶联物或基于铂的试剂)包括“预防有效量”，其是当单独或与抗癌剂联合给予处于发展出癌症的风险(如患有恶性前病症的对象)或经受癌症复发折磨的对象时，抑制癌症发展或复发的药物的任何量。在一些实施方式中，预防有效量完全防止癌症的发展或复发。“抑制”癌症的发展或复发是指降低癌症发展或复发的可能性，或者完全防止癌症的发展或复发。
如本文所用，“亚治疗剂量”是这样的治疗化合物(例如，抗TF抗体-药物偶联物或基于铂的试剂)剂量，其低于单独给药以治疗过度增生性疾病(例如，癌症)时治疗化合物的常规或典型剂量。
“免疫相关反应模式”指在经免疫治疗剂治疗的癌症患者中常常观察到的临床反应模式，其通过诱导癌症特异性免疫反应或通过修饰天然免疫过程来产生抗肿瘤作用。该反应模式的特征是最初增加肿瘤负荷或出现新病灶后的有益的治疗作用，在评估传统化学治疗剂时，其将被分类为疾病进展并将与药物失败同义。因此，正确评估免疫治疗剂可能需要长期监测这些治疗剂对靶疾病的作用。
举例来说，“抗癌剂”促进对象中的癌症消退。在一些实施方式中，治疗有效量的药物促进癌症消退至消除癌症的点。“促进癌症消退”是指单独或与抗癌剂联合给予有效量的药物可导致肿瘤生长或大小的减少、肿瘤坏死、至少一种疾病症状的严重程度降低、无疾病症状时期的频率和持续时间增加、或预防由于疾病的折磨而造成的障碍或残疾。此外，关于治疗的术语“有效”和“有效性”包括药理有效性和生理安全性。药理有效性是指药物促进患者中的癌症消退的能力。生理安全性是指由给药引起的细胞、器官和/或生物体水平上的毒性或其他不良生理反应(不良反应)。
“持续反应”是指在停止治疗后在减少肿瘤生长方面的持续作用。例如，与给药阶段开始时的大小相比，肿瘤大小可以保持相同或较小。在一些实施方式中，持续反应的持续时间与治疗持续时间至少相同，或者比治疗持续时间长至少1.5、2.0、2.5或3倍。
如本文所用，“完全反应”或“CR”是指所有目标病灶消失；“部分反应”或“PR”是指以基线最长直径(SLD)为参比，目标病灶的SLD之和至少减小30％；“稳定的疾病”或“SD”是指以自治疗开始以来最小的SLD为参比，目标病灶既未充分缩小以符合PR标准，又未充分增加以符合PD标准。
如本文所用，“无进展生存期”或“PFS”是指在治疗期间和之后的时间长度，在此期间所治疗的疾病(如癌症)不会恶化。无进展生存期可以包括患者经历完全反应或部分反应的时间，以及患者经历稳定的疾病的时间。
如本文所用，“总反应率”或“ORR”是指完全反应(CR)率和部分反应(PR)率之和。
如本文所用，“总存活率”或“OS”是指一组个体中在特定时间段后可能存活的个体百分比。
本文所指术语“基于体重的剂量”是指基于对象的体重来计算向对象给予的剂量。例如，当体重为60kg的患者需要2.0mg/kg的基于铂的试剂或抗TF抗体-药物偶联物时，可以计算并使用适当量的基于铂的试剂或抗TF抗体-药物偶联物(即120mg)用于给予所述对象。
关于本公开的方法使用的术语“固定剂量”是指将两种或更多种不同的试剂(例如，基于铂的试剂和抗TF抗体-药物偶联物)以彼此之间特定的(固定的)比例给予对象。在一些实施方式中，固定剂量基于试剂的量(例如，mg)。在某些实施方式中，固定剂量基于试剂的浓度(例如，mg/ml)。例如，将3:1比例的基于铂的试剂与抗TF抗体-药物偶联物给予对象可以指将约240mg基于铂的试剂和约80mg抗TF抗体-药物偶联物或约3mg/ml基于铂的试剂或约1mg/ml抗-TF抗体-药物偶联物给予对象。
关于本公开的方法和剂量使用的术语“平剂量”是指不考虑对象的体重或体表面积(BSA)而给予对象的剂量。因此，平剂量不是以mg/kg剂量的形式给出，而是以试剂(例如，抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂)的绝对量的形式给出。例如，体重为60kg的对象和体重为100kg的对象将接受相同剂量的抗体或抗体-药物偶联物(例如，240mg抗体TF抗体-药物偶联物或例如，750mg基于铂的试剂)。
短语“药学上可接受的”表示物质或组合物必须在化学和/或毒理学上与包含在制剂中的其他成分和/或与用其治疗的哺乳动物相容。
本文所用短语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的药学上可接受的有机或无机盐。示例性的盐包括但不限于：硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸性柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、双羟萘酸(即4.4’-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸))盐、碱金属(例如，钠和钾)盐、碱土金属(例如，镁)盐和铵盐。药学上可接受的盐可涉及包括另一种分子，例如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其他抗衡离子。该抗衡离子可以是任何能稳定母体化合物上的电荷的有机或无机部分。此外，药学上可接受的盐可以在其结构中具有超过一个的带电原子。多个带电原子是药学上可接受的盐的一部分的情况下，可以具有多个抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可以具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
“给药”或“给予”是指使用本领域技术人员已知的各种方法和递送***中的任一种将治疗剂物理引入对象。抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂的示例性给药途径包括静脉内、肌肉内、皮下、腹膜内、脊髓或其他胃肠外给药途径，例如通过注射或输注(如静脉内输注)。本文所用短语“胃肠外给药”是指除肠道和局部给药外的给药形式，通常通过注射，包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、***内、病灶内、囊内、眼内、心脏内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下(subcapsular)、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注、以及体内电穿孔。可以通过非胃肠外途径或口服给予治疗剂。其他非胃肠外途径包括局部、表皮或粘膜给药途径，例如鼻内、***、直肠、舌下或局部给药。也可以例如一次、多次和/或在一个或多个延长的时期内进行给药。
本文中可互换使用的术语“基线”或“基线值”可以指在施用疗法(例如，本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述基于铂的试剂)之前或在施用疗法开始时的症状的测量或表征。可以将基线值与参比值进行比较以确定本文所考虑疾病如本文所考虑的TF相关疾病(例如，膀胱癌或***)症状的减轻或改善。本文中可互换使用的术语“参比”或“参比值”可以指在施用疗法(例如，本文所述抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述基于铂的试剂)后的症状的测量或表征。参比值可以在给药方案或治疗周期中或在给药方案或治疗周期完成时测量一次或多次。“参比值”可以是绝对值；相对值；具有上限和/或下限的值；一系列值；平均值；中值；均值；或与基线值相比的值。
类似地，“基线值”可以是绝对值；相对值；具有上限和/或下限的值；一系列值；平均值；中值；均值；或与参比值相比的值。参比值和/或基线值可以获自一个个体、两个不同个体或一组个体(例如，两个、三个、四个、五个或更多个体的组)。
本文所用术语“单一疗法”是指抗TF抗体-药物偶联物或基于铂的试剂是在治疗周期内给予对象的唯一抗癌剂。然而，也可以给予对象其他治疗剂。例如，可以在单一疗法期间给予患有癌症的对象抗炎剂或其他试剂，以治疗与癌症相关的症状，但不治疗潜在的癌症本身，包括例如炎症、疼痛、体重减轻和全身不适。
本文所用的“不良事件”(AE)是与药物治疗的使用相关的任何不利且通常是意外或不希望的迹象(包括异常的实验室发现)、症状或疾病。一种药物治疗可以具有一种或多种相关的AE，而每种AE可以具有相同或不同水平的严重程度。述及能够“改变不良事件”的方法意指使与使用不同治疗方案相关联的一种或多种AE的发生率和/或严重程度降低的治疗方案。
本文所用的“严重不良事件”或“SAE”是满足下述标准之一的不良事件：
·是致命的或威胁生命的(如在严重不良事件的定义中使用的“威胁生命的”指事件发生时患者处于死亡风险中的事件；它不是指如果其更加严重的话假设可能会导致死亡的事件。
·导致持续或严重的残疾/丧失能力
·构成先天性异常/出生缺陷
·是医学上很重要的，即定义为危害患者或可能需要医学或外科手术干预以防止上述结果之一的事件。在确定AE是否是“医学上显著的”时必须进行医学和科学判断
·需要住院治疗或延长现有住院治疗，但以下情况除外：1)对基础疾病的常规治疗或监测，不伴有任何病情恶化；2)对已有病症的选择性或预先计划的治疗，所述病症与进行研究的适应症无关并且自签署知情同意书以来没有恶化，和3)在患者的总体状况没有任何恶化的情况下社会原因和暂停护理。
替代方案(例如“或”)的使用应理解为是指替代方案之一、两者或它们的任意组合。如本文所用，不定冠词“一”或“一个”应理解为是指任何引用或列举的组分中的“一个或多个”。
术语“约”或“基本上包含”是指在本领域普通技术人员确定的特定数值或组成的可接受误差范围内的数值或组成，这将取决于该数值或组成的测量或确定方式，即测量体系的极限。例如，“约”或“基本上包含”可按本领域实践表示在1个标准偏差之内或大于1个标准偏差。或者，“约”或“基本上包含”可表示最高为20％的范围。此外，特别是就生物***或过程而言，这些术语可表示最高为一个数量级或最高为一个数值的5倍。当在本申请和权利要求书中提供特定的数值或组成时，除非另有说明，否则应假定“约”或“基本上包含”的含义在该特定的数值或组成的可接受误差范围内。
本文所用术语“约每周一次”、“约每两周一次”或任何其他类似的给药间隔术语是指近似数。“约每周一次”可包括每7天±1天，即每6天至每8天。“约每两周一次”可包括每14天±2天，即每12天至每16天。“约每三周一次”可包括每21天±3天，即每18天至每24天。例如，类似的近似适用于约每四周一次、约每五周一次、约每六周一次、以及约每十二周一次。在一些实施方式中，约每六周一次或约每十二周一次的给药间隔意味着可以在第一周的任何一天给予第一剂，然后可以分别在第六周或第十二周的任何一天给予下一剂。在其他实施方式中，约每六周一次或约每十二周一次的给药间隔意味着在第一周的特定日期(例如，星期一)给予第一剂，然后分别在第六周或第十二周的同一天(即星期一)给予下一剂。
如本文所述，任何浓度范围、百分数范围、比例范围或整数范围应理解为包括所述范围内的任何整数值，适当时也包括其分数值(如整数的十分之一和百分之一)，除非另有说明。
在以下小节中进一步详细描述本公开的各个方面。
II.联合疗法
本发明提供了与TF结合的抗TF抗体-药物偶联物，用于癌症的治疗，其中所述抗体-药物偶联物与基于铂的试剂联合给药或将与其联合给药，其中所述抗体-药物偶联物包含与单甲基奥瑞他汀或其功能性类似物或其功能性衍生物偶联的抗TF抗体或其抗原结合片段。在另一方面中，本发明提供了基于铂的试剂，用于癌症的治疗，其中所述基于铂的试剂与结合TF的抗体-药物偶联物联合给药或将与其联合给药，其中所述抗体-药物偶联物包含与单甲基奥瑞他汀或其功能性类似物或其功能性衍生物偶联的抗TF抗体或其抗原结合片段。在一些实施方式中，所述癌症是膀胱癌。在一些实施方式中，所述癌症是***。在一些实施方式中，***是晚期***(例如，3期***或4期***或转移性***)。在一些实施方式中，晚期***是转移性癌症。在一些实施方式中，对象具有复发的、复发性和/或转移性***。
A.抗TF抗体
通常，本公开的抗TF抗体结合TF(例如，人TF)并对恶性细胞如膀胱癌细胞或***细胞发挥细胞抑制和细胞毒性作用。本公开的抗TF抗体优选地是单克隆的，并且可以是多特异性，人，人源化或嵌合抗体，单链抗体，Fab片段，F(ab’)片段、由Fab表达文库产生的片段和上述任何一种的TF结合片段。在一些实施方式中，本公开的抗TF抗体特异性地结合TF。本公开的免疫球蛋白分子可以是任何类型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)，类(如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或亚类的免疫球蛋白分子。
在本公开的某些实施方式中，抗TF抗体是本文所述的抗原结合片段(例如，人抗原结合片段)并且包括但不限于，Fab、Fab’和F(ab’)2、Fd、单链Fv(scFv)、单链抗体、二硫键连接的Fv(sdFv)和包含VL或VH结构域的片段。抗原结合片段，包括单链抗体，可以单独包含一个或多个可变区或者与下述全部或部分结合在一起的可变区：铰链区、CH1、CH2、CH3和CL结构域。本公开还包括抗原结合片段，其包含可变区与铰链区、CH1、CH2、CH3和CL结构域的任意组合。在一些实施方式中，抗TF抗体或其抗原结合片段是人、鼠(例如，小鼠和大鼠)、驴、绵羊、兔、山羊、豚鼠、骆驼科动物、马或鸡。
本公开的抗TF抗体可以是单特异性、双特异性、三特异性或更大的多特异性。多特异性抗体可以对TF的不同表位具有特异性，或者对TF和异源蛋白都具有特异性。参见例如PCT公开WO 93/17715；WO 92/08802；WO 91/00360；WO 92/05793；Tutt等,1991,J.Immunol.147:60 69；美国专利第4,474,893号；美国专利第4,714,681号；美国专利第4,925,648号；美国专利第5,573,920号；美国专利第5,601,819号；Kostelny等,1992,J.Immunol.148:15471553。
本公开的抗TF抗体可以根据它们所包含的特定CDR来描述或指定。给定CDR或FR的精确氨基酸序列边界可以使用许多已知方案中的任何一种编号来容易地确定，包括Kabat等，(1991)，《热门免疫学蛋白质序列》(Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest)，第5版，美国国立卫生研究院公共卫生局，马里兰州贝塞斯达(“Kabat”编号方案)；Al-Lazikani等，(1997)JMB 273,927-948(“Chothia”编号方案)；MacCallum等，J.Mol.Biol.262:732-745(1996)，《抗体-抗原相互作用：接触分析和结合位点拓扑图》(Antibody-antigen interactions:Contact analysis and binding site topography)，J.Mol.Biol.262,732-745.(“Contact”编号方案)；Lefranc MP等，《免疫球蛋白和T细胞受体可变结构域和Ig超家族V样结构域的唯一IMGT编号》(IMGT unique numbering forimmunoglobulin and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-likedomains)，Dev Comp Immunol,2003Jan；27(1):55-77(“IMGT”编号方案)；Honegger A和Plückthun A，《免疫球蛋白可变结构域的另一个编号方案：自动建模和分析工具》(Yetanother numbering scheme for immunoglobulin variable domains:an automaticmodeling and analysis tool)，J Mol Biol,2001 Jun 8；309(3):657-70,(“Aho”编号方案)；以及Martin等，《建模抗体超变环：组合算法》(Modeling antibody hypervariableloops:a combined algorithm)，PNAS,1989,86(23):9268-9272,(“AbM”编号方案)描述的方案。给定CDR的边界可以变化，取决于用于识别的方案。在一些实施方式中，给定抗体或其区域(例如，其可变区)的“CDR”或“互补决定区”或个别指定的CDR(例如，CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3)应理解为涵盖由任何上述方案定义的(或特定的)CDR。例如，当声明特定的CDR(例如，CDR-H3)含有给定的VH或VL区氨基酸序列中的相应CDR的氨基酸序列时，应理解该CDR具有可变区内的相应CDR(例如，CDR-H3)的序列，如任何上述方案所定义。可以指定用于识别一个或多个特定CDR的方案，例如由Kabat、Chothia、AbM或IMGT方法定义的CDR。
本文提供的CDR序列中氨基酸残基的编号是根据Lefranc,M.P.等，Dev.Comp.Immunol.,2003,27,55-77中所述的IMGT编号方案。本文所提供的抗TF抗体-药物偶联物的抗TF抗体的CDR序列根据Lefranc,M.P.等,Dev.Comp.Immunol.,2003,27,55-77中所述的IMGT方法。
在某些实施方式中，本公开的抗体包含抗体011的一个或多个CDR。参见WO 2011/157741和WO 2010/066803。本公开涵盖包括重链或轻链可变结构域的抗体或其衍生物，所述可变结构域包含：(a)一组三个CDR，其中所述CDR组来自单克隆抗体011，和(b)一组四个框架区，其中所述框架区组不同于单克隆抗体011中的框架区组，并且其中所述抗体或其衍生物结合TF。在一些实施方式中，抗体或其衍生物特异性地结合TF。在某些实施方式中，抗TF抗体是011。抗体011也称为替索土单抗。
在一个方面，本文还提供了与替索土单抗竞争结合TF的抗TF抗体。本文还提供了与替索土单抗结合同一表位的抗TF抗体。
在一个方面，本文提供包含替索土单抗的1、2、3、4、5或6个CDR序列的抗TF抗体。
在一个方面，本文提供包括重链可变区和轻链可变区的抗TF抗体，其中所述重链可变区包括：(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:1的CDR-H1，(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:2的CDR-H2，和(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:3的CDR-H3；和/或其中所述轻链可变区包括：(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:4的CDR-L1，(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:5的CDR-L2，和(iii)包含以及(SEQ ID NO:6的CDR-L3；其中所述抗TF抗体的CDR由IMGT编号方案定义。
本文所述的抗TF抗体可以包含任何合适的框架可变结构域序列，只要抗体保留与TF(例如，人TF)结合的能力。如本文所用，重链框架区记作“HC-FR1-FR4”，轻链框架区记作“LC-FR1-FR4”。在一些实施方式中，抗TF抗体包含重链可变结构域框架序列SEQ ID NO:9、10、11和12(分别为HC-FR1、HC-FR2、HC-FR3和HC-FR4)。在一些实施方式中，抗TF抗体包含SEQ ID NO:13、14、15和16的轻链可变结构域框架序列(分别为LC-FR1、LC-FR2、LC-FR3和LC-FR4)。
在本文所述的抗TF抗体的一些实施方式中，重链可变结构域包含氨基酸序列：
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVSSISGSGDYTYYTDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSPWGYYLDSWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:7)，轻链可变结构域包含氨基酸序列：DIQMTQSPPSLSASAGDRVTITCRASQGISSRLAWYQQKPEKAPKSLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSYPYTFGQGTKLEIK(SEQ ID NO:8)。
在本文所述的抗TF抗体的一些实施方式中，重链CDR序列包含以下：
a)CDR-H1(GFTFSNYA(SEQ ID NO:1))；
b)CDR-H2(ISGSGDYT(SEQ ID NO:2))；和
c)CDR-H3(ARSPWGYYLDS(SEQ ID NO:3))。
在本文所述的抗TF抗体的一些实施方式中，重链FR序列包含以下：
a)HC-FR1(EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(SEQ ID NO:9))；
b)HC-FR2(MSWVRQAPGKGLEWVSS(SEQ ID NO:10))；
c)HC-FR3(YYTDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC(SEQ ID NO:11))；和
d)HC-FR4(WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:12))。
在本文所述的抗TF抗体的一些实施方式中，轻链CDR序列包含以下：
a)CDR-L1(QGISSR(SEQ ID NO:4))；
b)CDR-L2(AAS(SEQ ID NO:5))；和
c)CDR-L3(QQYNSYPYT(SEQ ID NO:6))。
在本文所述的抗TF抗体的一些实施方式中，轻链FR序列包含以下：
a)LC-FR1(DIQMTQSPPSLSASAGDRVTITCRAS(SEQ ID NO:13))；
b)LC-FR2(LAWYQQKPEKAPKSLIY(SEQ ID NO:14))；
c)LC-FR3(SLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(SEQ ID NO:15))；和
d)LC-FR4(FGQGTKLEIK(SEQ ID NO:16))。
在一些实施方式中，本文提供与TF(例如，人TF)结合的抗TF抗体，其中所述抗体包括重链可变区和轻链可变区，其中所述抗体包含：
(a)重链可变结构域，包括：
(1)包含氨基酸序列SEQ ID NO:9的HC-FR1；
(2)包含氨基酸序列SEQ ID NO:1的CDR-H1；
(3)包含氨基酸序列SEQ ID NO:10的HC-FR2；
(4)包含氨基酸序列SEQ ID NO:2的CDR-H2；
(5)包含氨基酸序列SEQ ID NO:11的HC-FR3；
(6)包含氨基酸序列SEQ ID NO:3的CDR-H3；和及
(7)包含氨基酸序列SEQ ID NO:12的HC-FR4，
和/或
(b)轻链可变结构域，包括：
(1)包含氨基酸序列SEQ ID NO:13的LC-FR1；
(2)包含氨基酸序列SEQ ID NO:4的CDR-L1；
(3)包含氨基酸序列SEQ ID NO:14的LC-FR2；
(4)包含氨基酸序列SEQ ID NO:5的CDR-L2；
(5)包含氨基酸序列SEQ ID NO:15的LC-FR3；
(6)包含氨基酸序列SEQ ID NO:6的CDR-L3；和
(7)包含氨基酸序列SEQ ID NO:16的LC-FR4。
在一个方面，本文提供的是抗TF抗体，其包括包含氨基酸序列SEQ ID NO:7的重链可变结构域，或者包括包含氨基酸序列SEQ ID NO:8的轻链可变结构域。在一个方面，本文提供的是抗TF抗体，其包括包含氨基酸序列SEQ ID NO:7的重链可变结构域，并且包括包含氨基酸序列SEQ ID NO:8的轻链可变结构域。
在一些实施方式中，本文提供的是包含重链可变结构域的抗TF抗体，所述重链可变结构域包含与氨基酸序列SEQ ID NO:7具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列相同性的氨基酸序列。在某些实施方式中，包含与氨基酸序列SEQ ID NO:7具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列相同性的氨基酸序列的重链可变结构域相对于参比序列含有取代(例如，保守取代)、***或缺失并且保留与TF(例如，人TF)结合的能力。在某些实施方式中，SEQ ID NO：7中总共有1至10个氨基酸被取代、***和/或缺失。在某些实施方式中，取代、***或缺失(例如，1、2、3、4或5个氨基酸)发生在CDR之外的区域(即FR中)。在一些实施方式中，抗TF抗体包括SEQ ID NO:7的重链可变结构域序列，其中包括该序列的翻译后修饰。在特定实施方式中，重链可变结构域包含选自下组的1、2或3个CDR：(a)包含氨基酸序列SEQ ID NO:1的CDR-H1，(b)包含氨基酸序列SEQ ID NO:2的CDR-H2，和(c)包含氨基酸序列SEQ ID NO:3的CDR-H3。
在一些实施方式中，本文提供的是包含轻链可变结构域的抗TF抗体，所述轻链可变结构域包含与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列相同性的氨基酸序列。在某些实施方式中，包含与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列相同性的氨基酸序列的轻链可变结构域相对于参比序列含有取代(例如，保守取代)、***或缺失并且保留与TF(例如，人TF)结合的能力。在某些实施方式中，SEQ ID NO：8中总共有1至10个氨基酸被取代、***和/或缺失。在某些实施方式中，取代、***或缺失(例如，1、2、3、4或5个氨基酸)发生在CDR之外的区域(即FR中)。在一些实施方式中，抗TF抗体包括SEQ ID NO:8的轻链可变结构域序列，其中包括该序列的翻译后修饰。在特定实施方式中，轻链可变结构域包括选自下组的1、2或3个CDR：(a)包含氨基酸序列SEQ ID NO:4的CDR-L1，(b)包含氨基酸序列SEQ ID NO:5的CDR-L2，和(c)包含氨基酸序列SEQ ID NO:6的CDR-L3。
在一些实施方式中，抗TF抗体包括以上提供的任何实施方式中的重链可变结构域和以上提供的任何实施方式中的轻链可变结构域。在一个实施方式中，抗体包括重链可变结构域序列SEQ ID NO:7和轻链可变结构域序列SEQ ID NO:8，其中包括这些序列的翻译后修饰。
在一些实施方式中，抗TF抗体-药物偶联物的抗TF抗体包含：i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:1的重链CDR1，包含氨基酸序列SEQ ID NO:2的重链CDR2，包含氨基酸序列SEQID NO:3的重链CDR3；和ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:4的轻链CDR1，包含氨基酸序列SEQID NO:5的轻链CDR2，和包含氨基酸序列SEQ ID NO:6的轻链CDR3，其中所述抗TF抗体的CDR由IMGT编号方案定义。
在一些实施方式中，抗TF抗体-药物偶联物的抗TF抗体包含：i)与包含氨基酸序列SEQ ID NO:7的重链可变区具有至少85％序列相同性的氨基酸序列，和ii)与包含氨基酸序列SEQ ID NO:8的轻链可变区具有至少85％序列相同性的氨基酸序列。
在一些实施方式中，抗TF抗体-药物偶联物的抗TF抗体是单克隆抗体。
在一些实施方式中，抗TF抗体-药物偶联物的抗TF抗体是替索土单抗，其也称为抗体011，如WO 2011/157741和WO 2010/066803中所述。
本发明的抗TF抗体还可以就其对TF(例如，人TF)的结合亲和力来描述或指定。优选的结合亲和力包括解离常数或Kd小于5x10-2 M、10-2 M、5x10-3 M、10-3 M、5x10-4 M、10-4M、5x10-5 M、10-5 M、5x10-6 M、10-6 M、5x10-7 M、10-7 M、5x10-8 M、10-8 M、5x10-9 M、10-9 M、5x10-10 M、10-10 M、5x10-11 M、10-11 M、5x10-12 M、10-12 M、5x10-13 M、10-13 M、5x10-14 M、10-14M、5x10-15 M或10-15 M的那些。
存在五类免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，分别具有记作α、δ、ε、γ和μ的重链。γ和α类进一步分为亚类，例如人类表达以下亚类：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。IgG1抗体可以以称为同种异型的多种多态变体存在(在Jefferis和Lefranc 2009 mAbsVol1 Issue 4 1-7中综述)，其中任何一种都适合用于本文的一些实施方式中。人群中常见的同种异型变体是由字母a、f、n、z或其组合标记的变体。在本文的任何实施方式中，抗体可以包括重链Fc区，其包含人IgG Fc区。在另一些实施方式中，人IgG Fc区包含人IgG1。
抗体还包括经修饰的衍生物，即，通过任何类型的分子与抗体的共价连接而被修饰，以使得共价连接不会阻止抗体与TF结合或对HD细胞发挥细胞抑制或细胞毒性作用。例如但不限于，抗体衍生物包括已经修饰的抗体，例如通过糖基化、乙酰化、PEG化、磷酸化、酰胺化、由已知的保护/阻断基团衍生化、蛋白水解切割、与细胞配体或其他蛋白质连接等。通过已知技术可进行多种化学修饰中的任一种，包括但不限于：特异性化学切割、乙酰化、甲酰化、衣霉素的代谢合成等。此外，衍生物可包含一种或多种非经典氨基酸。
B.抗体-药物偶联物结构
在一些方面，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物包括本文所述的抗TF抗体或其抗原结合片段与细胞抑制或细胞毒性药物之间的接头。在一些实施方式中，接头是不可切割接头。在一些实施方式中，接头是可切割接头。
在一些实施方式中，接头是包含马来酰亚胺基己酰基(MC)、二肽缬氨酸-瓜氨酸(vc)和对氨基苄基氨基甲酸酯(PAB)的可切割肽接头。在一些实施方式中，可切割肽接头具有式：MC-vc-PAB-，其中：
a)MC是：
Figure BDA0002789510700000291
b)vc是二肽缬氨酸-瓜氨酸，并且
c)PAB是：
Figure BDA0002789510700000301
在一些实施方式中，接头是包含马来酰亚胺基己酰基(MC)的可切割肽接头。在一些实施方式中，可切割肽接头具有式：MC-，其中：
a)MC是：
Figure BDA0002789510700000302
在一些实施方式中，接头连接于抗TF抗体或其抗原结合片段的巯基残基，其通过所述抗TF抗体或其抗原结合片段的部分还原或完全还原而得。在一些实施方式中，接头连接于抗TF抗体或其抗原结合片段的巯基残基，其通过所述抗TF抗体或其抗原结合片段的部分还原而得。在一些实施方式中，接头连接于抗TF抗体或其抗原结合片段的巯基残基，其通过所述抗TF抗体或其抗原结合片段的完全还原而得。
在一些方面，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物包括本文所述的抗TF抗体或其抗原结合片段与细胞抑制或细胞毒性药物之间的本文所述的接头。已经证明奥瑞他汀干扰微管动力学、GTP水解以及核和细胞***(参见Woyke等，(2001)Antimicrob.Agents andChemother.45(12):3580-3584)并具有抗癌(参见美国专利第5663149号)和抗真菌活性(参见Pettit等，(1998)Antimicrob.Agents and Chemother.42:2961-2965)。例如，奥瑞他汀E能够与对乙酰基苯甲酸或苯甲酰基戊酸反应分别生成AEB和AEVB。其他典型的奥瑞他汀衍生物包括AFP、MMAF(单甲基奥瑞他汀F)和MMAE(单甲基奥瑞他汀E)。合适的奥瑞他汀及奥瑞他汀类似物、衍生物和前药、以及用于奥瑞他汀与抗体偶联的合适的接头描述于例如美国专利第5,635,483号、美国专利第5,780,588号和美国专利第6,214,345号以及国际专利申请公开WO02088172、WO2004010957、WO2005081711、WO2005084390、WO2006132670、WO03026577、WO200700860、WO207011968和WO205082023。在本文所述的抗TF抗体-药物偶联物的一些实施方式中，细胞抑制或细胞毒性药物是奥瑞他汀或其功能性类似物(例如，其功能性肽)或其功能性衍生物。在一些实施方式中，奥瑞他汀是单甲基奥瑞他汀或其功能性类似物(例如，其功能性肽)或其功能性衍生物。
在一些实施方式中，奥瑞他汀是单甲基奥瑞他汀E(MMAE)：
Figure BDA0002789510700000311
其中波浪线表示接头的连接位点。
在一些实施方式中，奥瑞他汀是单甲基奥瑞他汀F(MMAF)：
Figure BDA0002789510700000312
其中波浪线表示接头的连接位点。
在一个实施方式中，可切割肽接头具有式：MC-vc-PAB-，并且连接于MMAE。所得的接头-奥瑞他汀MC-vc-PAB-MMAE也记作vcMMAE。vcMMAE药物接头部分和偶联方法公开于WO2004010957、US7659241、US7829531和US7851437。当vcMMAE与本文所述的抗TF抗体或其抗原结合片段连接时，所得结构为：
Figure BDA0002789510700000313
其中，p表示1至8的数字，例如，1、2、3、4、5、6、7或8，例如p可以是3-5，S表示抗TF抗体的巯基残基，而Ab表示本文所述的抗TF抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，抗体-药物偶联物群体中p的平均值为约4。在一些实施方式中，p通过疏水相作用色谱(HIC)测得，例如基于增强的疏水性来拆分载有药物的物质，其中疏水性最弱的非偶联形式先洗脱，疏水性最强的8药物形式最后洗脱，峰面积百分比代表载有特定药物的抗体-药物偶联物物质的相对分布。参见Ouyang,J.,2013,抗体-药物偶联物,《分子生物学方法(方法和方案)》(Methods in Molecular Biology(Methods and Protocols))。在一些实施方式中，p通过反相高效液相色谱(RP-HPLC)测得，例如首先进行还原反应以将ADC的重链和轻链完全解离，然后在RP柱上分离轻链和重链及其相应的载有药物的形式，其中百分比峰来自轻链和重链峰的积分，与每个峰所分配的药物负载相结合，用于计算药物与抗体之比的加权平均数。参见Ouyang,J.,2013,抗体-药物偶联物,《分子生物学方法(方法和方案)》。
在一个实施方式中，可切割肽接头具有式：MC-vc-PAB-，并且连接于MMAF。所得的接头-奥瑞他汀，MC-vc-PAB-MMAF也记作vcMMAF。在另一实施方式中，不可切割接头MC与MMAF连接。所得的接头-奥瑞他汀MC-MMAF也记作mcMMAF。vcMMAF和mcMMAF药物接头部分和偶联方法公开于WO2005081711和US7498298。当vcMMAF或mcMMAF与本文所述的抗TF抗体或其抗原结合片段连接时，所得结构为：
Figure BDA0002789510700000321
其中，p表示1至8的数字，例如，1、2、3、4、5、6、7或8，例如p可以是3-5，S表示抗TF抗体的巯基残基，而Ab或mAb表示本文所述的抗TF抗体或其抗原结合片段。在一个实施方式中，抗体-药物偶联物群体中p的平均值为约4。在一些实施方式中，p通过疏水相作用色谱(HIC)测得，例如基于增强的疏水性来拆分载有药物的物质，其中疏水性最弱的非偶联形式先洗脱，疏水性最强的8药物形式最后洗脱，峰面积百分比代表载有特定药物的抗体-药物偶联物物质的相对分布。参见Ouyang,J.,2013,抗体-药物偶联物,《分子生物学方法(方法和方案)》。在一些实施方式中，p通过反相高效液相色谱(RP-HPLC)测得，例如首先进行还原反应以将ADC的重链和轻链完全解离，然后在RP柱上分离轻链和重链及其相应的载有药物的形式，其中百分比峰来自轻链和重链峰的积分，与每个峰所分配的药物负载相结合，用于计算药物与抗体之比的加权平均数。参见Ouyang,J.,2013,抗体-药物偶联物,《分子生物学方法(方法和方案)》。
在一个实施方式中，抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。
C.基于铂的试剂
通常，本公开的基于铂的试剂指这样的分子或包含分子的组合物，其含有包含化学元素铂并且可用作化疗药物的配位化合物。在一些实施方式中，基于铂的试剂共价结合DNA和交联链，抑制DNA合成，和/或抑制转录。基于铂的试剂包括当前正用作化疗方案部分的那些药物，当前正在开发的药物和可能在将来开发的药物。基于铂的试剂包括但不限于卡铂、顺铂、奥沙利铂、奈达铂、四硝酸三铂、菲蒽铂、吡铂和赛特铂。在一些实施方式中，基于铂的试剂是卡铂、顺铂、奥沙利铂或奈达铂。在一些实施方式中，基于铂的试剂是卡铂。在一些实施方式中，基于铂的试剂是顺铂。在一些实施方式中，基于铂的试剂是奥沙利铂。在一些实施方式中，基于铂的试剂是奈达铂。
D.核酸、宿主细胞和制造方法
在一些方面，本文还提供编码本文所述的抗TF抗体或其抗原结合片段的核酸。本文还提供包含编码本文所述的抗TF抗体或其抗原结合片段的核酸的载体。本文还提供表达编码本文所述的抗TF抗体或其抗原结合片段的核酸的宿主细胞。本文还提供包含载体的宿主细胞，该载体包含编码本文所述的抗TF抗体或其抗原结合片段的核酸。产生抗TF抗体、接头和抗TF抗体-药物偶联物的方法述于美国专利第9,168,314号中。
本文所述的抗TF抗体可以使用众所周知的表达载体***和宿主细胞通过众所周知的重组技术制备。在一个实施方式中，抗体在CHO细胞中使用GS表达载体***制备，如Dela Cruz Edmunds等，2006,Molecular Biotechnology 34；179-190、EP216846、美国专利第5,981,216号、WO 87/04462、EP323997、美国专利第5,591,639号、美国专利第5,658,759号、EP338841、美国专利第5,879,936号和美国专利第5,891,693号中所述。
使用本领域众所周知的技术从细胞培养基中分离并纯化抗TF抗体后，如美国专利第9,168,314号所述通过接头与奥瑞他汀偶联。
本文所述的单克隆抗TF抗体例如可以通过首先由Kohler等，Nature,256,495(1975)中描述的杂交瘤方法来制造，或者可以通过重组DNA方法来制造。单克隆抗体也可以采用例如Clackson等，Nature 352:624-628(1991)和Marks等，J.Mol.Biol.222(3):581-597(1991)中描述的技术从噬菌体抗体文库中分离。单克隆抗体可以从任何合适的来源获得。因此，例如单克隆抗体可以从由鼠脾脏B细胞制备的杂交瘤获得，所述鼠脾B细胞从用感兴趣的抗原免疫的小鼠获得，例如以在表面上表达抗原的细胞或编码感兴趣的抗原的核酸的形式。单克隆抗体也可以从杂交瘤获得，该杂交瘤来源于经免疫的人或非人哺乳动物(如大鼠、狗、灵长类等)的表达抗体的细胞。
在一个实施方式中，本发明的抗体(例如，抗TF抗体)是人抗体。可以使用携带一部分人免疫***而非小鼠***的转基因或转染色体小鼠来产生针对TF的人单克隆抗体。这样的转基因和转染色体小鼠包括本文中分别称为HuMAb小鼠和KM小鼠的小鼠，它们在本文中合称为“转基因小鼠”。
HuMAb小鼠包含人免疫球蛋白基因小基因座，其编码未重排的人重链(μ和γ)和κ轻链免疫球蛋白序列，以及使内源性μ和κ链基因座失活的靶向突变(Lonberg,N.等，Nature,368,856-859(1994))。因此，小鼠表现出小鼠IgM或κ表达降低，并且对免疫产生反应，引入的人重链和轻链转基因经历类别转换和体细胞突变，以产生高亲和力的人IgG,κ单克隆抗体(Lonberg,N.等，(1994)，同上；综述于Lonberg,N.实验药理学手册(Handbook ofExperimental Pharmacology)113,49-101(1994),Lonberg,N.和Huszar.D.,Intern.Rev.Immunol,Vol.13 65-93(1995)以及Harding,F.和Lonberg,N.Ann,N.Y.Acad.Sci 764:536-546(1995))。HuMAb小鼠的制备详细描述于Taylor,L.等，核酸研究(Nucleic Acids Research.)20:6287-6295(1992)，Chen,J.等，国际免疫学(International Immunology.)5:647-656(1993)，Tuaillon等，J.Immunol,152:2912-2920(1994)，Taylor,L.等，International Immunology,6:579-591(1994)，Fishwild,D.等，Nature Biotechnology,14:845-851(1996)。也参见美国专利第5,545,806号、美国专利第5,569,825号、美国专利第5,625,126号、美国专利第5,633,425号、美国专利第5,789,650号、美国专利第5,877,397号、美国专利第5,661,016号、美国专利第5,814,318号、美国专利第5,874,299号、美国专利第5,770,429号、美国专利第5,545,807、WO 98/24884、WO 94/25585、WO 93/1227、WO 92/22645/WO 92/03918和WO 01/09187。
HCo7小鼠在其内源性轻链(κ)基因中具有JKD破坏(如Chen等，EMBO J.12:821-830(1993)中所述)，在其内源性重链基因中具有CMD破坏(如WO 01/14424的实施例1中所述)，具有KCo5人κ轻链转基因(如Fishwild等，Nature Biotechnology,14:845-851(1996)中所述)和HCo7人重链转基因(如美国专利第5,770,429号中所述)。
HCo12小鼠在其内源性轻链(κ)基因中具有JKD破坏(如Chen等，EMBO J.12:821-830(1993)中所述)，在其内源性重链基因中具有CMD破坏(如WO 01/14424的实施例1中所述)，具有KCo5人κ轻链转基因(如Fishwild等，Nature Biotechnology,14:845-851(1996)中所述)和HCo12人重链转基因(如WO 01/14424的实施例2中所述)。
HCo17转基因小鼠品系(也参见US 2010/0077497)是通过共注射pHC2的80kb***片段(Taylor等，(1994)Int.Immunol.,6:579-591)、pVX6的Kb***片段以及yIgH24染色体的-460kb酵母人工染色体片段而产生的。该系记作(HCo17)25950。接着，将(HCo17)25950系与包含CMD突变(述于PCT公开WO 01109187的实施例1中)、JKD突变(Chen等，(1993)EMBOJ.12:811-820)和(KC05)9272转基因(Fishwild等，(1996)Nature Biotechnology,14:845-851)的小鼠一起繁殖。所得小鼠在背景纯合子中表达人免疫球蛋白重链和κ轻链转基因，以破坏内源性小鼠重链和κ轻链基因座。
HCo20转基因小鼠品系是共注射小基因座30重链转基因pHC2、含有种系可变区(Vh)的YAC yIgH10以及小基因座构建体pVx6的结果(述于WO09097006中)。接着，将(HCo20)系与包含CMD突变(述于PCT公开WO 01/09187的实施例1中)、JKD突变(Chen等，(1993)EMBOJ.12:811-820)和(KCO5)9272转基因(Fishwild等，(1996)Nature Biotechnology,14:845-851)的小鼠一起繁殖。所得小鼠在背景纯合子中表达人10免疫球蛋白重链和κ轻链转基因，以破坏内源性小鼠重链和κ轻链基因座。
为了产生具有Balb/c品系的有益效果的HuMab小鼠，将HuMab小鼠与通过KC05品系和野生型Balb/c小鼠的回交而产生的KCO05[MIK](Balb)小鼠杂交(如Fishwild等，(1996)Nature Biotechnology,14:845-851)，以产生小鼠，如WO09097006中所述。使用该杂交Balb/c杂合体来创建HCo12、HCo17和HCo20品系。
在KM小鼠品系中，如Chen等，EMBO J.12:811-820(1993)中所述，内源性小鼠κ轻链基因已被纯合破坏，并且如WO 01/09187的实施例1中所述，内源性小鼠重链基因已被纯合破坏。该小鼠品系携带人κ轻链转基因KCo5，如Fishwild等，Nature Biotechnology,14:845-851(1996)中所述。该小鼠品系还携带由染色体14片段hCF(SC20)组成的人重链转染色体，如WO 02/43478中所述。
来自这些转基因小鼠的脾细胞可用于产生杂交瘤，所述杂交瘤可根据众所周知的技术分泌人单克隆抗体。也可以通过产生对于感兴趣的免疫球蛋白重链和轻链序列而言是转基因的另一种非人哺乳动物或植物，并由此产生可回收形式的抗体，从而以转基因方式产生本发明的人单克隆抗体或多克隆抗体或源自其他物种的本发明的抗体。与哺乳动物中的转基因生产相关，抗体可以在山羊、牛或其他哺乳动物的乳中产生并从中回收。参见例如美国专利第5,827,690号、美国专利第5,756,687号、美国专利第5,750,172号和美国专利第5,741,957号。
此外，本发明的人抗体或来自其他物种的本发明的抗体可以使用本领域众所周知的技术，通过展示型技术来产生，包括但不限于噬菌体展示、逆转录病毒展示、核糖体展示和其他技术，并且可以对所得分子进行另外的成熟、例如亲和力成熟，因为这样的技术是本领域众所周知的(参见例如Hoogenboom等，J.Mol,Biol.227(2):381-388(1992)(噬菌体展示)、Vaughan等，Nature Biotech,14:309(1996)(噬菌体展示)、Hanes和Plucthau，PNASUSA 94:4937-4942(1997)(核糖体展示)、Parmley和Smith，Gene,73:305-318(1988)(噬菌体展示)、Scott，TIBS.17:241-245(1992)、Cwirla等，PNAS USA,87:6378-6382(1990)、Russel等，Nucl.Acids Research,21:1081-4085(1993)、Hogenboom等，Immunol,Reviews,130:43-68(1992)、Chiswell和McCafferty，TIBTECH,10:80-84(1992)、以及美国专利第5,733,743号)。如果利用展示技术来产生非人的抗体，那么这类抗体可以被人源化。
III.治疗方法
本发明提供用本文所述的抗TF抗体-药物偶联物和本文所述的基于铂的试剂治疗对象中癌症的方法。在一个方面中，抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在一个方面中，基于铂的试剂是卡铂。在一个方面中，基于铂的试剂是顺铂。在特定实施方式中，对象是人。
在另一方面中，本发明提供了与TF结合的抗体-药物偶联物，用于癌症的治疗，其中所述抗体-药物偶联物与基于铂的试剂联合给药或将与其联合给药，其中所述抗体-药物偶联物包含与单甲基奥瑞他汀或其功能性类似物或其功能性衍生物偶联的抗TF抗体或其抗原结合片段。
在另一方面中，本发明提供了基于铂的试剂，用于癌症的治疗，其中所述基于铂的试剂与结合TF的抗体-药物偶联物联合给药或将与其联合给药，其中所述抗体-药物偶联物包含与单甲基奥瑞他汀或其功能性类似物或其功能性衍生物偶联的抗TF抗体或其抗原结合片段。
A.膀胱癌
膀胱癌是美国第五大最常见的癌症诊断。美国癌症协会(American CancerSociet，ACS)估计2009年有70980例膀胱癌新患者，并且每年有14330人死于膀胱癌。ACS还估计男性的膀胱癌发病率为1/27，女性为1/85，并且90％的膀胱癌患者年龄超过55岁。浸润性膀胱癌可能扩散到***，骨盆的其他器官(导致肾脏和肠功能问题)或体内的其他器官，如肝和肺。膀胱癌的标准疗法是手术、放疗、化疗和生物疗法。
在一些方面中，本发明提供用本文所述的抗TF抗体-药物偶联物和本文所述的基于铂的试剂治疗对象中膀胱癌的方法。在一个方面中，抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在一个方面中，基于铂的试剂是卡铂。在一个方面中，基于铂的试剂是顺铂。在特定实施方式中，对象是人。
在一些实施方式中，来自对象的至少约0.1％、至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％的膀胱癌细胞表达TF。在一些实施方式中，来自对象的至少0.1％、至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％的膀胱癌细胞表达TF。在一些实施方式中，使用免疫组织化学(IHC)确定表达TF的细胞的百分比。在一些实施方式中，使用流式细胞术确定表达TF的细胞的百分比。在一些实施方式中，使用酶联免疫吸附试验(ELISA)确定表达TF的细胞的百分比。
B.***
尽管在筛查、诊断、预防和治疗方面取得了进步，***仍然是女性与癌症相关的死亡的主要原因之一。它占新诊断癌症病例总数的约4％，占癌症死亡总数的4％。参见Zhu等，2016,Drug Des.Devel.Ther.10:1885-1895。***是全球第七大最常见的女性癌症，也是欧盟第***最常见的癌症。取决于最初就诊阶段的不同，***将在25-61％的女性中复发。参见Tempfer等，2016,Oncol.Res.Treat.39:525-533。在大多数情况下，复发的疾病在初次治疗后的2年内被诊断出，并可能在各个部位被观察到。化学治疗是这些患者的标准治疗方法。参见Zhu等，2016,Drug Des.Devel.Ther.10:1885-1895。目前，中位总生存期已超过一年，但是，IV期***的五年相对生存率仅为15％，这表明对改进的***治疗方法的高度需求。
在一些方面中，本文提供的是用本文所述的抗TF抗体-药物偶联物和本文所述的基于铂的试剂治疗对象中***的方法。在一个方面中，抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在一个方面中，基于铂的试剂是卡铂。在一个方面中，基于铂的试剂是顺铂。在一些实施方式中，对象先前未接受过针对***的在先全身疗法。在一些实施方式中，化疗不被认为是针对***的在先全身疗法。在一些实施方式中，放疗不被认为是针对***的在先全身疗法。在一些实施方式中，化疗联合放疗不被认为是针对***的在先全身疗法。在一些实施方式中，对象先前已经用化疗和/或放疗治疗。在一些实施方式中，对象不是治愈性疗法的候选人。在一些实施方式中，治愈性疗法是放疗和/或内脏切除疗法。在一些实施方式中，治愈性疗法是放疗。在一些实施方式中，治愈性疗法是内脏切除疗法。在特定实施方式中，对象是人。
在本文提供的方法或用途或用于用途的产品的一些实施方式中，***是腺癌、腺鳞癌、鳞状细胞癌、小细胞癌、神经内分泌肿瘤、玻璃状细胞癌或前庭腺癌。在一些实施方式中，***是腺癌、腺鳞癌或鳞状细胞癌。在一些实施方式中，***是腺癌。在一些实施方式中，***是腺鳞癌。在一些实施方式中，***是鳞状细胞癌。
在一些实施方式中，来自对象的至少约0.1％、至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％的***细胞表达TF。在一些实施方式中，来自对象的至少0.1％、至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％的***细胞表达TF。在一些实施方式中，使用免疫组织化学(IHC)确定表达TF的细胞的百分比。在一些实施方式中，使用流式细胞术确定表达TF的细胞的百分比。在一些实施方式中，使用酶联免疫吸附试验(ELISA)确定表达TF的细胞的百分比。
在本文提供的方法或用途或用于用途的产品的一些实施方式中，***是0、1、2、3或4期***。在一些实施方式中，***是0、1A、1B、2A、2B、3A、3B、4A或4B期***。在一些实施方式中，***由国际妇产科联合会(FIGO)分期***分期。在一些实施方式中，分期基于临床检查。在一些实施方式中，在0期***中，癌局限于宫颈的表面层(覆盖宫颈的细胞)。在一些实施方式中，在1期***中，癌已生长到深入宫颈，但尚未扩散到宫颈之外。在一些实施方式中，在1A期***中，***只能通过显微镜来诊断，并且最深的浸润小于5mm，最大的延伸小于7mm。在一些实施方式中，在1B期***中，病灶在临床上是可见的，并且仅限于宫颈。在一些实施方式中，在2期***中，***已浸润到子宫，但未浸润到骨盆壁或***下部三分之一。在一些实施方式中，在2A期***中，没有子宫旁的浸润。在一些实施方式中，在2B期***中，有子宫旁的浸润。在一些实施方式中，在3期***中，肿瘤延伸到骨盆壁和/或累及***下部三分之一和/或引起肾积水或肾功能不全。在一些实施方式中，在3A期***中，肿瘤累及***下部三分之一，没有延伸到骨盆壁。在一些实施方式中，在3B期***中，延伸到骨盆壁和/或引起肾积水或肾功能不全。在一些实施方式中，在4期***中，癌已经超出了真正的骨盆或累及了膀胱或直肠的粘膜。在一些实施方式中，在4A期***中，肿瘤已扩散到邻近器官。在一些实施方式中，在4B期***中，肿瘤已扩散到远端器官。在一些实施方式中，***是晚期***。在一些实施方式中，晚期***是3级或4级***。在一些实施方式中，晚期***是转移性***。在一些实施方式中，***是转移性和复发性***。在一些实施方式中，***是转移性***。在一些实施方式中，***是复发性***。
在本文所提供的方法或用途或用于用途的产品的一些实施方式中，对象尚未接受过针对***的在先全身疗法。在一些实施方式中，化疗不被认为是针对***的在先全身疗法。在一些实施方式中，放疗不被认为是针对***的在先全身疗法。在一些实施方式中，化疗联合放疗不被认为是针对***的在先全身疗法。在一些实施方式中，对象先前已经用化疗和/或放疗治疗。在一些实施方式中，对象对用化疗和放疗的治疗没有反应。在一些实施方式中，对象接受过***的化疗治疗并对化疗没有反应。在一些实施方式中，对象接受过***的放射治疗并对放射没有反应。在一些实施方式中，对象在用化疗和放疗治疗后复发。在一些实施方式中，对象接受过***的化疗治疗并在用化疗治疗后复发。在一些实施方式中，对象接受过***的放射治疗并在用放射治疗后复发。在一些实施方式中，对象在用化疗和/或放疗治疗后经历疾病进展。在一些实施方式中，对象接受过***的化疗治疗并在用化疗治疗后经历疾病进展。在一些实施方式中，对象接受过***的放射治疗并在放射治疗后经历了疾病进展。在一些实施方式中，对象先前已经用一种或多种治疗剂治疗过***。在一些实施方式中，对象先前已经用一种或多种治疗剂治疗并对治疗没有反应。在一些实施方式中，对象先前已经用一种或多种治疗剂治疗并在治疗后复发。在一些实施方式中，对象先前已经用一种或多种治疗剂治疗并在治疗期间经历疾病进展。在一些实施方式中，一种或多种治疗剂选自下组：化疗剂、培美曲塞、白蛋白结合型紫杉醇、长春瑞滨、贝伐单抗、顺铂、卡铂、紫杉醇、托泊替康、贝伐单抗和紫杉醇的组合、贝伐单抗和顺铂的组合、贝伐单抗和卡铂的组合、紫杉醇和托泊替康的组合、贝伐单抗和托泊替康的组合、贝伐单抗和顺铂和紫杉醇的组合、贝伐单抗和卡铂和紫杉醇的组合、和贝伐单抗和紫杉醇和托泊替康的组合。在一些实施方式中，一种或多种治疗剂是化疗剂。在一些实施方式中，一种或多种治疗剂是贝伐单抗。在一些实施方式中，一种或多种治疗剂是顺铂。在一些实施方式中，一种或多种治疗剂是卡铂。在一些实施方式中，一种或多种治疗剂是紫杉醇。在一些实施方式中，一种或多种治疗剂是托泊替康。在一些实施方式中，一种或多种治疗剂是贝伐单抗和紫杉醇的组合。在一些实施方式中，一种或多种治疗剂是贝伐单抗和顺铂的组合。在一些实施方式中，一种或多种治疗剂是贝伐单抗和卡铂的组合。在一些实施方式中，一种或多种治疗剂是紫杉醇和托泊替康的组合。在一些实施方式中，一种或多种治疗剂是贝伐单抗和托泊替康的组合。在一些实施方式中，一种或多种治疗剂是贝伐单抗、顺铂和紫杉醇的组合。在一些实施方式中，一种或多种治疗剂是贝伐单抗、卡铂和紫杉醇的组合。在一些实施方式中，一种或多种治疗剂是贝伐单抗、紫杉醇和托泊替康的组合。在一些实施方式中，对象不是治愈性疗法的候选人。在一些实施方式中，治愈性疗法是放疗和/或内脏切除疗法。在一些实施方式中，治愈性疗法是放疗。在一些实施方式中，治愈性疗法是内脏切除疗法。在特定实施方式中，对象是人。
C.给药途径
本文所述的基于铂的试剂和/或本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段可以通过任何合适的途径和方式给药。给予本发明的基于铂的试剂和/或抗体-药物偶联物的合适途径是本领域众所周知的，并且可以由本领域普通技术人员选择。在一实施方式中，基于铂的试剂和/或抗TF抗体-药物偶联物是胃肠外给药的。胃肠外给药是指除肠道和局部给药外的给药形式，通常通过注射，包括但不限于表皮、静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眼内、心脏内、皮内、腹膜内、肌腱内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下(subcapsular)、蛛网膜下、脊柱内、颅内、胸腔内、硬膜外和胸骨内注射和输注。在一些实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段的给药途径是静脉内注射或输注。在一些实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段的给药途径是静脉内输注。在一些实施方式中，本文所述的基于铂的试剂的给药途径是静脉内注射或输注。在一些实施方式中，本文所述的基于铂的试剂的给药途径是静脉内输注。
D.给药频率和剂量
在一个方面中，本发明提供用特定剂量的本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段和本文所述的基于铂的试剂来治疗患有本文所述癌症的对象的方法，其中以特定频率向所述对象给予本文所述的抗体-药物偶联物或其抗原结合片段和本文所述的基于铂的试剂。
在本文提供的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方式中，以约0.9mg/kg至约2.1mg/kg对象体重范围内的剂量向所述对象给予本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段。在某些实施方式中，剂量为约0.9mg/kg、约1.0mg/kg、约1.1mg/kg、约1.2mg/kg、约1.3mg/kg、约1.4mg/kg、约1.5mg/kg、约1.6mg/kg、约1.7mg/kg、约1.8mg/kg、约1.9mg/kg、约2.0mg/kg或约2.1mg/kg。在一个实施方式中，剂量为约2.0mg/kg。在某些实施方式中，剂量为0.9mg/kg、1.0mg/kg、1.1mg/kg、1.2mg/kg、1.3mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg、2.0mg/kg或2.1mg/kg。在一个实施方式中，剂量为2.0mg/kg。在一些实施方式中，剂量为2.0mg/kg，并且抗TF抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在一个实施方式中，剂量为约1.3mg/kg。在一个实施方式中，剂量为1.3mg/kg。在一些实施方式中，剂量为1.3mg/kg，并且抗TF抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在一些实施方式中，对于体重超过100kg的对象，所给予的抗TF抗体-药物偶联物的剂量是如果对象体重为100kg则会给予的量。在一些实施方式中，对于体重超过100kg的对象，所给予的抗TF抗体-药物偶联物的剂量为65mg、90mg、130mg或200mg。
在本文提供的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段约每1至4周给予对象一次。在某些实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段约每1周给予一次、约每2周给予一次、约每3周给予一次或约每4周给予一次。在一个实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段约每3周给予一次。在一个实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约0.9mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约0.9mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约0.9mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约0.9mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.0mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.0mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.0mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.0mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.1mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.1mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.1mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.1mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.2mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.2mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.2mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.2mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.3mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.3mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.3mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.3mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.4mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.4mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.4mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.4mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.5mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.5mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.5mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.5mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.6mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.6mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.6mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.6mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.7mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.7mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.7mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.7mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.8mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.8mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.8mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.8mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.9mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.9mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.9mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约1.9mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约2.0mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约2.0mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约2.0mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约2.0mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约2.1mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约2.1mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约2.1mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约2.1mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为0.9mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为0.9mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为0.9mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为0.9mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.0mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.0mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.0mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.0mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.1mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.1mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.1mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.1mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.2mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.2mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.2mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.2mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.3mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.3mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.3mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.3mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.4mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.4mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.4mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.4mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.5mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.5mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.5mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.5mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.6mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.6mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.6mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.6mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.7mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.7mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.7mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.7mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.8mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.8mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.8mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.8mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.9mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.9mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.9mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.9mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为2.0mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为2.0mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为2.0mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为2.0mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为2.1mg/kg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为2.1mg/kg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为2.1mg/kg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为2.1mg/kg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为2.0mg/kg，并且约每3周(如±3天)给予一次。在一些实施方式中，剂量为2.0mg/kg，并且每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为2.0mg/kg，并且每3周给予一次，并且抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在一些实施方式中，剂量为2.0mg/kg，并且每3周给予一次，并且抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀，并且如果发生一个或多个不良事件则剂量降至1.3mg/kg。在一些实施方式中，剂量为1.3mg/kg，并且每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为1.3mg/kg，并且每3周给予一次，并且抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。在一些实施方式中，剂量为1.3mg/kg并且每3周给予一次，并且抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀，并且如果发生一个或多个不良事件，那么剂量降至0.9mg/kg。
在本文提供的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段以范围为约50mg-200mg的平剂量给予对象，如约50mg的平剂量或约60mg的平剂量或约70mg的平剂量或约80mg的平剂量或约90mg的平剂量或约100mg的平剂量或约110mg的平剂量或约120mg的平剂量或约130mg的平剂量或约140mg的平剂量或约150mg的平剂量或约160mg的平剂量或约170mg的平剂量或约180mg的平剂量或约190mg的平剂量或约200mg的平剂量。在一些实施方式中，平剂量约每1至4周给予对象一次。在某些实施方式中，平剂量约每1周一次、约每2周一次、约每3周一次或约每4周一次给予对象。在一些实施方式中，平剂量约每3周(如±3天)给予对象一次。在一些实施方式中，平剂量每3周给予对象一次。在一些实施方式中，平剂量每3周给予对象一次，并且抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。
在本文提供的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段以范围为50mg-200mg的平剂量给予对象，如50mg的平剂量或60mg的平剂量或70mg的平剂量或80mg的平剂量或90mg的平剂量或100mg的平剂量或110mg的平剂量或120mg的平剂量或130mg的平剂量或140mg的平剂量或150mg的平剂量或160mg的平剂量或170mg的平剂量或180mg的平剂量或190mg的平剂量或200mg的平剂量。在一些实施方式中，平剂量约每1至4周给予对象一次。在某些实施方式中，平剂量约每1周一次、约每2周一次、约每3周一次或约每4周一次给予对象。在一些实施方式中，平剂量约每3周(如±3天)给予对象一次。在一些实施方式中，平剂量每3周给予对象一次。在一些实施方式中，平剂量每3周给予对象一次，并且抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。
在本文所提供的方法或用途或用于用途的产品的一实施方式中，本文所述基于铂的试剂如卡铂以基于下述卡尔弗特公式(Calvert formula)的剂量给予对象：
基于铂的试剂的剂量(mg)＝(目标AUC)X(GFR+25)，其中AUC表示“浓度相对时间曲线下面积”(AUC以mg/mL·分钟表示)，而GFR表示“肾小球滤过率”(GFR以mL/分钟表示)。在一些实施方式中，GFR通过计算的肌酸清除率来估算。在一些实施方式中，血清肌酸通过IDMS方法来测量。在一些实施方式中，本文所述的基于铂的试剂诸如卡铂以介于约AUC＝4和约AUC＝6之间的剂量给予。在一些实施方式中，本文所述的基于铂的试剂(诸如卡铂)的剂量为约AUC＝4、AUC＝4.5、AUC＝5、AUC＝5.5或AUC＝6中任一者。在一些实施方式中，本文所述的基于铂的试剂(诸如卡铂)的剂量为约AUC＝5。在一些实施方式中，本文所述的基于铂的试剂(诸如卡铂)的剂量为AUC＝5。在一些实施方式中，剂量为约AUC＝4，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约AUC＝4，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约AUC＝4，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约AUC＝4，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约AUC＝4.5，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约AUC＝4.5，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约AUC＝4.5，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约AUC＝4.5，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约AUC＝5，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约AUC＝5，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约AUC＝5，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约AUC＝5，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约AUC＝5.5，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约AUC＝5.5，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约AUC＝5.5，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约AUC＝5.5，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约AUC＝6，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约AUC＝6，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约AUC＝6，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为约AUC＝6，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，本文所述的基于铂的试剂(诸如卡铂)的剂量为AUC＝4、AUC＝4.5、AUC＝5、AUC＝5.5或AUC＝6中任一者。在一些实施方式中，本文所述的基于铂的试剂(诸如卡铂)的剂量为AUC＝5。在一些实施方式中，本文所述的基于铂的试剂(诸如卡铂)的剂量为AUC＝5。在一些实施方式中，剂量为AUC＝4，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为AUC＝4，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为AUC＝4，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为AUC＝4，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为AUC＝4.5，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为AUC＝4.5，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为AUC＝4.5，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为AUC＝4.5，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为AUC＝5，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为AUC＝5，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为AUC＝5，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为AUC＝5，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为AUC＝5.5，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为AUC＝5.5，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为AUC＝5.5，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为AUC＝5.5，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为AUC＝6，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，剂量为AUC＝6，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，剂量为AUC＝6，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为AUC＝6，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，剂量为AUC＝5，并且约每3周(如±3天)给药一次。在一些实施方式中，剂量为AUC＝5，并且每3周给予一次。在一些实施方式中，剂量为AUC＝5，并且每3周给予一次，并且基于铂的试剂为卡铂。
在本文所提供的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方式中，本文所述基于铂的试剂以范围为约50mg-约900mg的平剂量给予对象，如以约50mg的平剂量或约60mg的平剂量或约70mg的平剂量或约80mg的平剂量或约90mg的平剂量或约100mg的平剂量或约120mg的平剂量或约140mg的平剂量或约160mg的平剂量或约180mg的平剂量或约200mg的平剂量或约220mg的平剂量或约240mg的平剂量或约260mg的平剂量或约280mg的平剂量或约300mg的平剂量或约320mg的平剂量或约340mg的平剂量或约360mg的平剂量或约380mg的平剂量或约400mg的平剂量或约420mg的平剂量或约440mg的平剂量或约460mg的平剂量或约480mg的平剂量或约500mg的平剂量或约520mg的平剂量或约540mg的平剂量或约560mg的平剂量或约580mg的平剂量或约600mg的平剂量或约620mg的平剂量或约640mg的平剂量或约660mg的平剂量或约680mg的平剂量或约700mg的平剂量或约720mg的平剂量或约740mg的平剂量或约750mg的平剂量或约760mg的平剂量或约780mg的平剂量或约800mg的平剂量或约820mg的平剂量或约840mg的平剂量或约860mg的平剂量或约880mg的平剂量或约900mg的平剂量。在本文所提供的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方式中，本文所述基于铂的试剂以范围为50mg-900mg的平剂量给予对象，如以50mg的平剂量或60mg的平剂量或70mg的平剂量或80mg的平剂量或90mg的平剂量或100mg的平剂量或120mg的平剂量或140mg的平剂量或160mg的平剂量或180mg的平剂量或200mg的平剂量或220mg的平剂量或240mg的平剂量或260mg的平剂量或280mg的平剂量或300mg的平剂量或320mg的平剂量或340mg的平剂量或360mg的平剂量或380mg的平剂量或400mg的平剂量或420mg的平剂量或440mg的平剂量或460mg的平剂量或480mg的平剂量或500mg的平剂量或520mg的平剂量或540mg的平剂量或560mg的平剂量或580mg的平剂量或600mg的平剂量或620mg的平剂量或640mg的平剂量或660mg的平剂量或680mg的平剂量或700mg的平剂量或720mg的平剂量或740mg的平剂量或750mg的平剂量或760mg的平剂量或780mg的平剂量或800mg的平剂量或820mg的平剂量或840mg的平剂量或860mg的平剂量或880mg的平剂量或900mg的平剂量。在一些实施方式中，平剂量是750mg。在一些实施方式中，平剂量是750mg，并且基于铂的试剂是卡铂。在一些实施方式中，平剂量为约600mg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，平剂量为约600mg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，平剂量为约600mg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，平剂量为约600mg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，平剂量为约750mg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，平剂量为约750mg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，平剂量为约750mg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，平剂量为约750mg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，平剂量为600mg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，平剂量为600mg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，平剂量为600mg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，平剂量为600mg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，平剂量为750mg，并且约每1周给予一次。在一些实施方式中，平剂量为750mg，并且约每2周给予一次。在一些实施方式中，平剂量为750mg，并且约每3周给予一次。在一些实施方式中，平剂量为750mg，并且约每4周给予一次。在一些实施方式中，平剂量为750mg，并且约每3周(如±3天)给予一次。在一些实施方式中，平剂量为750mg，并且每3周给予一次。在一些实施方式中，平剂量为750mg，并且每3周给予一次，并且基于铂的试剂为卡铂。
在本文提供的方法或用途或用于用途的产品的一些实施方式中，本文所述的基于铂的试剂和本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段以固定剂量给予对象。在一些实施方式中，固定剂量基于试剂的量(例如，mg)。在某些实施方式中，固定剂量基于试剂的浓度(例如，mg/ml)。在一些实施方式中，基于铂的试剂的量(例如，mg)与抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段的量(例如，mg)的比例为约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:15、约1:20、约1:30、约1:40、约1:50、约1:60、约1:70、约1:80、约1:90、约1:100、约1:120、约1:140、约1:160、约1:180、约1:200、约200:1、约180:1、约160:1、约140:1、约120:1、约100:1、约90:1、约80:1、约70:1、约60:1、约50:1、约40:1、约30:1、约20:1、约15:1、约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1或约2:1。在一些实施方式中，基于铂的试剂的浓度(例如，mg/ml)与抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段的浓度(例如，mg/ml)的比例为约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:15、约1:20、约1:30、约1:40、约1:50、约1:60、约1:70、约1:80、约1:90、约1:100、约1:120、约1:140、约1:160、约1:180、约1:200、约200:1、约180:1、约160:1、约140:1、约120:1、约100:1、约90:1、约80:1、约70:1、约60:1、约50:1、约40:1、约30:1、约20:1、约15:1、约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1或约2:1。在一些实施方式中，基于铂的试剂的量(例如，mg)与抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段的量(例如，mg)的比例为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:15、1:20、1:30、1:40、1:50、1:60、1:70、1:80、1:90、1:100、1:120、1:140、1:160、1:180、1:200、200:1、180:1、160:1、140:1、120:1、100:1、90:1、80:1、70:1、60:1、50:1、40:1、30:1、20:1、15:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1或2:1。在一些实施方式中，基于铂的试剂的浓度(例如，mg/ml)与抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段的浓度(例如，mg/ml)的比例为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:15、1:20、1:30、1:40、1:50、1:60、1:70、1:80、1:90、1:100、1:120、1:140、1:160、1:180、1:200、200:1、180:1、160:1、140:1、120:1、100:1、90:1、80:1、70:1、60:1、50:1、40:1、30:1、20:1、15:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1或2:1。
在一些实施方式中，抗TF抗体-药物偶联物的剂量是2.0mg/kg并且约每3周(例如，±3天)给予一次，并且基于铂的试剂的剂量是AUC＝5并且约每3周(例如，±3天)给予一次。在一些实施方式中，抗TF抗体-药物偶联物的剂量是2.0mg/kg并且每3周给予一次，并且基于铂的试剂的剂量是AUC＝5并且每3周给予一次。在一些实施方式中，抗TF抗体-药物偶联物的剂量是2.0mg/kg并且每3周给予一次，并且抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀，和基于铂的试剂的剂量是AUC＝5并且每3周给予一次，并且基于铂的试剂是卡铂。
在一些实施方式中，抗TF抗体-药物偶联物的剂量是1.3mg/kg并且约每3周(例如，±3天)给予一次，并且基于铂的试剂的剂量是AUC＝5并且约每3周(例如，±3天)给予一次。在一些实施方式中，抗TF抗体-药物偶联物的剂量是1.3mg/kg并且每3周给予一次，并且基于铂的试剂的剂量是AUC＝5并且每3周给予一次。在一些实施方式中，抗TF抗体-药物偶联物的剂量是1.3mg/kg并且每3周给予一次，并且抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀，和基于铂的试剂的剂量是AUC＝5并且每3周给予一次，并且基于铂的试剂是卡铂。
在一些实施方式中，共同给予本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段和本文所述的基于铂的试剂。在一些实施方式中，共给予是同时的或依次的。在一些实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物与本文所述的基于铂的试剂同时给予。在一些实施方式中，同时意指抗TF抗体-药物偶联物和基于铂的试剂以小于1小时的间隔，如小于约30分钟的间隔、小于约15分钟的间隔、小于约10分钟的间隔或小于约5分钟的间隔给予对象。在一些实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物与基于铂的试剂依次给予。在一些实施方式中，依次给予意指抗TF抗体-药物偶联物和基于铂的试剂以至少1小时的间隔、至少2小时的间隔、至少3小时的间隔、至少4小时的间隔、至少5小时的间隔、至少6小时的间隔、至少7小时的间隔、至少8小时的间隔、至少9小时的间隔、至少10小时的间隔、至少11小时的间隔、至少12小时的间隔、至少13小时的间隔、至少14小时的间隔、至少15小时的间隔、至少16小时的间隔、至少17小时的间隔、至少18小时的间隔、至少19小时的间隔、至少20小时的间隔、至少21小时的间隔、至少22小时的间隔、至少23小时的间隔、至少24小时的间隔、至少2天的间隔、至少3天的间隔、至少4天的间隔、至少5天的间隔、至少5天的间隔、至少7天的间隔、至少2周的间隔、至少3周的间隔或至少4周的间隔给予。
在一些实施方式中，本文所述的治疗方法或用途或用于用途的产品还包括给予一种或多种其他治疗剂。在一些实施方式中，一种或多种其他治疗剂与本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段如替索土单抗维多汀和本文所述的基于铂的试剂如卡铂同时给予。在一些实施方式中，一种或多种其他治疗剂与本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段如替索土单抗维多汀和本文所述的基于铂的试剂如卡铂依次给予。
E.治疗结果
在一个方面中，用本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段(例如替索土单抗维多汀)和本文所述的基于铂的试剂(例如，卡铂)治疗癌症的方法导致对象中一种或多种治疗效果在给予抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂后相对于基线得到改善。在一些实施方式中，一种或多种治疗效果是源自癌症(例如，膀胱癌或***)的肿瘤的大小、客观反应率、反应持续时间、达到反应时间、无进展生存期、总生存期或它们的任意组合。在一个实施方式中，一种或多种治疗效果是源自癌症的肿瘤的大小。在一个实施方式中，一种或多种治疗效果是减小肿瘤大小。在一个实施方式中，一种或多种治疗效果是稳定的疾病。在一个实施方式中，一种或多种治疗效果是部分反应。在一个实施方式中，一种或多种治疗效果是完全反应。在一个实施方式中，一种或多种治疗效果是客观反应率。在一个实施方式中，一种或多种治疗效果是反应持续时间。在一个实施方式中，一种或多种治疗效果是达到反应时间。在一个实施方式中，一种或多种治疗效果是无进展生存期。在一个实施方式中，一种或多种治疗效果是总生存期。在一个实施方式中，一种或多种治疗效果是癌症消退。
在本文提供的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方式中，对于用本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段(例如，替索土单抗维多汀)和本文所述的基于铂的试剂(例如，卡铂)进行治疗的反应可包括以下标准(RECIST标准1.1)：
Figure BDA0002789510700000531
在本文提供的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方式中，通过测定客观反应率来评估用本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段(例如，替索土单抗维多汀)和本文所述的基于铂的试剂(例如，卡铂)进行治疗的有效性。在一些实施方式中，客观反应率是肿瘤大小在最短时间内减少了预定数量的患者的比例。在一些实施方式中，客观反应率基于RECIST v1.1。在一个实施方式中，客观反应率为至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。在一些实施方式中，客观反应率为至少约20％-80％。在一些实施方式中，客观反应率为至少约30％-80％。在一些实施方式中，客观反应率为至少约40％-80％。在一些实施方式中，客观反应率为至少约50％-80％。在一些实施方式中，客观反应率为至少约60％-80％。在一些实施方式中，客观反应率为至少约70％-80％。在一些实施方式中，客观反应率为至少约80％。在一些实施方式中，客观反应率为至少约85％。在一些实施方式中，客观反应率为至少约90％。在一些实施方式中，客观反应率为至少约95％。在一些实施方式中，客观反应率为至少约98％。在一些实施方式中，客观反应率为至少约99％。在一个实施方式中，客观反应率为至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％。在一些实施方式中，客观反应率为至少20％-80％。在一些实施方式中，客观反应率为至少30％-80％。在一些实施方式中，客观反应率为至少40％-80％。在一些实施方式中，客观反应率为至少50％-80％。在一些实施方式中，客观反应率为至少60％-80％。在一些实施方式中，客观反应率为至少70％-80％。在一些实施方式中，客观反应率为至少80％。在一些实施方式中，客观反应率为至少85％。在一些实施方式中，客观反应率为至少90％。在一些实施方式中，客观反应率为至少95％。在一些实施方式中，客观反应率为至少98％。在一些实施方式中，客观反应率为至少99％。在一些实施方式中，客观反应率为100％。
在本文提供的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方式中，通过测定源自癌症(例如，膀胱癌或***)的肿瘤的大小来评估用本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段(例如，替索土单抗维多汀)和本文所述的基于铂的试剂(例如，卡铂)进行治疗的反应。在一个实施方式中，相对于给予抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂之前源自癌症的肿瘤的大小，源自癌症的肿瘤的大小减小至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少约10％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少约20％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少约30％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少约40％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少约50％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少约60％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少约70％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少约80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少约85％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少约90％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少约95％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少约98％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少约99％。在一个实施方式中，相对于给予抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂之前源自癌症的肿瘤的大小，源自癌症的肿瘤的大小减小至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少10％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少20％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少30％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少40％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少50％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少60％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少70％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少85％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少90％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少95％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少98％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小至少99％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小减小100％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小通过核磁共振成像(MRI)来测定。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤的大小通过计算机断层摄影(CT)来测定。在一些实施方式中，源自***的肿瘤的大小通过骨盆检查来测定。参见Choi等，2008,J.Gynecol.Oncol.19(3):205。在一些实施方式中，源自膀胱癌的肿瘤的大小通过膀胱镜检查或细胞学来测定。参见US 2017/0181988。在一些实施方式中，相对于给予抗TF抗体-药物偶联物和基于铂的试剂之前的肿瘤的大小，源自癌症的肿瘤的大小减小。在一些实施方式中，相对于给予抗TF抗体-药物偶联物之前的肿瘤的大小，源自癌症的肿瘤的大小减小。在一些实施方式中，相对于给予基于铂的试剂之前的肿瘤的大小，源自癌症的肿瘤的大小减小。
在本文提供的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方式中，用本文所述的抗体-药物偶联物或其抗原结合片段(例如，替索土单抗维多汀)和本文所述的基于铂的试剂(例如，卡铂)进行治疗的反应促进源自癌症(例如，膀胱癌或***)的肿瘤消退。在一个实施方式中，相对于给予抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂之前源自癌症的肿瘤的大小，源自癌症的肿瘤消退至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少约10％-约80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少约20％-约80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少约30％-约80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少约40％-约80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少约50％-约80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少约60％-约80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少约70％-约80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少约80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少约85％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少约90％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少约95％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少约98％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少约99％。在一个实施方式中，相对于给予抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂之前源自癌症的肿瘤的大小，源自癌症的肿瘤消退至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少10％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少20％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少30％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少40％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少50％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少60％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少70％-80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少80％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少85％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少90％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少95％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少98％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退至少99％。在一个实施方式中，源自癌症的肿瘤消退100％。在一个实施方式中，肿瘤的消退通过用核磁共振成像(MRI)测定肿瘤的大小来确定。在一个实施方式中，肿瘤的消退通过用计算机断层摄影(CT)测定肿瘤的大小来确定。在一个实施方式中，肿瘤的消退通过用骨盆检查测定肿瘤的大小来确定。参见Choi等，2008,J.Gynecol.Oncol.19(3):205。在一些实施方式中，源自膀胱癌的肿瘤的大小通过膀胱镜检查或细胞学来测定。参见US 2017/0181988。在一些实施方式中，相对于给予抗TF抗体-药物偶联物和基于铂的试剂之前的肿瘤的大小，源自癌症的肿瘤消退。在一些实施方式中，相对于给予抗TF抗体-药物偶联物之前的肿瘤的大小，源自癌症的肿瘤消退。在一些实施方式中，相对于给予基于铂的试剂之前的肿瘤的大小，源自癌症的肿瘤消退。
在本文所述的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方式中，通过测定给予抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂后无进展生存期的时间来评估用本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段(例如，替索土单抗维多汀)和本文所述的基于铂的试剂(例如，卡铂)进行治疗的反应。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂后，对象展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的无进展生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂后，对象展现出至少约6个月的无进展生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂后，对象展现出至少约1年的无进展生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂后，对象展现出至少约2年的无进展生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂后，对象展现出至少约3年的无进展生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂后，对象展现出至少约4年的无进展生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂后，对象展现出至少约5年的无进展生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂后，对象展现出至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月、至少18个月、至少2年、至少3年、至少4年或至少5年的无进展生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂后，对象展现出至少6个月的无进展生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂后，对象展现出至少1年的无进展生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂后，对象展现出至少2年的无进展生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂后，对象展现出至少3年的无进展生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂后，对象展现出至少4年的无进展生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂后，对象展现出至少5年的无进展生存期。在一些实施方式中，通过测定给予抗TF抗体-药物偶联物和基于铂的试剂后无进展生存期的时间来评估治疗的反应。在一些实施方式中，通过测定给予抗TF抗体-药物偶联物后无进展生存期的时间来评估治疗的反应。在一些实施方式中，通过测定给予基于铂的试剂后无进展生存期的时间来评估治疗的反应。
在本文所述的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方式中，通过测定给予抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂后总生存期的时间来评估用本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段(例如，替索土单抗维多汀)和本文所述的基于铂的试剂(例如，卡铂)进行治疗的反应。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂后，对象展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的总生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂后，对象展现出至少约6个月的总生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂后，对象展现出至少约1年的总生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂后，对象展现出至少约2年的总生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂后，对象展现出至少约3年的总生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂后，对象展现出至少约4年的总生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂后，对象展现出至少约5年的总生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂后，对象展现出至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月、至少18个月、至少2年、至少3年、至少4年或至少5年的总生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂后，对象展现出至少6个月的总生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂后，对象展现出至少1年的总生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂后，对象展现出至少2年的总生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂后，对象展现出至少3年的总生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂后，对象展现出至少4年的总生存期。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂后，对象展现出至少5年的总生存期。在一些实施方式中，通过测定给予抗TF抗体-药物偶联物和基于铂的试剂后总生存期的时间来评估治疗的反应。在一些实施方式中，通过测定给予抗TF抗体-药物偶联物后总生存期的时间来评估治疗的反应。在一些实施方式中，通过测定给予基于铂的试剂后总生存期的时间来评估治疗的反应。
在本文所述的方法或用途或用于用途的产品的一个实施方式中，通过测定给予抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂后对抗TF抗体-药物偶联物和基于铂的试剂的反应持续时间来评估用本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段(例如，替索土单抗维多汀)和本文所述的基于铂的试剂(例如，卡铂)进行治疗的反应。在一些实施方式中，给予抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂后，对抗TF抗体-药物偶联物和基于铂的试剂的反应持续时间为至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年。在一些实施方式中，在给予抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂后，对抗TF抗体-药物偶联物和基于铂的试剂的反应持续时间为至少约6个月。在一些实施方式中，在给予抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂后，对抗TF抗体-药物偶联物和基于铂的试剂的反应持续时间为至少约1年。在一些实施方式中，在给予抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂后，对抗TF抗体-药物偶联物和基于铂的试剂的反应持续时间为至少约2年。在一些实施方式中，在给予抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂后，对抗TF抗体-药物偶联物和基于铂的试剂的反应持续时间为至少约3年。在一些实施方式中，在给予抗体-药物偶联物后，对抗TF抗体-药物偶联物和基于铂的试剂的反应持续时间为至少约4年。在一些实施方式中，在给予抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂后，对抗TF抗体-药物偶联物和基于铂的试剂的反应持续时间为至少约5年。在一些实施方式中，在给予抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂后，对抗TF抗体-药物偶联物和基于铂的试剂的反应持续时间为至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月、至少18个月、至少2年、至少3年、至少4年或至少5年。在一些实施方式中，在给予抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂后，对抗TF抗体-药物偶联物和基于铂的试剂的反应持续时间为至少6个月。在一些实施方式中，在给予抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂后，对抗TF抗体-药物偶联物和基于铂的试剂的反应持续时间为至少1年。在一些实施方式中，在给予抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂后，对抗TF抗体-药物偶联物和基于铂的试剂的反应持续时间为至少2年。在一些实施方式中，在给予抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂后，对抗TF抗体-药物偶联物和基于铂的试剂的反应持续时间为至少3年。在一些实施方式中，在给予抗体-药物偶联物后，对抗TF抗体-药物偶联物和基于铂的试剂的反应持续时间为至少4年。在一些实施方式中，在给予抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂后，对抗TF抗体-药物偶联物和基于铂的试剂的反应持续时间为至少5年。在一些实施方式中，反应的持续时间在给予抗TF抗体-药物偶联物和基于铂的试剂后测定。在一些实施方式中，反应的持续时间在给予抗TF抗体-药物偶联物后测定。在一些实施方式中，反应的持续时间在给予基于铂的试剂后测定。
F.不良事件
在一个方面中，用本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段(例如，替索土单抗维多汀)和本文所述的基于铂的试剂(例如，卡铂)治疗癌症(例如，膀胱癌或***)的方法导致对象发展出一个或多个不良事件。在一些实施方式中，向对象给予其他治疗剂以消除或降低不良事件的严重程度。在一些实施方式中，对象发展出的一个或多个不良事件是出血增多、出血、肝功能异常(例如，肝酶升高)、黏膜炎、中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、外周神经病变、血小板计数减少、呕吐、神经病变、结膜炎、角膜炎、结膜溃疡、睑球粘连、输注相关反应或整体健康恶化或它们的任意组合。在一些实施方式中，对象发展出的一个或多个不良事件是贫血、腹痛、出血、低钾血症、低钠血症、鼻出血、疲劳、恶心、脱发、结膜炎、角膜炎、结膜溃疡、便秘、食欲下降、腹泻、呕吐、中性粒细胞减少症、血小板计数减少、外周神经病变或全身健康状况恶化或它们的任意组合。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是1级或更高级的不良事件。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是2级或更高级的不良事件。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是3级或更高级的不良事件。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是1级不良事件。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是2级不良事件。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是3级不良事件。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是4级不良事件。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是严重的不良事件。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是结膜炎、结膜溃疡和/或角膜炎，并且其他治疗剂是无防腐剂的润滑滴眼剂、眼部血管收缩药、抗生素、类固醇滴眼剂或它们的任意组合。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是结膜炎、结膜溃疡和角膜炎，并且其他治疗剂是无防腐剂的润滑滴眼剂、眼部血管收缩药、抗生素、类固醇滴眼剂或它们的任意组合。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是结膜炎和角膜炎，并且其他治疗剂是无防腐剂的润滑滴眼剂、眼部血管收缩药、抗生素、类固醇滴眼剂或它们的任意组合。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是结膜炎，并且其他治疗剂是无防腐剂的润滑滴眼剂、眼部血管收缩药、抗生素、类固醇滴眼剂或它们的任意组合。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是角膜炎，并且其他治疗剂是无防腐剂的润滑滴眼剂、眼部血管收缩药、抗生素、类固醇滴眼剂或它们的任意组合。在本文的任何实施方式的一些中，给予对象用其他治疗剂的治疗，以消除或降低不良事件(例如，结膜炎、结膜溃疡和/或角膜炎)的严重程度。在一些实施方式中，治疗是眼部冷却垫(例如，THERA PEARL眼膜之类)。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是与反复输注相关的反应，并且其他治疗剂是抗组胺药、对乙酰氨基酚和/或皮质类固醇。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是中性粒细胞减少症，并且其他治疗剂是生长因子支持物(G-CSF)。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是甲状腺功能亢进症，并且其他试剂是非选择性β-阻断剂(例如，***(propranolol))或硫代酰胺(thionamides)。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是甲状腺功能减退症，并且其他试剂是甲状腺替代激素(例如，左旋甲状腺素或碘甲状腺素(liothyroinine))。
在一个方面，用本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段(例如，替索土单抗维多汀)和本文所述的基于铂的试剂(例如，卡铂)治疗的对象处于发展出一个或多个不良事件的风险中。在一些实施方式中，向对象给予其他治疗剂以防止不良事件的发展或降低不良事件的严重程度。在一些实施方式中，对象处于发展出下述一个或多个不良事件的风险中：出血增多、出血、肝功能异常(例如，肝酶升高)、黏膜炎、中性粒细胞减少症、发热性中性粒细胞减少症、外周神经病变、血小板计数减少、呕吐、神经病变、结膜炎、角膜炎、结膜溃疡、睑球粘连、输注相关反应或整体健康恶化或它们的任意组合。在一些实施方式中，对象处于发展出下述一个或多个不良事件的风险中：贫血、腹痛、出血、低钾血症、低钠血症、鼻出血、疲劳、恶心、脱发、结膜炎、角膜炎、结膜溃疡、便秘、食欲下降、腹泻、呕吐、中性粒细胞减少症、血小板计数减少、外周神经病变或全身健康状况恶化或它们的任意组合。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是1级或更高级的不良事件。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是2级或更高级的不良事件。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是3级或更高级的不良事件。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是1级不良事件。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是2级不良事件。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是3级不良事件。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是4级不良事件。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是严重的不良事件。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是结膜炎、结膜溃疡和/或角膜炎，并且其他试剂是无防腐剂的润滑滴眼剂、眼部血管收缩药、抗生素、类固醇滴眼剂或它们的任意组合。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是结膜炎和角膜炎，并且其他试剂是无防腐剂的润滑滴眼剂、眼部血管收缩药、抗生素、类固醇滴眼剂或它们的任意组合。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是结膜炎，并且其他试剂是无防腐剂的润滑滴眼剂、眼部血管收缩药、抗生素、类固醇滴眼剂或它们的任意组合。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是角膜炎，并且其他试剂是无防腐剂的润滑滴眼剂、眼部血管收缩药、抗生素、类固醇滴眼剂或它们的任意组合。在本文的任何实施方式的一些中，用其他治疗剂给予对象治疗以防止不良事件的发展或降低不良事件(例如，结膜炎、结膜溃疡和/或角膜炎)的严重程度。在一些实施方式中，治疗是眼部冷却垫(例如，THERA PEARL眼膜之类)。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是与反复输注相关的反应，并且其他药剂是抗组胺药、对乙酰氨基酚和/或皮质类固醇。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是中性粒细胞减少症，并且其他药剂是生长因子支持物(G-CSF)。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是甲状腺功能亢进症，并且其他试剂是非选择性β-阻断剂(例如，***)或硫代酰胺(thionamides)。在一些实施方式中，一个或多个不良事件是甲状腺功能减退症，并且其他试剂是甲状腺替代激素(例如，左旋甲状腺素或碘甲状腺素(liothyroinine))。
IV.组合物
在一些方面中，本文还提供包含任何本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段(例如，替索土单抗维多汀)和/或本文所述的基于铂的试剂(例如，卡铂)的组合物(例如，药物组合物和治疗制剂)。
通过将具有所需纯度程度的活性成分与任选的药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂混合来制备治疗制剂以进行储存(雷明顿：《科学与实践药学》(The Science andPractice of Pharmacy)，第20版，Lippincott Williams&Wiklins出版社，Gennaro编，宾夕法尼亚州费城，2000)。
可接受的载体、赋形剂或稳定剂在使用的剂量和浓度下对接受者无毒，包括缓冲剂、抗氧化剂(包括抗坏血酸、甲硫氨酸、维生素E、焦亚硫酸钠)；防腐剂、等渗剂、稳定剂、金属络合物(例如，锌蛋白络合物)；螯合剂，如EDTA和/或非离子表面活性剂。
缓冲剂可用于将pH控制在达到最佳治疗有效性的范围内，尤其是在稳定性取决于pH的情况下。缓冲剂可以以约50mM至约250mM范围内的浓度存在。用于本发明的合适的缓冲剂包括有机和无机酸及其盐。例如柠檬酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、草酸盐、乳酸盐、乙酸盐。此外，缓冲剂可以由组氨酸和三甲胺盐如Tris组成。
可以添加防腐剂以防止微生物生长，并且防腐剂通常以约0.2％-1.0％(w/v)范围内的量存在。用于本发明的合适的防腐剂包括十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵；苯扎卤铵(例如，苯扎氯铵、苯扎溴铵、苯扎碘铵)、苄索氯铵；硫柳汞、苯酚、丁醇或苯甲醇；对羟基苯甲酸烷基酯，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇、3-戊醇和间甲酚。
可以存在张力剂，有时称为“稳定剂”，以调节或维持组合物中液体的张力。当与带电的大型生物分子如蛋白质和抗体一起使用时，它们通常被称为“稳定剂”，因为它们可以与氨基酸侧链的带电基团相互作用，从而减少分子间和分子内相互作用的可能性。将其他成分的相对量考虑在内，张力剂可以以约0.1重量％至约25重量％或约1重量％至约5重量％的任何量存在。在一些实施方式中，张力剂包括多元糖醇、三元或更高级的糖醇，例如甘油、赤藓糖醇、***糖醇、木糖醇、山梨糖醇和甘露糖醇。
其他赋形剂包括可用作以下一种或多种的试剂：(1)填充剂、(2)溶解度增强剂、(3)稳定剂和(4)防止变性或粘附在容器壁上的试剂。这样的赋形剂包括：多元糖醇(上面列举)；氨基酸，例如丙氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、亮氨酸，2-苯丙氨酸、谷氨酸、苏氨酸等；有机糖或糖醇，例如蔗糖、乳糖、乳糖醇、海藻糖、水苏糖、甘露糖、山梨糖、木糖、核糖、核糖醇、肌醇糖(myoinisitose)、肌-肌醇、半乳糖、半乳糖醇、甘油、环糖醇(例如，肌醇)、聚乙二醇；含硫的还原剂，例如尿素、谷胱甘肽、硫辛酸、硫代乙醇酸钠、硫代甘油、α-单硫代甘油和硫代硫酸钠；低分子量蛋白质，例如人血清白蛋白、牛血清白蛋白、明胶或其他免疫球蛋白；亲水性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；单糖(例如木糖、甘露糖、果糖、葡萄糖；二糖(例如，乳糖、麦芽糖、蔗糖)；三糖(例如，棉子糖)；以及多糖(例如糊精或右旋糖酐)。
可以存在非离子表面活性剂或去污剂(也称为“湿润剂”)，以帮助溶解治疗剂并保护治疗蛋白免于搅动引起的聚集，这也使制剂暴露于剪切表面应力而不会引起活性治疗性蛋白质或抗体的变性。非离子表面活性剂以约0.05mg/ml至约1.0mg/ml或约0.07mg/ml至约0.2mg/ml的范围存在。在一些实施方式中，非离子表面活性剂以约0.001％至约0.1％w/v或约0.01％至约0.1％w/v或约0.01％至约0.025％w/v的范围存在。
合适的非离子表面活性剂包括聚山梨酸酯(20、40、60、65、80等)、泊洛沙姆(184、188等)、
Figure BDA0002789510700000651
多元醇、
Figure BDA0002789510700000652
聚氧乙烯脱水山梨糖醇单醚(
Figure BDA0002789510700000653
-20、
Figure BDA0002789510700000654
-80等)、聚桂醇400、硬脂酸-40-聚烃氧基酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油10、50和60、单硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、甲基纤维素和羧甲基纤维素。可以使用的阴离子去污剂包括月桂基硫酸钠、琥珀酸二辛酯磺酸钠和磺酸二辛酯钠。阳离子去污剂包括苯扎氯铵和苄索氯铵。
WO2015/075201中描述了用于本文提供的治疗方法的、包含本文所述的抗TF抗体-药物偶联物的制剂。在一些实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物是包含抗TF抗体-药物偶联物、组氨酸、蔗糖和D-甘露糖醇的制剂，其中所述制剂的pH为约6.0。在一些实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物是包含浓度为约10mg/ml的抗TF抗体-药物偶联物、浓度为约30mM的组氨酸、浓度为约88mM的蔗糖、浓度为约165mM的D-甘露糖醇的制剂，其中所述制剂的pH为约6.0。在一些实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物是包含浓度为10mg/ml的抗TF抗体-药物偶联物、浓度为30mM的组氨酸、浓度为88mM的蔗糖、浓度为165mM的D-甘露糖醇的制剂，其中所述制剂的pH为6.0。在一些实施方式中，制剂包含浓度为10mg/ml的替索土单抗维多汀、浓度为30mM的组氨酸、浓度为88mM的蔗糖、浓度为165mM的D-甘露糖醇，其中所述制剂的pH为6.0。
在本文提供的一些实施方式中，本文所述的包含抗TF抗体-药物偶联物的制剂不包含表面活性剂(即不含表面活性剂)。
用于体内给药的制剂必须是无菌的。可以通过用无菌滤膜过滤来使制剂无菌。本文的治疗剂组合物一般将被置于具有无菌进入端口的容器中，例如，具有可用皮下注射针头刺穿的塞子的静脉内溶液包或瓶中。
给药途径是根据已知和公认的方法，例如通过长时间以适当方式单次或多次推注或输注，如通过皮下、静脉内、腹膜内、肌肉内、动脉内、病灶内或关节内途径进行注射或输注，局部给药，吸入或通过持续释放或延长释放的方式。
根据所治疗的特定适应症的需要，本文的制剂也可以含有超过一种活性化合物，优选相互间不会产生不良影响的具有补充活性的化合物。或者或此外，组合物可以包含细胞毒性剂、细胞因子或生长抑制剂。这些分子适合以目标效果有效量存在于组合中。
本发明提供包含本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段的群体的组合物，用于本文所述的治疗***的方法。在一些方面，本文提供包含抗体-药物偶联物群体的组合物，其中所述抗体-药物偶联物包含连接于MMAE的接头，其中所述抗体-药物偶联物具有如下结构：
Figure BDA0002789510700000661
其中，p表示1至8的数字，例如，1、2、3、4、5、6、7或8，S表示抗TF抗体或其抗原结合片段的巯基残基，并且Ab表示本文所述的抗TF抗体或其抗原结合片段，例如替索土单抗。在一些实施方式中，p表示3至5的数字。在一些实施方式中，组合物中的p的平均值为约4。在一些实施方式中，群体是抗体-药物偶联物的混合群体，其中对于各抗体-药物偶联物，p在1至8之间变化。在一些实施方式中，群体是抗体-药物偶联物的均一群体，其中各抗体-药物偶联物的p具有相同数值。
在一些实施方式中，将包含本文所述的抗TF抗体-药物偶联物或其抗原结合片段如替索土单抗维多汀的组合物和包含本文所述的基于铂的试剂如替索土单抗维多汀的组合物共给予。在一些实施方式中，共给予是同时的或依次的。在一些实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物与基于铂的试剂同时给予。在一些实施方式中，同时意指抗TF抗体-药物偶联物和基于铂的试剂以小于约1小时的间隔，如小于约30分钟的间隔、小于约15分钟的间隔、小于约10分钟的间隔或小于约5分钟的间隔给予对象。在一些实施方式中，同时意指抗TF抗体-药物偶联物和基于铂的试剂以小于1小时的间隔，如小于30分钟的间隔、小于15分钟的间隔、小于10分钟的间隔或小于5分钟的间隔给予对象。在一些实施方式中，抗TF抗体-药物偶联物与基于铂的试剂依次给予。在一些实施方式中，依次给予意指抗TF抗体-药物偶联物和基于铂的试剂以至少1小时的间隔、至少2小时的间隔、至少3小时的间隔、至少4小时的间隔、至少5小时的间隔、至少6小时的间隔、至少7小时的间隔、至少8小时的间隔、至少9小时的间隔、至少10小时的间隔、至少11小时的间隔、至少12小时的间隔、至少13小时的间隔、至少14小时的间隔、至少15小时的间隔、至少16小时的间隔、至少17小时的间隔、至少18小时的间隔、至少19小时的间隔、至少20小时的间隔、至少21小时的间隔、至少22小时的间隔、至少23小时的间隔、至少24小时的间隔、至少2天的间隔、至少3天的间隔、至少4天的间隔、至少5天的间隔、至少5天的间隔、至少7天的间隔、至少2周的间隔、至少3周的间隔或至少4周的间隔给药。在一些实施方式中，包含本文所述的抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述的基于铂的试剂的组合物与一种或多种治疗剂共给予，以消除或减轻一个或多个不良事件的严重程度。在一些实施方式中，包含本文所述的抗TF抗体-药物偶联物和/或本文所述的基于铂的试剂的组合物与一种或多种治疗剂共给予，以防止不良事件的发展或降低不良事件的严重程度。
在一些实施方式中，将包含本文所述的抗TF抗体-药物偶联物(例如，替索土单抗维多汀)和/或本文所述的基于铂的试剂(例如，卡铂)的组合物与一种或多种其他治疗剂共给予。在一些实施方式中，共给予是同时的或依次的。在一些实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂与一种或多种其他治疗剂同时给予。在一些实施方式中，同时意指抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂与一种或多种其他治疗剂以小于约1小时的间隔，如小于约30分钟的间隔、小于约15分钟的间隔、小于约10分钟的间隔或小于约5分钟的间隔给予对象。在一些实施方式中，抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂与一种或多种其他治疗剂依次给予。在一些实施方式中，同时意指抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂与一种或多种其他治疗剂以小于1小时的间隔，如小于30分钟的间隔、小于15分钟的间隔、小于10分钟的间隔或小于5分钟的间隔给予对象。在一些实施方式中，抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂与一种或多种其他治疗剂依次给予。在一些实施方式中，依次给予意指抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂与一种或多种其他治疗剂以至少1小时的间隔、至少2小时的间隔、至少3小时的间隔、至少4小时的间隔、至少5小时的间隔、至少6小时的间隔、至少7小时的间隔、至少8小时的间隔、至少9小时的间隔、至少10小时的间隔、至少11小时的间隔、至少12小时的间隔、至少13小时的间隔、至少14小时的间隔、至少15小时的间隔、至少16小时的间隔、至少17小时的间隔、至少18小时的间隔、至少19小时的间隔、至少20小时的间隔、至少21小时的间隔、至少22小时的间隔、至少23小时的间隔、至少24小时的间隔、至少2天的间隔、至少3天的间隔、至少4天的间隔、至少5天的间隔、至少5天的间隔、至少7天的间隔、至少2周的间隔、至少3周的间隔或至少4周的间隔给药。
在一些实施方式中，包含本文所述的抗TF抗体-药物偶联物(例如，替索土单抗维多汀)和/或本文所述的基于铂的试剂(例如，卡铂)的组合物与一种或多种治疗剂共给予，以消除或减轻一个或多个不良事件的严重程度。在一些实施方式中，共给予是同时的或依次的。在一些实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂与一种或多种治疗剂同时给予，以消除或降低一个或多个不良事件的严重程度。在一些实施方式中，同时意指抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂与一种或多种治疗剂以小于约1小时的间隔、如小于约30分钟的间隔、小于约15分钟的间隔、小于约10分钟的间隔或小于约5分钟的间隔给予对象，以消除或降低一个或多个不良事件的严重程度。在一些实施方式中，同时意指抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂与一种或多种治疗剂以小于1小时的间隔、如小于30分钟的间隔、小于15分钟的间隔、小于10分钟的间隔或小于5分钟的间隔给予对象，以消除或降低一个或多个不良事件的严重程度。在一些实施方式中，本文所述的抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂与一种或多种治疗剂依次给予，以消除或降低一个或多个不良事件的严重程度。在一些实施方式中，依次给予意指抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂与一种或多种其他治疗剂以至少1小时的间隔、至少2小时的间隔、至少3小时的间隔、至少4小时的间隔、至少5小时的间隔、至少6小时的间隔、至少7小时的间隔、至少8小时的间隔、至少9小时的间隔、至少10小时的间隔、至少11小时的间隔、至少12小时的间隔、至少13小时的间隔、至少14小时的间隔、至少15小时的间隔、至少16小时的间隔、至少17小时的间隔、至少18小时的间隔、至少19小时的间隔、至少20小时的间隔、至少21小时的间隔、至少22小时的间隔、至少23小时的间隔、至少24小时的间隔、至少2天的间隔、至少3天的间隔、至少4天的间隔、至少5天的间隔、至少5天的间隔、至少7天的间隔、至少2周的间隔、至少3周的间隔或至少4周的间隔给药。在一些实施方式中，抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂在一种或多种治疗剂之前给予，以消除或降低一个或多个不良事件的严重程度。在一些实施方式中，一种或多种治疗剂在抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂之前给予，以消除或降低一个或多个不良事件的严重程度。
V.制品和试剂盒
在另一方面，提供制品或试剂盒，其包括本文所述的抗TF抗体-药物偶联物(例如，替索土单抗维多汀)和/或本文所述的基于铂的试剂(例如，卡铂)。该制品或试剂盒可以进一步包括在本发明的方法中使用抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂的说明书。因此，在某些实施方式中，制品或试剂盒包括在治疗对象中的癌症(例如，膀胱癌或***)的方法中使用抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂的说明书，其中包括给予对象有效量的抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂。在一些实施方式中，所述癌症是膀胱癌。在一些实施方式中，所述癌症是***。在一些实施方式中，***是晚期***。在一些实施方式中，晚期***是转移性***。在一些实施方式中，晚期***是3期或4期***。在一些实施方式中，***是转移性癌症和复发性癌症。在一些实施方式中，***是复发性癌症。在一些实施方式中，对象不是治愈性疗法的候选人。在一些实施方式中，对象尚未接受过针对***的在先全身疗法。在一些实施方式中，所述对象是人。
制品或试剂盒可以进一步包括容器。合适的容器包括例如瓶子、小瓶(例如，双室小瓶)、注射器(例如，单室或双室注射器)和试管。在一些实施方式中，容器是小瓶。该容器可以由多种材料形成，例如玻璃或塑料。该容器装有制剂。
制剂或试剂盒可以进一步包括位于容器上或与容器相连的标签或包装插页，可以指示重建和/或使用制剂的指导。标签或包装插页可以进一步指示制剂可用于或旨在用于皮下、静脉内(例如，静脉内输注)或其他给药方式来治疗对象中的癌症，诸如本文所述的膀胱癌或***(例如，晚期***，如3级或4级或转移性***)。装有制剂的容器可以是一次性小瓶或多次使用的小瓶，允许重复给予重建的制剂。制品或试剂盒还可以包括包含合适的稀释剂的第二容器。制品或试剂盒还可以包括从商业、治疗和用户角度出发期望的其他材料，包括其他缓冲剂、稀释剂、过滤器、针、注射器和带有使用说明书的包装插页。
任选地，本文的制品或试剂盒还包括含有第二药物的容器，其中抗TF抗体-药物偶联物是第一药物，并且该制品或试剂盒还包括用于以有效量使用第二药物治疗对象的位于标签或包装插页上的说明书。在一些实施方式中，第二药物是基于铂的试剂，如本文所述。在一些实施方式中，标签或包装插页指示将第一和第二药物依次或同时给予，如本文所述。
任选地，本文的制品或试剂盒还包括含有第三药物的容器，其中第三药物用于消除或降低一个或多个不良事件的严重程度，其中抗TF抗体-药物偶联物是第一药物，基于铂的试剂是第二药物，并且该制品或试剂盒还包括位于标签或包装插页上用于以有效量使用第三药物治疗对象的说明书。在一些实施方式中，标签或包装插页指示第一、第二和第三药物待依次或同时给予，如本文所述，例如其中标签或包装插页指示首先给予抗TF抗体-药物偶联物，然后给予基于铂的试剂，然后给予第三药物。
在一些实施方式中，抗TF抗体-药物偶联物和/或基于铂的试剂以冻干粉末形式存在于容器中。在一些实施方式中，冻干粉末置于气密性密闭容器，例如小瓶、安瓿或小药袋中，标明活性剂的量。通过注射给予药物时，例如可任选地提供一安瓿的无菌注射用水或盐水作为试剂盒的一部分，以便在给药前与药物成分混合。如果需要，这样的试剂盒还可以包括各种常规药物试剂盒组分中的一种或多种，例如具有一种或多种药学上可接受的运载体的容器、其他容器等，这对于本领域技术人员来说是显而易见。试剂盒中也可以包括印刷的说明书，作为插页或标签，标明要给予的组分的量、给药指导、和/或混合组分的指南。
VII.示例性实施方式
本文中提供的实施方式包括：
1.一种治疗对象中癌症的方法，所述方法包括向所述对象给予基于铂的试剂和结合组织因子(TF)的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物包含与单甲基奥瑞他汀或其功能性类似物或其功能性衍生物偶联的抗TF抗体或其抗原结合片段。
2.如实施方式1所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以约0.9mg/kg-约2.1mg/kg范围内的剂量给予。
3.如实施方式2所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以约1.3mg/kg的剂量给予。
4.如实施方式2所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以1.3mg/kg的剂量给予。
5.如实施方式2所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以约2.0mg/kg的剂量给予。
6.如实施方式2所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以2.0mg/kg的剂量给予。
7.在实施方式1-6中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物约每1周给予一次、约每2周给予一次、约每3周给予一次或约每4周给予一次。
8.如实施方式7所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物约每3周给予一次。
9.如实施方式7所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物每3周给予一次。
10.如实施方式1-9中任一项所述的方法，其中所述基于铂的试剂以介于约AUC＝4和约AUC＝6之间的剂量给予。
11.如实施方式10所述的方法，其中所述基于铂的试剂以约AUC＝5的剂量给予。
12.如实施方式10所述的方法，其中所述基于铂的试剂以AUC＝5的剂量给予。
13.如实施方式1-12中任一项所述的方法，其中所述基于铂的试剂约每1周给予一次、约每2周给予一次、约每3周给予一次或约每4周给予一次。
14.如实施方式13所述的方法，其中所述基于铂的试剂约每3周给予一次。
15.如实施方式13所述的方法，其中所述基于铂的试剂每3周给予一次。
16.如实施方式1-15中任一项所述的方法，其中所述癌症是膀胱癌。
17.如实施方式1-15中任一项所述的方法，其中所述癌症是***。
18.如实施方式17所述的方法，其中所述对象不是治愈性疗法的候选人。
19.如实施方式18所述的方法，其中治愈性疗法包括放疗和/或内脏切除手术。
20.如实施方式17所述的方法，其中所述对象尚未接受过针对所述***的在先全身疗法。
21.如实施方式17-20中任一项所述的方法，其中所述***是腺癌、腺鳞癌或鳞状细胞癌。
22.如实施方式17-21中任一项所述的方法，其中所述***是晚期***。
23.如实施方式22所述的方法，其中所述晚期***是3期或4期***。
24.如实施方式22或23所述的方法，其中所述晚期***是转移性***。
25.如实施方式17-24中任一项所述的方法，其中所述***是复发性***。
26.如实施方式1-25中任一项所述的方法，其中所述单甲基奥瑞他汀是单甲基奥瑞他汀E(MMAE)。
27.如实施方式1-26中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体或其单克隆抗原结合片段。
28.如实施方式1-27中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:1的CDR-H1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:2的CDR-H2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:3的CDR-H3；和
其中所述轻链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:4的CDR-L1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:5的CDR-L2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:6的CDR-L3，其中所述抗TF抗体或其抗原结合片段的CDR由IMGT编号方案定义。
29.如实施方式1-28中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含与氨基酸序列SEQID NO:7有至少85％相同性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含与氨基酸序列SEQ ID NO:8有至少85％相同性的氨基酸序列。
30.如实施方式1-29中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ IDNO:7，所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:8。
31.如实施方式1-30中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体是替索土单抗。
32.如实施方式1-31中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物还包括抗TF抗体或其抗原结合片段与单甲基奥瑞他汀之间的接头。
33.如实施方式32所述的方法，其中所述接头是可切割肽接头。
34.如实施方式33所述的方法，其中所述可切割肽接头具有式：
-MC-vc-PAB-，其中：
a)MC是：
Figure BDA0002789510700000731
b)vc是二肽缬氨酸-瓜氨酸，并且
c)PAB是：
Figure BDA0002789510700000732
35.如实施方式32-34中任一项所述的方法，其中所述接头连接于所述抗TF抗体的巯基残基，其通过所述抗TF抗体或其抗原结合片段的部分还原或完全还原而得。
36.如实施方式35所述的方法，其中接头连接于MMAE，其中抗体-药物偶联物具有如下结构：
Figure BDA0002789510700000741
其中，p表示1至8的数字，S表示抗TF抗体的巯基残基，并且Ab表示抗TF抗体或其抗原结合片段。
37.如实施方式36所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物群体中p的平均值为约4。
38.如实施方式1-37中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。
39.如实施方式1-38中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物的给药途径是静脉内。
40.如实施方式1-39中任一项所述的方法，其中所述基于铂的试剂选自下组：卡铂、顺铂、奥沙利铂和奈达铂。
41.如实施方式1-39中任一项所述的方法，其中所述基于铂的试剂是卡铂。
42.如实施方式1-39中任一项所述的方法，其中所述基于铂的试剂是顺铂。
43.如实施方式1-42中任一项所述的方法，其中所述基于铂的试剂的给药途径是静脉内。
44.如实施方式1-43中任一项所述的方法，其中所述基于铂的试剂和所述抗体-药物偶联物依次给予。
45.如实施方式1-43中任一项所述的方法，其中所述基于铂的试剂和所述抗体-药物偶联物同时给予。
46.如实施方式1-45中任一项所述的方法，其中至少约0.1％、至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％的***细胞表达TF。
47.如实施方式1-46中任一项所述的方法，其中所述对象中的一种或多种治疗效果在给予所述抗体-药物偶联物和所述基于铂的试剂后相对于基线得到改善。
48.如实施方式47所述的方法，其中所述一种或多种治疗效果选自下组：源自***的肿瘤的大小、客观反应率、反应持续时间、达到反应时间、无进展生存期和总生存期。
49.如实施方式1-48中任一项所述的方法，其中相对于给予所述抗体-药物偶联物和所述基于铂的试剂之前源自***的肿瘤的大小，源自***的肿瘤的大小减小至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。
50.如实施方式1-49中任一项所述的方法，其中所述客观反应率为至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。
51.如实施方式1-50中任一项所述的方法，其中在给予所述抗体-药物偶联物和基于铂的试剂后，所述对象展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的无进展生存期。
52.如实施方式1-51中任一项所述的方法，其中在给予所述抗体-药物偶联物和基于铂的试剂后，所述对象展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的总生存期。
53.如实施方式1-52中任一项所述的方法，其中在给予所述抗体-药物偶联物和基于铂的试剂后，对所述抗体-药物偶联物的反应持续时间为至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年。
54.如实施方式1-53中任一项所述的方法，其中所述对象具有一个或多个不良事件，并且进一步接受其他治疗剂以消除或降低所述一个或多个不良事件的严重程度。
55.如实施方式1-54中任一项所述的方法，其中所述对象处于发展出一个或多个不良事件的风险中，并且进一步接受其他治疗剂以预防或降低所述一个或多个不良事件的严重程度。
56.如实施方式54或55中所述的方法，其中所述一个或多个不良事件是出血、恶心、脱发、结膜炎、角膜炎、结膜溃疡、粘膜炎、便秘、食欲下降、腹泻、呕吐、中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、血小板计数减少或出血增加。
57.如实施方式54或55所述的方法，其中所述一个或多个不良事件是3级或更高级的不良事件。
58.如实施方式54或55所述的方法，其中所述一个或多个不良事件是严重的不良事件。
59.如实施方式54或55所述的方法，其中所述一个或多个不良事件是结膜炎和/或角膜炎，并且所述其他药剂是无防腐剂的润滑滴眼剂、眼部血管收缩药和/或类固醇滴眼剂。
60.如实施方式1-59中任一项所述的方法，其中所述对象是人。
61.如实施方式1-60中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物在包含所述抗体-药物偶联物和药学上可接受的运载体的药物组合物中。
62.如实施方式1-61中任一项所述的方法，其中所述基于铂的试剂在药物组合物中，所述药物组合物包含所述基于铂的试剂和药学上可接受的运载体。
63.一种试剂盒，其包括：
(a)剂量范围为约AUC＝4-约AUC＝6的基于铂的试剂；
(b)剂量范围为约0.9mg/kg-约2.1mg/kg与组织因子(TF)结合的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物包含与单甲基奥瑞他汀或其功能性类似物或其功能性衍生物偶联的抗TF抗体或其抗原结合片段；和
(c)根据实施方式1-62中任一项所述的方法使用所述基于铂的试剂和所述抗体药物偶联物的说明书。
64.如实施方式63所述的试剂盒，其中所述基于铂的试剂是卡铂。
65.如实施方式63或64所述的试剂盒，其中所述抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。
66.一种与TF结合的抗体-药物偶联物，用于对象中癌症的治疗，其中所述抗体-药物偶联物与基于铂的试剂联合给药或将与其联合给药，其中所述抗体-药物偶联物包含与单甲基奥瑞他汀或其功能性类似物或其功能性衍生物偶联的抗TF抗体或其抗原结合片段。
67.如实施方式66所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物以约0.9mg/kg-约2.1mg/kg范围内的剂量给予。
68.如实施方式67所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物以约1.3mg/kg的剂量给予。
69.如实施方式67所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物以1.3mg/kg的剂量给予。
70.如实施方式67所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物以约2.0mg/kg的剂量给予。
71.如实施方式67所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物以2.0mg/kg的剂量给予。
72.如实施方式66-71中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物约每1周给予一次、约每2周给予一次、约每3周给予一次或约每4周给予一次。
73.如实施方式72所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物约每3周给予一次。
74.如实施方式72所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物每3周给予一次。
75.如实施方式66-74中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述基于铂的试剂以介于约AUC＝4和约AUC＝6之间的剂量给予。
76.如实施方式75所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述基于铂的试剂以约AUC＝5的剂量给予。
77.如实施方式75所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述基于铂的试剂以AUC＝5的剂量给予。
78.如实施方式66-77中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述基于铂的试剂约每1周给予一次、约每2周给予一次、约每3周给予一次或约每4周给予一次。
79.如实施方式78所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述基于铂的试剂约每3周给予一次。
80.如实施方式78所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述基于铂的试剂每3周给予一次。
81.如实施方式66-80中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述癌症是膀胱癌。
82.如实施方式66-80中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述癌症是***。
83.如实施方式82所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述对象不是治愈性疗法的候选人。
84.如实施方式83所述用途的抗体-药物偶联物，其中治愈性疗法包括放疗和/或内脏切除手术。
85.如实施方式82所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述对象尚未接受过针对所述***的在先全身疗法。
86.如实施方式82-85中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述***是腺癌、腺鳞癌或鳞状细胞癌。
87.如实施方式82-86中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述***是晚期***。
88.如实施方式87所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述晚期***是3期或4期***。
89.如实施方式87或88所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述晚期***症是转移性***。
90.如实施方式82-89中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中***是复发性***。
91.如实施方式66-90中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述单甲基奥瑞他汀是单甲基奥瑞他汀E(MMAE)。
92.如实施方式66-91中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体或其单克隆抗原结合片段。
93.如实施方式66-92中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:1的CDR-H1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:2的CDR-H2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:3的CDR-H3；和
其中所述轻链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:4的CDR-L1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:5的CDR-L2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:6的CDR-L3，其中所述抗TF抗体或其抗原结合片段的CDR由IMGT编号方案定义。
94.如实施方式66-93中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含与氨基酸序列SEQ ID NO:7具有至少85％相同性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少85％相同性的氨基酸序列。
95.如实施方式66-94中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:7，所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:8。
96.如实施方式66-95中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体是替索土单抗。
97.如实施方式66-96中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物还包含所述抗TF抗体或其抗原结合片段和所述单甲基奥瑞他汀之间的接头。
98.如实施方式97所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述接头是可切割肽接头。
99.如实施方式98所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述可切割肽接头具有式：-MC-vc-PAB-，其中：
a)MC是：
Figure BDA0002789510700000801
b)vc是二肽缬氨酸-瓜氨酸，并且
c)PAB是：
Figure BDA0002789510700000802
100.如实施方式97-99中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述接头连接于所述抗TF抗体的巯基残基，其通过所述抗TF抗体或其抗原结合片段的部分还原或完全还原而得。
101.如实施方式100所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述接头连接于MMAE，其中所述抗体-药物偶联物具有如下结构：
Figure BDA0002789510700000803
其中，p表示1至8的数字，S表示抗TF抗体的巯基残基，并且Ab表示抗TF抗体或其抗原结合片段。
102.如实施方式101所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物群体中p的平均值为约4。
103.如实施方式66-102中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。
104.如实施方式66-103中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物的给药途径是静脉内。
105.如实施方式66-104中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述基于铂的试剂选自下组：卡铂、顺铂、奥沙利铂和奈达铂。
106.如实施方式66-104中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述基于铂的试剂是卡铂。
107.如实施方式66-104中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述基于铂的试剂是顺铂。
108.如实施方式66-107中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述基于铂的试剂的给药途径是静脉内。
109.如实施方式66-108中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述基于铂的试剂和所述抗体-药物偶联物依次给予。
110.如实施方式66-108中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述基于铂的试剂和所述抗体-药物偶联物同时给予。
111.如实施方式66-110中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中至少约0.1％、至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％的***细胞表达TF。
112.如实施方式66-111中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述对象中的一种或多种治疗效果在给予所述抗体-药物偶联物和所述基于铂的试剂后相对于基线得到改善。
113.如实施方式112所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述一种或多种治疗效果选自下组：源自***的肿瘤的大小、客观反应率、反应持续时间、达到反应时间、无进展生存期和总生存期。
114.如实施方式66-113中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中相对于给予所述抗体-药物偶联物和所述基于铂的试剂之前源自***的肿瘤的大小，源自所述***的肿瘤的大小减小至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。
115.如实施方式66-114中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述客观反应率为至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。
116.如实施方式66-115中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中在给予所述抗体-药物偶联物和基于铂的试剂后，所述对象展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的无进展生存期。
117.如实施方式66-116中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中在给予所述抗体-药物偶联物和基于铂的试剂后，所述对象展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的总生存期。
118.如实施方式66-117中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中在给予所述抗体-药物偶联物和基于铂的试剂后，对所述抗体-药物偶联物的反应持续时间为至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年。
119.如实施方式66-118中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述对象具有一个或多个不良事件，并且进一步接受其他治疗剂以消除或降低所述一个或多个不良事件的严重程度。
120.如实施方式66-119中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述对象处于发展出一个或多个不良事件的风险中，并且进一步接受其他治疗剂以预防或降低所述一个或多个不良事件的严重程度。
121.如实施方式119或120所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述一个或多个不良事件是出血、恶心、脱发、结膜炎、角膜炎、结膜溃疡、粘膜炎、便秘、食欲下降、腹泻、呕吐、中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、血小板计数减少或出血增加。
122.如实施方式119或120所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述一个或多个不良事件是3级或更高级的不良事件。
123.如实施方式119或120所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述一个或多个不良事件是严重的不良事件。
124.如实施方式119或120所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述一个或多个不良事件是结膜炎和/或角膜炎，并且所述其他治疗剂是无防腐剂的润滑滴眼剂、眼部血管收缩药和/或类固醇滴眼剂。
125.如实施方式66-124中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述对象是人。
126.如实施方式66-125中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物在包含所述抗体-药物偶联物和药学上可接受的运载体的药物组合物中。
127.如实施方式66-126中任一项所述用途的抗体-药物偶联物，其中所述基于铂的试剂在药物组合物中，所述药物组合物包含所述基于铂的试剂和药学上可接受的运载体。
128.与TF结合的抗体-药物偶联物在制备用于治疗对象中癌症的药物中的用途，其中所述药物与基于铂的试剂联用，其中所述抗体-药物偶联物包含与单甲基奥瑞他汀或其功能性类似物或其功能性衍生物偶联的抗TF抗体或其抗原结合片段。
129.如实施方式128所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物以约0.9mg/kg-约2.1mg/kg范围内的剂量给予。
130.如实施方式129所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物以约1.3mg/kg的剂量给予。
131.如实施方式129所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物以1.3mg/kg的剂量给予。
132.如实施方式129所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物以约2.0mg/kg的剂量给予。
133.如实施方式129所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物以2.0mg/kg的剂量给予。
134.在实施方式128-133中任一项所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物约每1周给予一次、约每2周给予一次、约每3周给予一次或约每4周给予一次。
135.如实施方式134所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物约每3周给予一次。
136.如实施方式134所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物每3周给予一次。
137.如实施方式128-136中任一项所述的用途，其中所述基于铂的试剂以介于约AUC＝4和约AUC＝6之间的剂量给予。
138.如实施方式137所述的用途，其中所述基于铂的试剂以约AUC＝5的剂量给予。
139.如实施方式137所述的用途，其中所述基于铂的试剂以AUC＝5的剂量给予。
140.在实施方式128-139中任一项所述的用途，其中所述基于铂的试剂约每1周给予一次、约每2周给予一次、约每3周给予一次或约每4周给予一次。
141.如实施方式140所述的用途，其中所述基于铂的试剂约每3周给予一次。
142.如实施方式140所述的用途，其中所述基于铂的试剂每3周给予一次。
143.如实施方式128-142中任一项所述的用途，其中所述癌症是膀胱癌。
144.如实施方式128-142中任一项所述的用途，其中所述癌症是***。
145.如实施方式144所述的用途，其中所述对象不是治愈性疗法的候选人。
146.如实施方式145所述的用途，其中治愈性疗法包括放疗和/或内脏切除手术。
147.如实施方式144所述的用途，其中所述对象尚未接受过针对所述***的在先全身疗法。
148.如实施方式144-147中任一项所述的用途，其中所述***是腺癌、腺鳞癌或鳞状细胞癌。
149.如实施方式144-148中任一项所述的用途，其中所述***是晚期***。
150.如实施方式149所述的用途，其中所述晚期***是3期或4期***。
151.如实施方式149或150所述的用途，其中所述晚期***是转移性***。
152.如实施方式144-151中任一项所述的用途，其中所述***是复发性***。
153.如实施方式128-152中任一项所述的用途，其中所述单甲基奥瑞他汀是单甲基奥瑞他汀E(MMAE)。
154.如实施方式128-153中任一项所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体或其单克隆抗原结合片段。
155.如实施方式128-154中任一项所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:1的CDR-H1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:2的CDR-H2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:3的CDR-H3；和
其中所述轻链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:4的CDR-L1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:5的CDR-L2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:6的CDR-L3，其中所述抗TF抗体或其抗原结合片段的CDR由IMGT编号方案定义。
156.如实施方式128-155中任一项所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含与氨基酸序列SEQID NO:7具有至少85％相同性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含与氨基酸序列SEQ IDNO:8具有至少85％相同性的氨基酸序列。
157.如实施方式128-156中任一项所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ IDNO:7，所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:8。
158.如实施方式128-157中任一项所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体是替索土单抗。
159.如实施方式128-158中任一项所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物还包括抗TF抗体或其抗原结合片段与单甲基奥瑞他汀之间的接头。
160.如实施方式159所述的用途，其中所述接头是可切割肽接头。
161.如实施方式160所述的用途，其中所述可切割肽接头具有式：-MC-vc-PAB-，其中：
a)MC是：
Figure BDA0002789510700000861
b)vc是二肽缬氨酸-瓜氨酸，并且
c)PAB是：
Figure BDA0002789510700000862
162.如实施方式159-161中任一项所述的用途，其中所述接头连接于所述抗TF抗体的巯基残基，其通过所述抗TF抗体或其抗原结合片段的部分还原或完全还原而得。
163.如实施方式162所述的用途，其中所述接头连接于MMAE，其中所述抗体-药物偶联物具有如下结构：
Figure BDA0002789510700000871
其中，p表示1至8的数字，S表示抗TF抗体的巯基残基，并且Ab表示抗TF抗体或其抗原结合片段。
164.如实施方式163所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物群体中p的平均值为约4。
165.如实施方式128-164中任一项所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。
166.如实施方式128-165中任一项所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物的给药途径是静脉内。
167.如实施方式128-166中任一项所述的用途，其中所述基于铂的试剂选自下组：卡铂、顺铂、奥沙利铂和奈达铂。
168.如实施方式128-166中任一项所述的用途，其中所述基于铂的试剂是卡铂。
169.如实施方式128-166中任一项所述的用途，其中所述基于铂的试剂是顺铂。
170如实施方式128-169中任一项所述的用途，其中所述基于铂的试剂的给药途径是静脉内。
171.如实施方式128-170中任一项所述的用途，其中所述基于铂的试剂和所述抗体-药物偶联物依次给予。
172.如实施方式128-170中任一项所述的用途，其中所述基于铂的试剂和所述抗体-药物偶联物同时给予。
173.如实施方式128-172中任一项所述的用途，其中至少约0.1％、至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％的***细胞表达TF。
174.如实施方式128-173中任一项所述的用途，其中所述对象中的一种或多种治疗效果在给予所述抗体-药物偶联物和所述基于铂的试剂后相对于基线得到改善。
175.如实施方式174所述的用途，其中所述一种或多种治疗效果选自下组：源自***的肿瘤的大小、客观反应率、反应持续时间、达到反应时间、无进展生存期和总生存期。
176.如实施方式128-175中任一项所述的用途，其中相对于给予所述抗体-药物偶联物和所述基于铂的试剂之前源自***的肿瘤的大小，源自***的肿瘤的大小减小至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。
177.如实施方式128-176中任一项所述的用途，其中所述客观反应率为至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。
178.如实施方式128-177中任一项所述的用途，其中在给予所述抗体-药物偶联物和基于铂的试剂后，所述对象展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的无进展生存期。
179.如实施方式128-178中任一项所述的用途，其中在给予所述抗体-药物偶联物和基于铂的试剂后，所述对象展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的总生存期。
180.如实施方式128-179中任一项所述的用途，其中在给予所述抗体-药物偶联物和基于铂的试剂后，对所述抗体-药物偶联物的反应持续时间为至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年。
181.如实施方式128-180中任一项所述的用途，其中所述对象具有一个或多个不良事件，并且进一步接受其他治疗剂以消除或降低所述一个或多个不良事件的严重程度。
182.如实施方式128-181中任一项所述的用途，其中所述对象处于发展出一个或多个不良事件的风险中，并且进一步接受其他治疗剂以预防或降低所述一个或多个不良事件的严重程度。
183.如实施方式181或182所述的用途，其中所述一个或多个不良事件是出血、恶心、脱发、结膜炎、角膜炎、结膜溃疡、粘膜炎、便秘、食欲下降、腹泻、呕吐、中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、血小板计数减少或出血增加。
184.如实施方式181或182所述的用途，其中所述一个或多个不良事件是3级或更高级的不良事件。
185.如实施方式181或182所述的用途，其中所述一个或多个不良事件是严重的不良事件。
186.如实施方式181或182所述的用途，其中所述一个或多个不良事件是结膜炎和/或角膜炎，并且所述其他治疗剂是无防腐剂的润滑滴眼剂、眼部血管收缩药和/或类固醇滴眼剂。
187.如实施方式128-186中任一项所述的用途，其中所述对象是人。
188.如实施方式128-187中任一项所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物在包含所述抗体-药物偶联物和药学上可接受的运载体的药物组合物中。
189.如实施方式128-188中任一项所述的用途，其中所述基于铂的试剂在药物组合物中，所述药物组合物包含所述基于铂的试剂和药学上可接受的运载体。
190.一种基于铂的试剂，用于对象中癌症的治疗，其中所述基于铂的试剂与结合TF的抗体-药物偶联物联合给药或将与其联合给药，其中所述抗体-药物偶联物包含与单甲基奥瑞他汀或其功能性类似物或其功能性衍生物偶联的抗TF抗体或其抗原结合片段。
191.如实施方式190所述用途的基于铂的试剂，其中所述抗体-药物偶联物以约0.9mg/kg-约2.1mg/kg范围内的剂量给予。
192.如实施方式191所述用途的基于铂的试剂，其中所述抗体-药物偶联物以约1.3mg/kg的剂量给予。
193.如实施方式191所述用途的基于铂的试剂，其中所述抗体-药物偶联物以1.3mg/kg的剂量给予。
194.如实施方式191所述用途的基于铂的试剂，其中所述抗体-药物偶联物以约2.0mg/kg的剂量给予。
195.如实施方式191所述用途的基于铂的试剂，其中所述抗体-药物偶联物以2.0mg/kg的剂量给予。
196.如实施方式190-195中任一项所述用途的基于铂的试剂，其中所述抗体-药物偶联物约每1周给予一次、约每2周给予一次、约每3周给予一次或约每4周给予一次。
197.如实施方式196所述用途的基于铂的试剂，其中所述抗体-药物偶联物约每3周给予一次。
198.如实施方式196所述用途的基于铂的试剂，其中所述抗体-药物偶联物每3周给予一次。
199.如实施方式190-198中任一项所述用途的基于铂的试剂，其中所述基于铂的试剂以介于约AUC＝4和约AUC＝6之间的剂量给予。
200.如实施方式199所述用途的基于铂的试剂，其中所述基于铂的试剂以约AUC＝5的剂量给予。
201.如实施方式199所述用途的基于铂的试剂，其中所述基于铂的试剂以AUC＝5的剂量给予。
202.如实施方式190-201中任一项所述用途的基于铂的试剂，其中所述基于铂的试剂约每1周给予一次、约每2周给予一次、约每3周给予一次或约每4周给予一次。
203.如实施方式202所述用途的基于铂的试剂，其中所述基于铂的试剂约每3周给予一次。
204.如实施方式202所述用途的基于铂的试剂，其中所述基于铂的试剂每3周给予一次。
205.如实施方式190-204中任一项所述用途的基于铂的试剂，其中所述癌症是膀胱癌。
206.如实施方式190-204中任一项所述用途的基于铂的试剂，其中所述癌症是***。
207.如实施方式206所述用途的基于铂的试剂，其中所述对象不是治愈性疗法的候选人。
208.如实施方式207所述用途的基于铂的试剂，其中治愈性疗法包括放疗和/或内脏切除手术。
209.如实施方式206所述用途的基于铂的试剂，其中所述对象尚未接受过针对所述***的在先全身疗法。
210.如实施方式206-209中任一项所述用途的基于铂的试剂，其中所述***是腺癌、腺鳞癌或鳞状细胞癌。
211.如实施方式206-210中任一项所述用途的基于铂的试剂，其中所述***是晚期***。
212.如实施方式211所述用途的基于铂的试剂，其中所述晚期***是3期或4期***。
213.如实施方式211或212所述用途的基于铂的试剂，其中所述晚期***症是转移性***。
214.如实施方式206-213中任一项所述用途的基于铂的试剂，其中所述***是复发性***。
215.如实施方式190-214中任一项所述用途的基于铂的试剂，其中所述单甲基奥瑞他汀是单甲基奥瑞他汀E(MMAE)。
216.如实施方式190-215中任一项所述用途的基于铂的试剂，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体或其单克隆抗原结合片段。
217.如实施方式190-216中任一项所述用途的基于铂的试剂，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:1的CDR-H1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:2的CDR-H2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:3的CDR-H3；和
其中所述轻链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:4的CDR-L1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:5的CDR-L2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:6的CDR-L3，其中所述抗TF抗体或其抗原结合片段的CDR由IMGT编号方案定义。
218.如实施方式190-217中任一项所述用途的基于铂的试剂，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含与氨基酸序列SEQ ID NO:7具有至少85％相同性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少85％相同性的氨基酸序列。
219.如实施方式190-218中任一项所述用途的基于铂的试剂，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包括重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:7，所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:8。
220.如实施方式190-219中任一项所述用途的基于铂的试剂，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体是替索土单抗。
221.如实施方式190-220中任一项所述用途的基于铂的试剂，其中所述抗体-药物偶联物还包含所述抗TF抗体或其抗原结合片段和所述单甲基奥瑞他汀之间的接头。
222.如实施方式221所述用途的基于铂的试剂，其中所述接头是可切割肽接头。
223.如实施方式222所述用途的基于铂的试剂，其中所述可切割肽接头具有式：-MC-vc-PAB-，其中：
a)MC是：
Figure BDA0002789510700000921
b)vc是二肽缬氨酸-瓜氨酸，并且
c)PAB是：
Figure BDA0002789510700000931
224.如实施方式221-223中任一项所述用途的基于铂的试剂，其中所述接头连接于所述抗TF抗体的巯基残基，其通过所述抗TF抗体或其抗原结合片段的部分还原或完全还原而得。
225.如实施方式224所述用途的基于铂的试剂，其中所述接头连接于MMAE，其中所述抗体-药物偶联物具有如下结构：
Figure BDA0002789510700000932
其中，p表示1至8的数字，S表示抗TF抗体的巯基残基，并且Ab表示抗TF抗体或其抗原结合片段。
226.如实施方式225所述用途的基于铂的试剂，其中所述抗体-药物偶联物群体中p的平均值为约4。
227.如实施方式190-226中任一项所述用途的基于铂的试剂，其中所述抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。
228.如实施方式190-227中任一项所述用途的基于铂的试剂，其中所述抗体-药物偶联物的给药途径是静脉内。
229.如实施方式190-228中任一项所述用途的基于铂的试剂，其中所述基于铂的试剂选自下组：卡铂、顺铂、奥沙利铂和奈达铂。
230.如实施方式190-228中任一项所述用途的基于铂的试剂，其中所述基于铂的试剂是卡铂。
231.如实施方式190-228中任一项所述用途的基于铂的试剂，其中所述基于铂的试剂是顺铂。
232.如实施方式190-231中任一项所述用途的基于铂的试剂，其中所述基于铂的试剂的给药途径是静脉内。
233.如实施方式190-232中任一项所述用途的基于铂的试剂，其中所述基于铂的试剂和所述抗体-药物偶联物依次给予。
234.如实施方式190-232中任一项所述用途的基于铂的试剂，其中所述基于铂的试剂和所述抗体-药物偶联物同时给予。
235.如实施方式190-234中任一项所述用途的基于铂的试剂，其中至少约0.1％、至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％的***细胞表达TF。
236.如实施方式190-235中任一项所述用途的基于铂的试剂，其中所述对象中的一种或多种治疗效果在给予所述抗体-药物偶联物和所述基于铂的试剂后相对于基线得到改善。
237.如实施方式236所述用途的基于铂的试剂，其中所述一种或多种治疗效果选自下组：源自***的肿瘤的大小、客观反应率、反应持续时间、达到反应时间、无进展生存期和总生存期。
238.如实施方式190-237中任一项所述用途的基于铂的试剂，其中相对于给予所述抗体-药物偶联物和所述基于铂的试剂之前源自***的肿瘤的大小，源自所述***的肿瘤的大小减小至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。
239.如实施方式190-238中任一项所述用途的基于铂的试剂，其中所述客观反应率为至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。
240.如实施方式190-239中任一项所述用途的基于铂的试剂，其中在给予所述抗体-药物偶联物和基于铂的试剂后，所述对象展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的无进展生存期。
241.如实施方式190-240中任一项所述用途的基于铂的试剂，其中在给予所述抗体-药物偶联物和基于铂的试剂后，所述对象展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的总生存期。
242.如实施方式190-241中任一项所述用途的基于铂的试剂，其中在给予所述抗体-药物偶联物和基于铂的试剂后，对所述抗体-药物偶联物的反应持续时间为至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年。
243.如实施方式190-242中任一项所述用途的基于铂的试剂，其中所述对象具有一个或多个不良事件，并且进一步接受其他治疗剂以消除或降低所述一个或多个不良事件的严重程度。
244.如实施方式190-243中任一项所述用途的基于铂的试剂，其中所述对象处于发展出一个或多个不良事件的风险中，并且进一步接受其他治疗剂以预防或降低所述一个或多个不良事件的严重程度。
245.如实施方式243或244所述用途的基于铂的试剂，其中所述一个或多个不良事件是出血、恶心、脱发、结膜炎、角膜炎、结膜溃疡、粘膜炎、便秘、食欲下降、腹泻、呕吐、中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、血小板计数减少或出血增加。
246.如实施方式243或244所述用途的基于铂的试剂，其中所述一个或多个不良事件是3级或更高级的不良事件。
247.如实施方式243或244所述用途的基于铂的试剂，其中所述一个或多个不良事件是严重的不良事件。
248.如实施方式243或244所述用途的基于铂的试剂，其中所述一个或多个不良事件是结膜炎和/或角膜炎，并且所述其他治疗剂是无防腐剂的润滑滴眼剂、眼部血管收缩药和/或类固醇滴眼剂。
249.如实施方式190-248中任一项所述用途的基于铂的试剂，其中所述对象是人。
250.如实施方式190-249中任一项所述用途的基于铂的试剂，其中所述抗体-药物偶联物在包含所述抗体-药物偶联物和药学上可接受的运载体的药物组合物中。
251.如实施方式190-250中任一项所述用途的基于铂的试剂，其中所述基于铂的试剂在药物组合物中，其中所述药物组合物包含所述基于铂的试剂和药学上可接受的运载体。
252.基于铂的试剂在制备用于治疗对象中癌症的药物中的用途，其中所述药物与结合TF的抗体-药物偶联物联用，其中所述抗体-药物偶联物包含与单甲基奥瑞他汀或其功能性类似物或其功能性衍生物偶联的抗TF抗体或其抗原结合片段。
253.如实施方式252所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物以约0.9mg/kg-约2.1mg/kg范围内的剂量给予。
254.如实施方式253所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物以约1.3mg/kg的剂量给予。
255.如实施方式253所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物以1.3mg/kg的剂量给予。
256.如实施方式253所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物以约2.0mg/kg的剂量给予。
257.如实施方式253所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物以2.0mg/kg的剂量给予。
258.如实施方式252-257中任一项所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物约每1周给予一次、约每2周给予一次、约每3周给予一次或约每4周给予一次。
259.如实施方式258所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物约每3周给予一次。
260.如实施方式258所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物每3周给予一次。
261.如实施方式252-260中任一项所述的用途，其中所述基于铂的试剂以介于约AUC＝4和约AUC＝6之间的剂量给予。
262.如实施方式261所述的用途，其中所述基于铂的试剂以约AUC＝5的剂量给予。
263.如实施方式261所述的用途，其中所述基于铂的试剂以AUC＝5的剂量给予。
264.在实施方式252-263中任一项所述的用途，其中所述基于铂的试剂约每1周给予一次、约每2周给予一次、约每3周给予一次或约每4周给予一次。
265.如实施方式264所述的用途，其中所述基于铂的试剂约每3周给予一次。
266.如实施方式264所述的用途，其中所述基于铂的试剂每3周给予一次。
267.如实施方式252-266中任一项所述的用途，其中所述癌症是膀胱癌。
268.如实施方式252-266中任一项所述的用途，其中所述癌症是***。
269.如实施方式268所述的用途，其中所述对象不是治愈性疗法的候选人。
270.如实施方式269所述的用途，其中治愈性疗法包括放疗和/或内脏切除手术。
271.如实施方式268所述的用途，其中所述对象尚未接受过针对所述***的在先全身疗法。
272.如实施方式268-271中任一项所述的用途，其中所述***是腺癌、腺鳞癌或鳞状细胞癌。
273.如实施方式268-272中任一项所述的用途，其中所述***是晚期***。
274.如实施方式273所述的用途，其中所述晚期***是3期或4期***。
275.如实施方式273或274所述的用途，其中所述晚期***是转移性***。
276.如实施方式268-275中任一项所述的用途，其中所述***是复发性***。
277.如实施方式252-276中任一项所述的用途，其中所述单甲基奥瑞他汀是单甲基奥瑞他汀E(MMAE)。
278.如实施方式252-277中任一项所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体或其单克隆抗原结合片段。
279.如实施方式252-278中任一项所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:1的CDR-H1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:2的CDR-H2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:3的CDR-H3；和
其中所述轻链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:4的CDR-L1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:5的CDR-L2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:6的CDR-L3，其中所述抗TF抗体或其抗原结合片段的CDR由IMGT编号方案定义。
280.如实施方式252-279中任一项所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含与氨基酸序列SEQID NO:7具有至少85％相同性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含与氨基酸序列SEQ IDNO:8具有至少85％相同性的氨基酸序列。
281.如实施方式252-280中任一项所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ IDNO:7，所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:8。
282.如实施方式252-281中任一项所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体是替索土单抗。
283.如实施方式252-282中任一项所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物还包括抗TF抗体或其抗原结合片段与单甲基奥瑞他汀之间的接头。
284.如实施方式283所述的用途，其中所述接头是可切割肽接头。
285.如实施方式284所述的用途，其中所述可切割肽接头具有式：-MC-vc-PAB-，其中：
a)MC是：
Figure BDA0002789510700000991
b)vc是二肽缬氨酸-瓜氨酸，并且
c)PAB是：
Figure BDA0002789510700000992
286.如实施方式283-285中任一项所述的用途，其中所述接头连接于所述抗TF抗体的巯基残基，其通过所述抗TF抗体或其抗原结合片段的部分还原或完全还原而得。
287.如实施方式286所述的用途，其中所述接头连接于MMAE，其中所述抗体-药物偶联物具有如下结构：
Figure BDA0002789510700000993
其中，p表示1至8的数字，S表示抗TF抗体的巯基残基，并且Ab表示抗TF抗体或其抗原结合片段。
288.如实施方式287所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物群体中p的平均值为约4。
289.如实施方式252-288中任一项所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。
290.如实施方式252-289中任一项所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物的给药途径是静脉内。
291.如实施方式252-290中任一项所述的用途，其中所述基于铂的试剂选自下组：卡铂、顺铂、奥沙利铂和奈达铂。
292.如实施方式252-290中任一项所述的用途，其中所述基于铂的试剂是卡铂。
293.如实施方式252-290中任一项所述的用途，其中所述基于铂的试剂是顺铂。
294.如实施方式252-293中任一项所述的用途，其中所述基于铂的试剂的给药途径是静脉内。
295.如实施方式252-294中任一项所述的用途，其中所述基于铂的试剂和所述抗体-药物偶联物依次给予。
296.如实施方式252-294中任一项所述的用途，其中所述基于铂的试剂和所述抗体-药物偶联物同时给予。
297.如实施方式252-296中任一项所述的用途，其中至少约0.1％、至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％的***细胞表达TF。
298.如实施方式252-297中任一项所述的用途，其中所述对象中的一种或多种治疗效果在给予所述抗体-药物偶联物和所述基于铂的试剂后相对于基线得到改善。
299.如实施方式298所述的用途，其中所述一种或多种治疗效果选自下组：源自***的肿瘤的大小、客观反应率、反应持续时间、达到反应时间、无进展生存期和总生存期。
300.如实施方式252-299中任一项所述的用途，其中相对于给予所述抗体-药物偶联物和所述基于铂的试剂之前源自***的肿瘤的大小，源自***的肿瘤的大小减小至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。
301.如实施方式252-300中任一项所述的用途，其中所述客观反应率为至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。
302.如实施方式252-301中任一项所述的用途，其中在给予所述抗体-药物偶联物和基于铂的试剂后，所述对象展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的无进展生存期。
303.如实施方式252-302中任一项所述的用途，其中在给予所述抗体-药物偶联物和基于铂的试剂后，所述对象展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的总生存期。
304.如实施方式252-303中任一项所述的用途，其中在给予所述抗体-药物偶联物和基于铂的试剂后，对所述抗体-药物偶联物的反应持续时间为至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年。
305.如实施方式252-304中任一项所述的用途，其中所述对象具有一个或多个不良事件，并且进一步接受其他治疗剂以消除或降低所述一个或多个不良事件的严重程度。
306.如实施方式252-305中任一项所述的用途，其中所述对象处于发展出一个或多个不良事件的风险中，并且进一步接受其他治疗剂以预防或降低所述一个或多个不良事件的严重程度。
307.在实施方式305或306所述的用途中，其中所述一个或多个不良事件是出血、恶心、脱发、结膜炎、角膜炎、结膜溃疡、粘膜炎、便秘、食欲下降、腹泻、呕吐、中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、血小板计数减少或出血增加。
308.如实施方式305或306所述的用途，其中所述一个或多个不良事件是3级或更高级的不良事件。
309.如实施方式305或306所述的用途，其中所述一个或多个不良事件是严重的不良事件。
310.如实施方式305或306所述的用途，其中所述一个或多个不良事件是结膜炎和/或角膜炎，并且所述其他治疗剂是无防腐剂的润滑滴眼剂、眼部血管收缩药和/或类固醇滴眼剂。
311.如实施方式252-310中任一项所述的用途，其中所述对象是人。
312.如实施方式252-311中任一项所述的用途，其中所述抗体-药物偶联物在包含所述抗体-药物偶联物和药学上可接受的运载体的药物组合物中。
313.如实施方式252-311中任一项所述的用途，其中所述基于铂的试剂在药物组合物中，所述药物组合物包含所述基于铂的试剂和药学上可接受的运载体。
通过参考以下实施例将更全面地理解本发明。然而，它们不应解释为对本发明范围的限制。应理解，本文所述的实施例和实施方式仅用于说明目的，本领域技术人员应了解据此作出的各种修饰或改变，且它们包括在本申请的主旨和权益以及所附权利要求书的范围内。
实施例
实施例1：***小鼠模型中替索土单抗维多汀与基于铂的试剂联用的抗肿瘤活性
替索土单抗维多汀是抗体-药物偶联物，其包含结合组织因子(TF)的抗体、蛋白酶可切割的接头和微管破坏剂MMAE。TF是在包括***在内的多种肿瘤中异常表达的蛋白质，并且与不良预后相关。参见
Figure BDA0002789510700001021
Y等Clin Chim Acta.364(1-2):12-21,2006和Cocco E等BMC Cancer.11:263,2011。替索土单抗维多汀选择性靶向TF，以将经临床验证的毒性净负荷递送至肿瘤细胞。参见Breij EC等Cancer Res.74(4):1214-1226,2014和ChuAJ.Int J Inflam.2011；2011.doi:10.4061/2011/367284。
顺铂(一种基于铂的试剂)与紫杉醇(一种微管抑制剂)联用，作为治疗IVB期、复发性或持续性***的标准护理选择。参见Kitagawa R等,J Clin Oncol.,33:2129-2135,2015。本文评估了替索土单抗维多汀与基于铂的试剂(如顺铂)的组合用于治疗***。
材料和方法
在BALB/c裸鼠(冠科生物技术有限公司(Crown Bioscience Inc.))中患者衍生的异种移植(PDX)小鼠模型中评估替索土单抗维多汀联用顺铂的体内抗肿瘤功效。异种移植物源自癌症患者的肿瘤样品。初次植入裸鼠后，建立和鉴定PDX模型。肿瘤异种移植物传代大约3-5次，直到建立稳定的生长模式。肿瘤碎片获自裸鼠中系列传代的异种移植物。将肿瘤切成2-3mm直径的碎片并置于磷酸盐缓冲液(PBS)中直到皮下植入。该实验使用***PDX模型(
Figure BDA0002789510700001031
***异种移植模型CV1248[R4P5]；冠科生物技术有限公司)。通过每周至少两次卡尺测量确定肿瘤大小，并将肿瘤体积计算为0.5x长度x宽度2。当肿瘤达到200mm3的体积时，将小鼠随机分组成11个组(各治疗组7-8只小鼠)。用下述方案通过静脉内注射治疗小鼠：1)仅替索土单抗维多汀，剂量水平为0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg或4mg/kg，在治疗的第0天和第7天提供；2)仅顺铂，剂量为4mg/kg，在治疗的第0天、第7天和第14天提供；3)替索土单抗维多汀联用顺铂，替索土单抗维多汀剂量水平为0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg或4mg/kg并在治疗的第0天和第7天提供，顺铂剂量为4mg/kg并在治疗的第0天、第7天和第14天提供；4)IgG1同种型对照，剂量为4mg/kg，在治疗的第0天和第7天提供；或5)IgG1-MMAE对照，剂量为4mg/kg，在治疗的第0天和第7天提供。观测小鼠疾病的临床症状。小鼠饲养在独立通风笼盒(IVC)中，每笼4或5只小鼠，并通过耳标识别。
为了确定对照组和治疗组中的肿瘤体积之间是否存在统计学上显著的差异，在所有组都完整的最后一天(即第38天)使用Mann-Whitney分析将治疗组中的肿瘤体积与对照组中的肿瘤体积进行比较。对于生存期分析(肿瘤体积截点值为1,000mm3)。在Kaplan-Meier图上进行进行Mantel-Cox分析，并且截点值设为肿瘤体积>1,000mm3。
结果
在***小鼠模型中，单独用替索土单抗维多汀进行治疗有效地抑制肿瘤生长(图1A-C)并延长存活期(图1D和1E)，剂量为2mg/kg和4mg/kg。单独用顺铂进行治疗也抑制肿瘤生长(图1A-C)并延长存活期(图1D和1E)。相较于单独使用替索土单抗维多汀或单独使用顺铂，用2mg/kg或4mg/kg替索土单抗维多汀联合顺铂进行治疗增强抗肿瘤活性(图1A-E)。
表A.统计学分析。
Figure BDA0002789510700001041
实施例2：膀胱癌小鼠模型中替索土单抗维多汀与基于铂的试剂联用的抗肿瘤活性
本文评估了替索土单抗维多汀与基于铂的试剂(如顺铂)的组合用于治疗膀胱癌。
材料和方法
在雌性Crl:NMRI-Foxn1nu(Envigo RMS SAR，法国)裸鼠(查尔斯河探索研究服务公司(Charles River Discovery Research Services))中PDX小鼠模型中评估替索土单抗维多汀联用顺铂的体内抗肿瘤功效。异种移植物源自癌症患者的肿瘤样品。初次植入裸鼠后，建立和鉴定PDX模型。肿瘤异种移植物传代大约3-5次，直到建立稳定的生长模式。肿瘤碎片获自裸鼠中系列传代的异种移植物。将肿瘤切成3-4mm直径的碎片并置于磷酸盐缓冲液(PBS)中直到皮下植入。该实验使用膀胱癌PDX模型(膀胱癌异种移植模型BXF1036；查尔斯河探索研究服务公司)。通过每周至少两次卡尺测量确定肿瘤大小，并将肿瘤体积计算为0.52x长度x宽度2。当肿瘤达到50-250mm3的体积时，将小鼠随机分组成5个组(各治疗组10只小鼠)。用下述方案治疗小鼠：1)仅替索土单抗维多汀，剂量水平为0.5mg/kg，在治疗的第1天提供；2)仅顺铂，剂量为2mg/kg，在治疗的第1天和第8天提供；3)替索土单抗维多汀联用顺铂，替索土单抗维多汀剂量水平为0.5mg/kg并在治疗的第1天提供，顺铂剂量为2mg/kg并在治疗的第1天和第8天提供；4)IgG1同种型对照，剂量为0.5mg/kg，在治疗的第1天提供；或5)IgG1-MMAE对照，剂量为0.5mg/kg，在治疗的第1天提供。IgG1同种型对照、IgG1-MMAE对照和替索土单抗维多汀各自于PBS中，并经静脉内注射。顺铂于0.9％NaCl中，并经皮下注射。观测小鼠疾病的临床症状。小鼠饲养在独立通风笼盒(IVC)中，每笼最多5只小鼠，并通过耳标识别。
为了确定对照组和治疗组中的肿瘤体积之间是否存在统计学上显著的差异，在所有组都完整的最后一天(即第25天)使用Mann-Whitney分析将治疗组中的肿瘤体积与对照组(例如，IgG1-MMAE对照、单独替索土单抗维多汀或单独顺铂)中的肿瘤体积进行比较。在第32天进行经替索土单抗维多汀联用顺铂治疗的组和经替索土单抗维多汀单独治疗或经顺铂单独治疗的组之间差异性的统计学分析。
在Kaplan-Meier图上绘制肿瘤进展，并且截点值设为肿瘤体积>500mm3。使用Mantel-Cox分析在Kaplan-Meier图上比较经替索土单抗维多汀联用顺铂治疗的小鼠与经IgG1-MMAE对照、单独替索土单抗维多汀或单独顺铂治疗的小鼠的Kaplan-Meier曲线。
结果
在膀胱癌的PDX模型中，单独用替索土单抗维多汀进行治疗有效地抑制肿瘤生长(图2A-C)并延长存活期(图2D)。单独用顺铂进行治疗(图2A-C)也抑制肿瘤生长并延长存活期(图2D)。相较于单独使用替索土单抗维多汀或单独使用顺铂，用替索土单抗维多汀联合顺铂进行治疗在膀胱癌的PDX模型中增强抗肿瘤活性(图2A-D)。统计学分析的结果示于表B。
表B.统计学分析。
Figure BDA0002789510700001051
实施例3：***小鼠模型中替索土单抗维多汀与基于铂的试剂联用的抗肿瘤活性
本文评估了替索土单抗维多汀与基于铂的试剂(如卡铂)的组合用于治疗***。
材料和方法
在雌性BALB/c裸鼠(冠科生物技术[太仓]有限公司(Crown Bioscience[Taicang]Inc.))中患者衍生的异种移植(PDX)小鼠模型中评估替索土单抗维多汀联用顺铂的体内抗肿瘤功效。异种移植物源自癌症患者的肿瘤样品。肿瘤碎片获自裸鼠中系列传代的异种移植物。将肿瘤切成2-4mm直径的碎片并置于磷酸盐缓冲液(PBS)中直到皮下植入。该实验使用***PDX模型(
Figure BDA0002789510700001061
***异种移植模型CV1248[P3]；冠科生物技术有限公司)。通过每周至少两次卡尺测量确定肿瘤大小，并将肿瘤体积计算为0.5x长度x宽度2。当肿瘤达到150mm3的平均体积时，将小鼠随机分组成7个组(各治疗组10只小鼠)。将随机分组日指定为第0天。用下述方案通过静脉内注射治疗小鼠：1)仅替索土单抗维多汀，剂量水平为2mg/kg，在第0天、第7天和第14天提供；2)仅卡铂(赛莱克化学品公司(SelleckChemicals)，目录号S121511)，剂量为40mg/kg或80mg/kg，在第0天、第7天和第14天提供；3)替索土单抗维多汀联用卡铂，替索土单抗维多汀剂量水平为2mg/kg并在第0天、第7天和第14天提供，卡铂剂量为40mg/kg或80mg/kg并在第0天、第7天和第14天提供；4)IgG1同种型对照，剂量为2mg/kg，在第0天、第7天和第14天提供；或5)IgG1-MMAE对照，剂量为2mg/kg，在第0天、第7天和第14天提供。观测小鼠疾病的临床症状。小鼠饲养在独立通风笼盒(IVC)中，每笼最多5只小鼠，并通过耳标识别。为了确定对照组和治疗组中的肿瘤体积之间是否存在统计学上显著的差异，在所有组都完整的最后一天(即第20天)使用Mann-Whitney分析将治疗组中的肿瘤体积与对照组(例如，治疗组相对IgG1-MMAE对照)和组合治疗组中的肿瘤体积进行比较。为了分析无进展存活期时间(肿瘤大小截点值750mm3)，在Kaplan-Meier图上进行Mantel-Cox分析。
在***的小鼠PDX模型中，单独用2mg/kg替索土单抗维多汀进行治疗有效地抑制肿瘤生长(图3A和3B)。以40或80mg/kg的剂量单独使用卡铂进行治疗并不抑制肿瘤生长(图3A和3B)。相较于单独使用卡铂，用2mg/kg替索土单抗维多汀联合40mg/kg卡铂进行治疗有效地增强抗肿瘤活性(图3A和3B)。相较于单独使用卡铂或替索土单抗维多汀，用2mg/kg替索土单抗维多汀联合80mg/kg卡铂进行治疗有效地增强抗肿瘤活性。相较于单一试剂，所有组合增强无进展存活期时间(肿瘤大小截点值750mm3)(图3C)。统计学分析的结果示于表C。
表C.统计学分析。
Figure BDA0002789510700001071
实施例4：***小鼠异种移植模型中替索土单抗维多汀与基于铂的试剂联用的抗肿瘤活性
本文评估了替索土单抗维多汀与基于铂的试剂卡铂的组合用于治疗***。
材料和方法
在NMRI nu/nu小鼠中患者衍生的异种移植(PDX)***小鼠模型(模型CEXF663)中评估替索土单抗维多汀联用卡铂的体内抗肿瘤功效。异种移植物源自癌症患者的肿瘤样品。初次植入裸鼠后，建立和鉴定PDX模型。肿瘤异种移植物传代大约3-5次，直到建立稳定的生长模式。肿瘤碎片获自裸鼠中系列传代的异种移植物。将肿瘤切成3-4mm直径的碎片并置于PBS中直到皮下植入。通过每周两次卡尺测量确定肿瘤大小，并将肿瘤体积计算为0.5x长度x宽度2。当肿瘤达到大约50-250mm3的体积时，将小鼠随机分组成7个组，各治疗组10只小鼠。给予小鼠下述治疗，所有均每周提供，持续4周(QWx4)：1)单独使用替索土单抗维多汀，2mg/kg(静脉内)；2)单独使用卡铂，40mg/kg(腹腔内)；3)2mg/kg替索土单抗维多汀(静脉内)联合40mg/kg卡铂(腹腔内)；4)IgG1同种型对照，2mg/kg(静脉内)；或5)IgG1-MMAE对照，2mg/kg(静脉内)。
绘制各治疗组的平均肿瘤体积(图4A)。为了确定对照组和治疗组中的肿瘤体积之间是否存在统计学上显著的差异，在所有组都完整的最后一天使用Mann-Whitney分析将治疗组中的肿瘤体积进行比较(表D)。替索土单抗维多汀和卡铂的组合治疗在两个模型中比单一试剂的治疗显著更有效，如接受组合治疗的小鼠中肿瘤大小显著减小所示。无进展存活期分析(使用肿瘤体积截点值为750mm3)证明组合组相较于单一试剂治疗延长无进展存活期(Mantel-Cox分析；图4B；表D)。
表D.统计学分析。
Figure BDA0002789510700001081
Figure BDA0002789510700001091
实施例5：一线复发性或IVB期***中替索土单抗维多汀单独或与基于铂的试剂联用的II期试验
I/II期试验证明了给予复发的、复发性和/或转移性***患者的2.0mg/kg替索土单抗维多汀的稳健功效和可控的安全性概况(NCT02001623)。该初步数据显示出针对存在高度未满足需要的群体的积极益处风险概况。需要在更大的***患者组中进一步研究替索土单抗维多汀作为单一疗法和与治疗剂(例如，基于铂的试剂)组合。
本文评估了1.3mg/kg或2.0mg/kg替索土单抗维多汀单独或与卡铂(基于铂的试剂)组合作为一线疗法在复发性或IVB期***患者中的功效、安全性和耐受性。
方法
该II期、开放标签、多中心试验评估替索土单抗维多汀单独或与卡铂组合在一线复发性或IVB期子宫颈鳞状细胞癌、腺鳞癌或腺癌患者中的功效、安全性和耐受性，所述患者不适合使用手术和/或放疗的治愈性治疗并且未曾接受过针对其复发性或IVB期疾病的在先全身疗法。这样的复发性疾病患者没有参加试验的资格，所述患者是通过盆腔廓清术方法进行治愈性疗法的候选人。
将对象对称地分配至4个治疗组之一。分配以使疾病状态(转移性/复发性)和组织学(鳞状/非鳞状)的不平衡最小化的方式完成。用替索土单抗维多汀1.3mg/kg Q3W，替索土单抗维多汀2.0mg/kg Q3W，替索土单抗维多汀1.3mg/kg Q3W+卡铂AUC 5Q3W或替索土单抗维多汀2.0mg/kg Q3W+卡铂AUC 5Q3W治疗适格对象。每21天(±3天)发生一次治疗循环。所有治疗组分静脉内(IV)给予。试验招募大约60名年龄≥18岁的对象。试验的持续时间为大约7年。试验招募对象的纳入标准和排除标准示于表1。
表1.纳入和排除标准的列表
Figure BDA0002789510700001101
Figure BDA0002789510700001111
Figure BDA0002789510700001121
Figure BDA0002789510700001131
卡铂以用于静脉内输注的溶液提供。其以1小时输注提供，剂量为每分钟AUC 5mg/mL。卡铂的计算剂量将基于对象的肾小球滤过率(GFR，以mL/分钟计)和通过卡尔弗特公式(Calvert)的浓度相对时间曲线下目标面积(AUC，以mg/mL分钟记)。通过计算的肌酸酐清除率或基于在当地机构标准可以估算GFR。与基线具有≥10％体重改变或者经历CTCAE≥2级肾毒性(血清肌酸酐>1.5×ULN)的对象需要重新计算后续循环的卡铂剂量。对象应根据机构护理标准得到针对卡铂的前期用药。通过静脉内输注的替索土单抗维多汀给药在给予卡铂后至少30分钟后开始。将含有40mg替索土单抗维多汀的冻干小瓶保存在2℃-8℃的冰箱中。将替索土单抗维多汀在4ml水中重建，得到包含10mg/mL的替索土单抗维多汀、30mM的组氨酸、88mM的蔗糖和165mM的D-甘露醇的重建溶液。重建抗体-药物偶联物溶液的pH为6.0。根据针对对象计算的剂量，将重建的替索土单抗维多汀稀释至0.9％NaCl 100mL输注袋中。静脉内输注在替索土单抗维多汀小瓶重建完毕后24小时内完成。使用0.2μm串联过滤器进行静脉内输注。给予来自制备的输注袋中的全部100mL体积。不提供死体积。
目标和终点在表2中描述。治疗对象直至疾病进展、毒性或撤回同意。32周内每6周获取一次成像，此后每12周获取一次成像，从第一次给药的日期开始计算。继续进行试验成像，直到对象经历放射学疾病进展，开始新的抗癌疗法，撤回同意或对象死亡。在3个时间点分析肿瘤反应；分别为无用评估，早期功效评估和主要功效评估。
表2.目标和终点
Figure BDA0002789510700001141
对于不耐受方案指定剂量方案的对象，允许替索土单抗维多汀的降低剂量，以使对象能够继续单独用替索土单抗维多汀或与卡铂联合进行治疗(表3)。也可以降低卡铂的剂量(表4)。
表3.替索土单抗维多汀剂量减少方案
替索土单抗维多汀的当前剂量 替索土单抗维多汀的减少剂量
2.0mg/kg 1.3mg/kg
1.3mg/kg 0.9mg/kg*
*将允许不超过2个替索土单抗维多汀的剂量减少。如果第二替索土单抗维多汀剂量减少后再次出现AE，那么对象必须永久地停止试验治疗。
表4.卡铂剂量减少方案
卡铂的当前剂量 卡铂的减少剂量
AUC 5 AUC 4*
*如果与卡铂相关的(S)AE再出现并且在治疗持续超过12周后并不降至≤1级别，那么对象必须停止卡铂。不允许低于AUC 4的剂量减少。
在先前的试验中，在单独使用替索土单抗维多汀进行治疗期间发现了特别关注的三个不良事件：1)眼部不良事件；2)外周神经病变的不良事件；和3)出血的不良事件。
就眼部AE而言：与替索土单抗维多汀治疗相关的1-2级结膜炎的AE常有报告。实施综合缓解计划和预防措施大幅度地降低了眼部不良事件的频率和严重程度。在该试验中，为了以防止眼部AE，两个治疗组(即，单独使用替索土单抗维多汀单独或与卡铂联用)中的所有对象必须坚持下述眼部预先药物指南：1)在试验的整个治疗阶段使用无防腐剂的润滑滴眼液(即，从第一剂替索土单抗维多汀直到安全性随访)。应当根据产品处方信息给予润滑滴眼液；2)推荐在用替索土单抗维多汀治疗时从第一剂直到安全性随访期间不要佩戴隐形眼镜；3)输注期间使用基于冰箱的眼部冷却垫，例如THERA PEARL眼膜之类，其将根据眼部冷却垫所提供的说明在即将输注前给予；4)输注前给予局部眼部血管收缩药(酒石酸溴莫尼定的0.2％滴眼剂之类，在即将开始输注前每眼各滴3滴；否则根据产品处方信息使用)。如果对象由于不良反应而对眼部血管收缩剂不耐受，可以停止继续使用它们的治疗；和5)在各治疗周期最初的3天期间，施用类固醇滴眼液(***0.1％滴眼液或等同物)(即，开始替索土单抗维多汀输注前给予第一滴剂；之后继续治疗72小时)。应当以每只眼睛1滴给予类固醇滴眼液，一日三次，持续3天，或根据产品处方信息使用。眼部AE的指南示于表5。
表5.眼部不良事件的剂量调整和毒性控制指南
Figure BDA0002789510700001151
Figure BDA0002789510700001161
Figure BDA0002789510700001171
Figure BDA0002789510700001181
就外周神经病变(包括神经病变周边；外周感觉神经病变；外周运动神经病变；多发性神经病变)的AE而言：外周神经病变是对使用基于铂和紫杉醇的化疗以及基于MMAE的ADC众所周知的不良反应，并且在大约35％接受替索土单抗维多汀治疗的对象中报道。报道的病例大多为1-2级；然而，外周神经病变是永久中止替索土单抗维多汀治疗的主要原因。表6显示了AE或外周神经病变的指南。
就出血的AE而言：由于替索土单抗维多汀的作用方式，出血事件被认为特别令人关注。鼻出血是最常报道的AE，但是几乎所有病例均为1级。此外，尚未观察到活化的部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)或凝血酶原时间(PT)的临床相关扰动。剂量调整和毒性控制指南就位(表6)。
不良反应(AE)如流血、出血、肝酶升高，粘膜炎、中性粒细胞减少症和外周神经病变可能与替索土单抗维多汀给药相关联。血小板计数减少、中性粒细胞减少症、呕吐和神经病变可能与卡铂给药相关联。提供了剂量修改和毒性控制指南，针对替索土单抗维多汀和卡铂联合治疗相关联的AE，例如出血、肝功能异常、粘膜炎和神经病变(表6)以及血小板减少症、中性粒细胞减少症、呕吐(表7)。
表6.针对卡铂联合索土单抗维多汀治疗组相关联的AE(出血、肝功能异常、粘膜炎和神经病变)的剂量修改和毒性控制指南
Figure BDA0002789510700001182
Figure BDA0002789510700001191
Figure BDA0002789510700001201
INR＝国际标准化比例
1除肺部或CNS出血外的任何其他出血。
表7.针对卡铂联合索土单抗维多汀治疗组相关联的AE(血小板减少症、中性粒细胞减少症、呕吐)的剂量修改和毒性控制指南
Figure BDA0002789510700001202
Figure BDA0002789510700001211
DL＝剂量；gr＝级别
1复发≥3级事件后停止卡铂。联系发起人，以讨论减少或停止替索土单抗维多汀。
序列表
<110> 展马博联合股份有限公司（Genmab A/S）
<120> 用基于铂的试剂和抗组织因子抗体-药物偶联物的组合治疗癌症的方法
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<210> 1
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 1
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Ala
1 5
<210> 2
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 2
Ile Ser Gly Ser Gly Asp Tyr Thr
1 5
<210> 3
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 3
Ala Arg Ser Pro Trp Gly Tyr Tyr Leu Asp Ser
1 5 10
<210> 4
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 4
Gln Gly Ile Ser Ser Arg
1 5
<210> 5
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 5
Ala Ala Ser
1
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 6
Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 7
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 7
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Asp Tyr Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Pro Trp Gly Tyr Tyr Leu Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 8
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 8
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu Ser Ala Ser Ala Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Arg
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 9
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 9
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 10
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 10
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser
1 5 10 15
Ser
<210> 11
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 11
Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
1 5 10 15
Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp
20 25 30
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
35
<210> 12
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 12
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 13
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 13
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Ser Leu Ser Ala Ser Ala Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser
20 25
<210> 14
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 14
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
1 5 10 15
Tyr
<210> 15
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 15
Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
1 5 10 15
Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala
20 25 30
Thr Tyr Tyr Cys
35
<210> 16
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 16
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
1 5 10

Claims (69)

1.一种治疗对象中癌症的方法，所述方法包括向所述对象给予基于铂的试剂和结合组织因子(TF)的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物包含与单甲基奥瑞他汀或其功能性类似物或其功能性衍生物偶联的抗TF抗体或其抗原结合片段。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以约0.9mg/kg-约2.1mg/kg范围内的剂量给予。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以约1.3mg/kg的剂量给予。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以1.3mg/kg的剂量给予。
5.如权利要求2所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以约2.0mg/kg的剂量给予。
6.如权利要求2所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物以2.0mg/kg的剂量给予。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物约每1周给予一次、约每2周给予一次、约每3周给予一次或约每4周给予一次。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物约每3周给予一次。
9.如权利要求7所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物每3周给予一次。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述基于铂的试剂以介于约AUC＝4和约AUC＝6之间的剂量给予。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述基于铂的试剂以约AUC＝5的剂量给予。
12.如权利要求10所述的方法，其中所述基于铂的试剂以AUC＝5的剂量给予。
13.在权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述基于铂的试剂约每1周给予一次、约每2周给予一次、约每3周给予一次或约每4周给予一次。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述基于铂的试剂约每3周给予一次。
15.如权利要求13所述的方法，其中所述基于铂的试剂每3周给予一次。
16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述癌症是膀胱癌。
17.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述癌症是***。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述对象不是治愈性疗法的候选人。
19.如权利要求18所述的方法，其中治愈性疗法包括放疗和/或内脏切除手术。
20.如权利要求17所述的方法，其中所述对象尚未接受过针对所述***的在先全身疗法。
21.如权利要求17-20中任一项所述的方法，其中***是腺癌、腺鳞癌或鳞状细胞癌。
22.如权利要求17-21中任一项所述的方法，其中所述***是晚期***。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述晚期***是3期或4期***。
24.如权利要求22或23所述的方法，其中所述晚期***是转移性***。
25.如权利要求17-24中任一项所述的方法，其中***是复发性***。
26.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述单甲基奥瑞他汀是单甲基奥瑞他汀E(MMAE)。
27.如权利要求1-26中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体或其单克隆抗原结合片段。
28.如权利要求1-27中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:1的CDR-H1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:2的CDR-H2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:3的CDR-H3；和
其中所述轻链可变区包括：
(i)包含氨基酸序列SEQ ID NO:4的CDR-L1；
(ii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:5的CDR-L2；和
(iii)包含氨基酸序列SEQ ID NO:6的CDR-L3，其中所述抗TF抗体或其抗原结合片段的CDR由IMGT编号方案定义。
29.如权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含与氨基酸序列SEQ IDNO:7具有至少85％相同性的氨基酸序列，所述轻链可变区包含与氨基酸序列SEQ ID NO:8具有至少85％相同性的氨基酸序列。
30.如权利要求1-29中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:7，所述轻链可变区包含氨基酸序列SEQ ID NO:8。
31.如权利要求1-30中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物的抗TF抗体是替索土单抗。
32.如权利要求1-31中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物还包括抗TF抗体或其抗原结合片段与单甲基奥瑞他汀之间的接头。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述接头是可切割肽接头。
34.如权利要求33所述的方法，其中可切割肽接头具有式：
-MC-vc-PAB-，其中：
a)MC是：
Figure FDA0002789510690000051
b)vc是二肽缬氨酸-瓜氨酸，并且
c)PAB是：
Figure FDA0002789510690000052
35.如权利要求32-34中任一项所述的方法，其中所述接头连接于所述抗TF抗体的巯基残基，其通过所述抗TF抗体或其抗原结合片段的部分还原或完全还原而得。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述接头连接于MMAE，其中所述抗体-药物偶联物具有如下结构：
Figure FDA0002789510690000053
其中，p表示1至8的数字，S表示抗TF抗体的巯基残基，并且Ab表示抗TF抗体或其抗原结合片段。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物群体中p的平均值为约4。
38.如权利要求1-37中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。
39.如权利要求1-38中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物的给药途径是静脉内。
40.如权利要求1-39中任一项所述的方法，其中所述基于铂的试剂选自下组：卡铂、顺铂、奥沙利铂和奈达铂。
41.如权利要求1-39中任一项所述的方法，其中所述基于铂的试剂是卡铂。
42.如权利要求1-39中任一项所述的方法，其中所述基于铂的试剂是顺铂。
43.如权利要求1-42中任一项所述的方法，其中所述基于铂的试剂的给药途径是静脉内。
44.如权利要求1-43中任一项所述的方法，其中所述基于铂的试剂和所述抗体-药物偶联物依次给予。
45.如权利要求1-43中任一项所述的方法，其中所述基于铂的试剂和所述抗体-药物偶联物同时给予。
46.如权利要求1-45中任一项所述的方法，其中至少约0.1％、至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％的***细胞表达TF。
47.如权利要求1-46中任一项所述的方法，其中所述对象中的一种或多种治疗效果在给予所述抗体-药物偶联物和所述基于铂的试剂后相对于基线得到改善。
48.如权利要求47所述的方法，其中所述一种或多种治疗效果选自下组：源自***的肿瘤的大小、客观反应率、反应持续时间、达到反应时间、无进展生存期和总生存期。
49.如权利要求1-48中任一项所述的方法，其中相对于给予所述抗体-药物偶联物和所述基于铂的试剂之前源自***的肿瘤的大小，源自***的肿瘤的大小减小至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。
50.如权利要求1-49中任一项所述的方法，其中所述客观反应率为至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。
51.如权利要求1-50中任一项所述的方法，其中在给予所述抗体-药物偶联物和基于铂的试剂后，所述对象展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的无进展生存期。
52.如权利要求1-51中任一项所述的方法，其中在给予所述抗体-药物偶联物和基于铂的试剂后，所述对象展现出至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年的总生存期。
53.如权利要求1-52中任一项所述的方法，其中在给予所述抗体-药物偶联物和基于铂的试剂后，对所述抗体-药物偶联物的反应持续时间为至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约2年、至少约3年、至少约4年或至少约5年。
54.如权利要求1-53中任一项所述的方法，其中，所述对象具有一个或多个不良事件，并且进一步接受其他治疗剂以消除或降低所述一个或多个不良事件的严重程度。
55.如权利要求1-54中任一项所述的方法，其中，所述对象处于发展出一个或多个不良事件的风险中，并且进一步接受其他治疗剂以预防或降低所述一个或多个不良事件的严重程度。
56.如权利要求54或55所述的方法，其中所述一个或多个不良事件是：出血、恶心、脱发、结膜炎、角膜炎、结膜溃疡、粘膜炎、便秘、食欲下降、腹泻、呕吐、中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、血小板计数减少或出血增加。
57.如权利要求54或55所述的方法，其中，所述一个或多个不良事件是3级或更高级的不良事件。
58.如权利要求54或55所述的方法，其中所述一个或多个不良事件是严重的不良事件。
59.如权利要求54或55所述的方法，其中所述一个或多个不良事件是结膜炎和/或角膜炎，并且所述其他治疗剂是无防腐剂的润滑滴眼剂、眼部血管收缩药和/或类固醇滴眼剂。
60.如权利要求1-59中任一项所述的方法，其中，所述对象是人。
61.如权利要求1-60中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物在药物组合物中，所述药物组合物包含所述抗体-药物偶联物和药学上可接受的运载体。
62.如权利要求1-61中任一项所述的方法，其中所述基于铂的试剂在药物组合物中，所述药物组合物包含所述基于铂的试剂和药学上可接受的运载体。
63.一种试剂盒，其包括：
(a)剂量范围为约AUC＝4-约AUC＝6的基于铂的试剂；
(b)剂量范围为约1.5mg/kg-约2.1mg/kg与组织因子(TF)结合的抗体-药物偶联物，其中所述抗体-药物偶联物包含与单甲基奥瑞他汀或其功能性类似物或其功能性衍生物偶联的抗TF抗体或其抗原结合片段；和
(c)根据权利要求1-62中任一项所述的方法使用所述基于铂的试剂和所述抗体药物偶联物的说明书。
64.如权利要求63所述的试剂盒，其中所述基于铂的试剂是卡铂。
65.如权利要求63或64所述的试剂盒，其中所述抗体-药物偶联物是替索土单抗维多汀。
66.一种与TF结合的抗体-药物偶联物，用于权利要求1-62中任一项所述的方法，其中所述抗体-药物偶联物与基于铂的试剂联合给药或将与其联合给药，其中所述抗体-药物偶联物包含与单甲基奥瑞他汀或其功能性类似物或其功能性衍生物偶联的抗TF抗体或其抗原结合片段。
67.与TF结合的抗体-药物偶联物在制备药物中的用途，所述药物用于权利要求1-62中任一项所述的方法，其中所述药物与基于铂的试剂联用，其中所述抗体-药物偶联物包含与单甲基奥瑞他汀或其功能性类似物或其功能性衍生物偶联的抗TF抗体或其抗原结合片段。
68.一种基于铂的试剂，用于权利要求1-62中任一项所述的方法，其中所述基于铂的试剂与结合TF的抗体-药物偶联物联合给药或将与其联合给药，其中所述抗体-药物偶联物包含与单甲基奥瑞他汀或其功能性类似物或其功能性衍生物偶联的抗TF抗体或其抗原结合片段。
69.基于铂的试剂在制备药物中的用途，所述药物用于权利要求1-62中任一项所述的方法，其中所述药物与结合TF的抗体-药物偶联物联用，其中所述抗体-药物偶联物包含与单甲基奥瑞他汀或其功能性类似物或其功能性衍生物偶联的抗TF抗体或其抗原结合片段。
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