CN112194680A - 核苷酸氨基磷酸酯化合物、其药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents
核苷酸氨基磷酸酯化合物、其药物组合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112194680A CN112194680A CN202011057106.7A CN202011057106A CN112194680A CN 112194680 A CN112194680 A CN 112194680A CN 202011057106 A CN202011057106 A CN 202011057106A CN 112194680 A CN112194680 A CN 112194680A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- phosphoramidate compound
- pharmaceutically acceptable
- nucleotide
- nucleotide phosphoramidate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- -1 Nucleotide phosphoramidate compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 70
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 claims abstract 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 44
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 7
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 claims description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 claims description 5
- 244000309467 Human Coronavirus Species 0.000 claims description 5
- 241000127282 Middle East respiratory syndrome-related coronavirus Species 0.000 claims description 4
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- KSHJXDWYTZJUEI-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-3-[[1-(4-hydroxybutyl)benzimidazol-2-yl]methyl]imidazo[4,5-c]pyridin-2-one Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCCCO)C=1CN(C1=O)C2=CN=CC=C2N1C1CC1 KSHJXDWYTZJUEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BLUJRJMLDHEMRX-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-hydroxy-5-[(5-methyltetrazol-1-yl)iminomethyl]phenyl]-(4-hydroxyphenyl)methyl]-4-[(5-methyltetrazol-1-yl)iminomethyl]phenol Chemical compound Cc1nnnn1N=Cc1ccc(O)c(c1)C(c1ccc(O)cc1)c1cc(C=Nn2nnnc2C)ccc1O BLUJRJMLDHEMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 101100151951 Homo sapiens SARS1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229960000402 palivizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 claims description 2
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 claims description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims 1
- 208000025370 Middle East respiratory syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 abstract description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 96
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 48
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 43
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 24
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical group C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical group C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000006364 carbonyl oxy methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC([*:1])=O 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 5
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 3
- LCAVEVMJAJZHFG-UHFFFAOYSA-N CCC(CC)COC(C(C)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound CCC(CC)COC(C(C)C1=CC=CC=C1)=O LCAVEVMJAJZHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 description 2
- FEXQDZTYJVXMOS-UHFFFAOYSA-N Isopropyl benzoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 FEXQDZTYJVXMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZEXJUWIGIYMPR-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropyl 3-phenylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)COC(=O)CCC1=CC=CC=C1 NZEXJUWIGIYMPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLHZHWKPMPEPSA-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2-phenylpropanoate Chemical compound CC(C)COC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 SLHZHWKPMPEPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000888 Cholecystokinin-8 Human genes 0.000 description 1
- 101800005151 Cholecystokinin-8 Proteins 0.000 description 1
- 241000711467 Human coronavirus 229E Species 0.000 description 1
- 241001109669 Human coronavirus HKU1 Species 0.000 description 1
- 241000482741 Human coronavirus NL63 Species 0.000 description 1
- 241001428935 Human coronavirus OC43 Species 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 241001292005 Nidovirales Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GHJKHGDTSTWNIT-UHFFFAOYSA-N butyl 2-phenylpropanoate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 GHJKHGDTSTWNIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[C-](C)C CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N remdesivir Drugs C([C@@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@@](C#N)(O1)C=1N2N=CN=C(N)C2=CC=1)O)OP(=O)(N[C@@H](C)C(=O)OCC(CC)CC)OC1=CC=CC=C1 RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于医药技术领域,公开了核苷酸氨基磷酸酯化合物、其药物组合物及其制备方法和应用,特别是作为治疗新冠肺炎的用途。试验证明本发明化合物具有抑制2019‑nCoV病毒复制的活性,同时所述核苷酸氨基磷酸酯化合物具有比目前治疗新冠肺炎药物瑞德西韦体外活性高、开发系数大等优点,可用于治疗新冠肺炎药物的开发。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,涉及核苷酸氨基磷酸酯化合物、其药物组合物及其制备方法和应用,适用于治疗冠状病毒科病毒感染,特别适用于治疗新冠肺炎。
背景技术
冠状病毒(2019-nCoV)大流行对世界的影响是巨大的:***日内瓦8月31 日电(记者刘曲)世界卫生组织8月31日公布的最新数据显示,全球累计新冠确诊病例达25118689例,死亡病例达到844312例。
冠状病毒在***分类上属套式病毒目(Nidovirales)冠状病毒科(Coronaviridae)冠状病毒属(Coronavirus)。当前共发现7种可感染人类的冠状病毒,分别是HCoV-229E、HCoV-OC43、SARS-CoV、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、MERS-CoV 和2019-nCoV。
目前世界上有十几款新冠病毒(2019-nCoV)疫苗在研,有的已进入III期临床试验。
目前世界上对新冠病毒(2019-nCoV)有抑制作用的在研药物也才刚刚起步,美国吉里德科学公司的在研药物瑞德西韦对新冠病毒(2019-nCoV)有微弱的抑制作用 (在VeroE6细胞上,瑞德西韦对2019-nCoV的半数有效浓度EC50=0.77μM(微摩尔每升),半数细胞毒浓度CC50>100μM(微摩尔每升),选择指数SI大于129。然而,新型冠状病毒(2019-nCoV)具有极强的传播力,以至于采取限制交通等措施是不能够阻断疾病传播的,新型冠状病毒(2019-nCoV)可能长期存在的问题不容忽视,因此,一方面加快推进新冠灭活疫苗上市,一方面开发高效低毒抑制新型冠状病毒(2019-nCoV)感染的治疗药物仍是临床的迫切需求。
发明内容
本发明的目的是对核苷酸氨基磷酸酯化合物的结构进行更进一步的改造,以期得到具有更低毒性和更高抗新型冠状病毒(2019-nCoV)活性的新型核苷酸氨基磷酸酯化合物类似物,为今后深入研究与开发本发明化合物的抗病毒应用奠定基础。
为解决上述问题,本发明采用的技术方案为:
本发明提供了一种核苷酸氨基磷酸酯化合物或其药学上可接受的盐,所述核苷酸氨基磷酸酯化合物的结构式为(Ia):
其中:
Ra为甲基或氰基;
Rb为羟基或氟;
Rc选自碳原子数量为1-12的烷基中的任意一种。
本发明进一步提供了所述核苷酸氨基磷酸酯化合物或其药学上可接受的盐,其中,与磷原子相连的氨基酸酯是S构型,结构式为(Ib):
其中:
Ra为甲基或氰基;
Rb为羟基或氟;
Rc选自碳原子数量为1-12的烷基中的任意一种。
本发明又进一步提供了所述核苷酸氨基磷酸酯化合物或其药学上可接受的盐,其中磷原子为手性磷原子,优选S(P)构型或R(P)构型中的一种或两种,结构式为选自如下(Ic1)或(Ic2)中的一种或两种:
其中:
Ra为甲基或氰基;
Rb为羟基或氟;
Rc选自碳原子数量为1-12的烷基中的任意一种。
本发明所述核苷酸氨基磷酸酯化合物或其药学上可接受的盐,其中,所述Rc选自异丙基、乙基、异丁基、新戊基、正丁基、环己基、叔丁基或2-乙基丁基中的任意一种,所述核苷酸氨基磷酸酯化合物的结构式选自如下结构式之一:
本发明所述的药物组合物,包含本发明中任一项所述核苷酸氨基磷酸酯化合物或其在药学上可接受的盐,以及辅料,所述辅料为药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明所述的药物组合物,其中,还包括利巴韦林、帕利珠单抗、莫维珠单抗、RSV-IGIV(呼吸道合胞病毒--静脉注射免疫球蛋白)、MEDI-557(MedImmune公司旗下的一只呼吸道合胞病毒治疗药物)、A-60444(一种呼吸道病毒治疗药物活性组分)、MDT-637(一种呼吸道病毒治疗药物,化合物的cas:235106-62-4)或 BMS-433771(一种呼吸道病毒治疗药物,化合物的cas:543700-68-1)中的至少一种。
本发明所述的核苷酸氨基磷酸酯化合物的制备方法,包括如下步骤:
碱性条件下,烷氧基羰氧基烷基醇与磷酰化试剂三氯氧磷反应后,加入氨基酸酯盐酸盐和五氟苯酚,经反应得到化合物FP23,在-20℃至-80℃温度下,化合物FP23 与核苷R反应,得到化合物(Ia)。
该制备方法的合成路线见图1:
其中:
Ra为甲基或氰基;
Rb为羟基或氟;
Rc选自碳原子数量为1-12的烷基中的任意一种。
本发明所述核苷酸氨基磷酸酯化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗人类冠状病毒科病毒感染的药物中的应用。
本发明所述的应用,其中,所述人类冠状病毒科病毒感染包括人类SARS病毒感染、人类MERS病毒感染或人类2019-nCoV病毒感染。
本发明所述的药物组合物在制备抗人类冠状病毒科病毒感染的药物中的应用,其中,所述冠状病毒科病毒包括SARS病毒、MERS病毒或2019-nCoV病毒。
本发明的有益效果是:
经过检测机构测定,本发明化合物具有成为治疗新冠肺炎的药物所需的优良属性,具体如下:
在一体外抗2019-nCoV活性筛选中,化合物RED2371-1、RED2371-2、RED2374-1 或RED2374-2的EC50是瑞德西韦(阳性对照)的2-5倍,生物活性选择系数SI是瑞德西韦(阳性对照)的2-5倍。
这表明:本发明化合物在细胞水平上能有效抑制2019-nCoV的感染,有望成为治疗2019-nCoV感染的药物。
附图说明
图1是本发明所述的核苷酸氨基磷酸酯化合物制备方法的合成路线示意图。
具体实施例
以下通过实施例对本发明作进一步详细阐述,但本发明不限于这些实施例。本发明实施例中使用的试剂和原料均为市场商购所得。
实施例1
(R)-N-[(五氟苯氧基)(异丙氧基羰氧基甲氧基)磷酰基]-L-苯丙氨酸异丙酯(FP2370-1)和(S)-N-[(五氟苯氧基)(异丙氧基羰氧基甲氧基)磷酰基]-L-苯丙氨酸异丙酯(FP2370-2)的合成。
在反应瓶中加入三氯氧磷(5g,3.04ml,32.6mmol),加乙腈200mL,冷却到-70℃,缓慢滴加K2(7.16g,32.6mmol)和三乙胺(3.3g,4.53ml,32.6mmol)的乙腈(60mL) 溶液,滴加完毕,缓慢升至室温,反应过夜。将上述混合液冷却到0℃,加入 HA370(4.93g,29.4mmol),冷却到-70℃,滴加三乙胺(7.3g,10ml,72mmol)的乙腈溶液60mL,加毕,升温到0℃,反应3小时将五氟苯酚(5.4g,29.4mmol)和三乙胺(7.3g,10ml,72mmol)的乙腈溶液60mL液体滴加到上述溶液中,在0℃搅拌1 小时,升至室温,搅拌过夜后,加入100毫升二氯甲烷及100毫升水,分出有机相,用无水硫酸钠干燥后减压浓缩,残余物用硅胶柱分离(0-30%乙酸乙酯/己烷)得 8.1g白色固体,固体用10%叔丁基甲基醚/己烷重结晶,得白色固体 FP2370-2(3.1g),母液用硅胶柱分离(50%乙酸乙酯/己烷)得FP2370-1(2.6g)和 FP2370-2(0.6g),FP2370-2和FP2370-1纯度均大于99%。
FP2370-1的核磁氢谱数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.14-1.42(12H, m,4×CH3),3.71-4.07(3H,m,CH2 and NCH),4.29-4.45(1H,m,NH),4.84-5.10(2H, m,2×COOCH),5.54-5.74(2H,m,OCH2O),7.04-7.38(5H,m,苯环上的氢)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-1.58。
ESI-MS:[M+H]570.4。
FP2370-2的核磁氢谱数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.16-1.44(12H, m,4×CH3),3.75-4.09(3H,m,CH2 and NCH),4.30-4.46(1H,m,NH),4.86-5.09(2H, m,2×COOCH),5.55-5.77(2H,m,OCH2O),7.01-7.39(5H,m,苯环上的氢)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-1.82。
ESI-MS:[M+H]570.4
实施例2
(R)-N-[(五氟苯氧基)(异丙氧基羰氧基甲氧基)磷酰基]-L-苯丙氨酸乙酯(FP2371-1)和(S)-N-[(五氟苯氧基)(异丙氧基羰氧基甲氧基)磷酰基]-L-苯丙氨酸乙酯(FP2371-2)的合成。
以实施例1类似的合成方法合成得到FP2371-1和FP2371-2。
FP2371-1的核磁氢谱数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.26-1.40(9H, m,3×CH3),3.77-3.97(4H,m,CH2,NH and NCH),4.05-4.39(2H,m,COOCH2), 4.85-4.97(1H,m,COOCH),5.55-5.72(2H,m,OCH2O),7.06-7.38(5H,m,苯环上的氢)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-1.72。
FP2371-2的核磁氢谱数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.28-1.42(9H, m,3×CH3),3.90-4.04(4H,m,CH2,NH and NCH),4.16-4.38(2H,m,COOCH2), 4.88-5.05(1H,m,COOCH),5.55-5.77(2H,m,OCH2O),7.07-7.36(5H,m,苯环上的氢)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-1.99。
ESI-MS:[M+H]556.4
实施例3
(R)-N-[(五氟苯氧基)(异丙氧基羰氧基甲氧基)磷酰基]-L-苯丙氨酸异丁酯(FP2372-1)和(S)-N-[(五氟苯氧基)(异丙氧基羰氧基甲氧基)磷酰基]-L-苯丙氨酸异丁酯(FP2372-2)的合成。
以实施例1类似的合成方法合成得到FP2372-1和FP2372-2。
FP2372-1的核磁氢谱数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.90-1.04(6H, m,2×CH3),1.27-1.37(6H,m,2×CH3),2.33-2.51(1H,m,CH),3.75-3.96(4H, m,CH2,NH andNCH),4.09-4.35(2H,m,COOCH2),4.83-4.98(1H,m,COOCH), 5.56-5.74(2H,m,OCH2O),7.04-7.35(5H,m,苯环上的氢)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-1.66。
FP2372-2的核磁氢谱数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.92-1.06(6H, m,2×CH3),1.29-1.39(6H,m,2×CH3),2.37-2.58(1H,m,CH),3.88-3.99(4H, m,CH2,NH andNCH),4.12-4.33(2H,m,COOCH2),4.87-5.03(1H,m,COOCH), 5.55-5.76(2H,m,OCH2O),7.00-7.37(5H,m,苯环上的氢)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-1.97。
ESI-MS:[M+H]584.4。
实施例4
(R)-N-[(五氟苯氧基)(异丙氧基羰氧基甲氧基)磷酰基]-L-苯丙氨酸新戊酯(FP2373-1)和(S)-N-[(五氟苯氧基)(异丙氧基羰氧基甲氧基)磷酰基]-L-苯丙氨酸新戊酯(FP2373-2)的合成。
以实施例1类似的合成方法合成得到FP2373-1和FP2373-2。
FP2373-1的核磁氢谱数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.94(9H,s, 3×CH3),1.26-1.36(6H,m,2×CH3),3.76-3.95(4H,m,CH2,NH and NCH), 4.08-4.39(2H,m,COOCH2),4.86-4.97(1H,m,COOCH),5.57-5.73(2H,m,OCH2O), 7.05-7.37(5H,m,苯环上的氢)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-1.75。
FP2373-2的核磁氢谱数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.95(9H,s, 3×CH3),1.28-1.37(6H,m,2×CH3),3.90-3.99(4H,m,CH2,NH and NCH), 4.11-4.38(2H,m,COOCH2),4.87-5.01(1H,m,COOCH),5.59-5.76(2H,m,OCH2O), 7.00-7.36(5H,m,苯环上的氢)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-1.97。
ESI-MS:[M+H]598.5
实施例5
(R)-N-[(五氟苯氧基)(异丙氧基羰氧基甲氧基)磷酰基]-L-苯丙氨酸正丁酯(FP2374-1)和(S)-N-[(五氟苯氧基)(异丙氧基羰氧基甲氧基)磷酰基]-L-苯丙氨酸正丁酯(FP2374-2)的合成。
以实施例1类似的方法合成得到FP2374-1和FP2374-2。
FP2374-1的核磁氢谱数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.93(3H,t, CH3),1.18-1.44(8H,m,2×CH3 and CH2),1.55-1.67(2H,m,CH2),3.96-4.07(4H, m,CH2,NH andNCH),4.08-4.41(2H,m,COOCH2),4.85-4.98(1H,m,COOCH), 5.53-5.72(2H,m,OCH2O),7.03-7.37(5H,m,苯环上的氢)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-1.48。
FP2374-2的核磁氢谱数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.94(3H,t, CH3),1.20-1.46(8H,m,2×CH3 and CH2),1.57-1.69(2H,m,CH2),3.98-4.08(4H, m,CH2,NH andNCH),4.21-4.39(2H,m,COOCH2),4.87-5.01(1H,m,COOCH), 5.55-5.73(2H,m,OCH2O),7.04-7.37(5H,m,苯环上的氢)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-1.71。
ESI-MS:[M+H]584.4
实施例6
(R)-N-[(五氟苯氧基)(异丙氧基羰氧基甲氧基)磷酰基]-L-苯丙氨酸叔丁酯(FP2378-1)和(S)-N-[(五氟苯氧基)(异丙氧基羰氧基甲氧基)磷酰基]-L-苯丙氨酸异叔丁酯(FP2378-2)的合成。
以实施例1类似的方法合成得到FP2378-1和FP2378-2。
FP2378-1的核磁氢谱数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.25-1.34(15H, m,5×CH3),3.79-3.96(4H,m,CH2,NH and NCH),4.85-4.98(1H,m,COOCH), 5.58-5.73(2H,m,OCH2O),7.07-7.37(5H,m,苯环上的氢)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-1.81。
FP2378-2的核磁氢谱数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.26-1.39(15H, m,5×CH3),3.86-3.97(4H,m,CH2,NH and NCH),4.87-5.02(1H,m,COOCH), 5.59-5.77(2H,m,OCH2O),7.05-7.39(5H,m,苯环上的氢)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-1.99。
ESI-MS:[M+H]584.4
实施例7
(R)-N-[(五氟苯氧基)(异丙氧基羰氧基甲氧基)磷酰基]-L-苯丙氨酸-2-乙基丁基酯(FP2379-1)和(S)-N-[(五氟苯氧基)(异丙氧基羰氧基甲氧基)磷酰基]-L- 苯丙氨酸-2-乙基丁基酯(FP2379-2)的合成。
以实施例1类似的方法合成得到FP2379-1和FP2379-2。
FP2379-1的核磁氢谱数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.90-1.06(6H, m,2×CH3),1.25-1.38(10H,m,2×CH2,2×CH3),1.97-2.17(1H,m,CH),3.78-3.92(4H, m,CH2,NHand NCH),4.06-4.33(2H,m,COOCH2),4.87-4.95(1H,m,COOCH), 5.55-5.72(2H,m,OCH2O),7.10-7.33(5H,m,苯环上的氢)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-1.62。
FP2379-2的核磁氢谱数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.92-1.07(6H, m,2×CH3),1.26-1.39(10H,m,2×CH2,2×CH3),1.98-2.19(1H,m,CH), 3.85-3.99(4H,m,CH2,NHand NCH),4.12-4.37(2H,m,COOCH2),4.84-5.05(1H, m,COOCH),5.53-5.76(2H,m,OCH2O),7.08-7.35(5H,m,苯环上的氢)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-1.87。
ESI-MS:[M+H]612.5。
实施例8
(2S)-2-(((R)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(异丙氧基羰氧基甲氧基)磷酰基)氨基)苯丙酸异丙酯(RED2370-1)的合成。
核苷RED的制备参考专利申请号201180035776.1和专利申请号 201510615482.6的制备方法制得。
向50mL烧瓶中加入核苷RED(291.3mg,1mmol)和5.0mL无水THF,混合物在冰水浴中冷却至0℃。滴加叔丁基氯化镁1.0M in THF溶液(3.0mL,3.0mmol),反应混合物在0℃下搅拌30min,随后在0℃下滴加磷试剂FP2370-2(0.911g,1.6mmol) 在5mL THF中的溶液。将所得到的澄清反应溶液升至室温,搅拌20小时后,加入饱和NH4Cl(15mL),搅拌5分钟,将混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释,分出有机相,水层用乙酸乙酯(30mL)萃取两次。合并的有机层用水(30mL)、饱和NaHCO3(2x30mL)、盐水(30mL)洗涤,并经Na2SO4干燥后减压蒸去溶剂,残留物经由硅胶柱层析(0-10%甲醇的二氯甲烷)纯化,得白色固体产物RED2370-1(311mg),收率46%)。
RED2370-1的核磁氢谱数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.21-1.38(12H, m,4×CH3),3.27-3.50(3H,m,CH2 and NCH),3.81-4.11(2H,m,糖环2’-位上的H and 3’-位上的H),4.27(2H,brs,糖环2’-位上的OH and 3’-位上的OH),4.34-4.45(2H,m,PNH and糖环4’-位上的H),4.47-4.58(2H,m,糖环5’-位上的H),4.84-5.07(2H,m,2×COOCH),5.58-5.72(4H,m,吡咯环上的H and OCH2O),6.18(2H,s,三嗪环5位上的NH2),7.07-7.41(5H,m,苯环上的H),9.15(1H,s,三嗪环3位上的H)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ7.3;
LCMS-ESI+(m/z):677.6(M+H)。
实施例9 RED2371
(2S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(异丙氧基羰氧基甲氧基)磷酰基)氨基)苯丙酸乙酯(RED2371-2)的合成。
以实施例8类似的合成方法合成得到RED2371-2。
RED2371-2的核磁氢谱数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.25-1.43(9H, m,3×CH3),3.85-4.17(6H,m,CH2,NH and NCH,糖环2’-位上的H and 3’- 位上的H,),4.20-4.42(5H,m,COOCH2,糖环2’-位上的OH,3’-位上的OH,糖环4’-位上的H),4.46-4.59(2H,m,糖环5’-位上的H),4.85-5.03(1H,m,COOCH), 5.55-5.74(4H,m,OCH2O,吡咯环上的H),6.17(2H,s,三嗪环5位上的NH2), 7.08-7.32(5H,m,苯环上的氢),9.14(1H,m,三嗪环3位上的H)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ9.1;
LCMS-ESI+(m/z):663.6(M+H)。
实施例10 RED2372
(2S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(异丙氧基羰氧基甲氧基)磷酰基)氨基)苯丙酸异丁酯(RED2372-2)的合成。
以实施例8类似的合成方法合成得到RED2372-2。
RED2372-2的核磁氢谱数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.88-1.04(6H, m,2×CH3),1.23-1.37(6H,m,2×CH3),2.33-2.45(1H,m,CH),3.70-4.15(6H, m,糖环2’-位上的H,3’-位上的H,CH2,NH and NCH),4.19-4.43(5H,m,糖环2’-位上的OH,3’-位上的OH,糖环4’-位上的H and COOCH2),4.46-4.59(2H, m,糖环5’-位上的H),4.85-4.98(1H,m,COOCH),5.58-5.74(4H,m,吡咯环上的H and OCH2O),6.16(2H,s,三嗪环5位上的NH2),7.05-7.29(5H,m,苯环上的氢),9.18(1H,m,三嗪环3位上的H)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ7.9;
LCMS-ESI+(m/z):691.7(M+H)。
实施例11
(2S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(异丙氧基羰氧基甲氧基) 磷酰基)氨基)苯丙酸新戊基酯(RED2373-2)的合成。
以实施例8类似的合成方法合成得到RED2373-2。
RED2373-2的核磁氢谱数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.89-1.00(9H, m,3×CH3),1.25-1.37(6H,m,2×CH3),3.29-3.54(2H,d,CH2),3.82-3.99(4H,m,糖环2’-位上的H,糖环3’-位上的H,PNH,NCH),4.17-4.40(5H,m,糖环2’- 位上的OH,3’-位上的OH,糖环4’-位上的H and COOCH2),4.47-4.59(2H,m,糖环5’-位上的H),4.85-4.98(1H,m,COOCH),5.58-5.76(4H,m,吡咯环上的H,OCH2O),6.19(2H,s,三嗪环5位上的NH2),7.07-7.44(5H,m,苯环上的 H),9.16(1H,s,三嗪环3位上的H)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ7.8;
LCMS-ESI+(m/z):705.7(M+H)。
实施例12
(2S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(异丙氧基羰氧基甲氧基) 磷酰基)氨基)苯丙酸正丁基酯(RED2374-2)的合成。
以实施例8类似的合成方法合成得到RED2374-2。
RED2374-2的核磁氢谱数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.97(3H,t, CH3),1.20-1.45(8H,m,2×CH3andCH2),1.58-1.73(2H,m,CH2),3.31-3.50(2H, d,CH2),3.88-4.04(4H,m,糖环2’-位上的H,糖环3’-位上的H,PNH and NCH), 4.12-4.43(5H,m,糖环2’-位上的OH,3’-位上的OH,糖环4’-位上的H and COOCH2),4.45-4.59(2H,m,糖环5’-位上的H),4.88-5.01(1H,m,COOCH), 5.57-5.79(4H,m,吡咯环上的Hand OCH2O),6.18(2H,s,三嗪环5位上的NH2), 7.09-7.42(5H,m,苯环上的H),9.14(1H,s,三嗪环3位上的H)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ6.5;
LCMS-ESI+(m/z):691.7(M+H)。
实施例13
(2S)-2-(((R)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(异丙氧基羰氧基甲氧基)磷酰基)氨基)苯丙酸叔丁酯(RED2378-1)的合成。
以实施例8类似的合成方法合成得到RED2378-1
RED2378-1的核磁氢谱数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.23-1.39 (15H,m,5×CH3),3.80-4.17(6H,m,糖环2’-位上的H,3’-位上的H,CH2, NH and NCH),4.26-4.40(3H,m,糖环2’-位上的OH,3’-位上的OH,糖环4’- 位上的H),4.45-4.58(2H,m,糖环5’-位上的H),4.88-5.00(1H,m,COOCH), 5.57-5.75(4H,m,吡咯环上的H and OCH2O),6.17(2H,s,三嗪环5位上的NH2), 7.04-7.33(5H,m,苯环上的氢),9.17(1H,m,三嗪环3位上的H)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ9.6;
LCMS-ESI+(m/z):691.7(M+H)。
实施例14
(2S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(异丙氧基羰氧基甲氧基)磷酰基)氨基)苯丙酸-2-乙基丁基酯(RED2379-2)的合成。
以实施例8类似的合成方法合成得到RED2379-2。
RED2379-2的核磁氢谱数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.87-1.06(6H, m,2×CH3),1.22-1.36(10H,m,2×CH2,2×CH3),1.96-2.17(1H,m,CH),3.78-4.08 (6H,m,糖环2’-位上的H,3’-位上的H,CH2,NH and NCH),4.12-4.42(5H, m,糖环2’-位上的OH,3’-位上的OH,糖环4’-位上的H and COOCH2), 4.46-4.59(2H,m,糖环5’-位上的H),4.86-4.95(1H,m,COOCH),5.54-5.74(2H, m,吡咯环上的H and OCH2O),
6.17(2H,s,三嗪环5位上的NH2),7.11-7.33(5H,m,苯环上的氢),9.18(1H,m,三嗪环3位上的H)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ8.6;
LCMS-ESI+(m/z):719.7(M+H)。
实施例15
(2S)-2-(((R)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(异丙氧基羰氧基甲氧基) 磷酰基)氨基)苯丙酸异丙酯(RNF2370-1)的合成。
核苷RNF的制备参考专利申请号201180035776.1和专利申请号 201510615482.6的制备方法制得。
以实施例8类似的合成方法合成得到RNF2370-1。
RNF2370-1的核磁氢谱数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.20-1.41(12H, m,4×CH3),3.25-3.46(3H,m,CH2 and NCH),3.80-4.08(2H,m,糖环2’-位上的H and 3’-位上的H),4.26(1H,brs,糖环3’-位上的OH),4.33-4.45(2H, m,PNH and糖环4’-位上的H),4.47-4.58(2H,m,糖环5’-位上的H),4.86-5.09 (2H,m,2×COOCH),5.58-5.69(4H,m,吡咯环上的H and OCH2O),6.17(2H,s,三嗪环5位上的NH2),7.09-7.39(5H,m,苯环上的H),9.19(1H,s,三嗪环3 位上的H)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ8.2;
LCMS-ESI+(m/z):679.6(M+H)。
实施例16
(2S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5S)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-3-羟基-5-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(异丙氧基羰氧基甲氧基) 磷酰基)氨基)苯丙酸正丁酯(RCF2374-2)的合成。
核苷RCF的制备参考专利申请号201180035776.1和专利申请号 201510615482.6的制备方法制得。
以实施例8类似的合成方法合成得到RCF2374-2。
RCF2374-2的核磁氢谱数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.98(3H,t, CH3),1.22-1.46(8H,m,2×CH3andCH2),1.56-1.74(5H,m,CH3andCH2), 3.32-3.47(2H,d,CH2),3.86-4.02(4H,m,糖环2’-位上的H,糖环3’-位上的H,PNH and NCH),4.11-4.40(4H,m,3’-位上的OH,糖环4’-位上的H and COOCH2),4.43-4.57(2H,m,糖环5’-位上的H),4.86-5.02(1H,m,COOCH), 5.56-5.77(4H,m,吡咯环上的Hand OCH2O),6.19(2H,s,三嗪环5位上的NH2), 7.09-7.40(5H,m,苯环上的H),9.10(1H,s,三嗪环3位上的H)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ7.8;
LCMS-ESI+(m/z):682.6(M+H)。
实施例17
(2S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5S)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羟基-5-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(异丙氧基羰氧基甲氧基)磷酰基)氨基)苯丙酸-2-乙基丁酯(RCO2379-2)的合成。
核苷RCO的制备参考专利申请号201180035776.1和专利申请号 201510615482.6的制备方法制得。
以实施例8类似的合成方法合成得到RCO2379-2。
RCO2379-2的核磁氢谱数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.87-1.07(6H, m,2×CH3),1.21-1.36(10H,m,2×CH2,2×CH3),1.50-1.64(3H,m,CH3), 1.96-2.16(1H,m,CH),3.77-4.08(6H,m,糖环2’-位上的H,3’-位上的H,CH2, NH and NCH),4.12-4.40(5H,m,糖环2’-位上的OH,3’-位上的OH,糖环4’- 位上的H and COOCH2),4.45-4.59(2H,m,糖环5’-位上的H),4.84-4.96(1H,m, COOCH),5.56-5.73(2H,m,吡咯环上的H and OCH2O),6.17(2H,s,三嗪环5位上的NH2),7.12-7.33(5H,m,苯环上的氢),9.18(1H,m,三嗪环3位上的H)。
31P NMR(162MHz,CDCl3)δ7.2;
LCMS-ESI+(m/z):708.7(M+H)。
实施例18
生物学评价
在测试中,我们评估了候选的核苷化合物和阳性对照瑞德西韦(Remdesivir),来对抗2019-nCoV的临床分离株。首先,通过CCK8分析确定候选化合物在Vero E6 细胞(ATCC-1586)中的细胞毒性。然后,在不同浓度的测试药物存在下,以0.05 的感染复数(MOI)用nCoV-2019BeTaCoV/WIV04/20192感染Vero E6细胞。
表1:候选化合物对2019-nCoV的体外抗病毒活性和细胞毒性测定
注:+++表示1-100nM;++表示0.1-0.5μM;+表示0.5-1μM。
尽管本公开的描述已经相当详尽且特别对几个所述实施例进行了描述,但其并非旨在局限于任何这些细节或实施例或任何特殊实施例,而是应当将其视作是通过参考所附权利要求考虑到现有技术为这些权利要求提供广义的可能性解释,从而有效地涵盖本公开的预定范围。此外,上文以发明人可预见的实施例对本公开进行描述,其目的是为了提供有用的描述,而那些目前尚未预见的对本公开的非实质性改动仍可代表本公开的等效改动。
Claims (10)
5.药物组合物,其特征在于,包含权利要求1-4中任一项所述核苷酸氨基磷酸酯化合物或其在药学上可接受的盐,以及辅料,所述辅料为药学上可接受的载体或赋形剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物,其特征在于,还包括利巴韦林、帕利珠单抗、莫维珠单抗、RSV-IGIV、MEDI-557、A-60444、MDT-637或BMS-433771中的至少一种。
7.一种核苷酸氨基磷酸酯化合物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:碱性条件下,烷氧基羰氧基烷基醇与磷酰化试剂三氯氧磷反应后,加入氨基酸酯盐酸盐和五氟苯酚,经反应得到化合物FP23,在-20℃至-80℃温度下,化合物FP23与核苷R反应,得到化合物(Ia)。
8.权利要求1-4中任一项所述核苷酸氨基磷酸酯化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗人类冠状病毒科病毒感染的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用,其特征在于,所述人类冠状病毒科病毒感染包括人类SARS病毒感染、人类MERS病毒感染或人类2019-nCoV病毒感染。
10.权利要求5-6任一项所述的药物组合物在制备抗人类冠状病毒科病毒感染的药物中的应用,其特征在于,所述冠状病毒科病毒包括SARS病毒、MERS病毒或2019-nCoV病毒。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202011057106.7A CN112194680A (zh) | 2020-09-29 | 2020-09-29 | 核苷酸氨基磷酸酯化合物、其药物组合物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202011057106.7A CN112194680A (zh) | 2020-09-29 | 2020-09-29 | 核苷酸氨基磷酸酯化合物、其药物组合物及其制备方法和应用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN112194680A true CN112194680A (zh) | 2021-01-08 |
Family
ID=74007145
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202011057106.7A Pending CN112194680A (zh) | 2020-09-29 | 2020-09-29 | 核苷酸氨基磷酸酯化合物、其药物组合物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN112194680A (zh) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108348526A (zh) * | 2015-09-16 | 2018-07-31 | 吉利德科学公司 | 治疗沙粒病毒科和冠状病毒科病毒感染的方法 |
-
2020
- 2020-09-29 CN CN202011057106.7A patent/CN112194680A/zh active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108348526A (zh) * | 2015-09-16 | 2018-07-31 | 吉利德科学公司 | 治疗沙粒病毒科和冠状病毒科病毒感染的方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
MANLO WANG等: "Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2010-nCoV) in vitro", 《CELL RESEARCH》 * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3290428B1 (en) | Tablet comprising crystalline (s)-isopropyl 2-(((s)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2h)-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)amino)propanoate | |
AU707196B2 (en) | Chemical compounds | |
EP2552930B1 (en) | Crystalline (s)-isopropyl 2-(((s)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1-(2h)-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)(phenoxy)phosphoryl)amino)propanoate | |
AU2014268040B2 (en) | Phosphoric acid/phosphonic acid derivatives and medicinal uses thereof | |
US8735569B2 (en) | Nucleoside phosphoramidates | |
CA2915187C (en) | N-[(2'r)-2'-deoxy-2'-fluoro-2'-methyl-p-phenyl-5'-uridylyl]-l-alanine 1-methylethyl ester and process for its production | |
CN113735862A (zh) | 一种治疗病毒感染的核苷类化合物及其用途 | |
AU2002230230B2 (en) | Novel acyclic nucleoside phosphonate derivatives, salts thereof and process for the preparation of the same | |
WO1992016486A1 (en) | Substituted diphenylethylenes and analogues or derivatives thereof | |
AU2011235112A1 (en) | Nucleoside phosphoramidates | |
WO2019027905A1 (en) | ORGANOPHOSPHATE DERIVATIVES | |
WO1994003466A1 (en) | Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs as antiviral agents, and related synthetic methods | |
HU225970B1 (en) | Antiviral acyclic phosphonomethoxyalkyl-substituted alkenyl purine and pyrimidine derivatives, and pharmaceutical preparations containing them | |
CN112194680A (zh) | 核苷酸氨基磷酸酯化合物、其药物组合物及其制备方法和应用 | |
CN112142810A (zh) | 核苷酸双氨基磷酸酯化合物、其药物组合物及其制备方法和应用 | |
CA2190468A1 (en) | Synthesis of optically pure 4-alkenyl- or 4-alkanyl-2-hydroxytetronic acids | |
CN112194681A (zh) | 核苷酸长链氨基磷酸酯化合物、其药物组合物及其制备方法和应用 | |
CN112300236A (zh) | 核苷酸混合氨基磷酸酯化合物、其药物组合物及其应用 | |
FR2571374A1 (fr) | Nouveaux derives de 5-fluoro-2'-desoxyuridine et leurs sels, leur procede de preparation, et agents antitumoraux les contenant | |
CN101085785B (zh) | 用于治疗乙型肝炎的嘌呤类化合物及其制备方法和用途,以及包括该化合物的组合物 | |
CA2849694C (en) | Nucleoside phosphoramidates | |
EP4166560A1 (en) | Tri-substituted tetrahydrofurans and use thereof | |
AU2014274548B2 (en) | N- [ (2 ' R) -2 ' -deoxy-2 ' -fluoro-2 ' -methyl-p-phenyl-5 ' -uridylyl] -L-alanine 1-methylethyl ester and process for its production | |
EP0392403A1 (en) | Phosphoric acid esters of oxetanocins and process for producing the same as well as use thereof | |
KR0149217B1 (ko) | 이노시톨 유도체와 그의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20210108 |