CN112175068A - 一种司美格鲁肽的纯化方法 - Google Patents

一种司美格鲁肽的纯化方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种司美格鲁肽的纯化方法，其包括如下步骤：1)获得固相合成方法制备得到的裂解树脂以及脱除保护基的司美格鲁粗肽，用含有机溶剂的磷酸盐缓冲溶液溶解司美格鲁肽粗肽；2)取司美格鲁肽粗肽溶液用0.22μm有机滤膜过滤，收集滤液备用；3)第一步纯化以反相填料为固定相，用含有机溶剂的磷酸盐缓冲溶液为A相，乙腈为B相，进行梯度洗脱；4)第二步纯化以反相填料为固定相，稀醋酸溶液为A相，乙腈为B相，进行梯度洗脱；5)将浓缩后的样品进行冷冻干燥，获得司美格鲁肽。本发明方法以含有机溶剂的磷酸盐缓冲溶液溶解粗肽，溶解后的粗肽溶液pH更稳定不易析出，即避免了色谱柱和设备堵塞，又提高了分离效果。

Description

一种司美格鲁肽的纯化方法
技术领域
本发明涉及一种多肽药物的纯化技术领域，特别涉及司美格鲁肽的分离纯化方法，属于药物化学领域。
背景技术
中文名：司美格鲁肽
英文名：Semaglutide
CAS号:910463-68-2
分子式:C187H291N45O59
分子量:4113.64
其结构如下:
Figure BDA0002706312780000011
司美格鲁肽是由诺和诺德公司研制开发的新一代长效GLP-1类似物,用于治疗II型糖尿病，司美格鲁肽除降底血糖之外还有减肥和保护心血管的功效，是目前GLP-1药物中降糖及减肥效果最好的一个药。FDA在2017年批准注射剂型上市，2019年9月20号批准口服剂型上市。
司美格鲁肽为GLP-1类似物,与人GLP-1有94％同源性。司美格鲁肽的长效机制是基于对结构的修饰，司美格鲁肽在第8位修改为α-氨基异丁酸,用来增加稳定作用，避免被DPP-4酶降解。此外，通过结构修饰，把肽链第26位的赖氨酸位置连接上18碳脂肪二酸侧链，相比C16的利拉鲁肽，增长的碳链对白蛋白的亲和力增强5～6倍，与白蛋白结合，增大了本品的分子量，避免快速被肾脏清除并防止代谢性降解,延长体内半衰期。并把34位的赖氨酸替换成精氨酸，以确保26位C18侧链的稳定性。因此，本品半衰期长达1周,司美格鲁肽为GLP-1受体激动剂，结合且激活GLP-1受体，通过介导GLP-1受体，以葡萄糖依赖的方式，刺激胰岛素分泌，并降低胰高血糖素分泌。此外，血糖降低也与餐后初始阶段延迟胃排空有关。
目前出现了较多关于多肽纯化的公开技术，如CN201711474148公开了一种纯化司美格鲁肽的方法、CN201811482820公开了一种司美格鲁肽纯化专用填料及其纯化方法、CN201911201916公开了一种司美格鲁肽的分离纯化方法、CN201810663478公开了一种纯化司美格鲁肽的方法。现有纯化方法存在粗肽样品溶解方法不稳定、对特定杂质去除不明显，纯化收率过低等问题。
发明内容
本发明针对司美格鲁肽的理化特征，提供了一种操作性强、工艺简单而稳定、收率高的司美格鲁肽纯化工艺。
为实现上述目的本发明采取以下技术方案：
一种司美格鲁肽的纯化方法，其包括如下步骤：
1)获得固相合成方法裂解树脂以及脱除保护基的司美格鲁粗肽，用含有机溶剂的磷酸盐缓冲溶液溶解司美格鲁肽粗肽；
2)取司美格鲁肽粗肽溶液用0.22μm有机滤膜过滤，收集滤液备用；
3)第一步纯化以反相填料为固定相，用含有机溶剂的缓冲盐溶液为A相，乙腈为B相，进行梯度洗脱，收集纯度大于95％，单杂小于0.8％的组分浓缩；
4)第二步纯化以反相填料为固定相，稀醋酸溶液为A相，乙腈为B相，进行梯度洗脱，收集纯度大于99.5％，单杂小于0.1％的组分；
5)将浓缩后的样品进行冷冻干燥，获得司美格鲁肽。放进冻干盘，进行冷冻干燥，冷冻干燥解吸附温度为35摄氏度，真空压力为0.1pa。
在本发明的实施例中，在步骤1)中所述的溶解样品所用的有机溶剂为极性有机试剂，优选为甲醇、乙腈、乙醇、异丙醇中的至少一种，更优选乙腈。
在本发明的实施例中，在步骤3)中所述的溶解样品所用的有机溶剂为极性有机试剂，优选为甲醇、乙腈、乙醇、异丙醇中的至少一种，更优选乙腈。
在本发明的实施例中，有机溶剂的体积百分比为10％-30％，优选15-25％；且步骤1)和步骤3)中有机溶剂体积百分比相差不高于10％。
在本发明的实施例中，在步骤1)和步骤3)中所述的磷酸盐缓冲溶液包括磷酸三乙胺、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾的缓冲盐体系，其中优选磷酸三乙胺，磷酸三乙胺体积百分比为0.05％-0.8％，步骤1)优选0.2％，步骤2)优选0.2％。
在本发明的实施例中，在步骤1)和步骤3)中所述的磷酸盐缓冲溶液pH为6.5-9，优选pH7-8。优选以三乙胺调节pH值。
在本发明的实施例中，在步骤3)所述的反相填料包括四烷基硅烷键合硅胶填料、八烷基硅烷键合硅胶填料，其粒径在5-100微米之间；优选八烷基硅烷键合硅胶填料，10μm。
在本发明的实施例中，步骤4)中所述的反相填料为十八烷基硅烷键合硅胶填料，其粒径在5-100μm之间，优选粒径10μm。
在本发明的实施例中，在步骤4)中所述的稀醋酸浓度为0.01％-1.0％(体积比)，优选0.2％(体积比)。
在本发明的实施例中，步骤3)中梯度洗脱的方法为A％：80％-60％，B％：20％-40％，线性梯度洗脱60min。
在本发明的实施例中，步骤4)中梯度洗脱的方法为A％：70％-50％，B％：30％-50％，线性梯度洗脱60min。
在本发明的实施例中，所述的纯化方法为去除司美格鲁肽消旋杂质的方法，优选地，所述的司美格鲁肽消旋杂质为H-D-His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys(AEEA-AEEA-γ-Glu-OCDA)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH【His1消旋】以及H-His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-D-Ala-Ala-Lys(AEEA-AEEA-γ-Glu-OCDA)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH【Ala18消旋】。
在本发明的实施例中，H-D-His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys(AEEA-AEEA-γ-Glu-OCDA)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH【His1消旋】指司美格鲁肽中第1位的His发生消旋。
在本发明的实施例中，H-His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-D-Ala-Ala-Lys(AEEA-AEEA-γ-Glu-OCDA)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH【Ala18消旋】指司美格鲁肽中第18位的Ala发生消旋。
和现有技术比较，本发明具有以下优点：
1、司美格鲁粗肽含有大量三氟乙酸，以往发明用稀氨水或者乙腈溶解，很难控制粗肽溶液的pH值，本发明用含有机溶剂的磷酸盐缓冲溶液溶解粗肽，溶解后的粗肽溶液pH更稳定不易析出，即避免了色谱柱和设备堵塞，又提高了分离效果。同时增加了对粗肽的溶解能力，粗肽浓度达到50g/L。
2、司美格鲁肽及其杂质溶解性特别差，在本发明中步骤3)中A流动相和粗肽溶解液基本相同，这样避免样品在进入色谱柱时由于流动相体系差异过大而造成样品析出和减少样品在柱头扩散效应。
3、第一步纯化采用八烷基硅烷键合硅胶填料、含有机溶剂的缓冲盐为A相，乙腈为B相，进行梯度洗脱，可以去除司美格鲁大部份的杂质及片段杂质，特别是部分缺损肽。
比如：H-His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH【Des-Lys(AEEA-AEEA-γ-Glu-OCDA)20】、H-His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys(AEEA-AEEA-γ-Glu-OCDA)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH【Des-Ser11】、H-His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Lys(AEEA-AEEA-γ-Glu-OCDA)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH【Des-Ala18】
4、第二步纯化采用采用十八烷基硅烷键合硅胶填料、稀醋酸溶液为A相，乙腈为B相，进行梯度洗脱，可以去除司美格鲁肽中难去除的消旋杂质。比如：【His1消旋】和【Ala18消旋】。
4.1通过合成杂质H-D-His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys(AEEA-AEEA-γ-Glu-OCDA)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH【His1消旋】，确认该消旋杂质在第一步纯化中控方法中保留时间为9.851min(附图3)，在第一步纯化后该杂质还有0.36％，用我们本发明第二步纯化后完全去除了该杂质。
4.2通过合成杂质H-His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-D-Ala-Ala-Lys(AEEA-AEEA-γ-Glu-OCDA)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH【Ala18消旋】，确认该消旋杂质在第一步纯化中控方法中保留时间为10.256min(附图3)，在第一步纯化后该杂质还有0.73％，用我们本发明第二步纯化后完全去除了该杂质。
5、现有技术使用的是氨水调节pH，本发明使用的是三乙胺调节pH，三乙胺比比氨水更能抑制制备峰拖尾；进而使得本发明第一步纯化收集的馏分纯度大于95％，相比于现有技术有了很大的提高。
附图说明
图1：实施例1制得的司美格鲁肽粗品色图谱。
图2：实施例2制得的司美格鲁肽第一步纯化色图谱。
图3：实施例2制得的司美格鲁肽第一步纯化合格馏分色图谱。
图4：实施例3制得的司美格鲁肽第二步纯化色图谱
图5：实施例6制得的司美格鲁肽精肽的色图谱。
具体实施方式
为了使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面对本发明的具体实施方式做详细的说明，但不能理解为对本发明的可实施范围的限定。
实施例1粗肽前处理
溶解缓冲液配制：量取2mL磷酸倒入750mL水，用三乙胺调pH到8.0，加入200mL乙腈，用水定容到1L。取配制好的溶解缓冲液1L，加入粗肽30g，超声搅拌使样品完全溶解后用0.22μm有机滤膜过滤，收集滤液。
实施例2第一步纯化
纯化条件：色谱柱：以八烷基硅烷键合硅胶为固定相的色谱柱，柱子直径和长度为：5cm×25cm。流动相：A相：含0.2％磷酸(v/v)含20％乙腈(v/v)水溶液，用三乙胺调pH8.0；B相：乙腈，流速：80mL/min，梯度：B％：20％-40％，线性梯度洗脱60min；检测波长：230nm。进样量为5.0g。收集纯度大于95％单杂小于0.8％的组分待旋蒸备用。
其中，A相的配制方法为量取2mL磷酸倒入750mL水，用三乙胺调pH到8.0，加入200mL乙腈，用水定容到1L。
实施例3第一步纯化馏分浓缩
将收集的司美格鲁第一步纯化合格馏分混合，于水温30℃，真空度在-0.09Mbar的条件下减压旋蒸浓缩去除大部份有机溶剂后备用。
实施例4第二步纯化
纯化条件：色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相的色谱柱，柱子直径和长度为：5cm×25cm。流动相：A相：0.2％(体积比)稀醋酸溶液；B相：乙腈，流速：80mL/min，梯度：B％：30％-50％，线性梯度洗脱60min；检测波长：230nm。进样量为4.11g。收集纯度大于99.5％单杂小于0.1％的组分待旋蒸备用。
实施例5第二步纯化馏分浓缩
将收集的司美格鲁肽第二步纯化合格馏分混合，于水温30℃，真空度在-0.09Mbar的条件下减压旋蒸浓缩到20mg/mL。
实施例6冷冻、干燥
将样品放进冻干盘，进行冷冻干燥，冷冻干燥解吸附温度为35摄氏度，真空压力为0.1Pa，即可得到99.56％，最大单杂小于0.1％的司美格鲁肽3.693克，纯化总收率为73.86％。
实施例7消旋产物的验证
通过合成消旋杂质验证消旋杂质位置。消旋杂质包括H-D-His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys(AEEA-AEEA-γ-Glu-OCDA)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH【His1消旋】以及H-His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-D-Ala-Ala-Lys(AEEA-AEEA-γ-Glu-OCDA)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH【Ala18消旋】，通过实施例2条件验证这两种消旋产物的保留时间分别为9.851min和10.256min，通过实施例2的结果可以看出第一步纯化后的杂质含量为0.36％以及0.73％，而通过第二步纯化后，这两种消旋杂质已经被去除。
对比例1：粗肽前处理
采用下表所示的溶解体系溶解粗肽。取配制好的溶解缓冲液，加入粗肽，超声搅拌使样品完全溶解后用0.22μm有机滤膜过滤，收集滤液。
Figure BDA0002706312780000061
由于司美格鲁肽粗品非常不容易溶解，本发明采用了20％乙腈的pH＝8的磷酸水溶液可以极大的提高了粗肽的溶剂，能够更高效的用于柱层析分离，克服了现有技术中只能降低上样量和上样浓度的问题。同时本发明的方法配制得到溶液非常稳定，没有析出，能够避免柱子堵塞。
本发明使用5cm的柱子，能够上样5g粗肽，相比于现有技术，极大的提高了分离效率和载样量。

Claims (10)

1.一种司美格鲁肽的纯化方法，其包括如下步骤：
1)获得固相合成方法制备得到的裂解树脂以及脱除保护基的司美格鲁粗肽，用含有机溶剂的磷酸盐缓冲溶液溶解司美格鲁肽粗肽；
2)取司美格鲁肽粗肽溶液用0.22μm有机滤膜过滤，收集滤液备用；
3)第一步纯化以反相填料为固定相，用含有机溶剂的磷酸盐缓冲溶液为A相，乙腈为B相，进行梯度洗脱，收集纯度大于95％，单杂小于0.8％的组分浓缩；
4)第二步纯化以反相填料为固定相，稀醋酸溶液为A相，乙腈为B相，进行梯度洗脱，收集纯度大于99.5％，单杂小于0.1％的组分；
5)将浓缩后的样品进行冷冻干燥，获得司美格鲁肽。
2.根据权利要求1所述的纯化方法，在步骤1)中有机溶剂为极性有机试剂，优选为甲醇、乙腈、乙醇、异丙醇中的至少一种，更优选乙腈。
3.根据权利要求1所述的纯化方法，在步骤3)中有机溶剂为极性有机试剂，优选为甲醇、乙腈、乙醇、异丙醇中的至少一种，更优选乙腈。
4.根据权利要求1所述的纯化方法，且步骤1)和步骤3)中有机溶剂的体积百分比为10％-30％，优选15-25％；且步骤1)和步骤3)中有机溶剂体积百分比相差不高于10％。
5.根据权利要求1所述的纯化方法，在步骤1)和步骤3)中，每1L含有机溶剂的磷酸盐缓冲溶液通过以下方法制备，量取2mL磷酸倒入700-750mL水，用三乙胺调pH到6.5-9，加入150-250mL乙腈，用水定容到1L。
6.根据权利要求1所述的纯化方法，步骤3)中梯度洗脱的方法为B％：20％-40％，线性梯度洗脱60min；
步骤4)中梯度洗脱的方法为B％：30％-50％，线性梯度洗脱60min。
7.根据权利要求1所述的纯化方法，在步骤3)所述的反相填料选自四烷基硅烷键合硅胶填料、八烷基硅烷键合硅胶填料，其粒径在5-100微米之间；优选八烷基硅烷键合硅胶填料，其粒径为10μm。
8.根据权利要求1所述的纯化方法，步骤4)中所述的反相填料为十八烷基硅烷键合硅胶填料，其粒径在5-100μm之间，优选粒径为10μm。
9.根据权利要求1所述的纯化方法，在步骤4)中所述的稀醋酸浓度为体积百分比为0.01％-1.0％。
10.根据权利要求1所述的纯化方法，所述的纯化方法为去除司美格鲁肽消旋杂质的方法，优选地，所述的司美格鲁肽消旋杂质为H-D-His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys(AEEA-AEEA-γ-Glu-OCDA)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH【His1消旋】以及H-His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-D-Ala-Ala-Lys(AEEA-AEEA-γ-Glu-OCDA)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH【Ala18消旋】。
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