CN112174763A - 一种吡啶衍生物的消旋方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物领域，尤其涉及一种吡啶衍生物的消旋方法及应用，该方法包括如下步骤：如下式I所示的吡啶衍生物在碱和相转移催化剂作用下进行消旋反应，经后处理得到吡啶衍生物消旋体；式I如下所示：
；式中，n选自‑3、‑2、‑1、0、1、2或3；R表征氢或C1‑C7含碳基团；所述碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碱金属醇盐中的至少一种；所述相转移催化剂选自18‑冠醚‑6、18‑冠醚‑6衍生物、15‑冠醚‑5或15‑冠醚‑5衍生物；反应温度为20℃‑200℃。本发明提供的吡啶衍生物的消旋方法条件温和，消旋速度快，副反应少，收率高，成本低，实用价值高，适用于大规模工业化生产应用。
Description
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种吡啶衍生物的消旋方法及应用。
背景技术
吡啶衍生物是一种重要的手性化合物，在医药、食物等领域具有重要作用。在吡啶衍生物中存在3位取代吡啶衍生物，因吡啶3位电子云密度较大，使得吡啶3位次甲基上的氢酸性比2位、4位的弱，从而利用普通强碱难以使3位取代吡啶衍生物发生消旋，因此确定一种3位取代吡啶衍生物的消旋方法，对获取到3位取代吡啶衍生物手性化合物具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种吡啶衍生物的消旋方法及应用，该方法可以在温和的条件下实现3位取代吡啶衍生物的消旋，且消旋速度快，副反应少，收率高，成本低，实用价值高，适用于大规模工业化生产应用。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
第一方面，本发明提供了一种吡啶衍生物的消旋方法，包括如下步骤：
如下式I所示的吡啶衍生物在碱和相转移催化剂作用下进行消旋反应，经后处理得到吡啶衍生物消旋体；
式中，n选自-3、-2、-1、0、1、2或3；
R表征氢或C1-C7含碳基团；
所述碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碱金属醇盐中至少一种；
所述相转移催化剂选自18-冠醚-6、18-冠醚-6衍生物、15-冠醚-5或15-冠醚-5衍生物；
反应温度为20℃-200℃。
本发明提供了一种吡啶衍生物的消旋方法，利用碱和相转移催化剂的共同作用可以使得式I所示的3位取代的吡啶衍生物实现消旋，该反应可以在20℃-200℃进行，18-冠醚-6、18-冠醚-6衍生物、15-冠醚-5或15-冠醚-5衍生物的加入可以显著的降低消旋反应的温度，使得消旋反应可以在较低的温度下进行，有效地降低了生产成本，同时该反应副反应少、收率高，因此本发明提供的消旋方法具有较高的实用价值，适用于大规模工业化生产应用。
第二方面，本发明提供了如第一方面所述的吡啶衍生物的消旋方法制备出的吡啶衍生物消旋体在制备药物中的应用。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
第一方面，本实施例提供了一种吡啶衍生物的消旋方法，包括如下步骤：
如下式I所示的吡啶衍生物在碱和相转移催化剂作用下进行消旋反应，经后处理得到吡啶衍生物消旋体；
式中，n选自-3、-2、-1、0、1、2或3；
R表征氢或C1-C7含碳基团；
所述碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碱金属醇盐中的至少一种；
所述相转移催化剂选自18-冠醚-6、18-冠醚-6衍生物、15-冠醚-5或15-冠醚-5衍生物；
反应温度为20℃-200℃。
本实施例提供了一种吡啶衍生物的消旋方法，利用碱和相转移催化剂的共同作用可以使得式I所示的3位取代的吡啶衍生物实现消旋，且该反应可以在20℃-200℃进行，18-冠醚-6、18-冠醚-6衍生物、15-冠醚-5或15-冠醚-5衍生物的加入可以显著的降低消旋反应的温度，使得消旋反应可以在较低的温度下进行，有效地降低了生产成本，同时该反应副反应少、收率高，因此本实施例提供的消旋方法具有较高的实用价值，适用于大规模工业化生产应用。
具体的，反应温度可以设置为20℃、40℃、50℃、100℃、120℃、150℃或200℃等，在上述反应温度下，式I所示的吡啶衍生物均可以反生消旋反应，且目标产物收率较高，纯度较高。优选地，反应温度为60℃-90℃，例如反应温度可以为60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃或90℃，在上述反应温度下，可以在相对较低的温度完成反应，反应速率较低温更快，成本较高温更低，在本实施例中控制反应温度为60℃-90℃，可以在较短的时间内完成反应，降低成本，且得到的目标产物的收率较高。
进一步地，所述C1-C7含碳基团选自甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、烯丙基、苄基或苯基。
进一步地，所述碱金属醇盐选自1-8个碳原子的醇钠盐或1-8个碳原子的醇钾盐。具体的，所述碱金属醇盐选自叔丁醇钾、甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、丁醇钾、异丁醇钾、新戊醇钾，环己醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、丁醇钠、异丁醇钠、新戊醇或环己醇钠。上述碱金属醇盐均可以使得消旋反应的顺利进行。
进一步地，当所述碱为1-8个碳原子的醇钠盐或氢氧化钠时，所述相转移催化剂为15-冠醚-5或15-冠醚-5衍生物；当所述碱为1-8个碳原子的醇钾盐或氢氧化钾时，所述相转移催化剂为18-冠醚-6、18-冠醚-6衍生物。1-8个碳原子的醇钠盐和15-冠醚-5作为组合使用，1-8个碳原子的醇钠盐和15-冠醚-5衍生物作为组合使用，氢氧化钠和15-冠醚-5作为组合使用，氢氧化钠和15-冠醚-5衍生物作为组合使用，1-8个碳原子的醇钾盐和18-冠醚-6作为组合使用、1-8个碳原子的醇钾盐和18-冠醚-6衍生物作为组合使用，氢氧化钾和18-冠醚-6作为组合使用，氢氧化钾和18-冠醚-6衍生物作为组合使用均可以有效的降低消旋反应的温度，使得消旋反应可以在温和的实验条件下进行，有效地降低生产成本。
进一步地，所述18-冠醚-6衍生物选自苯并18-冠醚-6或二苯并18-冠醚-6；所述15-冠醚-5衍生物为苯并15-冠醚-5。
进一步地，所述经后处理得到吡啶衍生物消旋体，包括：经预设反应时间后，待反应液冷却，过滤，减压蒸馏，得到吡啶衍生物消旋体。
进一步地，所述经后处理得到吡啶衍生物消旋体，包括：经预设反应时间后，待反应液冷却，倒入饱和盐水中，用有机溶剂萃取，蒸干有机溶剂后减压蒸馏，得到吡啶衍生物消旋体，其中，有机溶剂可以为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的至少一种。
进一步地，所述如下式I所示的吡啶衍生物在碱和相转移催化剂作用下进行消旋反应，包括：将如下式I所示的吡啶衍生物、碱和相转移催化剂加入反应溶剂中进行消旋反应；所述反应溶剂选自二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲基亚砜、聚乙二醇、苯系溶剂、取代苯系溶剂、3-10个碳原子的酮类溶剂、4-10个碳原子的醚类溶剂、3-10个碳原子的酯类溶剂或1-10个碳原子的酰胺类溶剂。
在本实施例中消旋反应在反应溶剂中进行，需要说明的是，在没有反应溶剂时也可以进行消旋反应。
具体的，当反应溶剂为聚乙二醇时，指的是反应溶剂可以为聚乙二醇系列溶剂，例如聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800等；当反应溶剂为苯系溶剂时，反应溶剂可以为甲苯、二甲苯等；当反应溶剂为3-10个碳原子的酮类溶剂时，反应溶剂可以为丙酮、甲基丁酮、甲基异丁酮、N-甲基吡咯烷酮等；当反应溶剂为醚类溶剂时，反应溶剂可以为丙醚、丁醚、戊醚、己醚、甲基叔丁基醚、乙基异丙基醚等；当反应溶剂为酯类溶剂时，反应溶剂可以为醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸异丙酯、醋酸丁酯等；当反应溶剂为1-10个碳原子的酰胺类溶剂时，反应溶剂可以为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等。
本发明实施例的一种吡啶衍生物的消旋方法的优选步骤为：
步骤S10，准备碱和相转移催化剂，其中碱和相转移催化剂选自1-8个碳原子的醇钠盐和15-冠醚-5、1-8个碳原子的醇钠盐和苯并15-冠醚-5、1-8个碳原子的醇钾盐和18-冠醚-6、1-8个碳原子的醇钾盐和苯并18-冠醚-6、1-8个碳原子的醇钾盐和二苯并18-冠醚-6。
步骤S20，将吡啶衍生物与碱和相转移催化剂进行混合，反生消旋反应，控制反应温度为60℃-90℃。
步骤S30，经预设反应时间后，待反应液冷却，倒入饱和盐水中，用乙酸乙酯溶剂萃取，蒸干乙酸乙酯后减压蒸馏，得到吡啶衍生物消旋体。
第二方面，本发明提供了如第一方面所述的吡啶衍生物的消旋方法制备出的吡啶衍生物消旋体在制备药物中的应用。
本发明先后进行过多次试验，现列举一部分试验数据作为参考，对发明进行详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明。
实施例1
向50mL圆底烧瓶加入20.0g的3-[(2R)-1-甲基-2-吡咯烷基]吡啶，氮气保护，依次加入3.3g的18-冠醚-6和1.5g叔丁醇钾，搅拌，加热至80℃，反应1小时，利用高效液相色谱进行监控显示，直至反应完成。反应结束后将反应液冷却至室温，过滤、母液减压蒸馏，得19.3g的3-(1-甲基-2-吡咯烷基)吡啶消旋体，收率96.5%。气相色谱测得3-(1-甲基-2-吡咯烷基)吡啶消旋体的纯度为99%。
实施例2
向50mL圆底烧瓶加入10.0g的3-[(2S)-1-甲基-2-吡咯烷基]吡啶，氮气保护，依次加入1.7g的18-冠醚-6和0.7g叔丁醇钾，搅拌，加热至80℃，反应1小时，利用高效液相色谱进行监控显示，直至反应完成。反应结束后将反应液冷却至室温，倒入20mL饱和盐水中，用30mL乙酸乙酯萃取3次，水泵蒸干乙酸乙酯后，油泵减压蒸馏，得9.2g的3-(1-甲基-2-吡咯烷基)吡啶消旋体，收率92.0%。气相色谱测得3-(1-甲基-2-吡咯烷基)吡啶消旋体的纯度为99%。
实施例3
向50mL圆底烧瓶加入15.0g的3-[(2S)-1-甲基-2-吡咯烷基]吡啶，氮气保护，依次加入2.0g的15-冠醚-5和0.9g叔丁醇钠，搅拌，加热至80℃，反应2小时，利用高效液相色谱进行监控显示，直至反应完成。反应结束后将反应液冷却至室温，过滤、母液减压蒸馏，得14.2g的3-(1-甲基-2-吡咯烷基)吡啶消旋体，收率94.7%。气相色谱测得3-(1-甲基-2-吡咯烷基)吡啶消旋体的纯度为99%。
实施例4
向50mL圆底烧瓶加入10.0g的3-[(2R)-1-甲基-2-吡咯烷基]吡啶，氮气保护，依次加入1.6g的18-冠醚-6，0.7g叔丁醇钾，搅拌，加热至60℃，反应3小时，利用高效液相色谱进行监控显示，反应完成。反应结束后将反应液冷却至室温，倒入30mL饱和盐水中，用150mL乙酸乙酯萃取3次，水泵蒸干乙酸乙酯后，油泵减压蒸馏，得8.7g的3-(1-甲基-2-吡咯烷基）吡啶消旋体，收率87%。气相色谱测得3-(1-甲基-2-吡咯烷基）吡啶消旋体的纯度为99%。
实施例5
向50mL圆底烧瓶加入10.0g的3-[(2R)-1-乙基-2-吡咯烷基]吡啶，氮气保护，依次加入0.7g的18-冠醚-6，0.3g叔丁醇钾，搅拌，加热至40℃，反应5小时，利用高效液相色谱进行监控显示，反应完成。反应结束后将反应液冷却至室温，倒入30mL饱和盐水中，用150mL乙酸乙酯萃取3次，水泵蒸干乙酸乙酯后，硅胶柱层析分离，得8.2g的3-(1-乙基-2-吡咯烷基）吡啶消旋体，收率82%，气相色谱测得3-(1-乙基-2-吡咯烷基）吡啶消旋体的纯度为99%。
实施例6
向50mL圆底烧瓶加入10.0g的3-[(2R)-1-乙基-2-吡咯烷基]吡啶，氮气保护，依次加入1.5g的18-冠醚-6，0.6g叔丁醇钾，室温搅拌过夜，利用高效液相色谱进行监控显示，反应完成。将反应液冷倒入30mL饱和盐水中，用150mL乙酸乙酯萃取3次，水泵蒸干乙酸乙酯后，硅胶柱层析分离，得7.9g的3-(1-乙基-2-吡咯烷基）吡啶消旋体，收率79%。气相色谱测得3-(1-乙基-2-吡咯烷基）吡啶消旋体的纯度为99%。
实施例7
向50mL圆底烧瓶加入10.0g的3-[(2S)-1-苄基-2-吡咯烷基]吡啶，氮气保护，依次加入50mL四氢呋喃，2.2g的18-冠醚-6，0.9g叔丁醇钾，搅拌，加热至回流，反应3小时，利用高效液相色谱进行监控显示，反应完成。反应结束后将反应液冷却至室温，倒入50mL饱和盐水中，用200mL乙酸乙酯萃取3次，水泵蒸干乙酸乙酯后，硅胶柱层析分离。得8.4g的3-(1-苄基-2-吡咯烷基）吡啶消旋体，收率84%。气相色谱测得3-(1-苄基-2-吡咯烷基）吡啶消旋体的纯度为99%。
实施例8
向50mL圆底烧瓶加入10.0g的3-[(2R)-1-苄基-2-吡咯烷基]吡啶，氮气保护，依次加入50mL四氢呋喃，1.4g的15-冠醚-5，0.3g乙醇钠，搅拌，加热至回流，反应4小时，利用高效液相色谱进行监控显示，反应完成。反应结束后将反应液冷却至室温，倒入50mL饱和盐水中，用200mL乙酸乙酯萃取3次，水泵蒸干乙酸乙酯后，硅胶柱层析分离，得8.1g的3-(1-苄基-2-吡咯烷基）吡啶消旋体，收率81%。气相色谱测得3-(1-苄基-2-吡咯烷基）吡啶消旋体的纯度为99%。
实施例9
向50mL圆底烧瓶加入10.0g的3-[(2R)-1-甲基-2-吡咯烷基]吡啶，N2保护，依次加入2.0g的15-冠醚-5，0.7g叔丁醇钠，搅拌，加热至100℃，反应3小时，利用高效液相色谱进行监控显示，反应完成。反应结束后将反应液冷却至室温，倒入30mL饱和盐水中，用150mL乙酸乙酯萃取3次，水泵蒸干乙酸乙酯后，油泵减压蒸馏，得8.3g的3-(1-甲基-2-吡咯烷基）吡啶消旋体，收率83%。气相色谱测得3-(1-甲基-2-吡咯烷基）吡啶消旋体的纯度为99%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种吡啶衍生物的消旋方法，其特征在于，包括如下步骤：
如下式I所示的吡啶衍生物在碱和相转移催化剂作用下进行消旋反应，经后处理得到吡啶衍生物消旋体；
式中，n选自-3、-2、-1、0、1、2或3；
R表征氢或C1-C7含碳基团；
所述碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碱金属醇盐中的至少一种；
所述相转移催化剂选自18-冠醚-6、18-冠醚-6衍生物、15-冠醚-5或15-冠醚-5衍生物；
反应温度为20℃-200℃。
2.根据权利要求1所述的吡啶衍生物的消旋方法，其特征在于，所述C1-C7含碳基团选自甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、烯丙基、苄基或苯基。
3.根据权利要求1所述的吡啶衍生物的消旋方法，其特征在于，所述反应更优温度为60℃-90℃。
4.根据权利要求1所述的吡啶衍生物的消旋方法，其特征在于，所述碱金属醇盐选自1-8个碳原子的醇钠盐或1-8个碳原子的醇钾盐。
5.根据权利要求1所述的吡啶衍生物的消旋方法，其特征在于，当所述碱为1-8个碳原子的醇钠盐或氢氧化钠时，所述相转移催化剂为15-冠醚-5或15-冠醚-5衍生物；
当所述碱为1-8个碳原子的醇钾盐或氢氧化钾时，所述相转移催化剂为18-冠醚-6或18-冠醚-6衍生物。
6.根据权利要求1所述的吡啶衍生物的消旋方法，其特征在于，所述碱金属醇盐选自叔丁醇钾、甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、异丙醇钾、丁醇钾、异丁醇钾、新戊醇钾、环己醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、异丙醇钠、丁醇钠、异丁醇钠、新戊醇或环己醇钠。
7.根据权利要求1所述的吡啶衍生物的消旋方法，其特征在于，所述18-冠醚-6衍生物选自苯并18-冠醚-6或二苯并18-冠醚-6；
所述15-冠醚-5衍生物为苯并15-冠醚-5。
8.根据权利要求1所述的吡啶衍生物的消旋方法，其特征在于，所述经后处理得到吡啶衍生物消旋体，包括：
经预设反应时间后，待反应液冷却，过滤，减压蒸馏，得到吡啶衍生物消旋体；
或，经预设反应时间后，待反应液冷却，倒入饱和盐水中，用有机溶剂萃取，蒸干有机溶剂后减压蒸馏，得到吡啶衍生物消旋体。
9.根据权利要求1所述的吡啶衍生物的消旋方法，其特征在于，所述如下式I所示的吡啶衍生物在碱和相转移催化剂作用下进行消旋反应，包括：
将如下式I所示的吡啶衍生物、碱和相转移催化剂加入反应溶剂中进行消旋反应；
所述反应溶剂选自二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲基亚砜、聚乙二醇、苯系溶剂、3-10个碳原子的酮类溶剂、4-10个碳原子的醚类溶剂、2-10个碳原子的酯类溶剂或1-10个碳原子的酰胺类溶剂。
10.一种如权利要求1-9任意一项所述的吡啶衍生物的消旋方法制备出的吡啶衍生物消旋体在制备药物中的应用。
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