CN112168829B - 抗病毒药物在制备治疗骨髓增生异常综合征药物中的应用及制得的骨髓增生异常综合征药物 - Google Patents

抗病毒药物在制备治疗骨髓增生异常综合征药物中的应用及制得的骨髓增生异常综合征药物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种抗病毒药物在制备治疗骨髓增生异常综合征药物中的应用及制得的骨髓增生异常综合征药物。该抗病毒药物为泛昔洛韦。本发明首次在斑马鱼模式生物中，明确泛昔洛韦对造血发育的影响，泛昔洛韦可能通过影响造血干祖细胞进而使整个血液***发生缺陷。因此，本发明提出泛昔洛韦抗病毒药物在制备治疗骨髓增生异常综合征药物中的应用。

Description

抗病毒药物在制备治疗骨髓增生异常综合征药物中的应用及 制得的骨髓增生异常综合征药物
技术领域
本发明属于生物技术领域，特别涉及抗病毒药物在制备治疗骨髓增生异常综合征药物中的应用及制得的骨髓增生异常综合征药物。
背景技术
泛昔洛韦(Famciclovir,FCV)是喷昔洛韦(Penciclovir,PCV)的口服前药，是一种鸟苷类类似抗病毒药物，常用来治疗病毒感染。FCV会在体内迅速转化为PCV，然后PCV会逐步磷酸化为生物激活的形式，即PCV三磷酸，由病毒胸苷激酶介导，随后由宿主细胞激酶介导。活性PCV三磷酸作为dGTP类似物，抑制病毒DNA合成。在临床中，FCV被报道用于骨髓移植后的抗病毒治疗，特别是保护乙肝病毒(HBV)感染患者。据报道，PCV具有骨髓毒性(Haynes,P.,Lambert,T.R.,and Mitchell,I.D.(1996).Comparative in-vivo genotoxicity ofantiviral nucleoside analogues；penciclovir,acyclovir,ganciclovir and thexanthine analogue,caffeine,in the mouse bone marrow micronucleus assay.MutatRes 369,65-74.)，但FCV在体内是否以及如何影响造血细胞尚不清楚。
发明内容
为了克服现有技术存在的不足，本发明的目的是提供一种抗病毒药物在制备治疗骨髓增生异常综合征药物中的应用及制得的骨髓增生异常综合征药物。
本发明的目的在于确定一种抗病毒药物在体内对造血细胞的影响，以及提出其作为制备治疗骨髓增生异常综合征药物的可能。
本发明的目的通过利用斑马鱼模式动物，确定泛昔洛韦在体内对造血细胞的影响，以及提出其作为治疗骨髓增生异常综合征的可能。
本发明的目的至少通过如下技术方案之一实现。
所述的骨髓增生异常综合征是由c-myb基因异常表达引起，即c-mybhyper突变引起。
所述的抗病毒药物为泛昔洛韦，是喷昔洛韦的口服形式。
本发明验证抗病毒药物泛昔洛韦制备治疗骨髓增生异常综合征药物的可能性的总体构思为：
(1)采取药物浸泡的处理方式，探索泛昔洛韦对野生型斑马鱼胚胎的造血发育的影响；
(2)确定泛昔洛韦对斑马鱼造血干祖细胞(HSPCs)的影响；
(3)分别用Hoechst实验和AnnexinV/SYTOX实验确定造血干祖细胞的增殖和凋亡的改变；
(4)利用c-mybhyper斑马鱼骨髓增生异常综合征(MDS)疾病模型，确定泛昔洛韦对MDS是否有缓解作用。
本发明提供的抗病毒药物在制备治疗骨髓增生异常综合征药物中的应用，所述抗病毒药物为泛昔洛韦。
进一步地，所述泛昔洛韦的给药浓度为1mM-5mM。
优选地，所述泛昔洛韦的给药浓度为5mM。
进一步地，所述泛昔洛韦为用于口服、静脉内、皮下、肌内、表面、腹膜内、鼻内、吸入或眼内施用的制剂。
本发明提供的抗病毒药物在制备治疗骨髓增生异常综合征药物中的应用，包括：将泛昔洛韦和辅料混合，得到所述治疗骨髓增生异常综合征药物。
进一步地，所述辅料为粘合剂、填充剂、矫味剂或湿润剂中的一种以上。
本发明提供一种由上述的应用方法制备得到的治疗骨髓增生异常综合征药物。
本发明提供的治疗骨髓增生异常综合征药物为汤剂、丸剂、膏剂、散剂、颗粒剂、片剂或胶囊剂。
与现有技术相比，本发明具有如下优点和有益效果：
(1)本发明利用斑马鱼产卵量多、体外受精、胚胎透明等优势，确定了高剂量的泛昔洛韦长时间处理对胚胎造血发育的影响，并首次提出泛昔洛韦对MDS治疗上的作用；在MDS治疗过程中使用FCV，可以起到双重作用；一方面可以抗病毒感染，另一方面可以使MDS中异常增殖的血细胞减少，因此可以使用抗病毒药物泛昔洛韦制备治疗骨髓增生异常综合征药物；
(2)本发明中FCV药物处理斑马鱼胚胎具有以下表型：①野生型斑马鱼胚胎进行泛昔洛韦药物处理之后，在3dpf时，HSPCs减少，在5dpf,各造血谱系减少；②野生型斑马鱼胚胎进行泛昔洛韦药物处理之后，HSPCs的减少是由于增殖受阻和凋亡增多导致的；③c-mybhyper斑马鱼骨髓增生异常综合征(MDS)疾病模型进行泛昔洛韦药物处理之后，异常增生的血细胞会减少。
附图说明
图1为胚胎给予泛昔洛韦药物处理后定向造血的效果图。
图2为胚胎给予泛昔洛韦药物处理后CHT区HSPCs的数量变化图。
图3为胚胎给予泛昔洛韦药物处理后CHT区HSPCs的增殖情况变化图。
图4为胚胎给予泛昔洛韦药物处理后CHT区HSPCs的凋亡情况变化图。
图5为泛昔洛韦处理骨髓增生异常综合征斑马鱼疾病模型的胚胎后各血液谱系的变化图。
图6为泛昔洛韦处理骨髓增生异常综合征斑马鱼疾病模型的成鱼后各血液谱系的变化图。
具体实施方式
以下结合附图和实例对本发明的具体实施作进一步说明，但本发明的实施和保护不限于此。需指出的是，以下若有未特别详细说明之过程，均是本领域技术人员可参照现有技术实现或理解的。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，视为可以通过市售购买得到的常规产品。
本发明中所使用的术语“野生型”或者“WT”都是指野生型斑马鱼。
本发明中所使用的术语“dpf”指受精后的天数，“hpf”指受精后小时。
实施例1
1、材料和方法：
(1)斑马鱼养殖
斑马鱼的养殖参照文献(Westerfield M.(2000).The zebrafish book.A guidefor the laboratory use of zebrafish(Danio rerio).4th ed.Univ.of Oregon Press,Eugene.)所述。
(2)本发明中用到如下的品系：AB野生型斑马鱼、Tg(mpl:GFP)转基因斑马鱼、Tg(cd41:GFP)转基因斑马鱼、Tg(c-myb:GFP)转基因斑马鱼(c-mybhyper斑马鱼骨髓增生异常综合征(MDS)疾病模型)。
(3)泛昔洛韦药物处理方法
泛昔洛韦粉末用DMSO(二甲基亚砜)溶解，因此对照组加入相同比例的DMSO。药物处理采取浸泡的方式处理胚胎(AB野生型斑马鱼、Tg(mpl:GFP)转基因斑马鱼、Tg(cd41:GFP)转基因斑马鱼或Tg(c-myb:GFP)转基因斑马鱼)：在25hpf之前，先将胚胎的绒毛膜用链霉蛋白酶去除。在25hpf，加入相应浓度的泛昔洛韦(5mM)，并以相同比例的DMSO作为对照。最后，在特定的时期收集胚胎，检测血液***的表型。
(4)整体原位杂交以及抗体染色的方法探索泛昔洛韦对野生型斑马鱼胚胎的造血发育的影响
整体原位杂交(Whole-mount in situ hybridization)按照以下标准实验操作流程完成(Thisse C,Thisse B.(2008).High-resolution in situ hybridization towhole-mount zebrafish embryos.NATURE PROTOCOLS.VOL.3NO.1)。
抗体染色(Antibody staining):固定的胚胎先用山羊来源GFP抗体(Abcam；ab66580)的进行孵育过夜(12-16小时)，再用抗山羊的488(Thermo；A11055)荧光素进行染色。
结果如图1所示,相对于对照组，药物处理组的各造血谱系细胞标记物的表达,包括βe1-globin(红细胞标记物),mfap4(巨噬细胞标记物),lyz(中性粒细胞标记物)和rag1(淋巴细胞标记物),均显著减少。由图1可知，胚胎给予泛昔洛韦药物处理后定向造血是有缺陷的。另外，Tg(mpl:GFP)标记的血小板在处理组也显著减少。图1的control表示对照组；图1的FCV表示泛昔洛韦；图1的hpf表示受精后的小时数；图1的dpf表示受精后天数；图1的CHT表示尾部造血组织。图1的A部分为药物处理的时间轴；胚胎在25hpf时给予FCV药物处理，在4dpf或5dpf时检测定向造血表型。图1的B部分为5dpf时，lyz表达的整体原位杂交结果，分为control对照组(左侧)和FCV泛昔洛韦处理组(右侧)。每张图的左下角表示的是此图所代表的表型的比例。图1的C部分为5dpf时，在对照组和处理组中lyz阳性细胞数量的统计结果(Student’s t检验；****P<0.0001)。图1的D部分为5dpf时，mfap4表达的整体原位杂交结果，分为control对照组(左侧)和FCV泛昔洛韦处理组(右侧)。每张图的左下角表示的是此图所代表的表型的比例。图1的E部分为5dpf时，在对照组和处理组中mfap4阳性细胞数量的统计结果(Mann-Whitney U检验；****P<0.0001)。图1F部分为5dpf时，rag1表达的整体原位杂交结果，分为control对照组(上层)和FCV泛昔洛韦处理组(下层)。每张图的左下角表示的是此图所代表的表型的比例。图1的G部分为5dpf时，βe1-globin表达的整体原位杂交结果，分为control对照组(上层)和FCV泛昔洛韦处理组(下层)。每张图的左下角表示的是此图所代表的表型的比例。图1的H部分为4dpf时，eGFP在Tg(mpl:eGFP)胚胎尾侧造血组织(CHT)中的免疫荧光染色。左侧为对照组，右侧为处理组。图1的I部分为4dpf时，在对照组和处理组GFP阳性细胞数量的统计结果(Mann-Whitney U检验；****P<0.0001)。
(5)整体原位杂交和苏丹黑B染色确定泛昔洛韦对斑马鱼造血干祖细胞(HSPCs)的影响
苏丹黑B染色：固定胚胎在苏丹黑B(Sigma-Aldrich,St Louis,MO,USA；199664)中进行染色1小时，然后清洗，如之前的报道所述(Wang,K.and Z.Huang,et al.(2012)."Large-Scale Forward Genetic Screening Analysis of Development ofHematopoiesis in Zebrafish."Journal of Genetics and Genomics 39(9):473-480.)。
结果如图2所示，经过48小时的FCV药物处理，HSPCs(c-myb标记的细胞)将受到影响，而同时其他血细胞，如中性粒细胞(SB阳性细胞)，并没有受到影响，这说明定向造血中各谱系成熟血细胞的缺陷可能是由于HSPCs的缺陷导致的。由图2可知，在给予泛昔洛韦药物处理后，CHT的HSPCs的数量异常减少。图2的control表示对照组；FCV表示泛昔洛韦处理组；hpf表示受精后的小时数。图2的A部分为在60hpf时，c-myb整体原位杂交的结果，其中，左侧为对照组(control)，右侧为处理组(FCV)。图2的B部分为在60hpf时，在对照组和处理组中c-myb阳性细胞数量的统计结果(Student’s t检验；ns，没有统计学差异)。图2的C部分为在72hpf时，c-myb整体原位杂交的结果，其中，左侧为对照组，右侧为处理组。图2的D部分为在72hpf时，在对照组和处理组中c-myb阳性细胞数量的统计结果(Student’s t检验；****P<0.0001)。图2的E部分为在72hpf时，scl整体原位杂交的结果。其中，左侧为对照组，右侧为处理组。图2的F部分为3dpf时，在对照组和处理组中scl阳性细胞数量的统计结果(Student’s t检验；****P<0.0001)。图2的G部分为在72hpf时，对照和处理组胚胎的SB染色。其中，左侧为对照组，右侧为处理组。图2的H部分为3dpf时，在对照组和处理组中SB阳性细胞数量的统计结果(Student’s t检验；ns，没有统计学差异)。
(6)泛昔洛韦处理后胚胎期HSPCs的增殖和凋亡检测
Hoechst实验参照说明书来实施。先将对照组和FCV处理组的转基因系Tg(cd41:GFP)胚胎进行分解处理，得到单细胞悬液，然后进行Hoechst 33342(Sigma-Aldrich)染色，之后用流式细胞仪(Beckman MoFlo Astrios EQ,USA)进行分析。
如图3所示，通过Hoechst 33342染色检测细胞的DNA含量，发现相比于对照组(13.6±2.3％)，FCV处理组GFPlow(标记HSPCs)细胞中G2/M期的比例(27.6±2.3％)异常增多，其结果说明FCV处理后胚胎的HSPCs的细胞周期会停滞在G2/M期。图3的control表示对照组；FCV表示泛昔洛韦处理组；hpf表示受精后的小时数。由图3可知，FCV处理后CHT区的HSPCs的增殖受阻。图3的A部分为通过Hoechst 33342染色分析cd41:eGFPlow细胞的DNA含量；Y轴表示的细胞数，X轴表示的DNA含量。细胞周期的各个时期的比例如图所示。图3的B部分为各个时期的细胞比例的统计分析(Student’s t检验；n＝3；*P<0.05)。
Pacific Blue Annexin V/SYTOX AADvanced双重染色实验使用的是VioletAnnexinV/Dead Cell Apoptosis Kit(Invitrogen,USA)。先将对照组和FCV处理组的3dpf转基因系Tg(cd41:GFP)胚胎进行分解处理，得到单细胞悬液，然后利用流式细胞仪分选出GFP阳性细胞和部分GFP阴性细胞。对分选出细胞按照说明书进行Pacific Blue AnnexinV/SYTOX AADvanced染色，最后再进行流式分析。
如图4所示，Pacific Blue Annexin V/SYTOX AADvanced染色结果显示，FCV处理组的GFPlow(标记HSPCs)细胞中annexin V+/SYTOX+双阳性细胞比例增加。这些结果说明，HSPCs的减少是由FCV诱导的细胞凋亡引起的。图4的control表示对照组；FCV表示泛昔洛韦处理组；hpf表示受精后的小时数。由图4可知，FCV处理组中HSPCs的凋亡增加。图4的A部分为在3dpf时，cd41:eGFPlow细胞的Annexin V/SYTOX双重染色分析。图片中的数值包含四个象限的细胞百分比：Q1、Q2、Q3、和Q4。Q4象限(Annexin V-/SYTOX-)，Q3象限(Annexin V+/SYTOX-)，Q2象限(Annexin V+/SYTOX+)和Q1象限(Annexin V－/SYTOX+)分别表示正常细胞、早期凋亡、晚期凋亡以及坏死细胞的百分比。图4的B部分为在3dpf时，cd41：eGFPlow细胞的早期和晚期凋亡细胞的百分比的统计结果(Student’s t检验；n＝3；*P<0.05)。
(7)利用c-mybhyper(c-myb过表达)斑马鱼骨髓增生异常综合征(MDS)疾病模型，采取整体原位杂交、苏丹黑B染色以及流式分析实验确定泛昔洛韦对治疗MDS的作用
在胚胎期，在12hpf给予FCV处理，然后在2.5dpf时撤药，分别检测3dpf c-myb、5dpf SB、rag1以及βe1和7dpf SB。
如图5所示，在胚胎期，与对照组相比，FCV药物处理组中过度生成的c-myb以及SB阳性的中性粒细胞均有所减少，FCV可能有效的缓解c-mybhyper斑马鱼疾病模型中MDS样的表型。图5的control表示对照组；FCV表示泛昔洛韦处理组；dpf表示受精后天数；hpf表示受精后的小时数；SB表示苏丹黑染色。由图5可知，给予泛昔洛韦处理可有效缓解骨髓增生异常综合征斑马鱼胚胎的髓系增多的情况。图5的A部分为给予FCV药物处理之后，c-myb在c-mybhyper中的过表达得以恢复。图为c-myb的整体原位杂交结果，左侧为对照组(control)，右侧为处理组(FCV)，上层是野生型，下层是c-mybhyper。图5的B部分为在3dpf时，分别在野生型和c-mybhyper中对照组和处理组的c-myb阳性细胞数量的统计结果(Student’s t检验；**P<0.01，****P<0.0001)。图5的C部分为在5dpf时，胚胎的SB染色，左侧为对照组，右侧为处理组，上层是野生型，下层是c-mybhyper。图5的D部分为在5dpf时，分别在野生型和c-mybhyper中对照组和处理组的SB阳性细胞数量的统计结果(Student’s t检验；****P<0.0001)。图5的E部分为在5dpf时，rag1表达的整体原位杂交结果，左侧为对照组，右侧为处理组，上层是野生型，下层是c-mybhyper。在5dpf时，在对照组(左侧)和FCV处理组(右侧)中rag1和βe1表达的整体原位杂交结果。图5的F部分为在5dpf时，βe1-globin表达的整体原位杂交结果，左侧为对照组，右侧为处理组，上层是野生型，下层是c-mybhyper。图5的G部分为在7dpf时，胚胎的SB染色，左侧为对照组，右侧为处理组，上层是野生型，下层是c-mybhyper。虚线圈圈表示的肾髓质区域。图5的H部分为肾髓质区域的SB阳性细胞的统计结果(Student’s t检验；平均数±标准差；
*P<0.05，****P<0.0001)。由图5的G、H部分可知，在7dpf时，FCV减少c-mybhyper中肾髓质区域的增多的髓系细胞，但没有减少野生型的髓系细胞。
对于成年斑马鱼采取腹腔注射给药的方式，剂量是0.16mg/fish，一天两次，连续注射两天停药一天，重复四次。在第9天取肾髓质，制备成细胞悬液，用流式细胞仪进行细胞成分分析。
如图6所示，在成年期，与对照组相比，FCV药物处理组中c-mybhyper斑马鱼的过度增殖的髓系细胞有所减少，这说明FCV可能有效的缓解成年c-mybhyper斑马鱼疾病模型中MDS样的表型。综上，FCV可以缓解胚胎期和成年c-mybhyper斑马鱼疾病模型中髓系增多的表型。图6的control表示对照组；FCV表示泛昔洛韦处理组；Precursor表示前体细胞；Lymphocytes表示淋巴细胞；Myelomonocytes表示髓系细胞。由图6可知，FCV可以有效缓解成年的骨髓增生异常综合征斑马鱼中髓系增多的症状。图6的A部分为流式分析野生型和c-mybhyper斑马鱼肾髓质的细胞成分；FSC与细胞大小成正比，SSC表示细胞粒度；每个细胞群体的相对均值由4个斑马鱼样本得到。图6的B部分为野生型和c-mybhyper斑马鱼的肾髓质血细胞比例统计(Student’s t检验，n＝4；ns，没有统计学差异，*P<0.05)。
以上实施例仅为本发明较优的实施方式，仅用于解释本发明，而非限制本发明，本领域技术人员在未脱离本发明精神实质下所作的改变、替换、修饰等均应属于本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种抗病毒药物在制备治疗骨髓增生异常综合征药物中的应用，其特征在于，所述抗病毒药物为泛昔洛韦。
2.根据权利要求1所述的抗病毒药物在制备治疗骨髓增生异常综合征药物中的应用，其特征在于，所述泛昔洛韦的给药浓度为1 mM-5mM。
3.根据权利要求2所述的抗病毒药物在制备治疗骨髓增生异常综合征药物中的应用，其特征在于，所述泛昔洛韦的给药浓度为5mM。
4.根据权利要求1所述的抗病毒药物在制备治疗骨髓增生异常综合征药物中的应用，其特征在于，所述泛昔洛韦为用于口服、静脉内、皮下、肌内、表面、腹膜内、鼻内、吸入或眼内施用的制剂。
5.根据权利要求1所述的抗病毒药物在制备治疗骨髓增生异常综合征药物中的应用，其特征在于，包括：将泛昔洛韦和辅料混合，得到所述治疗骨髓增生异常综合征药物。
6.根据权利要求5所述的抗病毒药物在制备治疗骨髓增生异常综合征药物中的应用，其特征在于，所述辅料为粘合剂、填充剂、矫味剂或湿润剂中的一种以上。
7.根据权利要求1所述的抗病毒药物在制备治疗骨髓增生异常综合征药物中的应用，其特征在于，所述治疗骨髓增生异常综合征药物为汤剂、丸剂、膏剂、散剂、颗粒剂、片剂或胶囊剂。
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