CN112154148A - 5-((5-甲基-2-((3,4,5-三甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-苯并[d]噁唑-2(3H)-酮的富马酸盐 - Google Patents
5-((5-甲基-2-((3,4,5-三甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-苯并[d]噁唑-2(3H)-酮的富马酸盐 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112154148A CN112154148A CN201980034121.9A CN201980034121A CN112154148A CN 112154148 A CN112154148 A CN 112154148A CN 201980034121 A CN201980034121 A CN 201980034121A CN 112154148 A CN112154148 A CN 112154148A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- amino
- salt
- compound
- methyl
- trimethylphenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 title claims abstract description 71
- -1 (5-methyl-2- ((3,4, 5-trimethylphenyl) amino) pyrimidin-4-yl) amino Chemical group 0.000 title claims abstract description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 130
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 31
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 29
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 8
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 claims description 2
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 abstract description 24
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 abstract description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 15
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 abstract description 8
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 abstract description 8
- 230000037361 pathway Effects 0.000 abstract description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 2
- XYVMOLOUBJBNBF-UHFFFAOYSA-N 3h-1,3-oxazol-2-one Chemical compound OC1=NC=CO1 XYVMOLOUBJBNBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzoxazolinone Chemical compound C1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 11
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 9
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- XCBQURRLOOQIGS-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-chloro-5-methylpyrimidin-4-yl)amino]-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound CC1=CN=C(Cl)N=C1NC1=CC=C(OC(=O)N2)C2=C1 XCBQURRLOOQIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 3
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 3
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BXCUMAUHMPSRPZ-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC(C)=C1C BXCUMAUHMPSRPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFXDAQCMQVTFZ-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethylaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(N)=CC(C)=C1C RYFXDAQCMQVTFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 2
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010003557 Asthma exercise induced Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 102000004500 CCR1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017319 CCR1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004497 CCR2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017312 CCR2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004274 CCR5 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017088 CCR5 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010061300 CXCR3 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000011963 CXCR3 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000052510 DNA-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700020911 DNA-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000004657 Exercise-Induced Asthma Diseases 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101000669402 Homo sapiens Toll-like receptor 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100021854 Inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 101710205525 Inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 102000018682 Interleukin Receptor Common gamma Subunit Human genes 0.000 description 1
- 108010066719 Interleukin Receptor Common gamma Subunit Proteins 0.000 description 1
- 102000002791 Interleukin-8B Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010018951 Interleukin-8B Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004163 JAK-STAT signaling pathway Effects 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 238000004497 NIR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 206010029888 Obliterative bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 241000920340 Pion Species 0.000 description 1
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 description 1
- 206010039094 Rhinitis perennial Diseases 0.000 description 1
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 description 1
- 206010044302 Tracheitis Diseases 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 102000000887 Transcription factor STAT Human genes 0.000 description 1
- 108050007918 Transcription factor STAT Proteins 0.000 description 1
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 102000015005 beta-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006818 beta-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 201000003848 bronchiolitis obliterans Diseases 0.000 description 1
- 208000023367 bronchiolitis obliterans with obstructive pulmonary disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 201000004897 cough variant asthma Diseases 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000010250 cytokine signaling pathway Effects 0.000 description 1
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009506 drug dissolution testing Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 208000024695 exercise-induced bronchoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940124750 glucocorticoid receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000001565 modulated differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 208000022719 perennial allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000017022 seasonal allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000003970 toll like receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044616 toll-like receptor 7 agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940044655 toll-like receptor 9 agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001319 vasomotor rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/13—Dicarboxylic acids
- C07C57/15—Fumaric acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
描述了一种富马酸盐，具体是5‑((5‑甲基‑2‑((3，4，5‑三甲基苯基)氨基)嘧啶‑4‑基)氨基)‑苯并[d]噁唑‑2(3H)‑酮(化合物(I)的半富马酸盐；包含这种盐的组合物；以及用于制造这种盐的方法，具体是用于制造化合物(I)半富马酸盐的方法。所述盐可用于治疗如哮喘和CORD的病症，所述治疗涉及JAK途径的调节或JAK激酶的抑制，JAK激酶具体是JAK1。
Description
本披露涉及5-((5-甲基-2-((3，4，5-三甲基苯基)-氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(以下称为“化合物(I)”)的盐，更具体地涉及化合物(I)的富马酸盐。
预期富马酸盐可用于治疗或预防由杰纳斯激酶(J Anus Kinase)(或JAK)单独或部分介导的病症，这些杰纳斯激酶是细胞质蛋白酪氨酸激酶的家族，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。每种JAK激酶对某些细胞因子的受体有选择性，尽管多种JAK激酶可以受具体细胞因子或信号传导途径的影响。研究表明JAK3与多种细胞因子受体的共同γ链(γc)相关联。具体地，JAK3选择性地结合受体，并且是针对IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21的细胞因子信号传导途径的一部分。激酶JAK1尤其与细胞因子IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-21的受体相互作用。在某些细胞因子与其受体(例如，IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21)结合后，发生受体寡聚化，导致相关JAK激酶的细胞质尾部接近并且促进JAK激酶上的酪氨酸残基的反式磷酸化。这种反式磷酸化导致JAK激酶的活化。
磷酸化的JAK激酶结合多种信号转导子和转录激活子(STAT)蛋白。这些STAT蛋白是通过酪氨酸残基的磷酸化活化的DNA结合蛋白，同时起信号分子和转录因子的作用，并且最终结合存在于细胞因子应答基因启动子中的特定DNA序列(Leonard等人，(2000)，J.Allergy Clin.Immunol.[过敏临床免疫学杂志]105：877-888)。JAK/STAT的信号传导参与许多异常免疫反应(如过敏、哮喘、自身免疫性疾病如移植(同种异体移植)排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化症、以及实体恶性肿瘤和血液学恶性肿瘤(如白血病和淋巴瘤))的调节。关于JAK/STAT途径的药物干预的综述参见Frank，(1999)，Mol.Med.[分子医学]5：432：456和Seidel等人，(2000)，Oncogene[致癌基因]19：2645-2656和Vijayakriishnan等人，Trends Pharmacol.Sci[药物科学趋势]2011，32，25-34以及Flanagan等人，J.Med.Chem.[生物化学杂志]2014，57，5023-5038。
鉴于JAK激酶的重要性，调节JAK途径的化合物可用于治疗涉及淋巴细胞、巨噬细胞或肥大细胞功能的疾病或病症(Kudlacz等人，(2004)Am.J.Transplant[美国移植杂志]4：51-57；Changelian(2003)Science[科学]302：875-878)。病症(预期靶向JAK途径或调节JAK激酶具有治疗作用)包括白血病、淋巴瘤、移植排斥(例如胰岛移植排斥、骨髓移植应用(例如移植物抗宿主病))、自身免疫性疾病(例如糖尿病)和炎症(例如哮喘、过敏反应)。
鉴于考虑了通过涉及JAK途径调节的治疗而受益的许多病症，显而易见的是，调节JAK途径的新化合物和化合物的新形式以及使用这些化合物的方法应该为大量患者提供实质性的治疗益处。
化合物(I)描述于国际专利申请WO 2010/085684中，其披露了JAK抑制化合物和700+特定化合物的种类(包括处于游离碱形式的N2-(3，4，5-三甲基)苯基-5-甲基-N4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺-参见实例I-365)。N2-(3，4，5-三甲基)-苯基-5-甲基-N4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺也可以命名为5-((5-甲基-2-((3，4，5-三甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-苯并[d]噁唑-2(3H)-酮。国际专利申请WO 2012/15972描述了大约250种另外的JAK抑制化合物，包括N2-(3，4，5-三甲基)苯基-5-甲基-N4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-2，4-嘧啶二胺的多种盐。在WO 2010/085684或WO 2012/15972中没有描述与化合物(I)的富马酸形成的盐。
我们现在已经发现，化合物(I)可以制备为富马酸盐，具体为半富马酸盐，用于治疗其中靶向JAK途径或抑制JAK激酶(具体是JAK1)具有治疗作用的病症。
5-((5-甲基-2-((3，4，5-三甲基苯基)-氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮半富马酸盐
化合物(I)半富马酸盐具有化合物(I)：富马酸为1∶2的化学计量(如上所示)。其他化合物(I)富马酸盐化学计量是可能的，例如化合物(I)：富马酸的比例为1∶1，并且应当理解的是，本披露涵盖化合物(I)：富马酸的所有这些化学计量。
我们已经发现，具体地，与化合物(I)游离碱相比，化合物(I)的半富马酸盐具有良好的特性。例如，化合物(I)半富马酸盐具有良好的溶解曲线，该溶解曲线展现出高的水溶解度和优良的固有溶解速率。
根据本披露的第一方面，提供了化合物(I)富马酸盐，具体是化合物(I)的半富马酸盐。
合适地，该化合物(I)半富马酸盐是结晶的。根据本披露的另一方面，提供了结晶化合物(I)半富马酸盐。
化合物(I)富马酸盐，具体是化合物(I)半富马酸盐，能以溶剂化连同非溶剂化形式(如例如，水合形式)存在。应当理解的是，本披露涵盖所有这些溶剂化以及非溶剂化形式的化合物(I)富马酸盐，具体是化合物(I)半富马酸盐。
我们已经发现，化合物(I)半富马酸盐的具体结晶形式(以下“形式A”)的特征在于它提供了基本上如图1中所示出的X射线粉末衍射图(XRPD)。表1中示出了形式A的最显著的峰(参见实例1)。
根据本披露的另一方面，提供了形式A，其中所述形式A具有在约11.3、16.9、27.2°2θ处具有特异峰的X射线粉末衍射图。
根据本披露的另一方面，提供了形式A，其中所述形式A具有在约11.3、14.5、16.9、22.6、27.2°2θ处具有特异峰的X射线粉末衍射图。
根据本披露的另一个方面，提供了形式A，其中所述形式A具有与图1中所示的X射线粉末衍射图基本相同的X射线粉末衍射图。
化合物(I)半富马酸盐上的差示扫描量热法(图2)显示起始温度为307℃的吸热熔融。
适合地，形式A基本上不含其他形式的化合物(I)半富马酸盐。例如，至少80％的化合物(I)半富马酸盐处于形式A的形式，具体是至少90％，更具体是至少95％，并且仍更具体是至少99％的化合物(I)半富马酸盐处于形式A的形式。在一个具体的实施例中，至少98％的化合物(I)半富马酸盐处于形式A的形式。在此提及的例如80％的化合物(I)半富马酸盐处于形式A的形式，是指按重量计化合物(I)半富马酸盐的％。
在此描述的化合物(I)半富马酸盐是结晶的。适合地，如通过X射线粉末衍射数据确定的结晶度例如大于约60％，如大于约80％，具体是大于约90％，并且更具体是大于约95％。在本披露的实施例中，如通过X射线粉末衍射数据确定的结晶度大于约98％，其中％结晶度是指按重量计结晶的总样品质量的％。
在定义化合物(I)的结晶形式的X射线粉末衍射峰的前述段落和权利要求中，使用术语“在约......处”表示峰的精确位置(即所引用的2-θ角度值)不应被解释为绝对值，因为如本领域技术人员将会理解的那样，在一个测量装置与另一个测量装置之间、从一个样品到另一个样品、或由于使用的测量条件的轻微变化，峰的精确位置可能轻微变化。在前述段落中还指出，化合物(I)半富马酸盐形式A提供了与图1所示的X射线粉末衍射图‘基本上’相同的X射线粉末衍射图，并且具有如表1所示基本上最显著的峰(2-θ角度值)。应当理解的是，在本上下文中的术语‘基本上’的使用还旨在表示X射线粉末衍射图的2-θ角度值可以从一个装置到另一个装置、从一个样品到另一个样品轻微变化、或由于使用的测量条件的轻微变化而轻微变化，因此图中所示的峰位置或引用的峰位置不再被解释为绝对值。
本领域已知，取决于测试条件(如设备、样品制备或所用的机器)，可得到具有一个或多个测量误差的X射线粉末衍射图。具体地，总体上已知X射线粉末衍射图的强度可以波动，取决于测量条件和样品制备。例如，本领域的X射线粉末衍射的普通技术人员将认识到这些峰的相对强度可以根据检测的样品的取向和使用的仪器的类型和设置变化。本领域普通技术人员也将认识到，反射位置可以受样品在衍射计中所处的确切高度和衍射计的零点校正影响。样品的表面平坦度也可能具有细微影响。因此，本领域的普通技术人员将理解，在此呈现的衍射图数据不应被解释为绝对的，并且提供与在此披露的那些基本上一致的粉末衍射图的任何结晶形式落入本披露的范围内(要了解进一步信息，参见Jenkins，R和Snyder，R.L.‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry[X射线粉末衍射的介绍]’John Wiley&Sons[约翰威利父子公司]，1996)。
通常，X射线粉末衍射图中的衍射角的测量误差可以是大约±0.1°2-θ，并且当考虑在此的X射线粉末衍射数据时，应当将这种程度的测量误差(即±0.1°)考虑在内。此外，应当理解的是，强度可能取决于实验条件和样品制备(例如优选取向)而波动。
已知熔点起始温度可以受若干参数(如杂质含量、粒径、样品制备和测量条件(例如加热速率))的影响。应当理解的是，可以通过其他类型的设备或通过使用与在此描述的条件不同的条件来给出熔点的替代读数。因此，在此引用的熔点和吸热值不应被视为绝对值，并且当解释DSC数据时应考虑这种测量误差。典型地，熔点可能变化±0.5℃或更少。
根据本披露，化合物(I)半富马酸盐的结晶形式(如形式A)还可以使用其他合适的分析技术(例如NIR光谱学或固态核磁共振光谱学)来表征和/或区别于其他物理形式。
本披露的化合物(I)富马酸盐，具体是化合物(I)半富马酸盐的化学结构可以通过常规方法例如质子核磁共振(NMR)分析来确认。
化合物(I)游离碱的合成
化合物(I)可以使用WO 2010/085684中描述的方法或如在此的实例中所说明的方法合成。
还根据反应方案1中所说明的方法制备化合物(I)游离碱，其中将中间体1填充至具有甲醇的反应器中，随后是碳酸氢钠和水，并与中间体2反应。
反应方案1
如实例中所述使中间体3和4反应。
此外，化合物(I)游离碱从某些溶剂(如DMSO)中的重结晶提供了高纯度的化合物(I)。此外，化合物(I)游离碱在DMSO中的溶解提供了如下所概述的制备化合物(I)半富马酸盐的方法，其可适用于大规模制备化合物(I)半富马酸盐。
化合物(I)富马酸盐，具体是化合物(I)半富马酸盐的合成
根据本披露的另一方面，提供了一种制备化合物(I)富马酸盐，具体是化合物(I)半富马酸盐的方法，该方法包括：
(i)将化合物(I)游离碱溶解在合适的溶剂中；
(ii)将富马酸溶解在合适的溶剂中；
(iii)将两种溶液混合；
(iv)任选地添加化合物(I)(半-)富马酸盐的晶种；
(v)任选地添加反溶剂，如甲醇或乙醇；
(vi)结晶化合物(I)(半-)富马酸盐；
(vii)任选地用溶剂如水和/或甲醇洗涤晶体；以及
(viii)分离化合物(I)(半-)富马酸盐。
关于步骤(i)和(ii)的说明
方便地，将化合物(I)游离碱溶解在合适的溶剂中，如DMSO(二甲基亚砜)。方便地，将富马酸溶解在合适的溶剂中，如DMSO。
结晶可以使用已知的方法从溶液中结晶化合物，例如通过添加晶种或通过造成含有(半-)富马酸盐的溶液过饱和来实现。过饱和可以通过例如冷却溶液，从溶液中蒸发溶剂或通过向溶液中添加合适的反溶剂来实现。
结晶化合物(I)半富马酸盐可以通过例如在此的实例中描述的方法来制备。通过说明书和/或实例的任何方法获得的产物是本披露的另一方面。
药物组合物
化合物(I)富马酸盐，具体是化合物(I)半富马酸盐，可以通过吸入作为微粉化固体颗粒施用，而无需任何另外的赋形剂、稀释剂或载体。化合物(I)富马酸盐，具体是化合物(I)半富马酸盐，也可以在合适的药物组合物中施用。
根据本披露的另一方面，提供了药物组合物，该药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体相联合的化合物(I)富马酸盐，具体是化合物(I)半富马酸盐。化合物(I)半富马酸盐可以以在此描述的任何形式(例如形式A)用于组合物中。
本披露的组合物可以是使用合适的装置，适用于通过吸入给药的形式(例如作为细碎粉末或液体气溶胶)或适用于通过吹入给药的形式(例如作为细碎粉末)。
本披露的组合物可以通过常规程序使用本领域众所周知的常规药物赋形剂获得。因此，旨在吸入的组合物可含有例如微粉化的乳糖或其它合适的赋形剂，例如以高达组合物的90w/w％的量。
如果需要，化合物(I)富马酸盐，具体是化合物(I)半富马酸盐，可在配制前碾磨或微粉化，以提供化合物(I)半富马酸盐的均匀粒径分布。例如，可以碾磨化合物(I)半富马酸盐，以提供约1μm至3μm的平均粒径。合适的碾磨和微粉化方法是众所周知的。
与一种或多种赋形剂组合以产生单一剂型的活性成分的量将必然变化，这取决于该治疗的主体和具体给药途径。例如，旨在人体吸入的配制品将总体上含有，例如从大约0.005mg至10mg的活性试剂，混配适当的和方便的量的赋形剂，这些赋形剂可以在总组合物的从约5重量％到约95重量％内变化。
为实现治疗或预防目的的化合物(I)富马酸盐，具体是化合物(I)半富马酸盐的剂量大小自然将根据病症的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及给药途径，根据熟知的医学原则而变化。
对于经吸入给药来说，将典型地使用介于例如0.1μg/kg体重至0.1mg/kg体重范围内(例如5μg/kg体重)的剂量。
化合物(I)富马酸盐，具体是化合物(I)半富马酸盐，在水性介质中与游离碱化合物(I)解离，其具有在WO 2010/085684中描述的如测试和测定中评估的生物活性(参见例如，第314页，其显示在基于细胞的测定中，实例I-365具有JAK活性IC50＜0.5μM)。
因此，预期本披露的化合物(I)富马酸盐，具体是化合物(I)半富马酸盐可用于治疗由JAK(具体是JAK1)单独或部分介导的疾病或医学病症，即，化合物(I)富马酸盐，具体是化合物(I)半富马酸盐，可用于在需要这种治疗的温血动物中产生JAK抑制作用。
重要的是，本披露的化合物(I)富马酸盐，具体是化合物(I)半富马酸盐，可作为治疗或预防由JAK激酶活性全部或部分介导的疾病的治疗方法，用于体内抑制JAK激酶(在此称为“JAK激酶介导的疾病”)。可以治疗或预防的JAK激酶介导的疾病的非限制性实例包括WO 10/085684中提及的那些，如过敏和哮喘。
除了上面列出的疾病之外，化合物(I)富马酸盐，具体是化合物(I)半富马酸盐，可用于治疗任何类型、病因或发病机理的阻塞性、限制性或炎症性气道疾病，具体是一种阻塞性、限制性或炎症性气道疾病，包括如上所提及的哮喘，具体是特应性哮喘、过敏性哮喘、非特应性哮喘、支气管哮喘、非过敏性哮喘、肺气肿性哮喘、运动诱发的哮喘、情绪诱发的哮喘、环境因素引起的外源性哮喘，与细菌、真菌、原生动物和/或病毒感染、细支气管炎、咳嗽变异性哮喘、药物诱发的哮喘等相关的感染性哮喘，不同病因的鼻炎或鼻窦炎，包括但不限于季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、血管运动性鼻炎、鼻窦炎，包括急性、慢性、筛窦、额上颌窦或蝶窦炎；慢性阻塞性肺病(COPD)，慢性阻塞性肺疾病(COLD)，慢性阻塞性气道疾病(COAD)或小气道阻塞，包括但不限于慢性支气管炎、肺气肿、支气管扩张、囊性纤维化、闭塞性细支气管炎；支气管炎，具体包括急性支气管炎、急性喉气管炎、慢性支气管炎、干性支气管炎、增生性支气管炎、感染性哮喘性支气管炎、葡萄球菌或链球菌支气管炎和肺泡性支气管炎。
因此，提供了化合物(I)富马酸盐，具体是化合物(I)半富马酸盐，用作药物。
根据另一方面，提供了化合物(I)富马酸盐，具体是化合物(I)半富马酸盐，用于在温血动物(如人类)中产生JAK抑制作用。
因此，根据这一方面，提供了化合物(I)富马酸盐，具体是化合物(I)半富马酸盐在制备用于在温血动物(如人类)中产生JAK抑制作用的药物中的用途。
根据这一方面的另一特征，提供了一种在需要这种治疗的温血动物(如人类)中产生JAK抑制作用的方法，该方法包括向所述动物给予有效量的化合物(I)富马酸盐，具体是化合物(I)半富马酸盐。
根据另一方面，提供了化合物(I)富马酸盐，具体是化合物(I)半富马酸盐，用于预防或治疗哮喘或COPD。
根据另一方面，提供了化合物(I)富马酸盐，具体是化合物(I)半富马酸盐在制备用于预防或治疗哮喘或COPD的药物中的用途。
根据这一方面的另一特征，提供了一种在需要这种治疗的温血动物(如人类)中预防或治疗哮喘或COPD的方法，该方法包括向所述动物给予有效量的化合物(I)富马酸盐，具体是化合物(I)半富马酸盐。
本披露的化合物(I)富马酸盐，具体是化合物(I)半富马酸盐可以通过同时、分开或顺序给药与其他活性成分组合使用。在本披露的一个方面，“组合”是指同时给药。在本披露的另一个方面，“组合”是指分开给药。在本披露的另一方面，“组合”是指顺序给药。在顺序的或分开的给药的情况下，在给予第二组分上的延迟不应该如此以致失去该组合的有益效果。
可以以这种组合使用的其他活性成分的实例包括下面段落中a)至k)中提及的那些。
在另一方面，提供了一种药物组合物(例如，用作用于治疗在此列出的疾病或病症之一(如COPD或哮喘)的药物)，该药物组合物包含化合物(I)富马酸盐，具体是化合物(I)半富马酸盐以及选自以下的至少一种活性成分：
a)β-肾上腺素受体激动剂；
b)毒蕈碱型受体拮抗剂；
c)毒蕈碱型受体拮抗剂和β-肾上腺素受体激动剂的结合；
d)toll样受体激动剂(如TLR7或TLR9激动剂)
e)腺苷拮抗剂；
f)糖皮质激素受体激动剂(甾体性或非甾体性)；
g)p38拮抗剂；
h)IKK2拮抗剂；
i)PDE4拮抗剂；
j)趋化因子受体功能的调节剂(如CCR1、CCR2B、CCR5、CXCR2或CXCR3受体拮抗剂)；或
k)CRTh2拮抗剂。
图的图注
图1显示了5-((5-甲基-2-((3，4，5-三甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-苯并[d]噁唑-2(3H)-酮半富马酸盐的X射线粉末衍射图(XRPD)。
图2显示了5-((5-甲基-2-((3，4，5-三甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-苯并[d]噁唑-2(3H)-酮半富马酸盐上的差示扫描量热法轨迹。图中的文字显示了吸热的起始温度。
图3显示了微粉化的5-((5-甲基-2-((3，4，5-三甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-苯并[d]噁唑-2(3H)-酮半富马酸盐(A)、游离碱(B)和HBr盐(C)的溶解曲线。
实例
本披露通过以下实例得到进一步说明，其旨在阐述本披露的若干实施例。这些实例不旨在也不应被解释为限制本披露的范围。将清楚的是，本披露可以除如在此具体所描述的之外进行实践。鉴于在此的教导，本披露的许多修改和变更是可能的，并且因此，这些修改和变更在本披露的范围内。
在实例中，除非另外说明：
(i)给出产率仅用于说明，并且不一定是可达到的最大值；
(ii)当给出时，NMR数据以δ值形式给出，针对主要的诊断质子，以百万分率(ppm)给出，使用全氘二甲基亚砜(DMSO-d6)作为溶剂，除非另有说明；使用了以下缩写：s，单峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰；
(iii)化学符号具有它们的通常含义；使用SI单位和符号；
(iv)溶剂比率以体积：体积(v/v)方式给出；
(v)X射线粉末衍射分析如实例中描述的进行。
(vi)在下面给出的实例中，所述摩尔数和产率是指100％w/w的原材料和试剂，因此考虑了所用材料的纯度。
实例1
将富马酸(80mM的84.9μL)在MeOH(6.8μmol)中的溶液添加至固体化合物(I)游离碱(5.4mg，14μmol-如下所述制备)中。使用涡旋搅拌器将该悬浮液剧烈搅拌2分钟。将该悬浮液增稠并添加另外量(200μL)的纯MeOH。使用磁棒搅拌器在环境温度下将该悬浮液搅拌另外的两小时。通过X射线粉末衍射法确认盐的形成和结晶度(参见表1)。通过NMR确定盐的化学计量。
1H NMR(600MHz，DMSO)δ2.00(s，3H)，2.02(s，6H)，2.09(s，3H)，6.63(s，1H)，7.22-7.24(m，3H)，7.31-7.32(m，2H)，7.85(s，1H)，8.34(s，1H)，8.77(s，1H)，11.60(s，1H)。
6.63处的峰是由于富马酸反离子。积分(1H)显示了1∶2的化合物(I)：富马酸，即半富马酸盐的化学计量。
对于XRPD，将样品安装在单硅结晶(SSC)晶圆黏片上，并且用θ-θPANalytical X’Pert PRO(X-射线
镍过滤的Cu辐射波长、电压45kV、灯丝发射40mA)来记录粉末X-射线衍射。使用自动可变发散和抗散射狭缝并且使这些样品在测量期间旋转。使用PIXCEL探测器(有效长度3.35°2θ)，使用0.013°步长和233秒步长测量时间从2°-50°2θ扫描样品。
表1：XRPD峰位置(°2θ)和强度
以下定义用于相对强度(％)：81％-100％，vs(非常强)；41％-80％，str(强)；21％-40％，med(中等)；10％-20％，w(弱)；1％-9％，vw(非常弱)。
化合物(I)游离碱
化合物(I)游离碱可如WO 2010/085684中所述或如以下实例3中所述获得。如下所述，化合物(I)游离碱可在使用前重结晶。
游离碱的重结晶
将DMSO(30mL，7.1mL/g)添加至5-((5-甲基-2-((3，4，5-三甲基苯基)-氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(4.2g，11.19mmol)并将混合物加热至90℃。过滤出不溶性材料，并且移除加热，伴随搅拌使混合物逐渐达到环境温度。将混合物在环境温度下搅拌过夜，并过滤出固体材料。在环境温度下、在真空下干燥后，将滤饼用MeOH充分洗涤，以产生大约2.7g(64％)的固体。
可替代地，在90℃下使用大约24ml的DMSO溶解5-((5-甲基-2-((3，4，5-三甲基苯基)-氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(2.7g)。缓慢添加MeOH(大约5ml)并将混合物缓慢升至环境温度。将混合物在环境温度下搅拌过夜，过滤，并将滤饼用MeOH充分洗涤，以产生2.27g(84％)的固体化合物(I)游离碱。
实例2
将化合物(I)(50mg，0.13mmol-如在此所述制备)在60℃在搅拌下溶解于DMSO(1mL)中。将富马酸(8mg，0.7mmol)在60℃下溶解在EtOH(1mL)中，并将所得溶液在60℃下滴加到化合物(I)DMSO溶液中。未出现沉淀。关闭加热并在大约55℃下从溶液开始沉淀。将该悬浮液在搅拌下过夜冷却至环境温度。通过过滤分离该固体，并通过X射线粉末衍射法鉴定固体形式。
在TA DSC Q2000仪器上通过调节的差示扫描量热法(DSC)分析化合物(I)半富马酸盐的热事件。在20℃至380℃的温度范围内，以5℃/分钟的恒定加热速率测量具有针孔的标准铝密封杯中所含有的2.7mg材料，在45秒的调节间隔具有0.6℃的叠加调节。(以50mL/分钟的流速)使用采用氮气的净化气体。
化合物(I)半富马酸盐上的差示扫描量热法(图2)显示起始熔融温度为307℃的吸热熔融。
实例3
在加热至70℃-75℃后，将化合物(I)游离碱(大约1.25kg-如下所述制备)溶解于DMSO(大约15.7L)中。将富马酸(大约190g)在单独的容器中溶解于DMSO(600mL)中，并且然后填充至化合物(I)游离碱的溶液中。在富马酸溶液通过输送管线后应用管线洗涤，以确保将富马酸完全添加至化合物(I)的溶液中。在大约70-75℃的批次温度下填充化合物(I)半富马酸盐(例如，如实例2中制备)的晶种以引发盐的结晶。通过在延长的时间段内添加大约25L的乙醇来进行另外的结晶。随后，将该批次的内容物以受控方式冷却至5℃。最终，将该批次的内容物过滤，用乙醇洗涤并干燥(例如，在55-60℃下，在真空下)。
化合物(I)游离碱
如下所述获得5-((5-甲基-2-((3，4，5-三甲基苯基)-氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(化合物(I))游离碱。
实例3-A
将2-氯-5-甲基-N4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-4-嘧啶胺(94.3g，0.34mol)和3，4，5-三甲基苯胺盐酸盐(69.2g，0.40mol)悬浮在异丙醇(700ml)和2，2，2-三氟乙酸(TFA)(75.5mL，0.98mol)中。在密封的高压釜中将溶液在约107℃下(外部夹套)加热过夜。在大约36小时后，填充一些另外的TFA(3.8ml)，并在约1.4巴的压力下在至少66小时内将反应进一步保持在125℃下(外部夹套)。将所得反应混合物排入另一反应器中。将在甲醇(265ml)和甲醇(510ml)中的7N氨填充至反应混合物中，然后将其保持至少2小时。然后过滤反应器的内容物，用甲醇(1L)洗涤浆液并在烘箱中干燥(湿重290.1g)，粗固体分析表明纯度为73.4％。为了提高纯度，将所得固体用研杵和研钵研磨，在声波浴中填充甲醇(2L)并保持至少1小时。过滤容器内容物，并且然后在50℃在真空下干燥，以给出5-((5-甲基-2-((3，4，5-三甲基苯基)-氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(观察到其纯度增加至80.4％)。
将另一种制备的5-((5-甲基-2-((3，4，5-三甲基苯基)-氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮、2-氯-5-甲基-N4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-4-嘧啶胺(94.3g，0.34mol)和3，4，5-三甲基苯胺盐酸盐(69.4g，0.40mol)悬浮在异丙醇(760ml)和2，2，2-三氟乙酸(TFA)(76mL，0.98mol)中。在密封的高压釜中将溶液加热至125℃(外部夹套)过夜至少72小时。将所得反应混合物排入另一反应器中。将在甲醇(265ml)和甲醇(510ml)中的7N氨填充至反应混合物中，将其保持至少2小时，随后在声波浴中保持1小时。然后过滤反应器的内容物，用甲醇(3L)洗涤，并在50℃下烘箱干燥。
将5-((5-甲基-2-((3，4，5-三甲基苯基)-氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(362g，0.96mol)和甲醇(6.5L)填充至10L烧瓶中。在氮气下将苯磺酸(184.9g，1.17mol)填充至悬浮液中。形成溶液并保持至少16小时。将形成的所得悬浮液过滤，用甲醇(1.0L)和乙酸乙酯(1.0L)洗涤，并且最后在50℃下干燥至恒重，以给出5-((5-甲基-2-((3，4，5-三甲基苯基)-氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮苯磺酸盐。
最终，将5-((5-甲基-2-((3，4，5-三甲基苯基)-氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮苯磺酸盐(396.2g)、乙酸乙酯(11.0L)和2M氢氧化钠(2.0L)填充至20L烧瓶中。最初形成溶液，这之后沉淀出固体。将容器内容物保持至少1小时，过滤，用甲醇(约3L)洗涤并在50℃下在真空下干燥至恒重，以给出5-((5-甲基-2-((3，4，5-三甲基苯基)-氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(化合物(I))游离碱。
实例3-B
将2-氯-5-甲基-N4-(2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-5-基)-4-嘧啶胺(1.0当量)、3，4，5-三甲基苯胺(1.2当量)和二甲基亚砜(DMSO)(10相对体积)的悬浮液加热至约85-100℃持续约16-24小时。在反应完成后(如通过HPLC分析监测的；IPT：＜6％的嘧啶胺起始材料)，将混合物冷却至约35℃。填充甲醇(30相对体积)，将容器内容物冷却至5至7℃并保持约45-60分钟。将所得固体过滤出并且用甲醇洗涤。将潮湿的固体与三乙胺(TEA)(2.0当量)和二甲基亚砜(DMSO)(5相对体积)一起回填至反应器中。将容器内容物加热至约75-80℃，并且然后冷却至约45℃。将甲醇(20相对体积)填充至容器中，并将容器内容物保持至少2-3小时。过滤出沉淀的固体，用水洗涤，并且然后用甲醇洗涤。将固体在烘箱中在约55-60℃下真空干燥，以给出5-((5-甲基-2-((3，4，5-三甲基苯基)-氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(化合物(I))游离碱。
实例4：溶解测量
使用μ-DISS Profiler(pION，MA)研究不同形式的化合物(I)的溶解曲线，微型溶解测试装置利用连接到光电二极管阵列检测器的光纤浸入探针原位扫描200和700nm之间的吸光度。通常，将0.5mg的微粉化材料添加至搅拌的溶解介质(20mL，0.1M乙酸盐缓冲液，pH 4.5，200rpm，在37℃下)中。通过测量在280nm波长处的UV吸光度产生溶解曲线。对感兴趣的材料一式三份进行评估。
如所述制备化合物(I)游离碱和化合物(I)半富马酸盐。
化合物(I)HBr盐如下制备：
将在MeOH溶液(80mM的179.8μL，14.4μmol)中的HBr添加至化合物(I)(5.1mg，13.6μmol)。使用涡旋搅拌器将该悬浮液剧烈搅拌2分钟。将该悬浮液增稠并添加另外量的纯MeOH(200μL)。使用磁棒搅拌器在环境温度下将该悬浮液搅拌另外的两小时。通过X射线粉末衍射法确认盐的形成和结晶度。
如下使用2”螺旋喷射碾机或1”MCOne流体喷射碾机，随后通过后续粒径分布(PSD)测量，通过微粉化降低材料的粒径。
通过文丘里进料***，通过振动进料器将测试物质进料到喷射碾机室中。微粉化是通过压缩气体(氮气)强制通过喷射碾机室中的倾斜喷嘴引起的颗粒碰撞实现的。不同大小的颗粒产生不同的速度和动量，并且随着粒径减小，颗粒朝向喷射碾机的中心螺旋并通过排气口排出到收集箱中。除了待微粉化的化合物的固有特性之外，控制粒径的工艺参数是进料速率、研磨压力和文丘里压力，并将这些参数总结在下表2中。
表2：微粉化参数
使用配备有Scirocco 2000干电池的Malvem Mastersizer 2000激光衍射仪测量PSD。
振动进料速度：70％
分散压力：2.75巴
测量时间：3,105秒
测量捕捉：3105
背景时间：10秒
背景捕捉：10000
对于微粉化的游离碱、微粉化的HBr盐和微粉化的半富马酸盐，图3中描绘了代表性的溶解曲线。
关于初始溶解速率以及在该实验条件下测量的溶解度，半富马酸盐的溶解曲线与微粉化游离碱显著不同。与游离碱相比，半富马酸盐显示出增强的溶解速率以及增强的溶解度(例如在50分钟时，增加约6倍)。此外，在整个实验期间观察到这种增强。作为比较，HBr盐显示出非常不同的溶解曲线，与在1小时处的微粉化游离碱相比没有显示出溶解度的任何增加。与游离碱相比，图3中描绘的两种盐显示出改变的溶解曲线。还研究了其他盐，然而只有半富马酸盐产生了合适的溶解曲线。这一曲线表示与游离碱相比，良好(增加的)溶解度和盐解离的适当动力学之间的适当平衡。因此，材料仅在合适的时间内保留在肺部(有助于安全性)并递送适当浓度的活性游离碱材料，从而有助于提高疗效。
Claims (12)
1.5-((5-甲基-2-((3，4，5-三甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(化合物(I))的一种富马酸盐
2.根据权利要求1所述的盐，所述盐是5-((5-甲基-2-((3，4，5-三甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-苯并[d]噁唑-2(3H)-酮的半富马酸盐。
3.根据权利要求2所述的盐，所述盐是处于结晶形式的5-((5-甲基-2-((3，4，5-三甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-苯并[d]噁唑-2(3H)-酮的半富马酸盐。
4.根据权利要求3所述的盐，所述盐的特征在于在11.3、16.9和27.2°2θ(±0.1°)处具有特异峰的X射线粉末衍射图。
5.根据权利要求3或4所述的盐，所述盐的特征在于在约11.3、14.5、16.9、22.6和27.2°2θ(±0.1°)处具有特异峰的X射线粉末衍射图。
6.根据权利要求3至5中任一项所述的盐，所述盐的特征在于
具有起始温度为307℃±0.5℃的吸热熔融的差示扫描量热法轨迹。
7.一种用于制备根据权利要求2至6中任一项所述的5-((5-甲基-2-((3，4，5-三甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-苯并[d]噁唑-2(3H)-酮的半富马酸盐的方法，该方法包括：
(i)将5-((5-甲基-2-((3，4，5-三甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-苯并[d]噁唑-2(3H)-酮游离碱溶解在合适的溶剂如DMSO中；
(ii)将富马酸溶解在合适的溶剂如DMSO中；
(iii)将两种溶液混合；
(iv)任选地添加5-((5-甲基-2-((3，4，5-三甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-苯并[d]噁唑-2(3H)-酮的半富马酸盐的晶种；
(v)将5-((5-甲基-2-((3，4，5-三甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-苯并[d]噁唑-2(3H)-酮的半富马酸盐结晶；以及
(vi)将5-((5-甲基-2-((3，4，5-三甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-苯并[d]噁唑-2(3H)-酮的半富马酸盐分离。
8.一种药物组合物，所述药物组合物包含与药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体相联合的根据权利要求1至6中任一项所述的5-((5-甲基-2-((3，4，5-三甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-苯并[d]噁唑-2(3H)-酮的富马酸盐。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的5-((5-甲基-2-((3，4，5-三甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-苯并[d]噁唑-2(3H)-酮的富马酸盐，用于作为药物使用。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的5-((5-甲基-2-((3，4，5-三甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-苯并[d]噁唑-2(3H)-酮的富马酸盐在制备用于治疗哮喘或COPD的药物中的用途。
11.根据权利要求1至6中任一项所述的5-((5-甲基-2-((3，4，5-三甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-苯并[d]噁唑-2(3H)-酮的富马酸盐，用于在哮喘或COPD的治疗中使用。
12.一种在需要这种治疗的温血动物如人类中治疗哮喘或COPD的方法，所述方法包括向所述动物给予有效量的根据权利要求1至6中任一项所述的5-((5-甲基-2-((3，4，5-三甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-苯并[d]噁唑-2(3H)-酮的富马酸盐。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201862675820P | 2018-05-24 | 2018-05-24 | |
| US62/675820 | 2018-05-24 | ||
| PCT/EP2019/062935 WO2019224141A1 (en) | 2018-05-24 | 2019-05-20 | Fumarate salt of 5-((5-methyl-2-((3,4,5-trimethylphenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-benzo[d]oxazol-2(3h)-one |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112154148A true CN112154148A (zh) | 2020-12-29 |
Family
ID=66770420
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201980034121.9A Pending CN112154148A (zh) | 2018-05-24 | 2019-05-20 | 5-((5-甲基-2-((3,4,5-三甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-苯并[d]噁唑-2(3H)-酮的富马酸盐 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20210198248A1 (zh) |
| EP (1) | EP3802523A1 (zh) |
| JP (1) | JP2021524458A (zh) |
| KR (1) | KR20210012006A (zh) |
| CN (1) | CN112154148A (zh) |
| AR (1) | AR115426A1 (zh) |
| AU (1) | AU2019272703B8 (zh) |
| BR (1) | BR112020021620A2 (zh) |
| CA (1) | CA3104745A1 (zh) |
| EA (1) | EA202092759A1 (zh) |
| IL (1) | IL278866A (zh) |
| MA (1) | MA52743A (zh) |
| MX (1) | MX2020011451A (zh) |
| SG (1) | SG11202011396PA (zh) |
| TW (1) | TW202016104A (zh) |
| WO (1) | WO2019224141A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA202007930B (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100190770A1 (en) * | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
| WO2012015972A1 (en) * | 2010-07-28 | 2012-02-02 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
| WO2014116973A1 (en) * | 2013-01-25 | 2014-07-31 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory bowel diseases |
| WO2017007658A1 (en) * | 2015-07-07 | 2017-01-12 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | A combination for immune mediated cancer treatment |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20130310340A1 (en) * | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating muscular degradation |
-
2019
- 2019-05-20 KR KR1020207036994A patent/KR20210012006A/ko unknown
- 2019-05-20 CA CA3104745A patent/CA3104745A1/en active Pending
- 2019-05-20 BR BR112020021620-8A patent/BR112020021620A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2019-05-20 WO PCT/EP2019/062935 patent/WO2019224141A1/en unknown
- 2019-05-20 AU AU2019272703A patent/AU2019272703B8/en not_active Ceased
- 2019-05-20 CN CN201980034121.9A patent/CN112154148A/zh active Pending
- 2019-05-20 MX MX2020011451A patent/MX2020011451A/es unknown
- 2019-05-20 JP JP2020564718A patent/JP2021524458A/ja active Pending
- 2019-05-20 EP EP19728582.8A patent/EP3802523A1/en not_active Withdrawn
- 2019-05-20 EA EA202092759A patent/EA202092759A1/ru unknown
- 2019-05-20 US US17/057,983 patent/US20210198248A1/en active Pending
- 2019-05-20 SG SG11202011396PA patent/SG11202011396PA/en unknown
- 2019-05-20 MA MA052743A patent/MA52743A/fr unknown
- 2019-05-22 TW TW108117593A patent/TW202016104A/zh unknown
- 2019-05-24 AR ARP190101416A patent/AR115426A1/es unknown
-
2020
- 2020-11-19 IL IL278866A patent/IL278866A/en unknown
- 2020-12-18 ZA ZA2020/07930A patent/ZA202007930B/en unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100190770A1 (en) * | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
| WO2012015972A1 (en) * | 2010-07-28 | 2012-02-02 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
| WO2014116973A1 (en) * | 2013-01-25 | 2014-07-31 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory bowel diseases |
| WO2017007658A1 (en) * | 2015-07-07 | 2017-01-12 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | A combination for immune mediated cancer treatment |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| BERGE.S.M.等: "Pharmaceutical Salts", 《JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SALTS》, vol. 66, no. 1, pages 1 - 19, XP002675560, DOI: 10.1002/jps.2600660104 * |
| JUSTIN L. QUON等: "Continuous Crystallization of Aliskiren Hemifumarate", 《CRYST. GROWTH DES.》, vol. 12, pages 3036 - 3044 * |
| NORIKO OGAWA等: "Quetiapine Free Base Complexed with Cyclodextrins to Improve Solubility for Parenteral Use", 《CHEM. PHARM. BULL.》, vol. 61, no. 8, pages 809 - 815 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2021524458A (ja) | 2021-09-13 |
| AU2019272703B8 (en) | 2022-05-26 |
| AU2019272703B2 (en) | 2022-05-12 |
| EP3802523A1 (en) | 2021-04-14 |
| SG11202011396PA (en) | 2020-12-30 |
| EA202092759A1 (ru) | 2021-04-09 |
| WO2019224141A1 (en) | 2019-11-28 |
| TW202016104A (zh) | 2020-05-01 |
| AU2019272703A1 (en) | 2021-01-14 |
| BR112020021620A2 (pt) | 2021-01-26 |
| ZA202007930B (en) | 2022-01-26 |
| MA52743A (fr) | 2021-05-05 |
| AR115426A1 (es) | 2021-01-20 |
| MX2020011451A (es) | 2020-12-07 |
| IL278866A (en) | 2021-01-31 |
| CA3104745A1 (en) | 2019-11-28 |
| US20210198248A1 (en) | 2021-07-01 |
| KR20210012006A (ko) | 2021-02-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11760756B2 (en) | Crystalline form of a PD-1/PD-L1 inhibitor | |
| JP6728208B2 (ja) | ベンザゼピンジカルボキサミド化合物 | |
| JP7089141B2 (ja) | 新規なｊａｋ１選択的阻害剤およびその使用 | |
| CA3099037A1 (en) | Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same | |
| TWI558704B (zh) | 4-(8-甲氧基-1-(1-甲氧基丙-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)-3,5-二甲基異噁唑及其用途 | |
| TW202115059A (zh) | Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之鹽 | |
| CN111253394A (zh) | 选择性cdk4/6抑制剂的固态形式 | |
| TW200902529A (en) | Novel compounds | |
| SK12472002A3 (sk) | 5-Alkylpyrido[2,3-d]pyrimidínové inhibítory tyrosínových kináz | |
| MX2007005273A (es) | Formas polimorficas de 6-[2-(metilcarbamoil)fenilsulfanil]-3- e-[2-(piridin-2-il)etenil]indazol. | |
| TW200800215A (en) | Novel compounds | |
| SK282003A3 (en) | Pyrimidine derivatives, method for their preparation and pharmaceutical composition comprising the same | |
| EA009413B1 (ru) | Полиморфные формы габоксадола, агониста gaba | |
| CN112119074A (zh) | Egfr抑制剂 | |
| JP2019206525A (ja) | （３ｒ，４ｓ）−ｌ−（（４−アミノ−５ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）−４−（メチルチオメチル）ピロリジン−３−オール（ｍｔｄｉａ）の塩及び多形形態 | |
| CN111511727A (zh) | 表皮生长因子受体抑制剂 | |
| WO2019034153A1 (zh) | 一种化合物，其药物组合物及其用途及应用 | |
| CN112154148A (zh) | 5-((5-甲基-2-((3,4,5-三甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-苯并[d]噁唑-2(3H)-酮的富马酸盐 | |
| US20240059669A1 (en) | Cocrystal of a cdk inhibitor | |
| US20120022099A1 (en) | Novel polymorphic forms of an azabicyclo-trifluoromethyl benzamide derivative | |
| AU2010240717A1 (en) | Process for the preparation of 4-(3-chloro-2-fluoro-anilino)-7-methoxy-6-[1- (N-methylcarbamoylmethyl)-piperidin-4-yl]quinazoline | |
| WO2023093859A1 (zh) | Axl激酶抑制剂的盐、其制备方法和用途 | |
| RU2786524C2 (ru) | Ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста | |
| CN116354951A (zh) | 氨基嘧啶类化合物的晶型及其用途 | |
| TWI327146B (en) | Pyrimidine derivatives for inhibition of cell proliferation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |