CN112143499A - 一种诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂、制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂，其是负载羰基铁的介孔聚多巴胺包覆的稀土发光纳米复合材料，以油溶性稀土上转换发光纳米粒子UCNPs作为核，聚多巴胺PDA在该发光纳米粒子表面聚合、并包覆该UCNPs粒子形成壳层，并且该壳层内负载有羰基铁Fe(CO)5；其发光纳米粒子具有上转换发光UCL成像特性，聚多巴胺具有光声PA成像与协同释放CO的特性，聚多巴胺具有PTT效应特性。本发明还公开了其制备方法及应用。该诊疗剂在NIR激光的激发下，UCNPs的上转换发射通过荧光共振能量传递给羰基铁，释放出一氧化碳CO抑制肿瘤的生长，同时发光纳米粒子进行上转换发光成像、聚多巴胺进行光声成像，与CO的气体疗法、聚多巴胺的PTT效应相互协同，作为诊疗剂，实现诊疗一体化。
Description
技术领域
本发明涉及纳米生物材料技术领域，具体涉及一种诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂的制备方法及其应用。
背景技术
癌症是如今被认为最致命的疾病之一，一直被视作对人类生命的主要威胁。临床上最成熟的方法一般为手术治疗和化疗还有放疗，但这些方法都有其局限性，如手术治疗并不能够去除人体内所有的癌细胞，化疗和放疗都对人体有极强的副作用。
光热疗法(PTT)是近几年来新型的一种对癌症的治疗手段，其原理是使用光吸收剂来吸收光的能量然后转换成热量，从而导致癌症细胞的消融以及最后的细胞死亡。理想的光热材料应该展现良好的近红外光区的吸收能力，因为在近红外光区内，组织的吸收小，从而对生物组织的损伤小，同时良好的吸收能力能够带来高的光热转换效率，这能大大提高光热治疗的效果。但是具有好的光热效果的材料通常不具有好的生物相容性，这限制了此类光热材料在生物上的应用。
同样，气体疗法(GT)，作为一种利用气体来治疗疾病的方法，也得到了人们的广泛关注。气疗的优点在于，不同于化疗，用作气疗的分子不会产生耐药性，并且作为一种内源性分子信号分子，被使用的气体在生物学过程中起着重要的作用。所以，如何将气体输送至需要治疗的部位就是一个急需解决的问题。
对于癌症的检测来说，荧光成像由于其灵敏度高，且对生物组织无损伤等优点在众多成像手段中脱颖而出。稀土掺杂的上转换发光纳米材料(UCNPs)作为一种代表性的荧光材料引起了人们的广泛关注，这是因为它通常采用低能光激发(通常是980nm或者808nm的近红外光)，发射出紫外-可见光区的高能光，这种特性可以消除生物组织的背景荧光干扰，非常适合用于生物领域的细胞成像和小动物活体成像。
所以发展一种具有集诊断、治疗一体化的多模纳米诊疗剂是非常必要的，但是目前对于集气疗、光热治疗以及荧光成像一体化的诊疗剂并不能满足现阶段医学上的需求。
但是，随着对材料功能要求的增加，这种复合材料的研发难度也大幅增加。由于材料各组分之间特性的互斥、结构设计复杂、制备方法繁琐等多种限制，目前集诊断、治疗一体化的多模纳米诊疗剂尚未被研发出来。
发明内容
本发明的目的在于，是针对现有技术中的上述不足，提供一种诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂，用于实现诊断和治疗一体化，即荧光成像、气体治疗和光热理疗的一体化。
本发明的目的还在于，还提供该诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂的制备方法及其应用。
本发明通过研发克服现有技术的局限，而提供一种诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂，其采用独特的材料结构、组分和制备工艺，以实现将起作为诊疗剂(荧光成像)用于癌症等疾病的诊断，并与多模式的治疗结合在一起，使其可应用于诊断、治疗一体化技术，特别是对于癌症的协同气体治疗和光热理疗的诊疗效果非常显著。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂，其特征在于，其是负载羰基铁的介孔聚多巴胺包覆的稀土发光纳米复合材料，以油溶性稀土上转换发光纳米粒子UCNPs作为核，聚多巴胺PDA在该发光纳米粒子表面聚合、并包覆该UCNPs粒子形成壳层，并且该壳层内负载有羰基铁Fe(CO)5；该复合材料中的发光纳米粒子具有的上转换发光UCL成像特性，聚多巴胺具有的光声PA成像与协同释放CO的特性，聚多巴胺具有PTT效应特性；该复合材料在近红外光NIR激光的激发下，UCNPs的上转换发射通过荧光共振能量转移FRET传递给羰基铁，释放出一氧化碳CO抑制肿瘤的生长，同时发光纳米粒子进行上转换发光UCL成像、聚多巴胺进行光声PA成像，与CO的气体疗法GT、聚多巴胺的PTT效应相互协同，作为诊疗剂，实现诊疗一体化。
所述油溶性稀土上转换发光纳米粒子包括：NaYF4:Yb,Tm、NaYF4:Yb,Tm,Er、NaYF4:Yb,Tm@NaGdF4、NaYF4:Yb,Tm@NaYF4、NaYF4:Yb,Tm@NaYF4:Nd,Yb、NaYF4:Yb,Tm,Er@NaYF4:Nd,Yb、NaYF4:Yb,Tm,Er@NaGdF4、NaYF4:Yb,Tm,Er@NaYF4中的一种或多种。
所述的近红外光NIR激光的波长为808±5纳米或者980±5纳米。
前述诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将油溶性稀土上转换发光纳米粒子UCNPs作为核，用反微乳液法使多巴胺DA在发光纳米粒子表面聚合，形成的聚多巴胺PDA包覆的发光纳米复合材料；通过去除模板剂，得到介孔聚多巴胺mPDA包覆的稀土发光纳米复合材料，然后利用mPDA层丰富的儿茶酚结构与铁离子的螯合作用，进行负载羰基铁Fe(CO)5，得到负载羰基铁的介孔聚多巴胺包覆的稀土发光纳米复合材料。
所述诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)预备设定量十六烷基三甲基氯化铵CTAC澄清溶液，将定量油溶性稀土上转换发光纳米粒子的环己烷分散液逐滴加入CTAC溶液中，剧烈搅拌，得到改性后的UCNPs分散液；预备多巴胺水溶液，取多巴胺水溶液逐滴加入到改性后的UCNPs分散液中，然后加入氨水，剧烈搅拌，后将产物经离心、洗涤和分散后，即得到第一分散液；
(2)预备羰基铁的乙醇溶液，取羰基铁的乙醇溶液加入到第一分散液中，搅拌，得到的产物经离心、洗涤和分散后，即得到第二分散液；预备聚乙二醇的乙醇溶液，将聚乙二醇的乙醇溶液与第二分散液混合，搅拌，产物经离心、洗涤和分散后，得到最终诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂。
所述诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)、(2)具体包括以下：
(1)制备CTAC溶液：称取0.1～0.2g的CTAC溶于20～40mL去离子水中，再将制得的定量油溶性稀土上转换发光纳米粒子的环己烷分散液逐滴加入溶解好的CTAC溶液中，在室温下剧烈搅拌8～12h，得到改性后的UCNPs分散液；称取20～80mg多巴胺溶于去离子水中，再逐滴加入到高速搅拌的改性UCNPs分散液中，剧烈搅拌1～3h，后加入100～150μL氨水，观察到溶液迅速变成棕黑色，后继续剧烈搅拌18～28h，得到的产物用乙醇和去离子水洗涤，最后分散在乙醇中，即得到第一分散液；
(2)取3～5mL羰基铁溶液溶于20～50mL乙醇中，避光搅拌均匀，与第一分散液混合，在室温下避光搅拌12～18h，得到的产物用乙醇和水洗涤，最后避光分散在乙醇中，即得到第二分散液；取0.1～0.3g的聚乙二醇(PEG)分散于10～20mL乙醇中，搅拌均匀，后与第二分散液混合搅拌过夜，得到的产物用去离子水洗涤，最后分散在去离子水中，即得到诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂。
所述的诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂的应用，其特征在于，将其作为诊疗剂，用于一氧化碳气体治疗与光热治疗以及UCL和PA的多模诊断。
所述的诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂的应用，其特征在于，将其用于一氧化碳气体疗法时，该诊疗剂在近红外光NIR激光照射下，UCNPs的上转换发光由FRET传递给羰基铁，在聚多巴胺的协同下释放CO、抑制肿瘤的生长。
所述的诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂的应用，其特征在于，将其作为诊疗剂用于光热治疗，该诊疗剂在近红外光NIR激光的照射下，mPDA吸收激光的能量并将其转换成热能，通过光热效应使周围环境温度升高，实现光热治疗PTT效果。
所述的诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂的应用，其特征在于，将其作为原材料，进一步制备诊疗剂中的光声成像造影剂。
本发明的优点在于：
(1)本发明提供的诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂，以实现将荧光成像用于癌症的诊断，并与气疗、光热治疗等治疗手段结合在一起，从而达到发展诊疗一体化的纳米诊疗剂的作用。本发明采用的修饰材料为介孔聚多巴胺，结构独特且化学性质稳定，生物相容性好，同时具有良好的光热效果，能够用作光热治疗剂。同时负载的羰基铁能够吸收稀土上转换纳米粒子发出的蓝光与紫外光，在聚多巴胺的协同下进行CO的释放。
现有技术中，作为负载药物的包覆层并不能提供其他功能化的作用，并且其生物相容性等也难以满足生物应用的要求。本发明通过结构及工艺的改进，使采用的介孔聚多巴胺层不仅有着优异的生物相容性、水溶性，且能够提供负载药物之外的光热治疗的功能。同时负载上去的羰基铁能够吸收上转换纳米粒子的紫外和蓝光区的发射，在聚多巴胺的协同下进行CO的释放，这种内源性的气体分子能够起到治疗的效果，同时与介孔聚多巴胺层一起达到协同治疗的效果。
(2)本发明提供的制备方法，工艺简洁、制备方便且成本低，其采用反微乳液法法，用多巴胺将油溶性上转换发光纳米粒子改性为水溶性，后去除模板剂，得到介孔聚多巴胺包裹的上转换发光纳米粒子；在室温下，通过聚多巴胺上的儿茶酚结构与铁的强螯合作用，在其孔道内和表面负载上羰基铁，即得到同时具有气疗和光热理疗协同作用的诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂。该制备方法同时考虑了材料的组分特性、结构及功效的协同，最终合成了集气疗、光热治疗以及荧光成像一体化的优秀纳米诊疗剂，也有利于促进医疗技术的发展和医疗成本的降低。
(3)本发明提供的制备方法，在室温下通过反微乳液法，在油溶性的上转换纳米粒子表面包覆上一层聚多巴胺，然后通过去除模板剂得到介孔聚多巴胺包覆的上转换纳米粒子，然后通过聚多巴胺表面丰富的儿茶酚结构与铁离子的强的螯合作用负载上羰基铁，再用聚乙二醇改性，得到最终的诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂。本发明提供的诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂的制备方法，工艺步骤少、制备过程高效、稳定、可重复性高，易于产业化，且制得的产品特性兼容、尺寸均一、性能稳定、一致性好。
(4)本发明提供的诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂，通过独特的核壳结构及UCNPs与羰基铁的相互作用，使其能够应用于荧光成像和光热治疗、气疗，实现诊疗一体化。本发明复合材料在980或808纳米激光照射下，UCNPs的上转换发射被羰基铁吸收，从而释放CO达到气体治疗的效果，同时介孔聚多巴胺层能够吸收激光的能量产生光热，从而达到光热治疗的效果。
(5)本发明提供的诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂的应用，因其具有荧光成像、气体治疗和光热理疗的多功能应用，可以用来实现靶向诊断和多模式治疗一体化。
(6)本发明提供的诊疗剂及其制备方法，其修饰材料采用了介孔聚多巴胺，在其他组分及制备工艺的配合下，使其不仅具有良好的生物相容性，并且具有较高的光热转换效率，成为了高效的光热转换剂。
(7)本发明提供的诊疗剂及其制备方法，制得的纳米复合材料尺寸均一、稳定性好、生物相容性好，具有光热治疗、气体治疗的作用，可应用于上转换荧光成像和治疗等领域，满足临床诊疗一体化的需求。
为更清楚地阐述本发明的结构特征和效果，下面结合附图与具体实施例来对其进行详细说明。
附图说明
图1是本发明实施例1稀土发光纳米诊疗剂的荧光光谱图；
图2是本发明实施例1稀土发光纳米诊疗剂的TEM照片；
图3是本发明实施例1稀土发光纳米诊疗剂在980纳米激光照射下与肌红蛋白混合的紫外吸收光谱图；
图4是本发明实施例1稀土发光纳米诊疗剂在不同浓度下用808纳米激光照射的光热成像图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
参见附图，本发明实施例提供的诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂，其是负载羰基铁的介孔聚多巴胺包覆的稀土发光纳米复合材料，以油溶性稀土上转换发光纳米粒子UCNPs作为核，聚多巴胺PDA在该发光纳米粒子表面聚合、并包覆该UCNPs粒子形成壳层，并且该壳层内负载有羰基铁Fe(CO)5；该壳层介孔聚多巴胺的孔道和表面上负载有羰基铁；该复合材料中的发光纳米粒子具有的上转换发光UCL成像特性，聚多巴胺具有的光声PA成像与协同释放CO的特性，聚多巴胺具有PTT效应特性；该复合材料在近红外光NIR激光的激发下，UCNPs的上转换发射通过荧光共振能量转移FRET传递给羰基铁，在聚多巴胺的协同下释放出一氧化碳CO、抑制肿瘤的生长，同时发光纳米粒子进行上转换发光UCL成像、聚多巴胺进行光声PA成像，与CO的气体疗法GT、聚多巴胺的PTT效应相互协同，作为诊疗剂，实现诊疗一体化。
其中，所述油溶性稀土上转换发光纳米粒子包括：NaYF4:Yb,Tm、NaYF4:Yb,Tm,Er、NaYF4:Yb,Tm@NaGdF4、NaYF4:Yb,Tm@NaYF4、NaYF4:Yb,Tm@NaYF4:Nd,Yb、NaYF4:Yb,Tm,Er@NaYF4:Nd,Yb、NaYF4:Yb,Tm,Er@NaGdF4、NaYF4:Yb,Tm,Er@NaYF4中的一种或多种。具体可以根据需求，选择其中的一种或多种，均可达到本发明的技术效果。
所述的近红外光NIR激光的波长为808±5纳米或者980±5纳米。
前述诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂的制备方法，是采用反微乳液法制备，包括如下步骤：
将油溶性稀土上转换发光纳米粒子UCNPs作为核，用反微乳液法使多巴胺DA在发光纳米粒子表面聚合，形成的聚多巴胺PDA包覆的发光纳米复合材料；通过去除模板剂，得到介孔聚多巴胺mPDA包覆的稀土发光纳米复合材料，然后利用mPDA层丰富的儿茶酚结构与铁离子的螯合作用，进行负载羰基铁Fe(CO)5，得到负载羰基铁的介孔聚多巴胺包覆的稀土发光纳米复合材料。
更为具体的，本实施例提供的诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂的制备方法，其包括以下步骤：
(1)制备CTAC溶液，称取0.1～0.2g的CTAC溶于20～40mL去离子水中，再将制得的定量油溶性稀土铥掺杂的上转换发光纳米粒子的环己烷分散液逐滴加入溶解好的CTAC溶液中，在室温下剧烈搅拌8～12h，得到改性后的UCNPs分散液；称取20～80mg多巴胺溶于去离子水中，再逐滴加入到高速搅拌的改性UCNPs分散液中，剧烈搅拌1～3h，后加入100～150μL氨水，观察到溶液迅速变成棕黑色，后继续剧烈搅拌18～28h，得到的产物用乙醇和去离子水洗涤，最后分散到乙醇中，即得到第一分散液；
(2)取3～5mL羰基铁溶液溶于20～50mL乙醇中，避光搅拌均匀，与第一分散液混合，在室温下避光搅拌12～18h，得到的产物用乙醇和水洗涤，最后避光分散在乙醇中，即得到第二分散液；取0.1～0.3g的聚乙二醇(PEG)分散于10～20mL乙醇中，搅拌均匀，后与第二分散液混合搅拌过夜，得到的产物用去离子水洗涤，最后避光分散在去离子水中，即得到诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂。
所述的诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂的应用，将其作为诊疗剂，用于一氧化碳气体治疗与光热治疗以及UCL和PA的多模诊断。
所述的诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂的应用，将其用于一氧化碳气体疗法时，该诊疗剂在近红外光NIR激光照射下，UCNPs的上转换发光由FRET传递给羰基铁，在聚多巴胺的协同下释放CO、抑制肿瘤的生长。
所述的诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂的应用，将其作为诊疗剂用于光热治疗，该诊疗剂在近红外光NIR激光的照射下，mPDA吸收激光的能量并将其转换成热能，通过光热效应使周围环境温度升高，实现光热治疗PTT效果。
所述的诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂的应用，将其作为原材料，进一步制备诊疗剂中的光声成像造影剂。
本发明实施例所提供的诊疗剂及其制备方法，首先采用反微乳液法在稀土发光纳米粒子表面包裹聚多巴胺(PDA)，后通过去除模板剂得到介孔聚多巴胺(mPDA)包覆的稀土发光纳米粒子；由于聚多巴胺具有丰富的儿茶酚结构，与铁离子具有良好的螯合作用，最后即可得到负载羰基铁的介孔聚多巴胺包覆稀土发光纳米诊疗剂。所得纳米诊疗剂为核壳结构，核为稀土发光纳米粒子，壳层为介孔聚多巴胺，且介孔聚多巴胺的孔道和表面上负载有羰基铁。本发明提供的制备方法具有工艺简单，操作方便等优点；其制品具有结构巧妙、特性兼容、功能多、尺寸均一、稳定性好、生物相容性好，同时具有一氧化碳气体疗法(GT)和光热理疗(PTT)的作用，具有诊疗一体化的功能，可作为诊疗剂应用于光声成像(PA)和上转换发光成像(UCL)引导的癌症气体治疗和光热理疗。
图1是本发明实施例1所制得诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂，在980nm激光激发下的荧光光谱图，从图中均可以观察到位于365nm和475nm处的发射峰，对应于Tm3+的1D2/1G4→3H6，和1I6/1D2→3F4跃迁，而980nm刚好位于生物组织的“光学窗口”，表明诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂仍然保持良好的上转换荧光性能，非常适合于细胞和小动物活体成像。同时羰基铁的吸收与UCNPs的发射有着良好的重叠，这实现了羰基铁在980nm激发下能吸收上转换光同时释放出CO的特性协同。
实施例2：
本实施例提供的诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂、制备方法及其应用，其与实施例1基本相同，其不同之处在于，其制备方法包括以下步骤：
(1)制备CTAC溶液，称取0.1～0.2g的CTAC溶于20～40mL去离子水中，再将制得的定量油溶性稀土铒、铥共掺杂的上转换发光纳米粒子的环己烷分散液逐滴加入溶解好的CTAC溶液中，在室温下剧烈搅拌8～12h，得到改性后的UCNPs分散液；称取20～80mg多巴胺溶于去离子水中，再逐滴加入到高速搅拌的改性UCNPs分散液中，剧烈搅拌1～3h，后加入100～150μL氨水，观察到溶液迅速变成棕黑色，后继续剧烈搅拌18～28h，得到的产物用乙醇和去离子水洗涤，最后分散到乙醇中，即得到第一分散液；
(2)取3～5mL羰基铁溶液溶于20～50mL乙醇中，避光搅拌均匀，与第一分散液混合，在室温下避光搅拌12～18h，得到的产物用乙醇和水洗涤，最后避光分散在乙醇中，即得到第二分散液；取0.1～0.3g的聚乙二醇(PEG)分散于10～20mL乙醇中，搅拌均匀，后与第二分散液混合搅拌过夜，得到的产物用去离子水洗涤，最后避光分散在去离子水中，即得到诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂。
图2是本发明实施例2中所得产品诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂的TEM照片，从图中可以看出上转换纳米粒子周围均匀包覆着介孔聚多巴胺层，说明该方法可有效地得到特性协同、形貌分散、包覆均匀的诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂，纳米材料平均粒径约为25～30nm，因为小尺寸纳米粒子更容易被细胞内吞，有利于在生物体内循环，这对于其用于生物成像和治疗具有重要意义。
实施例3：
本实施例提供的诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂、制备方法及其应用，其与实施例1和2基本相同，其不同之处在与，其制备方法包括以下步骤：
(1)制备CTAC溶液，称取0.1～0.2g的CTAC溶于20～40mL去离子水中，再将制得的定量油溶性稀土铥掺杂的包覆有惰性NaGdF4壳层的上转换发光纳米粒子的环己烷分散液逐滴加入溶解好的CTAC溶液中，在室温下剧烈搅拌8～12h，得到改性后的UCNPs分散液；称取20～80mg多巴胺溶于去离子水中，再逐滴加入到高速搅拌的改性UCNPs分散液中，剧烈搅拌1～3h，后加入100～150μL氨水，观察到溶液迅速变成棕黑色，后继续剧烈搅拌18～28h，得到的产物用乙醇和去离子水洗涤，最后分散到乙醇中，即得到第一分散液；
(2)取3～5mL羰基铁溶液溶于20～50mL乙醇中，避光搅拌均匀，与第一分散液混合，在室温下避光搅拌12～18h，得到的产物用乙醇和水洗涤，最后避光分散在乙醇中，即得到第二分散液；取0.1～0.3g的聚乙二醇(PEG)分散于10～20mL乙醇中，搅拌均匀，后与第二分散液混合搅拌过夜，得到的产物用去离子水洗涤，最后避光分散在去离子水中，即得到诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂。
图3是诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂与肌红蛋白(Mb)在980nm激光照射下的紫外可见吸收光谱图，可以看到，随着激光照射时间的增加，430nm处的肌红蛋白的吸收峰下降，而410nm处对应于肌红蛋白与CO结合后的的特征吸收峰上升，这说明了随着980nm激光的照射，诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂能够释放出CO，从而为该复合材料达到气疗效果提供了基础。
实施例4：
本实施例提供的一种诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂、制备方法及其应用，其与实施例1、2及3均基本相同，其不同之处在与，其制备发方法包括以下步骤：
(1)制备CTAC溶液，称取0.1～0.2g的CTAC溶于20～40mL去离子水中，再将制得的定量油溶性稀土铥掺杂的包覆有惰性NaYF4壳层的上转换发光纳米粒子的环己烷分散液逐滴加入溶解好的CTAC溶液中，在室温下剧烈搅拌8～12h，得到改性后的UCNPs分散液；称取20～80mg多巴胺溶于去离子水中，再逐滴加入到高速搅拌的改性UCNPs分散液中，剧烈搅拌1～3h，后加入100～150μL氨水，观察到溶液迅速变成棕黑色，后继续剧烈搅拌18～28h，得到的产物用乙醇和去离子水洗涤，最后分散到乙醇中，即得到第一分散液；
(2)取3～5mL羰基铁溶液溶于20～50mL乙醇中，避光搅拌均匀，与第一分散液混合，在室温下避光搅拌12～18h，得到的产物用乙醇和水洗涤，最后避光分散在乙醇中，即得到第二分散液；取0.1～0.3g的聚乙二醇(PEG)分散于10～20mL乙醇中，搅拌均匀，后与第二分散液混合搅拌过夜，得到的产物用去离子水洗涤，最后避光分散在去离子水中，即得到诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂。
图4是不同浓度的诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂在808nm激光激发下的光热成像图，可以看到材料在808nm激光1.5W/cm2的功率密度下，有着良好的光热效果，最高材料浓度下温度升高可达25度。
实施例5：
本实施例提供的诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂的制备方法，其与实施例1-4均基本相同，其不同之处在与，其制备方法包括以下步骤：
(1)制备CTAC溶液，称取0.1～0.2g的CTAC溶于20～40mL去离子水中，再将制得的定量油溶性稀土铒、铥共掺杂的包覆有惰性NaGdF4壳层的上转换发光纳米粒子的环己烷分散液逐滴加入溶解好的CTAC溶液中，在室温下剧烈搅拌8～12h，得到改性后的UCNPs分散液；称取20～80mg多巴胺溶于去离子水中，再逐滴加入到高速搅拌的改性UCNPs分散液中，剧烈搅拌1～3h，后加入100～150μL氨水，观察到溶液迅速变成棕黑色，后继续剧烈搅拌18～28h，得到的产物用乙醇和去离子水洗涤，最后分散到乙醇中，即得到第一分散液；
(2)取3～5mL羰基铁溶液溶于20～50mL乙醇中，避光搅拌均匀，与第一分散液混合，在室温下避光搅拌12～18h，得到的产物用乙醇和水洗涤，最后避光分散在乙醇中，即得到第二分散液；取0.1～0.3g的聚乙二醇(PEG)分散于10～20mL乙醇中，搅拌均匀，后与第二分散液混合搅拌过夜，得到的产物用去离子水洗涤，最后避光分散在去离子水中，即得到诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂。
实施例6：
本实施例提供的诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂的制备方法，其与实施例1-5均基本相同，其不同之处在与，其制备方法包括以下步骤：
(1)制备CTAC溶液，称取0.1～0.2g的CTAC溶于20～40mL去离子水中，再将制得的定量油溶性稀土铒、铥共掺杂的包覆有惰性NaYF4壳层的上转换发光纳米粒子的环己烷分散液逐滴加入溶解好的CTAC溶液中，在室温下剧烈搅拌8～12h，得到改性后的UCNPs分散液；称取20～80mg多巴胺溶于去离子水中，再逐滴加入到高速搅拌的改性UCNPs分散液中，剧烈搅拌1～3h，后加入100～150μL氨水，观察到溶液迅速变成棕黑色，后继续剧烈搅拌18～28h，得到的产物用乙醇和去离子水洗涤，最后分散到乙醇中，即得到第一分散液；
(2)取3～5mL羰基铁溶液溶于20～50mL乙醇中，避光搅拌均匀，与第一分散液混合，在室温下避光搅拌12～18h，得到的产物用乙醇和水洗涤，最后避光分散在乙醇中，即得到第二分散液；取0.1～0.3g的聚乙二醇(PEG)分散于10～20mL乙醇中，搅拌均匀，后与第二分散液混合搅拌过夜，得到的产物用去离子水洗涤，最后避光分散在去离子水中，即得到诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂。
实施例7：
本实施例提供的诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂的制备方法，其与实施例1-6均基本相同，其不同之处在与，其制备方法包括以下步骤：
(1)制备CTAC溶液，称取0.1～0.2g的CTAC溶于20～40mL去离子水中，再将制得的定量油溶性稀土铥掺杂的包覆有NaYF4:Nd,Yb壳层的上转换发光纳米粒子的环己烷分散液逐滴加入溶解好的CTAC溶液中，在室温下剧烈搅拌8～12h，得到改性后的UCNPs分散液；称取20～80mg多巴胺溶于去离子水中，再逐滴加入到高速搅拌的改性UCNPs分散液中，剧烈搅拌1～3h，后加入100～150μL氨水，观察到溶液迅速变成棕黑色，后继续剧烈搅拌18～28h，得到的产物用乙醇和去离子水洗涤，最后分散到乙醇中，即得到第一分散液；
(2)取3～5mL羰基铁溶液溶于20～50mL乙醇中，避光搅拌均匀，与第一分散液混合，在室温下避光搅拌12～18h，得到的产物用乙醇和水洗涤，最后避光分散在乙醇中，即得到第二分散液；取0.1～0.3g的聚乙二醇(PEG)分散于10～20mL乙醇中，搅拌均匀，后与第二分散液混合搅拌过夜，得到的产物用去离子水洗涤，最后避光分散在去离子水中，即得到诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂。
实施例8：
本实施例提供的诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂的制备方法，其与实施例1-7均基本相同，其不同之处在与，其制备方法包括以下步骤：
(1)制备CTAC溶液，称取0.1～0.2g的CTAC溶于20～40mL去离子水中，再将制得的定量油溶性稀土铥掺杂的包覆有NaGdF4:Nd,Yb壳层的上转换发光纳米粒子的环己烷分散液逐滴加入溶解好的CTAC溶液中，在室温下剧烈搅拌8～12h，得到改性后的UCNPs分散液；称取20～80mg多巴胺溶于去离子水中，再逐滴加入到高速搅拌的改性UCNPs分散液中，剧烈搅拌1～3h，后加入100～150μL氨水，观察到溶液迅速变成棕黑色，后继续剧烈搅拌18～28h，得到的产物用乙醇和去离子水洗涤，最后分散到乙醇中，即得到第一分散液；
(2)取3～5mL羰基铁溶液溶于20～50mL乙醇中，避光搅拌均匀，与第一分散液混合，在室温下避光搅拌12～18h，得到的产物用乙醇和水洗涤，最后避光分散在乙醇中，即得到第二分散液；取0.1～0.3g的聚乙二醇(PEG)分散于10～20mL乙醇中，搅拌均匀，后与第二分散液混合搅拌过夜，得到的产物用去离子水洗涤，最后避光分散在去离子水中，即得到诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂。
实施例9：
本实施例提供的诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂的制备方法，其与实施例1-8均基本相同，其不同之处在与，其包括以下步骤：
(1)制备CTAC溶液，称取0.1～0.2g的CTAC溶于20～40mL去离子水中，再将制得的定量油溶性稀土铒、铥共掺杂的包覆有NaGdF4:Nd,Yb壳层的上转换发光纳米粒子的环己烷分散液逐滴加入溶解好的CTAC溶液中，在室温下剧烈搅拌8～12h，得到改性后的UCNPs分散液；称取20～80mg多巴胺溶于去离子水中，再逐滴加入到高速搅拌的改性UCNPs分散液中，剧烈搅拌1～3h，后加入100～150μL氨水，观察到溶液迅速变成棕黑色，后继续剧烈搅拌18～28h，得到的产物用乙醇和去离子水洗涤，最后分散到乙醇中，即得到第一分散液；
(2)取3～5mL羰基铁溶液溶于20～50mL乙醇中，避光搅拌均匀，与第一分散液混合，在室温下避光搅拌12～18h，得到的产物用乙醇和水洗涤，最后避光分散在乙醇中，即得到第二分散液；取0.1～0.3g的聚乙二醇(PEG)分散于10～20mL乙醇中，搅拌均匀，后与第二分散液混合搅拌过夜，得到的产物用去离子水洗涤，最后避光分散在去离子水中，即得到诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂。
实施例10：
本实施例提供的诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂的制备方法，其与实施例1-9均基本相同，其不同之处在与，其制备方法包括以下步骤：
(1)制备CTAC溶液，称取0.1～0.2g的CTAC溶于20～40mL去离子水中，再将制得的定量油溶性稀土铒、铥共掺杂的包覆有NaYF4:Nd,Yb壳层的上转换发光纳米粒子的环己烷分散液逐滴加入溶解好的CTAC溶液中，在室温下剧烈搅拌8～12h，得到改性后的UCNPs分散液；称取20～80mg多巴胺溶于去离子水中，再逐滴加入到高速搅拌的改性UCNPs分散液中，剧烈搅拌1～3h，后加入100～150μL氨水，观察到溶液迅速变成棕黑色，后继续剧烈搅拌18～28h，得到的产物用乙醇和去离子水洗涤，最后分散到乙醇中，即得到第一分散液；
(2)取3～5mL羰基铁溶液溶于20～50mL乙醇中，避光搅拌均匀，与第一分散液混合，在室温下避光搅拌12～18h，得到的产物用乙醇和水洗涤，最后避光分散在乙醇中，即得到第二分散液；取0.1～0.3g的聚乙二醇(PEG)分散于10～20mL乙醇中，搅拌均匀，后与第二分散液混合搅拌过夜，得到的产物用去离子水洗涤，最后避光分散在去离子水中，即得到诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂。
本发明的重点在于，采用反微乳液的方法制备复合材料，具体用反微乳液法使多巴胺(DA)在上转换发光纳米粒子表面聚合，形成聚多巴胺(PDA)包裹的上转换发光纳米复合材料；再去除模板剂，得到介孔聚多巴胺(mPDA)包裹的上转换发光纳米复合材料，然后利用mPDA层丰富的儿茶酚结构与铁离子的螯合作用，装载上羰基铁(Fe(CO)5)，得到羰基铁负载的mPDA包覆的稀土发光纳米诊疗剂；在近红外光(NIR)的激发下，UCNPs的上转换发射通过荧光共振能量转移(FRET)传递给羰基铁，释放出一氧化碳(CO)，抑制肿瘤的生长，同时聚多巴胺层具有良好的光热效果，在NIR的照射下，使周围环境升温，得到良好的光热治疗(PTT)的效果。此外，上转换纳米粒子具有的上转换发光成像(UCL)、聚多巴胺的光声成像(PA)与CO的气体疗法(GT)、聚多巴胺的PTT相互协同，实现诊疗一体化。
本发明不限于上述实施方式，采用与其相同或相似方法所得的其他介孔聚多巴胺包覆的上转换发光纳米诊疗剂及其制备方法，如采用不同稀土离子掺的上转换纳米晶(NaYF4:Yb,Tm NaGdF4:Yb,Tm；NaLuF4:Yb,Tm等)、用于改性油溶性上转换纳米粒子的不同有机配体、不同结构的气疗药物等，均在本发明保护范围内。
Claims (10)
1.一种诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂，其特征在于，其是负载羰基铁的介孔聚多巴胺包覆的稀土发光纳米复合材料，以油溶性稀土上转换发光纳米粒子UCNPs作为核，聚多巴胺PDA在该发光纳米粒子表面聚合、并包覆该UCNPs粒子形成壳层，并且该壳层内负载有羰基铁Fe(CO)5；该复合材料中的发光纳米粒子具有的上转换发光UCL成像特性，聚多巴胺具有的光声PA成像与协同释放CO的特性，聚多巴胺具有PTT效应特性；该复合材料在近红外光NIR激光的激发下，UCNPs的上转换发射通过荧光共振能量转移FRET传递给羰基铁，释放出一氧化碳CO抑制肿瘤的生长，同时发光纳米粒子进行上转换发光UCL成像、聚多巴胺进行光声PA成像，与CO的气体疗法GT、聚多巴胺的PTT效应相互协同，作为诊疗剂，实现诊疗一体化。
2.根据权利要求1所述诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂，其特征在于，所述油溶性稀土上转换发光纳米粒子包括：NaYF4:Yb,Tm、NaYF4:Yb,Tm,Er、NaYF4:Yb,Tm@NaGdF4、NaYF4:Yb,Tm@NaYF4、NaYF4:Yb,Tm@NaYF4:Nd,Yb、NaYF4:Yb,Tm,Er@NaYF4:Nd,Yb、NaYF4:Yb,Tm,Er@NaGdF4、NaYF4:Yb,Tm,Er@NaYF4中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂，其特征在于，所述的近红外光NIR激光的波长为808±5纳米或者980±5纳米。
4.根据权利要求1-3之一所述诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将油溶性稀土上转换发光纳米粒子UCNPs作为核，用反微乳液法使多巴胺DA在发光纳米粒子表面聚合，形成的聚多巴胺PDA包覆的发光纳米复合材料；通过去除模板剂，得到介孔聚多巴胺mPDA包覆的稀土发光纳米复合材料，然后利用mPDA层丰富的儿茶酚结构与铁离子的螯合作用，进行负载羰基铁Fe(CO)5，得到负载羰基铁的介孔聚多巴胺包覆的稀土发光纳米复合材料。
5.根据权利要求4所述诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)预备设定量十六烷基三甲基氯化铵CTAC澄清溶液，将定量油溶性稀土上转换发光纳米粒子的环己烷分散液逐滴加入CTAC溶液中，剧烈搅拌，得到改性后的UCNPs分散液；预备多巴胺水溶液，取多巴胺水溶液逐滴加入到改性后的UCNPs分散液中，然后加入氨水，剧烈搅拌，后将产物经离心、洗涤和分散后，即得到第一分散液；
(2)预备羰基铁的乙醇溶液，取羰基铁的乙醇溶液加入到第一分散液中，搅拌，得到的产物经离心、洗涤和分散后，即得到第二分散液；预备聚乙二醇的乙醇溶液，将聚乙二醇的乙醇溶液与第二分散液混合，搅拌，产物经离心、洗涤和分散后，得到最终诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂。
6.根据权利要求5所述诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)、(2)具体包括以下：
(1)制备CTAC溶液：称取0.1～0.2g的CTAC溶于20～40mL去离子水中，再将制得的定量油溶性稀土上转换发光纳米粒子的环己烷分散液逐滴加入溶解好的CTAC溶液中，在室温下剧烈搅拌8～12h，得到改性后的UCNPs分散液；称取20～80mg多巴胺溶于去离子水中，再逐滴加入到高速搅拌的改性UCNPs分散液中，剧烈搅拌1～3h，后加入100～150μL氨水，观察到溶液迅速变成棕黑色，后继续剧烈搅拌18～28h，得到的产物用乙醇和去离子水洗涤，最后分散在乙醇中，即得到第一分散液；
(2)取3～5mL羰基铁溶液溶于20～50mL乙醇中，避光搅拌均匀，与第一分散液混合，在室温下避光搅拌12～18h，得到的产物用乙醇和水洗涤，最后避光分散在乙醇中，即得到第二分散液；取0.1～0.3g的聚乙二醇(PEG)分散于10～20mL乙醇中，搅拌均匀，后与第二分散液混合搅拌过夜，得到的产物用去离子水洗涤，最后分散在去离子水中，即得到诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂。
7.一种如权利要求1-3之一所述的诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂的应用，其特征在于，将其作为诊疗剂，用于一氧化碳气体治疗与光热治疗以及UCL和PA的多模诊断。
8.如权利要求7所述的诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂的应用，其特征在于，将其用于一氧化碳气体疗法时，该诊疗剂在近红外光NIR激光照射下，UCNPs的上转换发光由FRET传递给羰基铁，在聚多巴胺的协同下释放CO、抑制肿瘤的生长。
9.如权利要求7所述的诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂的应用，其特征在于，将其作为诊疗剂用于光热治疗，该诊疗剂在近红外光NIR激光的照射下，mPDA吸收激光的能量并将其转换成热能，通过光热效应使周围环境温度升高，实现光热治疗PTT效果。
10.如权利要求7所述的诊疗一体化的稀土发光纳米诊疗剂的应用，其特征在于，将其作为原材料，进一步制备诊疗剂中的光声成像造影剂。
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