CN112089845A - 紫杉烷类药物-阿霉素前药自组装纳米粒及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂新辅料和新剂型领域，涉及紫杉烷类药物‑阿霉素前药自组装纳米粒及其应用。具体涉及具有肿瘤组织特异性响应的氧化还原敏感紫杉烷类药物‑阿霉素前药的合成及紫杉烷类药物‑阿霉素前药自组装纳米粒的制备，及其在药物传递***中的应用。本发明所述的紫杉烷类药物‑阿霉素前药包括碳链相连的紫杉烷类药物‑阿霉素前药、氧化还原敏感硫醚键相连的紫杉烷类药物‑阿霉素前药，其结构通式如下：其中，R1、R2、X、Y、Z、n1和n2如权利要求和说明书所述。

Description

紫杉烷类药物-阿霉素前药自组装纳米粒及其应用
技术领域
本发明属于药物制剂新辅料和新剂型领域，涉及紫杉烷类药物-阿霉素前药自组装纳米粒及其应用。具体涉及具有肿瘤组织特异性响应的氧化还原敏感紫杉烷类药物-阿霉素前药的合成及紫杉烷类药物-阿霉素前药自组装纳米粒的制备，及其在药物传递***中的应用。
背景技术
目前化疗仍然是临床肿瘤治疗的主体，但是，临床研究表明，单一化疗药物易产生多药耐药且对实体瘤疗效不佳，另外，由于单一化疗药物效果不显著，导致药物用量增加或用药时间延长，都将增加药物的毒副作用。因此，联合用药一直都是临床上肿瘤化疗的主流。同时使用不同作用机制的抗癌药可以分别作用于细胞代谢或增生过程中的不同环节，可杀伤多种不同的肿瘤细胞，延缓肿瘤多药耐药的产生，提高疗效。
紫杉烷类药物(包括紫杉醇和多西他赛)、阿霉素(Doxorubicin,DOX)均是临床上应用最为广泛的化疗药物，两者联合使用能够产生协同作用，提高抗肿瘤效果，现已作为一线方案用于晚期乳腺癌的治疗。由于紫杉醇、多西他赛水溶性极低，导致其市售溶液剂(泰素、泰索帝)中加入大量聚氧乙烯蓖麻油、吐温和乙醇用作增溶剂，易产生严重的毒副作用。市售阿霉素一般是水溶性阿霉素盐酸盐，临床上使用阿霉素注射液易产生严重的心脏毒性、骨髓抑制等毒性。使用紫杉烷类药物、阿霉素游离药物毒性大、靶向性低、易诱导多药耐药，极大地限制了其在临床上的应用。紫杉烷类药物和阿霉素也可以共同包载于脂质体或聚合物胶束中，也可以一起共价连接在同一个高分子聚合物上。但是他们往往载药量较低、常出现突释现象或者很难从高分子聚合物上释放出来，并且两种药物释放速度也不会一致，导致疗效达不到最佳，因此发明安全简单高效的新方法来共同递送紫杉烷类药物和阿霉素是十分必要的。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种可在肿瘤细胞氧化还原微环境中选择释放紫杉烷类药物-阿霉素的前药，具有显著抑制癌细胞效果，同时毒副作用较低。
本发明的第二个目的在于提供制备上述紫杉烷类药物-阿霉素前药的方法。
本发明的第三个目的在于提供上述紫杉烷类药物-阿霉素前药自组装纳米粒的制备方法。
本发明的第四个目的是提供并比较上述不同连接键的紫杉烷类药物-阿霉素前药对药物释放速率以及抗肿瘤药物效果的影响。
本发明通过以下技术方案实现上述目的：
本发明所述的紫杉烷类药物-阿霉素前药中，紫杉烷类药物和阿霉素直接通过酯键、酰胺键、肿瘤环境敏感键连接，所述的肿瘤环境敏感键为pH敏感键或氧化、还原敏感键，所述的pH敏感键为碳酸酯键、亚胺键、腙键、酰腙键、肟键、缩酮键、顺乌头酸苷键，所述的氧化、还原环境敏感键为硫醚键、二硫醚键、二硫键、缩硫酮键或金属蛋白酶敏感键。
优选地，本发明所述的紫杉烷类药物-阿霉素前药包括碳链相连的紫杉烷类药物-阿霉素前药、氧化还原敏感硫醚键相连的紫杉烷类药物-阿霉素前药，其结构通式如下：
Figure BDA0002096128170000021
其中，
R1为—CH2—，—O—或者—NH—中的一种；
R2为—CH2—，—O—或者—NH—中的一种；
X为S或者—CH2—中的一种；
Y为OH,Z为(CH3)CO或者Y为CH3COO,Z为Ph；
n1和n2均为重复单元数，为0-10的整数；优选0-5的整数；更优选0，1，2的整数。
本发明最优选的方案中，所述紫杉烷类药物-阿霉素前药结构如下式(a)、(b)、(c)、(d)所示：
Figure BDA0002096128170000031
Figure BDA0002096128170000041
本发明还提供了一种合成所述紫杉烷类药物-阿霉素前药的方法，即在有机溶剂中，以紫杉烷类药物为原料，通过与带有相应基团的原料反应，首先制备紫杉烷类药物前药中间体，最后所述的中间体再和阿霉素反应制备得到所述的紫杉烷类药物-阿霉素前药。
本发明提供的紫杉烷类药物-阿霉素前药合成路线及方法，具体包括如下步骤：
(1)在酯化催化剂A存在下，将紫杉烷类药物和硫代羟基乙酸酐或者戊二酸酐在有机溶剂中混合反应，得到紫杉烷类药物前药中间体1，2，3，4；
(2)在有机溶剂中，将步骤(1)得到的紫杉烷类药物前药中间体1，2，3或4和阿霉素混合均匀，并加入有机碱在催化剂B存在下搅拌反应，将中间体1，2，3或4和阿霉素连接在一起，分离纯化即得所述的紫杉烷类药物-阿霉素前药。
本发明所述的制备方法中，步骤(1)所述的有机溶剂可选自四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或1,4-二氧六环中的任意一种；优选二氯甲烷。
本发明所述的制备方法中，步骤(1)所述的酯化催化剂A可选自双环己基碳酰亚胺(DCC)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或碳化二亚胺(EDCI)中的任意一种；优选4-二甲氨基吡啶。
本发明所述的制备方法中，步骤(2)所述的有机溶剂可选自二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环或二甲基亚砜中的任意一种；优选二氯甲烷。
本发明所述的制备方法中，步骤(2)所述的有机碱可选自三乙胺或N,N-二异丙基乙胺中的任意一种或二者的混合物；优选N,N-二异丙基乙胺。
本发明所述的制备方法中，步骤(2)所述的催化剂B可选自:O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、碳化二亚胺(EDCI)或1-羟基苯并***(HOBT)中的任意一种或任意两种；优选HBTU。
本发明所述制备方法优选的一种实施方式中，制备了式(a)所示前药，其合成路线如下：
Figure BDA0002096128170000051
具体合成方法包括如下步骤：
紫杉醇(PTX)和戊二酸酐在4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化作用下反应制备得到中间体1；然后将中间体1和阿霉素混合于二氯甲烷中，加入HBTU和DIPEA一起搅拌，N2保护，室温反应经分离纯化得到式(a)所示前药：PTX-C-DOX。
本发明所述制备方法优选的另一种实施方式中，制备了式(b)所示前药，其合成路线如下：
Figure BDA0002096128170000061
具体合成方法包括如下步骤：
紫杉醇(PTX)和硫代羟基乙酸酐在4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化作用下反应制备得到中间体2；然后将中间体2和阿霉素混合于二氯甲烷中，加入HBTU和DIPEA一起搅拌，N2保护，室温反应经分离纯化得到式(b)所示前药：PTX-S-DOX。
本发明所述制备方法优选的另一种实施方式中，制备了式(c)所示前药，其合成路线如下：
Figure BDA0002096128170000071
具体合成方法包括如下步骤：
多西他赛(DTX)和戊二酸酐在4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化作用下反应制备得到中间体3；然后将中间体3和阿霉素混合于二氯甲烷中，加入HBTU和DIPEA一起搅拌，N2保护，室温反应经分离纯化得到式(c)所示前药：DTX-C-DOX。
本发明所述制备方法优选的另一种实施方式中，制备了式(d)所示前药，其合成路线如下：
Figure BDA0002096128170000081
具体合成方法包括如下步骤：
多西他赛(DTX)和硫代羟基乙酸酐在4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化作用下反应制备得到中间体4；然后将中间体4和阿霉素混合于二氯甲烷中，加入HBTU和DIPEA一起搅拌，N2保护，室温反应经分离纯化得到式(d)所示前药：DTX-S-DOX。
本发明提供的紫杉烷类药物-阿霉素前药可以直接作为抗癌药物应用，也可以进一步制备成药剂学上可接受的剂型应用于癌症治疗。因此，本发明还提供了紫杉烷类药物-阿霉素前药制备的其前药自组装纳米粒。
本发明提供的紫杉烷类药物-阿霉素前药自组装纳米粒的制备方法如下：
将一定量的紫杉烷类药物-阿霉素前药溶解到适量的乙醇和四氢呋喃的混合溶剂或丙酮溶液中，搅拌条件下将该溶液缓慢滴加到水中，紫杉烷类药物-阿霉素前药能自发形成均匀的纳米粒。
本发明所述的紫杉烷类药物-阿霉素前药自组装纳米粒可以是非PEG化修饰的紫杉烷类药物-阿霉素前药纳米粒、PEG化修饰的紫杉烷类药物-阿霉素前药纳米粒、包载疏水性小分子药物或疏水性荧光物质的紫杉烷类药物-阿霉素前药纳米粒和主动靶向的紫杉烷类药物-阿霉素前药纳米粒。
本发明一种优选的实施方式是非PEG化修饰的紫杉烷类药物-阿霉素前药纳米粒，具体是将一定量所述的紫杉烷类药物-阿霉素前药溶于有机溶剂(乙醇和四氢呋喃混合液或丙酮溶液)，然后缓缓滴入正在搅拌中的水溶液中，然后除去有机溶剂，制得前药纳米粒。
本发明另一种优选的实施方式是PEG化修饰的紫杉烷类药物-阿霉素前药纳米粒，具体是将一定量所述的紫杉烷类药物-阿霉素前药、PEG化修饰剂一起溶于有机溶剂(乙醇和四氢呋喃混合液或丙酮溶液)，然后缓缓滴入正在搅拌中的水溶液中，然后除去有机溶剂，制得前药纳米粒。所述的紫杉烷类药物-阿霉素前药与PEG化修饰剂的比例范围是：5-50％(w/w)，所述的PEG化修饰剂为DSPE-PEG2k或DSPE-PEG-AA中的一种或两种。
本发明再一种优选的实施方式是包载疏水性小分子药物或疏水性荧光物质的紫杉烷类药物-阿霉素前药纳米粒，具体是将一定量所述的紫杉烷类药物-阿霉素前药、PEG化修饰剂、Ce6或DiR或香豆素6一起溶于有机溶剂(乙醇和四氢呋喃混合液或丙酮溶液)，然后缓缓滴入正在搅拌中的水溶液中，然后除去有机溶剂，制得前药纳米粒。所述的PEG化修饰剂为DSPE-PEG2k或DSPE-PEG-AA中的一种或两种。
本发明具有以下有益效果：在本发明中首次将紫杉烷类药物和阿霉素通过不同的连接键轭合在一起形成前药，紫杉烷类药物和阿霉素杀死肿瘤细胞的作用机制不同，具有协同作用；同时化学修饰紫杉烷类药物和阿霉素，减少了其静脉注射后在血液中的释放，大大降低了其毒副作用；利用肿瘤细胞内特殊的高氧化还原特性能够实现在肿瘤细胞选择性的释放紫杉烷类药物和阿霉素，提高疗效。本发明所述的采用一步纳米沉淀方法制备的前药自组装纳米粒制备工艺简单，重现性好，利于临床转化，且制备的前药纳米粒粒径较小且均一，有利于前药纳米粒通过EPR效应富集于肿瘤部位，降低毒副作用，提高疗效。
附图说明
图1为本发明实施例1的酯键相连的紫杉醇-阿霉素前药(PTX-C-DOX)的1HNMR谱图。
图2为本发明实施例2的硫醚键相连的紫杉醇-阿霉素前药(PTX-S-DOX)的1HNMR谱图。
图3为本发明实施例3的酯键相连的多西他赛-阿霉素前药(DTX-C-DOX)的1HNMR谱图。
图4为本发明实施例4的硫醚键相连的多西他赛-阿霉素前药(DTX-S-DOX)的1HNMR谱图。
图5为本发明实施例6的PEG修饰的紫杉醇-阿霉素前药自组装纳米粒的TEM图。
图6为本发明实施例6的PEG修饰的紫杉醇-阿霉素前药自组装纳米粒的胶体稳定性图。
图7为本发明实施例6的PEG修饰的紫杉醇-阿霉素前药自组装纳米粒的体外释放试验图。
图8为本发明实施例6的PEG修饰的紫杉醇-阿霉素前药自组装纳米粒的体外细胞毒性图。
图9为本发明实施例6的PEG修饰的紫杉醇-阿霉素前药自组装纳米粒的细胞摄取图。
图10为本发明实施例6的PEG修饰的紫杉醇-阿霉素前药自组装纳米粒经静脉注射给药后血药浓度-时间曲线图。
图11为本发明实施例6的PEG修饰的紫杉醇-阿霉素前药自组装纳米粒的组织分布图。
图12为本发明实施例6的PEG修饰的紫杉醇-阿霉素前药自组装纳米粒在体内抗肿瘤实验中肿瘤体积变化图。
图13为本发明实施例6的PEG修饰的紫杉醇-阿霉素前药自组装纳米粒在体内抗肿瘤实验中小鼠体重变化图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将发明限制在所述的实施例范围之中。本实施例只用于对本发明作进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明所述的内容做出一些非本质的改进和调整，均属于本发明的保护范围。
实施例1：紫杉醇-阿霉素前药PTX-C-DOX的合成
将一定量紫杉醇、戊二酸酐溶于少量二氯甲烷中，在4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化作用下，氮气保护室温搅拌反应24h,反应结束后，将反应液用饱和盐水洗三次，分离CH2Cl2层并用无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发器浓缩蒸干，分离纯化得到白色固体中间体1。将适量的中间体1和阿霉素混合于二氯甲烷中，加入HBTU和DIPEA一起搅拌，并在氮气条件下搅拌1天。反应结束后，饱和盐水洗涤二氯甲烷层三次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，经分离纯化得到暗红色固体粉末。采用核磁共振测定1H-NMR氢谱来确定实施例1中前药的结构，选用的溶剂为d-DMSO，结果如图1所示，波谱解析结果如下：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)谱图：δ9.17(d,J＝8.4Hz,1H),8.00-7.93(m,2H),7.90(d,J＝4.8Hz,2H),7.83-7.68(m,3H),7.64(dd,J＝9.1,6.1Hz,3H),7.52-7.37(m,8H),7.18(d,J＝6.9Hz,1H),6.27(s,1H),5.75(s,3H),5.55-5.37(m,3H),5.31(d,J＝9.0Hz,1H),5.23(s,1H),4.97-4.82(m,4H),4.74(d,J＝6.0Hz,1H),4.64-4.55(m,3H),4.17(d,J＝6.9Hz,1H),4.13-4.04(m,1H),4.00(d,J＝4.2Hz,2H),3.97(s,3H),3.57(d,J＝7.1Hz,1H),3.38(d,J＝17.7Hz,2H),3.05-2.88(m,2H),2.40-2.28(m,2H),2.22(s,3H),2.09(s,4H),1.81(d,J＝14.6Hz,2H),1.76(s,3H),1.74-1.56(m,2H),1.49(s,3H),1.46-1.38(m,1H),1.23(s,2H),1.13(d,J＝6.4Hz,3H),1.00(d,J＝13.9Hz,6H).
实施例2：氧化还原双敏感的硫醚键连接的紫杉醇-阿霉素前药PTX-S-DOX的合成
将适量紫杉醇与硫代羟基乙酸酐溶于少量二氯甲烷中，在4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化作用下，氮气保护室温搅拌反应24h,反应结束后，将反应液用饱和盐水洗三次，分离CH2Cl2层并用无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发器浓缩蒸干，分离纯化得到白色固体中间体2。将适量的中间体2和阿霉素混合于二氯甲烷中，加入HBTU和DIPEA一起搅拌，并在氮气条件下搅拌1天。反应结束后，饱和盐水洗涤二氯甲烷层三次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，经分离纯化得到暗红色固体粉末。采用核磁共振测定1H-NMR氢谱来确定实施例2中前药的结构，选用的溶剂为d-DMSO，结果如图2所示，波谱解析结果如下：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)谱图：δ9.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(d,J＝7.6Hz,2H),7.89(d,J＝5.0Hz,2H),7.84-7.59(m,6H),7.43(t,J＝11.8Hz,3H),7.42(s,4H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),6.27(s,1H),5.78(d,J＝13.4Hz,3H),5.56-5.43(m,2H),5.38(dd,J＝16.1,8.0Hz,2H),5.23(s,1H),4.95-4.82(m,5H),4.64-4.56(m,3H),4.09(s,2H),4.00(d,J＝4.3Hz,2H),3.97(s,3H),3.63-3.49(m,3H),3.20(s,2H),2.95(q,J＝18.3Hz,2H),2.23(s,3H),2.08(s,3H),1.75(s,3H),1.62(t,J＝12.3Hz,1H),1.49(s,1H),1.23(s,5H),1.13(d,J＝6.4Hz,3H),0.99(d,J＝14.7Hz,6H),0.85(s,1H),0.74(s,3H).
实施例3：多西他赛-阿霉素前药DTX-C-DOX的合成
将一定量多西他赛、戊二酸酐溶于少量二氯甲烷中，在4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化作用下，氮气保护室温搅拌反应24h,反应结束后，将反应液用饱和盐水洗三次，分离CH2Cl2层并用无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发器浓缩蒸干，分离纯化得到白色固体中间体3。将适量的中间体3和阿霉素混合于二氯甲烷中，加入HBTU和DIPEA一起搅拌，并在氮气条件下搅拌1天。反应结束后，饱和盐水洗涤二氯甲烷层三次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，经分离纯化得到暗红色固体粉末。采用核磁共振测定1H-NMR氢谱来确定实施例3中前药的结构，选用的溶剂为d-Chloroform，结果如图3所示，波谱解析结果如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)谱图：δ8.07(dd,J＝23.4,7.7Hz,2H),7.79(t,J＝8.0Hz,1H),7.62(t,J＝7.5Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,2H),7.38(dd,J＝8.0,5.0Hz,2H),7.29(d,J＝7.8Hz,7H),5.67(d,J＝7.1Hz,1H),5.50(s,1H),5.37(s,1H),5.29(s,1H),5.22(s,1H),4.96(d,J＝9.2Hz,1H),4.77(d,J＝1.3Hz,2H),4.35–4.21(m,2H),4.21–4.08(m,3H),4.07(s,2H),3.90(d,J＝7.1Hz,1H),3.65(s,23H),3.29(d,J＝18.9Hz,1H),3.04(d,J＝18.8Hz,1H),2.41(s,2H),2.35(d,J＝15.2Hz,2H),2.11(s,2H),1.93(s,5H),1.82(s,8H),1.74(s,6H),1.32(s,6H),1.30–1.19(m,9H),1.12(s,2H).
实施例4：氧化还原双敏感的硫醚键连接的多西他赛-阿霉素前药DTX-S-DOX的合成
将适量多西他赛与硫代羟基乙酸酐溶于少量二氯甲烷中，在4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化作用下，氮气保护室温搅拌反应24h,反应结束后，将反应液用饱和盐水洗三次，分离CH2Cl2层并用无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发器浓缩蒸干，分离纯化得到白色固体中间体4。将适量的中间体4和阿霉素混合于二氯甲烷中，加入HBTU和DIPEA一起搅拌，并在氮气条件下搅拌1天。反应结束后，饱和盐水洗涤二氯甲烷层三次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，经分离纯化得到暗红色固体粉末。采用核磁共振测定1H-NMR氢谱来确定实施例4中前药的结构，选用的溶剂为d-DMSO，结果如图4所示，波谱解析结果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)谱图：δ7.94(dd,J＝23.5,6.2Hz,5H),7.80(dd,J＝19.0,8.6Hz,3H),7.74–7.60(m,5H),7.36(dd,J＝22.6,8.0Hz,5H),7.14(s,1H),5.75(s,1H),5.47(s,1H),5.38(d,J＝7.2Hz,1H),5.25(s,1H),5.13–4.93(m,6H),4.93–4.81(m,5H),4.58(d,J＝5.8Hz,2H),4.19(d,J＝7.0Hz,1H),3.99(d,J＝8.0Hz,7H),3.61(d,J＝7.1Hz,2H),3.52(d,J＝12.7Hz,6H),3.41(s,2H),3.24(d,J＝4.7Hz,3H),3.06–2.94(m,3H),2.69(s,4H),2.21(s,4H),1.77(s,1H),1.65(d,J＝15.2Hz,5H),1.50(s,4H),1.29(s,8H),1.23(s,4H),1.14(d,J＝6.3Hz,5H),0.95(s,6H).
实施例5：非PEG化的紫杉醇-阿霉素前药自组装纳米粒的制备
精密称取紫杉醇-阿霉素前药6mg,用0.6mL乙醇-四氢呋喃混合溶液溶解，然后将混合溶液滴入搅拌中的去离子水溶液中，然后除去有机溶剂，形成均匀的纳米粒(PTX-C-DOX纳米粒，PTX-S-DOX纳米粒)。
实施例6：PEG化的紫杉醇-阿霉素前药自组装纳米粒的制备
精密称取紫杉醇-阿霉素前药6mg和DSPE-PEG2000 1.2mg,用0.6mL乙醇-四氢呋喃混合溶液溶解，然后将混合溶液滴入搅拌中的去离子水溶液中，然后除去有机溶剂，形成均匀的纳米粒(PD纳米粒，PSD纳米粒)。
实施例7：非PEG化的多西他赛-阿霉素前药自组装纳米粒的制备
精密称取多西他赛-阿霉素前药3mg,用0.5mL丙酮溶液溶解，然后将混合溶液滴入搅拌中的去离子水溶液中，然后除去有机溶剂，形成均匀的纳米粒(DTX-C-DOX纳米粒，DTX-S-DOX纳米粒)。
实施例8：PEG化的多西他赛-阿霉素前药自组装纳米粒的制备
精密称取多西他赛-阿霉素前药3mg和DSPE-PEG2000 0.6mg,用0.5mL丙酮溶液溶解，然后将混合溶液滴入搅拌中的去离子水溶液中，然后除去有机溶剂，形成均匀的纳米粒(DCD纳米粒，DSD纳米粒)。
将实施例6中制备的紫杉醇-阿霉素前药自组装纳米粒通过透射电子显微镜测定
纳米粒粒径的大小和形态，结果如图5所示。透射电镜图表明纳米粒均呈现出粒径均一的球形，粒径在100-120nm左右。
实施例9：包载Ce6，DiR或香豆素6的紫杉醇-阿霉素前药自组装纳米粒的制备
精密称取3mgCe6，DiR或香豆素6,6mg紫杉醇-阿霉素前药和1.2mg DSPE-PEG2000,用0.6mL乙醇-四氢呋喃混合溶液溶解，然后将混合溶液滴入搅拌中的去离子水溶液中，然后除去有机溶剂，形成均匀的纳米粒。
实施例10：主动靶向的紫杉醇-阿霉素前药自组装纳米粒的制备
精密称取0.6mgDSPE-PEG2000、0.6mgDSPE-PEG-AA和紫杉醇-阿霉素前药6mg,用0.6mL乙醇-四氢呋喃混合溶液溶解，然后将混合溶液滴入搅拌中的去离子水溶液中，然后除去有机溶剂，形成均匀的纳米粒。
实施例11：PEG修饰的紫杉醇-阿霉素前药纳米粒的胶体稳定性试验
将实施例6中制备得到的紫杉醇-阿霉素前药自组装纳米粒PD纳米粒和PSD纳米粒(2mg/ml)在4℃条件下放置15天，规定的时间点测定纳米粒的粒径变化。结果如图6，在15天内紫杉醇-阿霉素前药自组装纳米粒的粒径均无明显变化，表现出良好的胶体稳定性。
实施例12：PEG修饰的紫杉醇-阿霉素前药纳米粒的体外释放试验
以含适量乙醇的pH 7.4磷酸盐缓冲液为释放介质，考察前药自组装纳米粒体外释放情况：将实施例6中制备得到的紫杉醇-阿霉素前药自组装纳米粒(紫杉醇含量为200mg)加入到15毫升释放介质中，在37℃恒温振荡器中进行体外释放度考察，于设定的时间点取样，通过高效液相色谱测定释放出的紫杉醇和阿霉素的浓度。向释放介质中加入一定浓度的双氧水(H2O2)或二硫苏糖醇(DTT)，分别考察在不同氧化还原条件下的释放情况。
结果如图7所示，以碳链相连的PTX-C-DOX前药的稳定性较好，在含有10mM H2O2或10mM DTT中，都只有少量的前药发生水解，紫杉醇和阿霉素很难从前药上释放出来。相比之下，以硫醚键连接的PTX-S-DOX前药则表现出一定程度的氧化或还原敏感性。实验结果表明本发明设计的以硫醚键连接的紫杉醇-阿霉素前药具有氧化还原敏感释药的特性尤其以氧化敏感为主，能对肿瘤组织特异的氧化还原环境作出响应，实现肿瘤部位特异性释药。
实施例13：PEG修饰的紫杉醇-阿霉素前药纳米粒的体外细胞毒性
采用MTT法考察紫杉醇-阿霉素前药纳米粒对两种肿瘤细胞：人乳腺癌癌细胞(MCF-7)和小鼠乳腺癌细胞(4T1)的细胞毒性。将处于对数生长期的细胞以3×103/孔/0.1mL的1640或DMEM培养液埋于96孔板中，置培养箱中孵育24h使其贴壁。待细胞贴壁后加紫杉醇、阿霉素、紫杉醇和阿霉素混合物和实施例6中制备的紫杉醇-阿霉素前药纳米粒。每孔加入100μL含药溶液，每个浓度3个平行孔，置培养箱中孵育。培养48h和72h后，取出96孔板，每孔加入20μL的5mg/mL MTT溶液，培养箱中孵育4h，甩板，将96孔板倒扣于滤纸中充分吸干残留液体，每孔加入200μL DMSO于振荡器中振荡10min，酶标仪测定各孔570nm处的吸光度。使用GraphPad Prism 5进行IC50值的计算。
MTT结果如图8所示，与紫杉醇、阿霉素溶液剂相比，当二者以1:1混合后，作用于4T1和MCF-7细胞时IC50降低，细胞毒性大大增强。作用48小时后IC50的协同系数分别为0.57和0.22，证明紫杉醇和阿霉素具有很强的协同作用。紫杉醇-阿霉素前药纳米粒仍具有很强的细胞毒性。硫醚键的细胞毒性比非二硫键的高很多，说明硫醚键断裂并且释放紫杉醇和阿霉素是维持PSD纳米粒药物毒性的关键所在。
实施例14：PEG修饰的紫杉醇-阿霉素前药纳米粒的细胞摄取
采用流式细胞仪测定PEG修饰的紫杉醇-阿霉素前药纳米粒在小鼠乳腺癌细胞(4T1)的摄取情况。将4T1细胞接种到12孔板上，置于培养箱中孵育24小时使其贴壁。用4T1细胞孵育DOX、实施例4中制备的PD纳米粒、PSD纳米粒，在37℃孵育2小时或4小时后，清洗细胞，收集并分散在PBS中，用流式细胞仪考察细胞摄取情况。
结果如图9，阿霉素溶液剂、PD纳米粒和PSD纳米粒的细胞摄取均具有时间依赖性，随着孵育时间的延长，细胞摄取量明显增加。但是PD纳米粒和PSD纳米粒的荧光强度均低于阿霉素溶液剂，说明以纳米粒形态存在是阿霉素处于荧光淬灭的状态，随着时间的延长，前药降解，纳米粒被破坏，阿霉素释放出来，荧光得到恢复。PSD纳米粒荧光强度大于PD纳米粒组，由于酯键相对于硫醚键稳定，其降解较慢。
实施例15：PEG修饰的紫杉醇-阿霉素前药纳米粒的药代动力学研究
取9只健康、雄性SD大鼠，体重200-250g，随机分为3组，给药前禁食12h，自由饮水。分别静脉注射紫杉醇溶液剂(泰素)与阿霉素溶液剂混合液、实施例6中制备的紫杉醇-阿霉素前药纳米粒。于规定的时间点眼眶取血，分离获得血浆，于-20℃冰箱中冷冻保存，液质联用法测定血浆中的药物浓度。
结果如图10，与紫杉醇和阿霉素混合溶液剂相比，前药纳米粒组均明显延长了药物在血浆中的循环时间，药时曲线下面积明显增加，具有长循环作用，生物利用度明显提高。
实施例16：PEG修饰的紫杉醇-阿霉素前药纳米粒的组织分布实验
将小鼠乳腺癌细胞悬液(4T1,1x106cells/100μL)接种于BABL/C小鼠右侧右腹侧皮下，待肿瘤体积生长至200mm3，将荷瘤小鼠随机分为3组，每组6只，尾静脉注射给药：DOX溶液和实施例6中制备的PD纳米粒及PSD纳米粒，分别在4h,24h后，将小鼠处死，分离出主要器官(心，肝，脾，肺，肾)和肿瘤，用活体成像进行分析。
结果如图11所示，与阿霉素溶液剂组相比，PD纳米粒、PSD纳米粒在肿瘤组织的荧光强度明显增加，而PD纳米粒在肿瘤组织的荧光强度小于PSD纳米粒组，说明除了纳米粒可延长药物的血液循环外，硫醚键断裂并且释放紫杉醇和阿霉素是PSD在肿瘤组织荧光强度较强的关键所在。
实施例17：PEG修饰的紫杉醇-阿霉素前药纳米粒的体内抗肿瘤实验
将小鼠乳腺癌细胞悬液(4T1,1x106cells/100μL)接种于BABL/C小鼠右腹侧皮下，待肿瘤体积生长至100mm3左右，将荷瘤小鼠随机分为6组，每组5只：空白对照组(PBS),泰素组,阿霉素溶液剂组,泰素与阿霉素混合液组，PD纳米粒组和PSD纳米粒组，每隔1d给药1次，连续给药5次。给药后，每天观察小鼠的存活状态，称体重，测量肿瘤体积。给药后10天将小鼠处死，获取器官和肿瘤，称瘤重，并对重要器官和组织进行进一步分析评价。
结果如图12所示，与空白对照组相比，各给药组均表现出了一定的抗肿瘤作用。泰素组和阿霉素溶液剂组肿瘤体积迅速增长，在第10天达到390-400mm3。相比之下泰素和阿霉素混合溶液组能延缓肿瘤的生长。但PD纳米粒和PSD纳米粒组则能明显抑制肿瘤生长。给药10天以后，PD纳米粒组的肿瘤体积约为250mm3，PSD组的肿瘤仅为110mm3左右。PSD纳米粒抗肿瘤效果与体外释放结果和细胞毒性结果保持一致，而PD纳米粒的抗肿瘤效果却与体外释放结果和细胞毒性结果不一致，可能因为体内环境的复杂性导致其具有较好的抗肿瘤效果。但PSD纳米粒表现出最优的抗肿瘤效果，说明硫醚键连接的前药对肿瘤部位氧化还原的敏感程度较高，紫杉醇和阿霉素很容易实现肿瘤部位特异性释药，相应的抗肿瘤效果好。如图13所示，各组小鼠体重没有明显变化。结果说明紫杉醇-阿霉素前药纳米粒在具有明显的抗肿瘤效果的同时，并没有对机体造成显著的非特异性毒性，是安全有效的抗肿瘤药物共递***。

Claims (10)

1.紫杉烷类药物-阿霉素前药，其特征在于，紫杉烷类药物和阿霉素直接通过酯键、酰胺键、肿瘤环境敏感键连接，所述的肿瘤环境敏感键为pH敏感键或氧化、还原敏感键，所述的pH敏感键为碳酸酯键、亚胺键、腙键、酰腙键、肟键、缩酮键、顺乌头酸苷键，所述的氧化、还原环境敏感键为硫醚键、二硫醚键、二硫键、缩硫酮键或金属蛋白酶敏感键。
2.如权利要求1所述的紫杉烷类药物-阿霉素前药，其特征在于，通式如下：
Figure FDA0002096128160000011
其中，
R1为—CH2—，—O—或者—NH—中的一种；
R2为—CH2—，—O—或者—NH—中的一种；
X为S或者—CH2—中的一种；
Y为OH,Z为(CH3)CO或者Y为CH3COO,Z为Ph；
n1和n2均为重复单元数，为0-10的整数；优选0-5的整数；更优选0，1，2的整数。
3.如权利要求1或2所述的紫杉烷类药物-阿霉素前药，其特征在于，选自：
Figure FDA0002096128160000012
Figure FDA0002096128160000021
4.如权利要求3所述的紫杉烷类药物-阿霉素前药的制备方法，其特征在于，
(1)在酯化催化剂A存在下，将紫杉烷类药物和硫代羟基乙酸酐或者戊二酸酐在有机溶剂中混合反应，得到紫杉烷类药物前药中间体1，2，3，4；
(2)在有机溶剂中，将步骤(1)得到的紫杉烷类药物前药中间体1，2，3或4和阿霉素混合均匀，并加入有机碱在催化剂B存在下搅拌反应，将中间体1，2，3或4和阿霉素连接在一起，分离纯化即得所述的紫杉烷类药物-阿霉素前药；
Figure FDA0002096128160000031
5.如权利要求4所述的紫杉烷类药物-阿霉素前药的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的有机溶剂选自四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或1,4-二氧六环中的任意一种；优选二氯甲烷；所述的酯化催化剂A可选自双环己基碳酰亚胺、4-二甲氨基吡啶或碳化二亚胺中的任意一种；优选4-二甲氨基吡啶。
6.如权利要求4所述的紫杉烷类药物-阿霉素前药的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环或二甲基亚砜中的任意一种；优选二氯甲烷；所述的有机碱可选自三乙胺或N,N-二异丙基乙胺中的任意一种或二者的混合物；优选N,N-二异丙基乙胺；所述的催化剂B选自:O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、N-羟基琥珀酰亚胺、碳化二亚胺或1-羟基苯并***中的任意一种或任意两种；优选HBTU。
7.紫杉烷类药物-阿霉素前药自组装纳米粒，其特征在于，包括非PEG化修饰的紫杉烷类药物-阿霉素前药纳米粒、PEG化修饰的紫杉烷类药物-阿霉素前药纳米粒、包载疏水性小分子药物或疏水性荧光物质的紫杉烷类药物-阿霉素前药纳米粒和主动靶向的紫杉烷类药物-阿霉素前药纳米粒。
8.如权利要求7所述的紫杉烷类药物-阿霉素前药自组装纳米粒，其特征在于，所述的PEG化修饰剂为DSPE-PEG2k或DSPE-PEG-AA中的一种或两种，所述的紫杉烷类药物-阿霉素前药与PEG化修饰剂的比例范围是：5-50％(w/w)；所述的疏水性小分子药物或疏水性荧光物质为Ce6或DiR或香豆素6。
9.权利要求1-3任何一项所述的紫杉烷类药物-阿霉素前药或权利要求7功8所述的紫杉烷类药物-阿霉素前药自组装纳米粒在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.权利要求1-3任何一项所述的紫杉烷类药物-阿霉素前药或权利要求7功8所述的紫杉烷类药物-阿霉素前药自组装纳米粒在提高药物生物利用度中的应用。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113262311A (zh) * 2021-04-29 2021-08-17 武汉纳乐吉生命科技有限公司 肿瘤特异性刺激响应的羟烷基淀粉-阿霉素偶联物、其制备和应用
CN114470231A (zh) * 2021-12-31 2022-05-13 华中科技大学 一种叶酸-羟烷基淀粉大分子稳定共载光敏剂和小分子前药的纳米载药***、其制备和应用
CN114644665A (zh) * 2022-04-20 2022-06-21 湖南工程学院 一种光/pH双重响应偶联药物前体化合物及其制备方法和应用
CN115212314A (zh) * 2022-06-14 2022-10-21 沈阳药科大学 一种白蛋白结合型抗肿瘤药及其纳米复合物、制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105833284A (zh) * 2016-03-31 2016-08-10 沈阳药科大学 紫杉醇-油酸小分子前药自组装纳米粒的构建
CN106083769A (zh) * 2016-06-12 2016-11-09 南京医科大学 一种还原响应的紫杉醇前药及制备纳米胶束载体方法
CN106831805A (zh) * 2017-03-21 2017-06-13 莎穆(上海)生物科技有限公司 一种喜树碱‑阿霉素前药及其制备方法和应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105833284A (zh) * 2016-03-31 2016-08-10 沈阳药科大学 紫杉醇-油酸小分子前药自组装纳米粒的构建
CN106083769A (zh) * 2016-06-12 2016-11-09 南京医科大学 一种还原响应的紫杉醇前药及制备纳米胶束载体方法
CN106831805A (zh) * 2017-03-21 2017-06-13 莎穆(上海)生物科技有限公司 一种喜树碱‑阿霉素前药及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SHIXIAN LV ET AL.: "Co-delivery of doxorubicin and paclitaxel by PEG-polypeptide nanovehicle for the treatment of non-small cell lung cancer", 《BIOMATERIALS》 *
XIAODONG MA ET AL.: "Fabrication of redox-responsive doxorubicin and paclitaxel prodrug nanoparticles with microfluidics for selective cancer therapy", 《BIOMATER. SCI.》 *
YINGLI WANG ET AL.: "Redox dual-responsive paclitaxel-doxorubicin heterodimeric prodrug self-delivery nanoaggregates for more effective breast cancer synergistic combination chemotherapy", 《NANOMEDICINE》 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113262311A (zh) * 2021-04-29 2021-08-17 武汉纳乐吉生命科技有限公司 肿瘤特异性刺激响应的羟烷基淀粉-阿霉素偶联物、其制备和应用
CN114470231A (zh) * 2021-12-31 2022-05-13 华中科技大学 一种叶酸-羟烷基淀粉大分子稳定共载光敏剂和小分子前药的纳米载药***、其制备和应用
CN114470231B (zh) * 2021-12-31 2024-02-09 华中科技大学 一种叶酸-羟烷基淀粉大分子稳定共载光敏剂和小分子前药的纳米载药***、其制备和应用
CN114644665A (zh) * 2022-04-20 2022-06-21 湖南工程学院 一种光/pH双重响应偶联药物前体化合物及其制备方法和应用
CN114644665B (zh) * 2022-04-20 2023-05-12 湖南工程学院 一种光/pH双重响应偶联药物前体化合物及其制备方法和应用
CN115212314A (zh) * 2022-06-14 2022-10-21 沈阳药科大学 一种白蛋白结合型抗肿瘤药及其纳米复合物、制备方法和应用
CN115212314B (zh) * 2022-06-14 2024-04-30 沈阳药科大学 一种白蛋白结合型抗肿瘤药及其纳米复合物、制备方法和应用

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