CN112089724A - 一种芜菁酸性多糖brap-2的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种芜菁酸性多糖BRAP‑2的应用,所述芜菁酸性多糖BRAP‑2通过激活TLR4信号通路而治疗小鼠Lewis肺癌。本发明中芜菁酸性多糖BRAP‑2在治疗小鼠Lewis肺癌中起重要作用,本发明具有广阔的临床应用前景,为临床开发治疗肺癌的药物提供新的靶点。
Description
技术领域
本发明属于生物医学技术领域,具体涉及一种芜菁酸性多糖BRAP-2的应用。
背景技术
肺癌是发病率和死亡率增长最快,对人类健康和生命危害最大的恶性肿瘤之一。近50年来,许多国家报道肺癌的发病率和死亡率不断增高。每年引起较高死亡率的恶性肿瘤有:肺癌、胃癌、肝癌、结肠癌和乳腺癌,其中肺癌已成为全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,全球每年新发肺癌病例已达到160万,死亡人数已经达到140万。目前未有可杜绝肺癌的多糖药物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术的不足,提供一种芜菁酸性多糖BRAP-2的应用,该应用中芜菁酸性多糖BRAP-2用于治疗小鼠Lewis肺癌,芜菁酸性多糖BRAP-2通过激活TLR4信号通路,从而治疗小鼠Lewis肺癌,具有广阔的临床应用前景,为临床开发抗肺癌药物提供新的靶点。
为解决上述技术问题,本发明采用的技术方案是:一种芜菁酸性多糖BRAP-2的应用,所述芜菁酸性多糖BRAP-2通过激活TLR4信号通路而治疗小鼠Lewis肺癌。
优选地,所述TLR4信号通路的节点蛋白为MyD88、TRAF6、JNK、C-jun、P-C-jun和p65。
所述芜菁酸性多糖BRAP-2,英文为Acidpolysaccharide2ofBrassica rapaL.,简称为BRAP-2,所述BRAP-2的提取方法于“陈卓尔.维药恰***多糖结构特征及其免疫活性的初步研究[D].新疆医科大学,2017.”中公开。
本发明与现有技术相比具有以下优点:
本发明中芜菁酸性多糖BRAP-2通过激活TLR4信号通路,从而治疗小鼠Lewis肺癌,具有广阔的临床应用前景,为临床开发抗肺癌药物提供新的靶点。
下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细说明。
附图说明
图1为Lewis肺癌小鼠肺组织切片HE染色图。
图2为Lewis肺癌小鼠肿瘤组织切片HE染色图。
图3为Ki67在肿瘤细胞中的表达图。
图4为VGEF在肿瘤细胞中的表达图。
图5为Westernblot检测荷瘤小鼠肺癌细胞中TLR4信号通路关键节点蛋白相对表达结果图。
图6为Westernblot检测荷瘤小鼠肺癌细胞中TLR4信号通路关键节点蛋白相对表达及光密度分析结果图。
具体实施方式
实施例1
本实施例的芜菁酸性多糖BRAP-2的应用,该应用中芜菁酸性多糖BRAP-2通过激活TLR4信号通路,从而治疗小鼠Lewis肺癌;
所述TLR4信号通路的节点蛋白为MyD88、TRAF6、JNK、C-jun、P-C-jun、p65。
生物实验:
(1)试验一:
消化已传代2次以上的小鼠肺癌细胞株LLC(LewisLungCancer),将细胞数调整为1×107个/ml,制成细胞悬液(细胞活率>95%)。在BALB/c小鼠右腋皮下注射0.2ml细胞悬液,制成实体瘤模型。此期间观察小鼠体重、食物摄入量和饮水量,观察便血现象,并此期间处死模型组动物若干只,观察成模状态,直至造模成功。接种24h后随机分六组,即生理盐水组、模型组(模型组即在BALB/c小鼠右腋皮下注射0.2ml小鼠肺癌细胞株悬液,制成实体瘤模型)、顺铂组(3mg/kg·2d)和芜菁酸性多糖BRAP-2低(50mg/kg·d)、中(100mg/kg·d)、高(200mg/kg·d)剂量组;每组12只,分别腹腔注射给药10d,顺铂组隔日1次给药。给药第11d称重,取外周血,处死。
图1中A为生理盐水组、B为模型组、C为BRAP-2高剂量组、D为BRAP-2中剂量组、E为BRAP-2低剂量组、F为顺铂组,光学显微镜下观察小鼠肺组织可见Lewis肺癌细胞紊乱排列,形态不一,大小不等,细胞核蓝色深染。与生理盐水组(图1中A)比较,模型组(图1中B)肿瘤细胞密集分布,侵入血管管腔;而且血管严重淤血,血管周围有癌细胞聚集,血管壁被癌细胞破坏,管腔内可见癌细胞浸润,且可见明显的癌巢形成;芜菁酸性多糖BRAP-2低剂量组(图1中E)可见散在血管形成,管壁周围亦被肿瘤细胞包围,而且有个别管壁被肿瘤细胞所破坏;芜菁酸性多糖BRAP-2中剂量组(图1中D)形成少量血管淤血,血管周围也形成肿瘤细胞,肿瘤细胞分布不密集;芜菁酸性多糖BRAP-2高剂量组(图1中C)癌细胞密集较少,无明显血管生成;顺铂组(图1中F)肿瘤细胞有较多坏死,血管生成少见。结果见图1。
观察肿瘤组织切片HE染色结果,如图2可见,模型组(图中A)肿瘤细胞生长旺盛,细胞排列紧密,在皮下呈浸润性生长,偶见坏死和凋亡细胞,核固缩较少。顺铂组(图2中E)可见肿瘤细胞大量坏死,肿瘤细胞紧固,大量核破碎。芜菁酸性多糖BRAP-2高剂量组(图2中B)、中剂量组(图2中C)和低剂量组(图2中D)肿瘤细胞出现不同程度的坏死,肿瘤细胞排列疏松,瘤边缘出现明显的炎细胞浸润,并部分可见小血管生成,尤其是芜菁酸性多糖BRAP-2低剂量组出现大量淤血,随肿瘤体积增大瘤体中央可出现破溃出血,坏死、脱落。
(2)试验二:
免疫组织化学法染色,观察肿瘤细胞中VEGF(血管内皮生长因子)和Ki67(细胞核相关因子)表达:模型组中VEGF和Ki67均有表达,与模型组比较,治疗组(BRAP-2高剂量组、BRAP-2中剂量组和BRAP-2低剂量组)和顺铂组VEGF、Ki67的阳性表达面积均不同程度降低,结果均有统计学意义,肿瘤血管内皮细胞被染成棕黄色,VEGF主要表达在肿瘤细胞核和胞浆内,阳性染色的肿瘤细胞大多位于液化坏死区,浸润的淋巴细胞有表达。模型组与芜菁酸性多糖BRAP-2高、中、低剂量组比较,VEGF阳性表达面积显著降低P<0.05,与顺铂组比较P<0.01。结果见表1、图3和图4。图3和图4中均是:A为模型组、B为BRAP-2高剂量组、C为BRAP-2中剂量组、D为BRAP-2低剂量组、E为顺铂组。
模型组与芜菁酸性多糖BRAP-2高、中、低剂量组比较,VEGF阳性表达面积显著降低P<0.05,与顺铂组比较P<0.01。结果见表1。
免疫组织化学法染色,观察肿瘤细胞中Ki67表达:与模型组比较,治疗组和顺铂组Ki67的阳性表达面积均不同程度降低,均有统计学意义,见图3。
免疫组织化学法染色,观察肿瘤细胞中VEGF表达:模型组中VEGF有表达,与模型组比较,治疗组和DDP组Ki67的阳性表达面积均不同程度降低,均有统计学意义,肿瘤血管内皮细胞被染成棕黄色,VEGF主要表达在肿瘤细胞核和胞浆内,阳性染色的肿瘤细胞大多位于液化坏死区,浸润的淋巴细胞有表达。见图4。
治疗组VEGF(血管内皮生长因子)和Ki67(细胞核相关因子)表达较模型组降低,说明芜菁酸性多糖BRAP-2具有抑制肿瘤细胞生长的作用。
表1 VEGF、Ki67在Lewis肺癌小鼠肿瘤组织中的表达
组别 | 样本数 | Ki-67阳性细胞个数 | VEGF阳性细胞个数 |
模型组(A) | 6 | 8766±1788** | 10109±2033* |
BRAP-2高剂量组(B) | 6 | 2464±716 | 4053±302 |
BRAP-2中剂量组(C) | 6 | 5319±902* | 8450±2237 |
BRAP-2低剂量组(D) | 6 | 7023±727** | 9720±1737* |
顺铂组(E) | 6 | 1525±311 | 3818±402 |
注:表中*表示P<0.05,**表示P<0.01
(3)试验三:
通过Westernblot法检测小鼠肺组织蛋白表达水平。
图5为TLR4信号通路关键节点蛋白相对表达结果图,图6为其相对表达及光密度分析结果图,图5中A为生理盐水组、B为模型组、C为BRAP-2高剂量组、D为BRAP-2中剂量组、E为BRAP-2低剂量组、F为顺铂组,β-actin为内参基因。图6中NM为模型组,BRAP-2高为BRAP-2高剂量组、BRAP-2中为BRAP-2中剂量组,BRAP-2低为BRAP-2低剂量组,TM为生理盐水组,DDP为顺铂组。
芜菁酸性多糖BRAP-2对Lewis肺癌TLR4、MyD88、TRAF6、JNK、C-jun、P-C-jun、p65蛋白表达的影响结果如图5和6所示,与模型组比较,各治疗组(BRAP-2高剂量组、BRAP-2中剂量组和BRAP-2低剂量组)小鼠肺组织TLR4、TRAF6、P-c-Jun、p65蛋白表达水平显著增高(P<0.01),而MyD88蛋白的表达量在各组间无显著差异(P>0.05);芜菁酸性多糖BRAP-2各治疗组C-jun、JNK蛋白表达显著低(P<0.01)。说明芜菁酸性多糖BRAP-2通过激活TLR4信号通路而激活先天免疫应答和获得性免疫应答,而促进抗Lewis肺癌细胞免疫。
Westernblot检测荷瘤小鼠肺癌细胞中TLR4信号通路关键节点蛋白相对表达结果如图5。
Westernblot检测荷瘤小鼠肺癌细胞中TLR4信号通路关键节点蛋白相对表达及光密度分析结果如图6。与模型组比较,各治疗组小鼠肺组织TLR4、TRAF6、P-c-Jun、p65蛋白表达水平显著增高(P<0.01),而MyD88蛋白的表达量在各组间无显著差异(P>0.05);芜菁酸性多糖BRAP-2各治疗组C-jun、JNK蛋白表达显著低(P<0.01)。
说明芜菁酸性多糖BRAP-2通过激活TLR4信号通路而激活先天免疫应答和获得性免疫应答,而促进抗Lewis肺癌细胞免疫。
综上所述,芜菁酸性多糖BRAP-2通过激活TLR4信号通路的关键节点蛋白为MyD88、TRAF6、JNK、C-jun、P-C-jun、p65,从而治疗小鼠Lewis肺癌,因此,芜菁酸性多糖BRAP-2可作为治疗肺癌的药物。
以上所述,仅是本发明的较佳实施例,并非对本发明作任何限制。凡是根据发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变化,均仍属于本发明技术方案的保护范围内。
Claims (2)
1.一种芜菁酸性多糖BRAP-2的应用,其特征在于,所述芜菁酸性多糖BRAP-2通激活TLR4信号通路而治疗小鼠Lewis肺癌。
2.根据权利要求1所述的一种芜菁酸性多糖BRAP-2的应用,其特征在于,所述TLR4信号通路的节点蛋白为MyD88、TRAF6、JNK、C-jun、P-C-jun和p65。
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