CN112089724A - 一种芜菁酸性多糖brap-2的应用 - Google Patents

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沈琪
庞国凤
李亚童
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Abstract

本发明提供了一种芜菁酸性多糖BRAP‑2的应用，所述芜菁酸性多糖BRAP‑2通过激活TLR4信号通路而治疗小鼠Lewis肺癌。本发明中芜菁酸性多糖BRAP‑2在治疗小鼠Lewis肺癌中起重要作用，本发明具有广阔的临床应用前景，为临床开发治疗肺癌的药物提供新的靶点。

Description

一种芜菁酸性多糖BRAP-2的应用
技术领域
本发明属于生物医学技术领域，具体涉及一种芜菁酸性多糖BRAP-2的应用。
背景技术
肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人类健康和生命危害最大的恶性肿瘤之一。近50年来，许多国家报道肺癌的发病率和死亡率不断增高。每年引起较高死亡率的恶性肿瘤有：肺癌、胃癌、肝癌、结肠癌和乳腺癌，其中肺癌已成为全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，全球每年新发肺癌病例已达到160万，死亡人数已经达到140万。目前未有可杜绝肺癌的多糖药物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术的不足，提供一种芜菁酸性多糖BRAP-2的应用，该应用中芜菁酸性多糖BRAP-2用于治疗小鼠Lewis肺癌，芜菁酸性多糖BRAP-2通过激活TLR4信号通路，从而治疗小鼠Lewis肺癌，具有广阔的临床应用前景，为临床开发抗肺癌药物提供新的靶点。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种芜菁酸性多糖BRAP-2的应用，所述芜菁酸性多糖BRAP-2通过激活TLR4信号通路而治疗小鼠Lewis肺癌。
优选地，所述TLR4信号通路的节点蛋白为MyD88、TRAF6、JNK、C-jun、P-C-jun和p65。
所述芜菁酸性多糖BRAP-2，英文为Acidpolysaccharide2ofBrassica rapaL.，简称为BRAP-2，所述BRAP-2的提取方法于“陈卓尔.维药恰***多糖结构特征及其免疫活性的初步研究[D].新疆医科大学,2017.”中公开。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
本发明中芜菁酸性多糖BRAP-2通过激活TLR4信号通路，从而治疗小鼠Lewis肺癌，具有广阔的临床应用前景，为临床开发抗肺癌药物提供新的靶点。
下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细说明。
附图说明
图1为Lewis肺癌小鼠肺组织切片HE染色图。
图2为Lewis肺癌小鼠肿瘤组织切片HE染色图。
图3为Ki67在肿瘤细胞中的表达图。
图4为VGEF在肿瘤细胞中的表达图。
图5为Westernblot检测荷瘤小鼠肺癌细胞中TLR4信号通路关键节点蛋白相对表达结果图。
图6为Westernblot检测荷瘤小鼠肺癌细胞中TLR4信号通路关键节点蛋白相对表达及光密度分析结果图。
具体实施方式
实施例1
本实施例的芜菁酸性多糖BRAP-2的应用，该应用中芜菁酸性多糖BRAP-2通过激活TLR4信号通路，从而治疗小鼠Lewis肺癌；
所述TLR4信号通路的节点蛋白为MyD88、TRAF6、JNK、C-jun、P-C-jun、p65。
生物实验：
(1)试验一：
消化已传代2次以上的小鼠肺癌细胞株LLC(LewisLungCancer)，将细胞数调整为1×107个/ml，制成细胞悬液(细胞活率>95％)。在BALB/c小鼠右腋皮下注射0.2ml细胞悬液，制成实体瘤模型。此期间观察小鼠体重、食物摄入量和饮水量，观察便血现象，并此期间处死模型组动物若干只，观察成模状态，直至造模成功。接种24h后随机分六组，即生理盐水组、模型组(模型组即在BALB/c小鼠右腋皮下注射0.2ml小鼠肺癌细胞株悬液，制成实体瘤模型)、顺铂组(3mg/kg·2d)和芜菁酸性多糖BRAP-2低(50mg/kg·d)、中(100mg/kg·d)、高(200mg/kg·d)剂量组；每组12只，分别腹腔注射给药10d，顺铂组隔日1次给药。给药第11d称重，取外周血，处死。
图1中A为生理盐水组、B为模型组、C为BRAP-2高剂量组、D为BRAP-2中剂量组、E为BRAP-2低剂量组、F为顺铂组，光学显微镜下观察小鼠肺组织可见Lewis肺癌细胞紊乱排列，形态不一，大小不等，细胞核蓝色深染。与生理盐水组(图1中A)比较，模型组(图1中B)肿瘤细胞密集分布，侵入血管管腔；而且血管严重淤血，血管周围有癌细胞聚集，血管壁被癌细胞破坏，管腔内可见癌细胞浸润，且可见明显的癌巢形成；芜菁酸性多糖BRAP-2低剂量组(图1中E)可见散在血管形成，管壁周围亦被肿瘤细胞包围，而且有个别管壁被肿瘤细胞所破坏；芜菁酸性多糖BRAP-2中剂量组(图1中D)形成少量血管淤血，血管周围也形成肿瘤细胞，肿瘤细胞分布不密集；芜菁酸性多糖BRAP-2高剂量组(图1中C)癌细胞密集较少，无明显血管生成；顺铂组(图1中F)肿瘤细胞有较多坏死，血管生成少见。结果见图1。
观察肿瘤组织切片HE染色结果，如图2可见，模型组(图中A)肿瘤细胞生长旺盛，细胞排列紧密，在皮下呈浸润性生长，偶见坏死和凋亡细胞，核固缩较少。顺铂组(图2中E)可见肿瘤细胞大量坏死，肿瘤细胞紧固，大量核破碎。芜菁酸性多糖BRAP-2高剂量组(图2中B)、中剂量组(图2中C)和低剂量组(图2中D)肿瘤细胞出现不同程度的坏死，肿瘤细胞排列疏松，瘤边缘出现明显的炎细胞浸润，并部分可见小血管生成，尤其是芜菁酸性多糖BRAP-2低剂量组出现大量淤血，随肿瘤体积增大瘤体中央可出现破溃出血，坏死、脱落。
(2)试验二：
免疫组织化学法染色，观察肿瘤细胞中VEGF(血管内皮生长因子)和Ki67(细胞核相关因子)表达：模型组中VEGF和Ki67均有表达，与模型组比较，治疗组(BRAP-2高剂量组、BRAP-2中剂量组和BRAP-2低剂量组)和顺铂组VEGF、Ki67的阳性表达面积均不同程度降低，结果均有统计学意义，肿瘤血管内皮细胞被染成棕黄色，VEGF主要表达在肿瘤细胞核和胞浆内，阳性染色的肿瘤细胞大多位于液化坏死区，浸润的淋巴细胞有表达。模型组与芜菁酸性多糖BRAP-2高、中、低剂量组比较，VEGF阳性表达面积显著降低P<0.05，与顺铂组比较P<0.01。结果见表1、图3和图4。图3和图4中均是：A为模型组、B为BRAP-2高剂量组、C为BRAP-2中剂量组、D为BRAP-2低剂量组、E为顺铂组。
模型组与芜菁酸性多糖BRAP-2高、中、低剂量组比较，VEGF阳性表达面积显著降低P<0.05，与顺铂组比较P<0.01。结果见表1。
免疫组织化学法染色，观察肿瘤细胞中Ki67表达：与模型组比较，治疗组和顺铂组Ki67的阳性表达面积均不同程度降低，均有统计学意义，见图3。
免疫组织化学法染色，观察肿瘤细胞中VEGF表达：模型组中VEGF有表达，与模型组比较，治疗组和DDP组Ki67的阳性表达面积均不同程度降低，均有统计学意义，肿瘤血管内皮细胞被染成棕黄色，VEGF主要表达在肿瘤细胞核和胞浆内，阳性染色的肿瘤细胞大多位于液化坏死区，浸润的淋巴细胞有表达。见图4。
治疗组VEGF(血管内皮生长因子)和Ki67(细胞核相关因子)表达较模型组降低，说明芜菁酸性多糖BRAP-2具有抑制肿瘤细胞生长的作用。
表1 VEGF、Ki67在Lewis肺癌小鼠肿瘤组织中的表达
组别 样本数 Ki-67阳性细胞个数 VEGF阳性细胞个数
模型组(A) 6 8766±1788** 10109±2033*
BRAP-2高剂量组(B) 6 2464±716 4053±302
BRAP-2中剂量组(C) 6 5319±902* 8450±2237
BRAP-2低剂量组(D) 6 7023±727** 9720±1737*
顺铂组(E) 6 1525±311 3818±402
注：表中*表示P<0.05，**表示P<0.01
(3)试验三：
通过Westernblot法检测小鼠肺组织蛋白表达水平。
图5为TLR4信号通路关键节点蛋白相对表达结果图，图6为其相对表达及光密度分析结果图，图5中A为生理盐水组、B为模型组、C为BRAP-2高剂量组、D为BRAP-2中剂量组、E为BRAP-2低剂量组、F为顺铂组，β-actin为内参基因。图6中NM为模型组，BRAP-2高为BRAP-2高剂量组、BRAP-2中为BRAP-2中剂量组，BRAP-2低为BRAP-2低剂量组，TM为生理盐水组，DDP为顺铂组。
芜菁酸性多糖BRAP-2对Lewis肺癌TLR4、MyD88、TRAF6、JNK、C-jun、P-C-jun、p65蛋白表达的影响结果如图5和6所示，与模型组比较，各治疗组(BRAP-2高剂量组、BRAP-2中剂量组和BRAP-2低剂量组)小鼠肺组织TLR4、TRAF6、P-c-Jun、p65蛋白表达水平显著增高(P<0.01)，而MyD88蛋白的表达量在各组间无显著差异(P>0.05)；芜菁酸性多糖BRAP-2各治疗组C-jun、JNK蛋白表达显著低(P<0.01)。说明芜菁酸性多糖BRAP-2通过激活TLR4信号通路而激活先天免疫应答和获得性免疫应答，而促进抗Lewis肺癌细胞免疫。
Westernblot检测荷瘤小鼠肺癌细胞中TLR4信号通路关键节点蛋白相对表达结果如图5。
Westernblot检测荷瘤小鼠肺癌细胞中TLR4信号通路关键节点蛋白相对表达及光密度分析结果如图6。与模型组比较，各治疗组小鼠肺组织TLR4、TRAF6、P-c-Jun、p65蛋白表达水平显著增高(P<0.01)，而MyD88蛋白的表达量在各组间无显著差异(P>0.05)；芜菁酸性多糖BRAP-2各治疗组C-jun、JNK蛋白表达显著低(P<0.01)。
说明芜菁酸性多糖BRAP-2通过激活TLR4信号通路而激活先天免疫应答和获得性免疫应答，而促进抗Lewis肺癌细胞免疫。
综上所述，芜菁酸性多糖BRAP-2通过激活TLR4信号通路的关键节点蛋白为MyD88、TRAF6、JNK、C-jun、P-C-jun、p65，从而治疗小鼠Lewis肺癌，因此，芜菁酸性多糖BRAP-2可作为治疗肺癌的药物。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制。凡是根据发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变化，均仍属于本发明技术方案的保护范围内。

Claims (2)

1.一种芜菁酸性多糖BRAP-2的应用，其特征在于，所述芜菁酸性多糖BRAP-2通激活TLR4信号通路而治疗小鼠Lewis肺癌。
2.根据权利要求1所述的一种芜菁酸性多糖BRAP-2的应用，其特征在于，所述TLR4信号通路的节点蛋白为MyD88、TRAF6、JNK、C-jun、P-C-jun和p65。
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