CN112076189B - 一种酰胺化合物在制备治疗脓毒症药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种酰胺化合物在制备治疗脓毒症药物中的应用，所述酰胺化合物的结构如下所示：
Figure DDA0002696330870000011
该酰胺化合物能够能够抑制Caspase11诱导的巨噬细胞焦亡，能够抑制促炎细胞因子IL‑1α和IL‑1β的释放，以及通过抑制GSDMD蛋白寡聚化抑制巨噬细胞焦亡，因此，该酰胺化合物对脓毒症具有一定的治疗作用，为临床治疗脓毒症提供了新的治疗方法和治疗药物。

Description

一种酰胺化合物在制备治疗脓毒症药物中的应用
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种酰胺化合物在制备治疗脓毒症药物中的应用。
背景技术
脓毒症(sepsis，又称为败血症)是感染诱发的以多脏器衰竭为特征的危急重症，具有起病急和病情重的特点，死亡率高达40％。其常见的临床症状包括发烧、呼吸频率和心跳加速，以及意识不清，严重的脓毒症会导致供应组织的血流不足甚至引起器官衰竭以及感染性休克，严重威胁患者的生命安全。目前，早期液体复苏、早期使用抗生素及器官功能支持等治疗在一定程度上降低了脓毒症的死亡率，但脓毒症仍然是重症病监护室(ICU)患者死亡的首要原因。
脓毒症的发病机制十分复杂，近年来，在一些研究中揭示了新的脓毒症发病机制：半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白水解酶-11(cysteinyl aspartate specific proteinase-11，Caspase-11)介导的炎性小体活化诱导细胞焦亡(Pyroptosis)在脓毒症中扮演重要的角色[1-7]。这些研究发现Caspase-11是细菌内毒素(Lipopolysaccharides，LPS)的细胞内受体[1-4]，LPS进入细胞浆后，能直接结合Caspase-11并使之活化；活化的Caspase-11将其下游Gasdermin D(GSDMD)蛋白剪切成具有破膜功能的肽段，后者在细胞膜上聚集，形成细胞膜孔道，进而引起细胞肿胀、裂解；该过程伴有大量促炎细胞因子如白介素-1α(IL-1α)和白介素-1β(IL-1β)等的释放[5-7]。敲除IL-1α或IL-1β基因对内毒素血症模型小鼠的生存率无影响；但敲除Caspase-11或GSDMD基因能显著提高小鼠在脓毒症和内毒素血症中的生存率[1-7]。上述研究表明：Caspase-11介导的细胞焦亡在脓毒症和内毒素血症的致死环节上发挥极其重要作用。相关机制研究发现：Caspase-11主要表达于单核巨噬细胞和血管内皮细胞。脓毒症中单核巨噬细胞Caspase-11活化诱导细胞焦亡后产生大量的花生四烯酸，导致全身血管通透性增加和大量血管内液外渗[1-7]；血管内皮细胞Caspase-11活化诱导的细胞焦亡导致微循环障碍[8]；最终造成机体低容量性休克、多脏器功能衰竭甚至死亡。
酰胺类化合物广泛存在于现代药物和生物活性物质中，例如含有酰胺键的肽类和蛋白，具有抗菌活性的内酰胺类抗生素，以及在医药领域广泛应用的磺酰胺类和氯酰胺类的酰胺类衍生物药物。
目前治疗脓毒症的药物主要以糖皮质激素等非特异性治疗以防治器官功能衰竭和休克等对症治疗为主。虽然控制感染的治疗方法能缓解脓毒症症状，延长患者生命，但治标不治本。因此，开发新的脓毒症治疗的药物以应用于临床治疗具有重要的意义。目前也没有关于酰胺化合物应用于脓毒症治疗的报道。
参考文献：
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发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种酰胺化合物在制备治疗脓毒症药物中的应用，所述药物对脓毒症有良好治疗作用。
本发明还提出上述酰胺化合物的在制备脓毒症相关药理途径中抑制剂的应用。
根据本发明的第一方面实施例的酰胺化合物在制备治疗脓毒症药物中的应用，所述酰胺化合物的结构式如下所示：
Figure BDA0002696330850000031
根据本发明实施例的酰胺化合物在制备治疗脓毒症药物中的应用，至少具有如下有益效果：所述酰胺化合物用于制备治疗脓毒症药物，证明其能够抑制细胞焦亡，抑制促炎细胞因子IL-1α、IL-1β等的产生，对脓毒症具有潜在的治疗效果。
在本发明中，脓毒症还包括脓毒症相关疾病，如内毒素血症(endotoxemia)、严重脓毒症(severe sepsis)和脓毒性休克(septic shock)等。都属于由革兰氏阴性菌导致全身性感染，进而引发的全身多脏器功能障碍等症状，其致病原因和治疗方法具有相似性。
根据本发明的一些实施方式，所述治疗脓毒症药物为能够抑制感染脓毒症动物体内细胞焦亡的药物。
细胞焦亡(Pyroptosis)又称细胞炎性坏死，是一种程序性细胞死亡，表现为细胞不断胀大直至细胞膜破裂，导致细胞内容物的释放进而激活强烈的炎症反应。细胞焦亡是机体一种重要的天然免疫反应，在抗击感染中发挥重要作用。细胞焦亡的特征为依赖于炎性半胱天冬酶(主要是Caspase-1，4，5，11)，并伴有大量促炎细胞因子的释放。
进一步地，抑制细胞焦亡为抑制Caspase11依赖的细胞焦亡。
进一步地，抑制细胞焦亡为抑制CTB转染LPS活化Caspase11诱导的细胞焦亡。进一步地，所述细胞为巨噬细胞。
根据本发明的一些实施方式，所述治疗脓毒症药物为能够抑制感染脓毒症动物体内促炎细胞因子分泌的药物。
进一步地，所述促炎细胞因子包括IL-1α、IL-1β。
根据本发明的一些实施方式，所述治疗脓毒症药物为能够抑制感染脓毒症动物体内GSDMD蛋白寡聚化的药物。
GSDMD属于一个被称为gasdermin的功能未知的蛋白家族，该家族还包括GSDMA，GSDMB，GSDMC，DFNA5，DFNB59等这个家族的蛋白之间具有大约45％的同源性，具有两个结构域gasdermin-N and-C domains，是可以被炎性Caspase切割。
进一步地，抑制GSDMD蛋白寡聚化能够抑制Caspase11依赖的细胞焦亡。
进一步地，所述细胞焦亡的细胞为巨噬细胞。
根据本发明的一些实施方式，所述药物还包括药学上可接受的载体或辅料。
根据本发明的一些实施方式，所述药物根据需要被制成任何一种药学上可接受的制剂，例如制备成口服给药制剂：片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、滴丸剂、口服剂等；制备成直肠给药制剂：栓剂、灌肠剂；制备成注射给药制剂：肌肉注射制剂、静脉注射制剂等。
根据本发明第二方面实施例酰胺化合物的在制备脓毒症相关药理途径中抑制剂的应用，用，所述酰胺化合物的结构式如下所示：
Figure BDA0002696330850000041
还提出了所述酰胺化合物在制备细胞焦亡抑制剂中的应用；或
所述酰胺化合物在制备促炎细胞因子抑制剂中的应用；或
所述酰胺化合物在制备GSDMD蛋白寡聚化抑制剂中的应用。
根据本发明的一些实施例，所述促炎细胞因子包括IL-1α和IL-1β。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
图1为本发明实施例1中化合物的LDH检测实验结果；
图2为本发明实施例1中化合物的细胞因子的ELISA检测实验结果，其中(a)为IL-1α的含量测试图，(b)为IL-1β的含量测试图；
图3为本发明实施例2中化合物抑制GSDMD寡聚体形成的ECL显影图；
图4为本发明实施例3中化合物和类似物与GSDMD蛋白的分子对接3D图；
图5为本发明实施例3中化合物和类似物的LDH检测对照实验结果；
图6为本发明实施例3中化合物和类似物的细胞因子的ELISA检测对照实验结果，其中左图为细胞因子IL-1α，右图为细胞因子IL-1β。
具体实施方式
为详细说明本发明的技术内容、所实现目的及效果，以下结合实施方式并配合附图予以说明。
若无特殊说明，以下实施例中的实验试剂和材料均为商业购得。以下实施例中使用的化合物为酰胺化合物
Figure BDA0002696330850000051
其结构类似物
Figure BDA0002696330850000052
均购买自selleck公司。
实施例1：化合物抑制CTB转染LPS活化Caspase11诱导的原代巨噬细胞焦亡
1、实验步骤：提取WT小鼠原代腹腔巨噬细胞，RPMI-1640完全培养基重悬细胞调整浓度至1×106个/ml，500μl/well种24孔板，贴壁过夜后DPBS洗涤细胞2次，换成无血清1640。化合物分别以5μM、10μM终浓度加入细胞预孵育1h，再加入转染试剂Cholera Toxin(CTB)5μg/ml+LPS 1μg/ml(提前室温预孵育20min)刺激细胞过夜，16～18h收上清检测乳酸脱氢酶(LDH)含量(判断细胞死亡率)和ELISA检测(检测促炎细胞因子IL-1α、IL-1β)。
具体实验操作如下：
1)提取小鼠原代腹腔巨噬细胞：腹腔注射3％巯基乙酸盐培养基(3ml/只)，3-4天后，小鼠腹腔注射10mlRPMI1640培养基，轻揉小鼠腹部后用注射器回抽腹腔灌洗液，重复1次，收集于离心管中，800rpm离心5分钟弃上清。以5～10ml RPMI1640完全培养基重悬细胞，显微镜下细胞计数后调整细胞浓度至1×106个/ml，100μl/well种96孔板，贴壁过夜。
2)加药刺激：使用DPBS洗涤细胞2次以去除未贴壁悬浮细胞，换成1640无血清培养基，化合物10μM/孔终浓度预处理1h后，再加入CTB 5μg/ml+LPS 1μg/ml(室温预孵育20min)刺激细胞过夜(实验还包括对照组：不加LPS和CTB，只加LPS 1μg/ml，只加化合物)；
3)收细胞上清检测乳酸脱氢酶(LDH)、细胞因子IL-1α和IL-1β含量。
a.细胞死亡率实验(乳酸脱氢酶LDH检测)：
实验步骤：向对照组中加入100μl LDH释放试剂，再加入RPMI-1640培基补齐至原体积混匀，室温孵育1h。将上清收集到1.5ml EP管，置于4度离心机中，以500rpm离心5min，然后将上清转移到新的EP管中。再配置LDH检测工作液即：乳酸溶液，碘硝基氯化四氮唑(INT)溶液(1X)，酶溶液按1:1:1混合。取96孔板，首先向各孔加入80μl RPMI-1640培基，再加入各待测样品60μl，然后向各孔分别加入60μl LDH检测工作液。混匀，室温(约25℃)避光孵育30min。然后在490nm处测定吸光度。使用600nm或大于600nm的任一波长作为参考波长进行双波长测定。
数据处理：按下述公式进行计算(测得的各组吸光度均应减去背景空白对照孔吸光度)：
细胞死亡率(％)＝(处理样品吸光度-样品对照孔吸光度)/(细胞最大酶活性的吸光度-样品对照孔吸光度)×100。
b.ELISA检测(细胞因子检测)：通过ELISA检测试剂盒分别检测上清样品中IL-1α、IL-1β的含量。分别用IL-1α、IL-1β包被抗体包被酶标板，4度过夜。0.05％PBST清洗3遍，1min/次。1×Assay buffer室温封闭1h。0.05％PBST清洗3遍，1min/次，加入相应的待测样本及细胞因子标准品，摇床上室温孵育2h。0.05％PBST清洗3遍，1min/次。加入相应的检测抗体室温摇床孵育1h。0.05％PBST清洗3遍，1min/次。最后加入HRP摇床室温孵育30min。0.05％PBST清洗5次后TMB显色，2M硫酸终止显色。450nm处测定吸光度。
2、实验结果：本实施例的细胞毒性实验的实验结果如图1所示(图中，L1为只加LPS，CL为加CTB和LPS，CL+5μM为加5μM化合物的实验组，LH+10μM为加10μM化合物的实验组，10μM为加10μM化合物的对照组)，从图1可以看出，细胞上清中乳酸脱氢酶的含量(LDH检测)随化合物的加入大幅降低，当化合物的浓度为5μM时即有很好的作用效果，说明化合物的加入能降低细胞死亡率，即抑制Caspase11诱导的巨噬细胞焦亡。本实施例的ELISA检测由图2所示，图2中的(a)为IL-1α的含量测试图，(b)为IL-1β的含量测试图，从图中看出，当化合物加入后，促炎细胞因子IL-1α和IL-1β含量显著降低，说明化合物抑制了Caspase11诱导的促炎细胞因子的释放。
LPS进入细胞浆后，能直接结合Caspase-11并使之活化，活化后的Caspase-11会引发后续级联反应导致细胞焦亡从而产生大量促炎细胞因子，其介导的细胞焦亡在脓毒症和内毒素血症的致死环节上发挥极其重要作用。本实验证明了加入化合物的试验组中的促炎细胞因子IL-1α、IL-1β含量均有降低，说明化合物抑制了活化Caspase11诱导的原代巨噬细胞焦亡。同时，脓毒症的主要发病原因也包括大量促炎细胞因子的产生和释放导致机体内免疫紊乱，因此，证实化合物能够降低细胞毒性，降低细胞死亡率，以及进一步抑制促炎细胞因子的释放则说明该化合物对于脓毒症具有一定的治疗效果。
实施例2：化合物抑制GSDMD寡聚化进而抑制原代巨噬细胞焦亡
1、实验步骤：提取WT小鼠原代腹腔巨噬细胞，RPMI-1640完全培养基重悬细胞调整浓度至1×10^6个/ml，2ml/well种6孔板。贴壁过夜后DPBS洗涤细胞2次，换成无血清1640。化合物分别以5μM、10uM终浓度加入细胞预孵育1h，再加入CTB 5μg/ml+LPS 1μg/ml(提前室温预孵育20min)刺激细胞过夜，收集细胞蛋白加入蛋白裂解液RIPA(RIPA中按比例加入cocktail蛋白酶抑制剂以及磷酸酶抑制剂)，在冰上裂解细胞蛋白45min。冰盒置于摇床上以确保裂解液与细胞充分接触。然后用预冷的细胞刮将细胞收集到EP管中，4度，13000g离心15min，收集上清为裂解得到的细胞蛋白。BCA定量蛋白，不含还原剂的loading buffur(5×loading buffer:Tris-HCl pH＝6.8(60mM)，SDS(2％)，溴酚兰(0.1％)，甘油(25％))调整蛋白浓度，以20μg/孔进行上样，4度低温条件下进行电泳，转膜。GSDMD一抗孵育PVDF膜4度过夜，次日用0.5％TBST将膜清洗3次，15min/次。之后孵育相应二抗，清洗之后，进行ECL显影检测GSDMD寡聚体形成的情况。
2、实验结果：本实施例的实验结果如图3所示，图中2370代表本实施例中化合物。图3为化合物抑制GSDMD寡聚体形成的ECL显影图，图3中(a)提示化合物对GSDMD剪切体无抑制，是通过抑制GSDMD寡聚化(寡聚化形成的多聚体为图3中(b)箭头所指位置)，从而抑制细胞焦亡发生。图中可以看出，化合物抑制了GSDMD多聚体的形成，但是化合物对GSDMD剪切无抑制作用，说明可能是通过抑制GSDMD寡聚化抑制多聚体的形成。
在脓毒症的发病机制中，活化的Caspase-11将其下游GSDMD蛋白剪切成具有破膜功能的肽段，后者寡聚化在细胞膜上聚集(多聚体)，形成细胞膜孔道，进而引起细胞焦亡，释放大量促炎细胞因子。因此，抑制下游GSDMD多聚体的形成可以抑制脓毒症的发生。
实施例3：分子对接及类似物对照实验
1、实验步骤：通过虚拟筛选得到化合物与GSDMD对接，筛选得到另一类似物，该类似物的结构式为：
Figure BDA0002696330850000081
对接后的GSDMD结合能量降低，确定对接活性位点。其中，化合物和类似物与GSDMD蛋白的分子对接3D图如图4所示。
2、结构类似物对照实验：使用上述结构类似物替代实施例1中的化合物，使用实施例1中相同的方法进行细胞焦亡抑制实验，加药浓度均为10μM。
3、实验结果：LDH检测实验对照结果如图5所示，图5中CON为对照组，各组化合物和类似物加入量均为10μM。加入化合物后细胞死亡率大幅降低，而加入类似物后对细胞死亡率的影响不大，说明类似物对CTB转染LPS活化Caspase11诱导的原代巨噬细胞焦亡无抑制作用。ELISA检测(细胞因子检测)检测结果如图6所示(左图为IL-1α，右图为IL-1β)，可以看出，当化合物加入后，促炎细胞因子IL-1α、IL-1β含量均有降低，说明化合物抑制了促炎细胞因子的分泌，但类似物加入后并未降低促炎细胞因子IL-1α、IL-1β含量，说明类似物不能抑制促炎细胞因子的分泌。
通过生物活性比较，化合物与类似物有多种叠合方式，最相似的构象，相似70％左右能明显看出，二者的电性区域有很大差异，疏水区域部分相似。电性区域的差异可能是导致生物活性发生改变的原因之一。
综上所述，本发明提供的酰胺化合物能够抑制Caspase11诱导的巨噬细胞焦亡，能够抑制促炎细胞因子IL-1α、IL-1β的释放，以及通过抑制GSDMD蛋白寡聚化抑制巨噬细胞焦亡，因此，该酰胺化合物对脓毒症具有一定的治疗作用，为临床治疗脓毒症提供了新的治疗方法和治疗药物。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等同变换，或直接或间接运用在相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (6)

1.一种酰胺化合物在制备治疗脓毒症药物中的应用，其特征在于，所述酰胺化合物的结构如下所示：
Figure FDA0003130747100000011
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗脓毒症药物为能够抑制感染脓毒症动物体内细胞焦亡的药物。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗脓毒症药物为能够抑制感染脓毒症动物体内促炎细胞因子分泌的药物。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述促炎细胞因子包括IL-1α和IL-1β。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗脓毒症药物为能够抑制感染脓毒症动物体内GSDMD蛋白寡聚化的药物。
6.根据权利要求1至5任一项所述的应用，其特征在于，所述治疗脓毒症药物还包括药学上可接受的载体或辅料。
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