CN112004521A - 用于递送胰岛素化合物的医用输注泵*** - Google Patents

用于递送胰岛素化合物的医用输注泵*** Download PDF

Info

Publication number
CN112004521A
CN112004521A CN201980024004.4A CN201980024004A CN112004521A CN 112004521 A CN112004521 A CN 112004521A CN 201980024004 A CN201980024004 A CN 201980024004A CN 112004521 A CN112004521 A CN 112004521A
Authority
CN
China
Prior art keywords
insulin
composition
zinc
concentration
insulin compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201980024004.4A
Other languages
English (en)
Inventor
J·耶热克
D·格林
S·豪威尔
L·扎克热夫斯基
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Arecor Ltd
Original Assignee
Arecor Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB1805535.0A external-priority patent/GB201805535D0/en
Priority claimed from GBGB1807321.3A external-priority patent/GB201807321D0/en
Application filed by Arecor Ltd filed Critical Arecor Ltd
Publication of CN112004521A publication Critical patent/CN112004521A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/14—Infusion devices, e.g. infusing by gravity; Blood infusion; Accessories therefor
    • A61M5/142—Pressure infusion, e.g. using pumps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/14532—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue for measuring glucose, e.g. by tissue impedance measurement
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5578—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a pentalene ring system, e.g. carbacyclin, iloprost
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A61K38/063—Glutathione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/14—Infusion devices, e.g. infusing by gravity; Blood infusion; Accessories therefor
    • A61M5/142—Pressure infusion, e.g. using pumps
    • A61M5/14244—Pressure infusion, e.g. using pumps adapted to be carried by the patient, e.g. portable on the body
    • A61M5/14248—Pressure infusion, e.g. using pumps adapted to be carried by the patient, e.g. portable on the body of the skin patch type
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/14—Infusion devices, e.g. infusing by gravity; Blood infusion; Accessories therefor
    • A61M5/142—Pressure infusion, e.g. using pumps
    • A61M5/14244—Pressure infusion, e.g. using pumps adapted to be carried by the patient, e.g. portable on the body
    • A61M5/14276—Pressure infusion, e.g. using pumps adapted to be carried by the patient, e.g. portable on the body specially adapted for implantation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/14—Infusion devices, e.g. infusing by gravity; Blood infusion; Accessories therefor
    • A61M5/168—Means for controlling media flow to the body or for metering media to the body, e.g. drip meters, counters ; Monitoring media flow to the body
    • A61M5/172—Means for controlling media flow to the body or for metering media to the body, e.g. drip meters, counters ; Monitoring media flow to the body electrical or electronic
    • A61M5/1723—Means for controlling media flow to the body or for metering media to the body, e.g. drip meters, counters ; Monitoring media flow to the body electrical or electronic using feedback of body parameters, e.g. blood-sugar, pressure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/14—Infusion devices, e.g. infusing by gravity; Blood infusion; Accessories therefor
    • A61M5/168—Means for controlling media flow to the body or for metering media to the body, e.g. drip meters, counters ; Monitoring media flow to the body
    • A61M5/172—Means for controlling media flow to the body or for metering media to the body, e.g. drip meters, counters ; Monitoring media flow to the body electrical or electronic
    • A61M5/1723—Means for controlling media flow to the body or for metering media to the body, e.g. drip meters, counters ; Monitoring media flow to the body electrical or electronic using feedback of body parameters, e.g. blood-sugar, pressure
    • A61M2005/1726—Means for controlling media flow to the body or for metering media to the body, e.g. drip meters, counters ; Monitoring media flow to the body electrical or electronic using feedback of body parameters, e.g. blood-sugar, pressure the body parameters being measured at, or proximate to, the infusion site
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/0007—Special media to be introduced, removed or treated introduced into the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/04—Liquids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2230/00—Measuring parameters of the user
    • A61M2230/20—Blood composition characteristics
    • A61M2230/201—Glucose concentration

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biophysics (AREA)

Abstract

本发明特别提供了医用输注泵***，其包含泵和含有水性液体药物组合物的储器，所述水性液体药物组合物通过所述泵递送至哺乳动物，其中组合物包含(i)胰岛素化合物，(ii)离子锌和(iii)作为非离子表面活性剂的烷基糖苷。

Description

用于递送胰岛素化合物的医用输注泵***
发明领域
本发明特别地涉及用于递送胰岛素化合物，特别是胰岛素和胰岛素类似物的速效水性液体药物组合物的医用输注泵***。此类***适合用于治疗患有糖尿病，特别是1型糖尿病的个体。
发明背景
糖尿病是与血糖水平控制较差有关的代谢障碍，导致低血糖或高血糖。未治疗的糖尿病可导致严重的微血管和大血管并发症，包括冠状动脉疾病、外周动脉疾病、中风、糖尿病性肾病、神经病和视网膜病。两种主要类型的糖尿病是(i)由于胰不产生胰岛素引起的1型糖尿病，对于其通常的治疗是胰岛素替代治疗，和(ii)2型糖尿病，其中患者或者生成胰岛素不足或者具有胰岛素抗性，并且对于其治疗包括胰岛素增敏剂(例如二甲双胍或吡格列酮)、传统的胰岛素促分泌素(例如磺酰脲)、减少肾中葡萄糖吸收并且因此促进葡萄糖***的SGLT2抑制剂(例如达格列净(dapagliflozin)、坎格列净(canagliflozin)和恩格列净(empagliflozin))、刺激胰岛素从胰β细胞释放的GLP-1激动剂(例如艾塞那肽(exenatide)和度拉糖肽(dulaglutide))和抑制GLP-1的分解导致胰岛素分泌增加的DPPIV抑制剂(例如西他列汀(sitagliptin)或维格列汀(vildagliptin))。患有2型糖尿病的患者可能最终需要胰岛素替代治疗。
对于需要胰岛素替代治疗的患者，一系列治疗选择是可能的。最近，重组人胰岛素的使用已被具有修饰性质的胰岛素类似物所超越，所述具有修饰性质的胰岛素类似物例如比正常胰岛素作用更长或更快。因此，用于患者的常见方案包括在进餐时间周围接受由速效胰岛素补充的长效基础胰岛素。
胰岛素是由经由二硫键桥连接的两条链(A链和B链，长度分别为21和30个氨基酸)形成的肽激素。胰岛素通常在中性pH下以六聚体的形式存在，每个六聚体包含三个通过锌离子结合在一起的二聚体。已知胰岛素上的组氨酸残基参与与锌离子的相互作用。胰岛素以六聚体形式储存在体内，但是单体形式是活性形式。传统上，也已经在锌离子的存在下以六聚体形式配制胰岛素的治疗组合物。通常，每个胰岛素六聚体中约有三个锌阳离子。已经认识到六聚体形式比单体和二聚体形式从注射位点吸收慢得多。因此，如果将六聚体形式去稳定化，使得在注射后在皮下空间中锌结合的六聚体更快地解离成二聚体和单体，则可以获得胰岛素作用的更快起效。考虑到这一原理，已经基因工程化了三种胰岛素类似物。第一种是其中B链的残基28和29(分别为Pro和Lys)被颠倒的赖脯胰岛素
Figure BDA0002708276270000021
第二种是其中B链的残基28(通常为Pro)被Asp代替的门冬胰岛素
Figure BDA0002708276270000022
以及第三种是其中B链的残基3(通常为Asn)被Lys代替和B链的残基29(通常为Lys)被Glu代替的谷赖胰岛素
Figure BDA0002708276270000023
虽然现有的速效胰岛素类似物可以获得更快的起效，但是已经认识到，甚至更快的速效(“超速效”)胰岛素可以通过从胰岛素中完全去除锌阳离子来实现。不幸的是，六聚体解离的后果通常是严重损害胰岛素就物理稳定性(例如聚集稳定性)和化学稳定性(例如脱酰胺稳定性)方面而言的稳定性。例如，已知具有快速起效的单体胰岛素或胰岛素类似物聚集，并且变得非常快速地物理不稳定，这是因为经由胰岛素的单体形成不溶性聚集物。本领域中已经描述了解决该问题的多种方法：
US5,866,538(Norup)描述了化学稳定性优异的胰岛素制剂，其包含人胰岛素或其类似物或衍生物、甘油和/或甘露醇和5mM至100mM的卤化物(例如NaCl)。
US7,205,276(Boderke)解决了与制备胰岛素和胰岛素衍生物及类似物的不含锌制剂相关的稳定性问题，并且描述了水性液体制剂，其包含至少一种胰岛素衍生物、至少一种表面活性剂、任选的至少一种防腐剂和任选的至少一种等渗剂、缓冲剂和赋形剂，其中该制剂是稳定的，并且基于制剂的胰岛素含量，不含或含有小于0.4重量％(例如小于0.2重量％)的锌。优选的表面活性剂似乎是聚山梨酯20(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯)。
US2008/0194461(Maggio)描述了含有烷基糖苷的肽和多肽(包括胰岛素)的制剂，据说该组分降低聚集和免疫原性。
WO2012/006283(Pohl)描述了含有胰岛素和锌螯合剂例如乙二胺四乙酸(EDTA)的制剂。据说调节EDTA的类型和量会改变胰岛素吸收特性。EDTA钙是优选的EDTA形式，因为据说它与注射部位的疼痛减轻有关，并且不太可能从体内除去钙。优选的制剂还含有柠檬酸盐，据说其进一步增强吸收并且改善制剂的化学稳定性。
US2010/0227795(Steiner)描述了组合物，其包含胰岛素、解离剂例如柠檬酸或柠檬酸钠和锌螯合剂例如EDTA，其中该制剂具有生理pH并且是澄清的水溶液。据说该制剂具有改善的稳定性并且快速起效。
WO2015/120457(Wilson)描述了稳定的超速效胰岛素制剂，其包含胰岛素与锌螯合剂(例如EDTA)、溶解/稳定剂(例如柠檬酸)、镁盐、锌化合物和任选的另外的赋形剂的组合。
已经描述了通过使用特定的加速添加剂来加速胰岛素的吸收和作用的其它方法：
WO91/09617
Figure BDA0002708276270000031
报道了烟酰胺或烟酸或其盐提高了从非肠道施用的水性制剂中吸收胰岛素的速度。
WO2010/149772(Olsen)描述了包含胰岛素、烟碱化合物和精氨酸的制剂。据说精氨酸的存在改善了制剂的化学稳定性。
WO2015/171484(Christe)描述了胰岛素的速效制剂，其中由于曲罗尼尔(treprostinil)的存在，胰岛素的起效和/或吸收更快。
US2013/0231281(Soula)描述了水溶液组合物，其包含胰岛素或胰岛素类似物和至少一种寡糖，所述寡糖的平均聚合度为3-13，并且其多分散指数高于1.0，所述寡糖具有部分取代的羧基官能团，未取代的羧基官能团是可成盐的。据说此类制剂是速效的。
WO2017/191464(Arecor Limited)描述了水性液体药物制剂，其包含胰岛素或胰岛素类似物、离子锌、螯合剂和聚山梨酯80。
WO2016/100042(Eli Lilly and Company)描述了人胰岛素或胰岛素类似物的组合物，其包含特定浓度的柠檬酸根、氯离子，在一些情况下包括加入氯化钠、锌和任选的氯化镁和/或表面活性剂，据说具有比现有胰岛素类似物产品的商业制剂更快的药代动力学和/或药效学作用。
存在大量可用于递送胰岛素的装置，包括注射器、胰岛素笔和胰岛素泵。
注射器通常可用于递送基础(长效)胰岛素，通常为每天一次注射。虽然仍在使用注射器，但它们逐渐被更方便的胰岛素笔所代替。
胰岛素笔是递送基础和膳食胰岛素的非常方便的方式。胰岛素笔包含填充有胰岛素的药筒和用于根据使用者需要分配所需量的胰岛素的装置。首先，使用特别设计的机械装置选择(这通常称为“拨号(dialed)”)所需的量，然后在保持笔抵靠身体(通常腹部)的同时经由非常小的可缩回的针分配。
胰岛素泵代表了最先进的胰岛素递送***，并且正变得日益流行。胰岛素泵传统上主要由患有1型糖尿病的人使用，但是它们也缓慢地成为2型糖尿病的治疗选择。所有胰岛素泵都包含其中装有水性胰岛素组合物的储器和泵送机械装置，该泵送机械装置经由细套管将胰岛素组合物以推注剂量或连续输注的形式皮下分配到体内。
目前，存在三种主要类别的胰岛素泵，传统的“拴系泵(tethered pumps)”、“贴片泵”和“可植入泵”。
传统的拴系泵被佩戴在口袋中或者夹在皮带上，并且使用细管道将泵连接到套管。泵体包含按钮，其允许以缓慢、连续(基本)速度以及在餐前以补充(推注)剂量对胰岛素递送进行编程，或者如有必要，暂停胰岛素输注。传统的拴系泵的实例包括
Figure BDA0002708276270000042
530G、
Figure BDA0002708276270000041
630G、
Figure BDA0002708276270000043
670G(Medtronic Diabetes)。
贴片泵直接佩戴在身体(通常是腹部)上，通过粘合层附着。贴片泵由单独的装置无线控制，该装置允许以缓慢、连续(基本)速度以及在餐前以补充(推注)剂量对胰岛素递送进行编程，或者如有必要，暂停胰岛素输注。套管是贴片泵的固有部分，因此不需要另外的管道。在将贴片附着到皮肤上之后，通过从远程装置对贴片的激活进行编程，自动***套管。胰岛素贴片泵的实例包括
Figure BDA0002708276270000051
(Insulet Corporation)、
Figure BDA0002708276270000052
X2(Tandem Diabetes Care)、
Figure BDA0002708276270000053
(Tandem Diabetes Care)、
Figure BDA0002708276270000054
(Cellnovo)。
可植入胰岛素泵是极其稀少的，在世界范围内有<500个使用者。泵通过外科手术植入在皮下，并且来自泵的导管延伸到腹膜腔中。递送到腹膜腔中确保了胰岛素快速递送到肝脏，肝脏是胰岛素的正常靶标。该泵包含其中容纳有胰岛素组合物的储器和用于以所需速度分配组合物的机械装置。使用注射器经由特别设计的端口可再填充储器。可植入胰岛素泵的实例是
Figure BDA0002708276270000057
可植入泵(MIP)2000型(Medtronic Diabetes)。
现在可获得许多与连续葡萄糖监测器一起工作的泵，所述连续葡萄糖监测器可以警告使用者血糖水平高或低。
可商购获得的速效胰岛素制剂作为100U/mL制剂(
Figure BDA0002708276270000058
(赖脯胰岛素)、
Figure BDA0002708276270000055
(也称为
Figure BDA0002708276270000056
门冬胰岛素)和
Figure BDA00027082762700000512
(谷赖胰岛素))和200U/mL制剂
Figure BDA0002708276270000059
可获得。常规人胰岛素产品作为100U/mL制剂(例如
Figure BDA00027082762700000510
R)和500U/mL制剂
Figure BDA00027082762700000511
R U-500)可获得。然而，常规人胰岛素的一个相当大的缺点是与速效类似物相比起效缓慢。在较高浓度下，起效速度进一步降低，使得此类浓缩的胰岛素不适合于餐时使用。
具有较高浓度胰岛素化合物的组合物是期望的，例如对于需要较高胰岛素剂量的患者，例如肥胖患者或已经发展为胰岛素抗性的患者。因此，具有较高浓度胰岛素的组合物对于这些类型的患者是期望的，因为所需的高剂量可以以较小的体积递送。虽然在上述情况下，开发200U/mL的
Figure BDA00027082762700000513
制剂是使患者方便的重要步骤，但是仍然强烈需要开发相当高浓度的速效胰岛素制剂，例如400U/mL或更高或500U/mL或更高或1000U/mL或更高。在此类高强度组合物中维持胰岛素快速起效也是有利的。
对于递送装置的小型化，特别是胰岛素贴片泵的小型化，也非常期望具有较高浓度胰岛素化合物的组合物。在小体积中保持给定剂量的能力意味着贴片泵可以更小，并且因此对于使用者更方便。另外，由于在给定体积中容纳的胰岛素单位的数量更多，浓缩的胰岛素组合物可以允许泵中的储器使用更久。
与使用含有较高浓度胰岛素化合物，特别是速效胰岛素化合物的制剂相关的已知问题是，在低浓度(或低强度)制剂，例如100U/mL胰岛素化合物下观察到的速效作用降低。因此，即使递送相同剂量，也观察到提高胰岛素化合物的浓度导致起效更慢，参见例如dela
Figure BDA0002708276270000061
等人，Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of High-Dose Human RegularU-500Insulin Versus Human Regular U-100Insulin in Healthy Obese Subjects,Diabetes Care,34,pp 2496-2501,2011。
与胰岛素泵的使用相关的已知问题是堵塞，即阻塞(例如，套管、管道或将胰岛素从储器递送至注射部位的微流体***的任何其它部分的堵塞)。堵塞可以由多种因素引起，但最通常与胰岛素聚集和随后形成不溶性颗粒有关。避免导致泵失效的堵塞风险是成功开发自主胰岛素泵***，特别是待植入的***的先决条件。
如果能够获得医用输注泵***，其能够从储器递送胰岛素或胰岛素类似物的组合物，其是速效的或超速效的，并且在体内和体外的温度储存和使用时保持稳定，这将是期望的。此外，为了改善此类医用输注泵***的使用便利性，期望减小***的尺寸，这将需要减小储器的尺寸，并作为结果增加胰岛素的浓度，以使储器中胰岛素的总量保持不变。
发明简述
根据本发明，提供了医用输注泵***，其包含泵和含有水性液体药物组合物的储器，所述水性液体药物组合物通过所述泵递送至哺乳动物，其中组合物包含(i)胰岛素化合物、(ii)离子锌和(iii)作为非离子表面活性剂的烷基糖苷。
本发明***的组合物提供了具有良好物理和化学稳定性形式的胰岛素，优选速效或超速效的形式。本发明人已经重要地确定，使用烷基糖苷作为非离子表面活性剂增加了胰岛素组合物的储存稳定性，这预期允许使用基于泵的***以良好的使用稳定性将胰岛素的水性液体药物组合物从一个或多个储器递送至哺乳动物的身体。
如上讨论的背景技术中所述，使用EDTA螯合六聚胰岛素中的锌离子确实提高了作用的速度，但代价是极大降低了稳定性。不受理论的限制，本发明人还认识到，在本发明的某些实施方案中，锌与结合锌不太强的物质一起使用可以在作用速度方面实现类似的作用，并且它们的适度不稳定作用可以通过使用非离子表面活性剂来降低或消除。本发明人还认识到，此类锌结合物质的存在加速了高浓度(高强度)胰岛素化合物组合物的起效，从而减轻了组合物中胰岛素化合物浓度增加时所观察到的对胰岛素起效的延迟作用。
本发明***的组合物可以用于治疗患有糖尿病，特别是1型糖尿病的个体。
从所附的实施例可以看出，本发明***的实施例组合物比不含烷基糖苷作为非离子表面活性剂的组合物显著更稳定，包括在模拟输注泵***的应力条件下。实施例组合物获得了胰岛素的快速作用，并且比现有技术的含有EDTA的速效胰岛素制剂更稳定。此外，本发明***的实施例组合物包含高浓度的胰岛素化合物，同时保持良好的稳定性和快速起效。
序列表的说明
SEQ ID NO:1：人胰岛素A链
SEQ ID NO:2：人胰岛素B链
SEQ ID NO:3：赖脯胰岛素的B链
SEQ ID NO:4：门冬胰岛素的B链
SEQ ID NO:5：谷赖胰岛素的B链
附图
图1.实施例4的制剂4A-4C在验证的糖尿病Yucatan小型猪模型中的药效学性质。
图2.实施例13的制剂13A和13B在验证的糖尿病Yucatan小型猪模型中的药效学性质。
图3.实施例14的制剂14A-14D在验证的糖尿病Yucatan小型猪模型中的药效学性质。
图4.实施例14的制剂14A-14C在验证的糖尿病Yucatan小型猪模型中的药效学性质。
图5.实施例15的制剂15A-15D在验证的糖尿病Yucatan小型猪模型中的药效学性质。
图6.实施例15的制剂15A、15B和15D在验证的糖尿病Yucatan小型猪模型中的药效学性质。
发明详述
如本文所用的“胰岛素化合物”指胰岛素和胰岛素类似物。
如本文所用的“胰岛素”指具有如SEQ ID NO.1和2中给出的A链和B链并且如在天然分子中那样含有二硫桥并且通过二硫桥连接的天然人胰岛素(Cys A6-Cys A11、Cys B7-Cys A7和Cys B19-Cys A20)。胰岛素适合的是重组胰岛素。
“胰岛素类似物”指作为胰岛素受体激动剂并且具有修饰的氨基酸序列例如在A或B链(特别是B链)的序列中含有1或2个氨基酸变化的胰岛素类似物。理想地，此类氨基酸修饰旨在降低分子对锌的亲和力，并且因此提高了作用速度。因此，理想地，胰岛素类似物具有与胰岛素相同的或优选更高的作用速度。胰岛素或胰岛素类似物的作用速度可以在糖尿病猪药代动力学/药效学模型中测定(参见实施例，通用方法(c))。示例性的胰岛素类似物包括更快作用的类似物，例如赖脯胰岛素、门冬胰岛素和谷赖胰岛素。胰岛素的这些形式具有人胰岛素A链，但是具有不同的B链-参见SEQ ID NO.3-5。其它更快作用的类似物描述在EP0214826、EP0375437和EP0678522中，将些文献的内容整体并入本文。适合地，胰岛素化合物不是甘精胰岛素。适合地，胰岛素化合物不是德谷胰岛素(insulin degludec)。适合地，胰岛素化合物是速效胰岛素化合物，其中“速效”定义为具有作用速度比天然人胰岛素快的胰岛素化合物，例如如采用糖尿病猪药代动力学/药效学模型测量的那样(参见实施例，通用方法(c))。
在一个实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。在另一个实施方案中，其为赖脯胰岛素。在另一个实施方案中，其为门冬胰岛素。在另一个实施方案中，其为谷赖胰岛素。在另一个实施方案中，胰岛素化合物不是重组人胰岛素。
如本文使用的术语“水性液体药物组合物”指适用于治疗用途的组合物，其中水性组分为水或包含水，优选蒸馏水、去离子水、注射用水、无菌注射用水或抑菌注射用水。本发明的***的水性液体药物组合物是其中所有组分都溶于水中的溶液组合物。
组合物中胰岛素化合物的浓度范围适合地为10-1000U/mL，例如50-1000U/mL，例如400-1000U/mL，例如500-1000U/mL，例如600-1000U/mL，例如700-1000U/mL，例如800-1000U/mL，例如900-1000U/mL，例如1000U/mL。在一个实施方案中，组合物中胰岛素化合物的浓度为10-250U/mL。
如本文使用的“U/mL”描述按照单位/体积计胰岛素化合物的浓度，其中“U”为胰岛素活性的国际单位(参见例如欧洲药典5.0，Human Insulin，第1800-1802页)。
本发明的***的组合物含有离子锌，即Zn2+离子。离子锌的来源通常是水溶性锌盐，例如ZnCl2、ZnO、ZnSO4、Zn(NO3)2或Zn(乙酸根)2，最合适的是ZnCl2或ZnO。
基于组合物中胰岛素化合物的重量计，组合物中离子锌通常以大于0.05％，例如大于0.1％，例如大于0.2％、大于0.3％或大于0.4％重量的锌的浓度存在。因此，基于组合物中胰岛素化合物的重量计，组合物中离子锌的浓度可以大于0.5％重量的锌，例如基于组合物中胰岛素化合物的重量计0.5-1％，例如0.5-0.75％，例如0.5-0.6％重量的锌。为了计算的目的，排除锌的抗衡离子的重量。
在例如含有1000U/mL胰岛素化合物的组合物中，离子锌的浓度通常将大于0.15mM，例如大于0.3mM，例如大于0.6mM、大于0.9mM或大于1.2mM。因此，组合物中离子锌的浓度可以大于1.5mM，例如1.5-6.0mM，例如2.0-4.5mM，例如2.5-3.5mM。
本发明的***的组合物可以任选包含锌结合物质，例如浓度为1mM或更高，和例如选自在25℃具有对于锌离子结合而言的logK范围为4.5-12.3的物质。适合地，锌结合物质选自在25℃具有对于锌离子结合而言的logK范围为4.5-10的物质。可以使用NationalInstitute of Standards and Technology参考数据库46(Critically SelectedStability Constants of Metal Complexes)中所列的金属结合稳定性常数。该数据库通常列出了在25℃测定的logK常数。因此，可以基于如在25℃测定的和如该数据库引用的对于锌结合而言的其logK金属结合稳定性常数来确定锌结合物质对于本发明的适合性。在根据本发明的组合物中，锌结合物质也可被描述为“加速剂”。示例性的锌结合物质包括多齿有机阴离子。因此，在优选的实施方案中，锌结合物质为柠檬酸根(logK＝4.93)，其可以例如作为柠檬酸三钠或柠檬酸使用。进一步的实例包括焦磷酸根(logK＝8.71)、天冬氨酸根(logK＝5.87)、谷氨酸根(logK＝4.62)、半胱氨酸(logK＝9.11)、胱氨酸(logK＝6.67)和谷胱甘肽(logK＝7.98)。其它可能的锌结合物质包括可以贡献孤对电子或电子密度用于与离子锌的相互作用的物质，例如多齿胺包括乙二胺(logK＝5.69)、二亚乙基三胺(DETA，logK＝8.88)和三亚乙基四胺(TETA，logK＝11.95)；和可以贡献孤对电子的芳族或杂芳族物质，特别是包含咪唑部分的那些，例如组氨酸(logK＝6.51)。因此，在一个实施方案中，具有对锌离子结合而言的logK在4.5-12.3范围的锌结合物质选自柠檬酸根、焦磷酸根、天冬氨酸根、谷氨酸根、半胱氨酸、胱氨酸、谷胱甘肽、乙二胺、组氨酸、DETA和TETA。
锌结合物质的最适合的浓度将取决于试剂及其logK值，并且通常在1-100mM的范围，可以根据组合物中存在的胰岛素化合物的特定浓度调节锌结合物质的浓度，以便提供期望的加速作用。
例如，具有对于锌离子结合而言logK为4.5-12.3范围的锌结合物质可以以1-60mM的浓度存在。适合地，对于胰岛素化合物1000U/mL组合物，当锌结合物质是柠檬酸根或组氨酸时，组合物中锌结合物质的浓度适合地为5-60mM，例如5-60mM，例如10-60mM，例如20-60mM，例如30-60mM，例如40-60mM，例如40-50mM，更优选约44mM。在一个实施方案中，对于锌离子结合而言logK在4.5-12.3范围的锌结合物质以1-50mM的浓度存在。
阴离子锌结合物质可以以游离酸或盐形式使用，例如与钠或钙离子，特别是钠离子的盐形式。
可以使用锌结合物质的混合物，尽管单一的锌结合物质是优选的。
组合物中离子锌与锌结合物质的摩尔比适合地为1:3至1:175。
以下范围是特别令人感兴趣的，特别是对于柠檬酸根或组氨酸作为锌结合物质：例如1:10-1:175，例如1:10-1:100，例如1:10-1:50，例如1:10-1:30，例如1:10-1:20(特别是对于胰岛素化合物1000U/mL组合物而言)。
例如，含100U/mL胰岛素化合物的组合物可以含有约0.3mM离子锌(即约19.7μg/mL的离子锌，即基于组合物中胰岛素化合物的重量计约0.54％重量的锌)和约30-60mM、例如40-60mM、例如40-50mM的锌结合物质(特别是柠檬酸根)。
在一个实施方案中，组合物中胰岛素化合物浓度(U/mL)与锌结合物质(mM)的比例范围为100:1至2:1，例如50:1至2:1，例如40:1至2:1。
在一个实施方案中，组合物基本上不含EDTA和如在25℃测定时具有对锌结合而言的logK大于12.3的任何其它锌结合物质。在一个实施方案中，本发明的制剂基本上不含EDTA(logK＝14.5)。要避免的对锌结合而言的logK金属结合稳定常数大于12.3的锌结合物质的其它实例包括EGTA(logK＝12.6)。通常，本发明的***的组合物将基本上不含四齿配体或更高齿合度的配体。在一个实施方案中，本发明的***的组合物基本上不含如在25℃测定时具有对锌离子结合而言的logK为10-12.3的锌结合物质。“基本上不含”指具有如所示的对锌结合而言的logK金属结合稳定常数的锌结合物质(例如EDTA)的浓度小于0.1mM，例如小于0.05mM，例如小于0.04mM或小于0.01mM。
当存在时，具有酸形式的锌离子结合物质(例如柠檬酸)可以以酸的盐形式、例如钠盐(例如柠檬酸三钠)引入到本发明的***的水性组合物中。可选择的是，它们可以以酸的形式引入，随后调节pH至需要的水平。本发明人已经发现，在一些情况下，将酸形式(例如柠檬酸)而不是盐形式(例如柠檬酸三钠)引入组合物中可以具有在提供优异的化学和物理稳定性方面的优点。因此，在一个实施方案中，作为锌离子结合物质的柠檬酸根的来源是柠檬酸。
在一个实施方案中，组合物包含(i)胰岛素化合物(例如，除甘精胰岛素之外的胰岛素化合物)，(ii)离子锌，(iii)选自二亚乙基三胺(DETA)和三亚乙基四胺(TETA)的锌结合物质，和(iv)作为非离子表面活性剂的烷基糖苷。此类组合物可以为例如基本上不含乙二胺四乙酸(EDTA)和在25℃具有对于锌离子结合而言的logK大于12.3的任何其它锌结合物质。锌结合物质可以例如以约0.05mM或更高，例如0.05-5mM，例如0.05-2mM的浓度存在。组合物中锌离子与锌结合物质的摩尔比可以为例如2:1至1:10。
在一个实施方案中，组合物包含(i)胰岛素化合物，(ii)离子锌，(iii)浓度为1mM或更高的锌结合物质，其选自在25℃具有对于锌离子结合而言的logK范围为4.5-10的物质，(iv)小于约0.3mM的浓度的锌结合物质，其选自在25℃具有对于锌离子结合而言的logK大于12.3的物质，和(v)作为非离子表面活性剂的烷基糖苷。在一个实施方案中，在25℃具有对于锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质以约0.01mM至约0.3mM的浓度存在于组合物中。在一个实施方案中，在25℃具有对于锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质选自乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二醇四乙酸(EGTA)、四亚乙基戊胺、N-(2-羟基乙基)亚乙基二次氮基三乙酸(HEDTA)、1-甲基-亚乙基二次氮基三乙酸(PDTA)、1-乙基-亚乙基二次氮基三乙酸、1-丙基-亚乙基二次氮基三乙酸、1-羧基亚乙基-亚乙基二次氮基三乙酸、三亚乙基四次氮基六乙酸、四亚乙基五次氮基七乙酸(TPHA)和三(2-氨基乙基)胺(Tren)，并且特别是EDTA。例如，离子锌与作为在25℃具有对于锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质的EDTA的摩尔比为2:1至25:1。在一个实施方案中，在25℃具有对于锌离子结合而言的logK范围为4.5-10的锌结合物质选自柠檬酸根、焦磷酸根、天冬氨酸根、谷氨酸根、半胱氨酸、胱氨酸、谷胱甘肽、乙二胺和组氨酸，并且特别是柠檬酸根。在一个实施方案中，在25℃具有对于锌离子结合而言的logK范围为4.5-10的锌结合物质以1-50mM的浓度存在。在一个实施方案中，离子锌与在25℃具有对于锌离子结合而言的logK范围为4.5-10的锌结合物质的摩尔比为1:3至1:500。
本发明***的组合物含有作为非离子表面活性剂的烷基糖苷。在一个实施方案中，烷基糖苷选自十二烷基麦芽糖苷、十二烷基葡萄糖苷、辛基葡萄糖苷、辛基麦芽糖苷、癸基葡萄糖苷、癸基吡喃葡萄糖苷、癸基麦芽糖苷、十三烷基葡萄糖苷、十三烷基麦芽糖苷、十四烷基葡萄糖苷、十四烷基麦芽糖苷、十六烷基葡萄糖苷、十六烷基麦芽糖苷、蔗糖单辛酸酯、蔗糖单癸酸酯、蔗糖单十二烷酸酯、蔗糖单十三烷酸酯、蔗糖单十四烷酸酯和蔗糖单十六烷酸酯。在一个实施方案中，烷基糖苷是十二烷基麦芽糖苷或癸基吡喃葡萄糖苷。在一个优选的实施方案中，烷基糖苷是十二烷基麦芽糖苷。
烷基糖苷在组合物中的浓度范围通常为1-1000μg/mL，例如5-500μg/mL，例如10-200μg/mL，例如10-100μg/mL或约50μg/mL。在一个实施方案中，非离子表面活性剂的存在浓度为10-400μg/mL，例如20-400μg/mL、50-400μg/mL、10-300μg/mL、20-300μg/mL、50-300μg/mL、10-200μg/mL、20-200μg/mL、50-200μg/mL、10-100μg/mL、20-100μg/mL或50-100μg/mL。
在另一个实施方案中，胰岛素化合物的浓度为800-1000U/mL，并且非离子表面活性剂的浓度为50-200μg/mL。在该实施方案中，适合的非离子表面活性剂是十二烷基麦芽糖苷。
在一个实施方案中，本发明***的组合物包含(i)浓度为50-500U/mL的胰岛素化合物，(ii)离子锌，(iii)任选浓度为1mM或更高的作为锌结合物质的柠檬酸根，和(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷；并且其中组合物基本上不含EDTA和在25℃具有对于锌离子结合而言的logK大于12.3的任何其它锌结合物质。适合地，柠檬酸根可以以10-30mM，例如10-20mM，例如15-25mM，例如20-30mM的浓度存在于组合物中。
在另一个实施方案中，本发明***的组合物包含(i)浓度为400-1000U/mL，例如500-1000U/mL的胰岛素化合物，(ii)离子锌，(iii)任选浓度为1mM或更高的作为锌结合物质的柠檬酸根，和(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷；并且其中组合物基本上不含EDTA和在25℃具有对于锌离子结合而言的logK大于12.3的任何其它锌结合物质。适合地，柠檬酸根可以以30-50mM，例如30-40mM，例如35-45mM，例如40-50mM的浓度存在于组合物中。在一个实施方案中，柠檬酸根以30-60mM的浓度存在于组合物中。
适合地，本发明***的组合物的pH范围适合地为5.5-9.0，例如范围为7.0-7.5。为了使注射疼痛最小化，pH优选接近生理pH(约pH7.4)。在本发明***的一个实施方案中，pH范围为7.0-8.0，例如7.5。在***的另一个实施方案中，pH范围为7.6-8.0，例如7.8。
适合地，本发明***的组合物包含缓冲剂(例如一种或多种缓冲剂)以稳定组合物的pH，其也可以被选择以增强蛋白质稳定性。在一个实施方案中，选择pKa接近于组合物pH的缓冲剂；例如，当组合物的pH范围为5.0-7.0时，适合采用组氨酸作为缓冲剂。这样的缓冲剂的应用浓度可以为0.5-20mM，例如2-5mM。如果组氨酸被用作锌结合物质包含在组合物中，则其在该pH也具有缓冲作用。在另一个实施方案中，组合物包含磷酸盐缓冲剂。当组合物的pH范围为6.1-8.1时，则适合采用磷酸钠作为缓冲剂。此类缓冲剂的应用浓度可以为0.5-20mM，例如2-5mM，例如2mM。可选择的是，在另一个实施方案中，本发明***的组合物如WO2008/084237(其全部内容引入本文作为参考)中公开的进行了进一步稳定化，WO2008/084237描述了包含蛋白质和一种或多种添加剂的组合物，其特征在于所述***基本上不含常规缓冲剂，即在组合物的预期储存温度范围例如25℃具有pKa处于该制剂的pH的1个单位内的可离子化基团的化合物。在该实施方案中，组合物的pH设定为这样的值：在该值处，组合物具有就pH而言的最大可测量稳定性；所述一种或多种添加剂(替代的缓冲剂)能够与胰岛素化合物交换质子并且其pKa值在该组合物的预期储存温度范围比组合物的pH高或低至少1个单位。这些添加剂可以具有在组合物的预期储存温度范围(例如25℃)pKa为水性组合物的pH的1至5个pH单位、优选1至3个pH单位、最优选1.5至2.5个pH单位的可离子化基团。此类添加剂通常可以以0.5-10mM、例如2-5mM的浓度应用。
***的组合物涵盖宽范围的容量渗透摩尔浓度(osmolarity)，包括低渗、等渗和高渗组合物。优选地，本发明***的组合物是基本等渗的。适合地，根据施用途径(例如当注射时)对组合物的容量渗透摩尔浓度进行选择以使疼痛最小化。优选的组合物具有容量渗透摩尔浓度范围为约200至约500mOsm/L。优选地，容量渗透摩尔浓度范围为约250至约350mOsm/L。更优选地，容量渗透摩尔浓度为约300mOsm/L。
可以用张力修饰剂(例如一种或多种张力修饰剂)调节组合物的张力。因此，本发明***的组合物还可以包含张力修饰剂(例如一种或多种张力修饰剂)。张力修饰剂可以带电荷或不带电荷。带电荷的张力修饰剂的实例包含盐例如钠、钾、镁或钙离子与氯离子、硫酸根、碳酸根、亚硫酸根、硝酸根、乳酸根、琥珀酸根、醋酸根或马来酸根离子的组合(特别是氯化钠或硫酸钠，特别是氯化钠)。
在一个实施方案中，带电荷的张力修饰剂是氯化钠。由于在制备胰岛素组合物中使用标准酸化和随后中和步骤，本发明***的胰岛素化合物组合物可以含有浓度为2-4mM的残余NaCl。氨基酸例如精氨酸、甘氨酸或组氨酸也可用于此目的。带电荷的张力修饰剂(例如NaCl)可以以100-300mM，例如约150mM的浓度使用。优选地，氯离子以>60mM，例如>65mM、>75mM、>80mM、>90mM、>100mM、>120mM或>140mM的浓度存在。
当组合物中胰岛素化合物的浓度为400U/mL或更高时，适合地使用不带电荷的而不是带电荷的张力修饰剂。
不带电荷的张力修饰剂的实例包含糖、糖醇和其它多元醇，例如海藻糖、蔗糖、甘露醇、甘油、1,2-丙二醇、棉子糖、乳糖、右旋糖、山梨醇或拉克替醇(特别是海藻糖、甘露醇、甘油或1,2-丙二醇，特别是甘油)。在一个实施方案中，不带电荷的张力修饰剂选自海藻糖、甘露醇、甘油和1，2-丙二醇。在另一个实施方案中，不带电荷的张力修饰剂是甘油。不带电荷的张力修饰剂优选以200-500mM的浓度使用，例如约300mM。另一个感兴趣的范围是100-500mM。在一个实施方案中，组合物中不带电荷的张力修饰剂的浓度为100-300mM，例如150-200mM、170-180mM或约174mM。在一个实施方案中，组合物中不带电荷的张力修饰剂是浓度为100-300mM，例如150-200mM、170-180mM或约174mM的甘油。
在一个实施方案中，本发明***的组合物包含<10mM氯离子(例如氯化钠)，例如<9mM、<8mM、<7mM、<6mM或<5mM，或基本上不含氯离子(例如氯化钠)，即除了可能作为pH调节的一部分的任何氯离子之外，没有氯离子加入到组合物中。
当胰岛素化合物是赖脯胰岛素时，适合地使用不带电荷的张力修饰剂，优选浓度为200-500mM、例如约300mM来调节张力。在该实施方案中，不带电荷的张力修饰剂适合地选自海藻糖、甘露醇、甘油和1,2-丙二醇(最适合地为甘油)。在另一个实施方案中，不带电荷的张力修饰剂的使用浓度为100-300mM，例如150-200mM、170-180mM或约174mM。在一个实施方案中，不带电荷的张力修饰剂是浓度为100-300mM、例如150-200mM、170-180mM或约174mM的甘油。
当胰岛素化合物是门冬胰岛素时，适合地使用不带电荷的张力修饰剂，优选浓度为200-500mM、例如约300mM来调节张力。在该实施方案中，不带电荷的张力修饰剂适合地选自海藻糖、甘露醇、甘油和1,2-丙二醇(最适合地为甘油)。在另一个实施方案中，不带电荷的张力修饰剂的使用浓度为100-300mM，例如150-200mM、170-180mM或约174mM。在一个实施方案中，不带电荷的张力修饰剂是浓度为100-300mM、例如150-200mM、170-180mM或约174mM的甘油。
当胰岛素化合物是谷赖胰岛素时，适合地使用不带电荷的张力修饰剂，优选浓度为200-500mM、例如约300mM来调节张力。在该实施方案中，不带电荷的张力修饰剂适合地选自海藻糖、甘露醇、甘油和1,2-丙二醇(最适合地为甘油)。在另一个实施方案中，不带电荷的张力修饰剂的使用浓度为100-300mM，例如150-200mM、170-180mM或约174mM。在一个实施方案中，不带电荷的张力修饰剂是浓度为100-300mM、例如150-200mM、170-180mM或约174mM的甘油。
本发明***的组合物的离子强度可以根据式I计算：
Figure BDA0002708276270000161
其中cx为离子x的摩尔浓度(mol L-1)，zx为离子x的电荷的绝对值，并且求和覆盖了组合物中存在的所有离子(n)。对于计算目的，应当忽略胰岛素化合物和锌结合物质(如果存在)的贡献。应当包括离子锌的贡献。对于两性离子，电荷的绝对值是排除了极性的总电荷，例如对于甘氨酸而言，可能的离子具有0、1或2个绝对电荷，对于天冬氨酸而言，可能的离子具有0、1、2或3个绝对电荷。
在一个实施方案中，特别是其中胰岛素化合物的浓度为400U/mL或更高的实施方案中，组合物的离子强度适合地小于40mM、30mM、小于20mM或小于10mM。
在一个实施方案中，本发明***的组合物包含(i)浓度为400-1000U/mL，例如500-1000U/mL的胰岛素化合物，(ii)离子锌，(iii)任选浓度为1mM或更高的作为锌结合物质的柠檬酸根，和(iv)作为非离子表面活性剂的烷基糖苷；其中组合物基本上不含EDTA和在25℃具有对于锌离子结合而言的logK大于12.3的任何其它锌结合物质，并且其中组合物的离子强度小于40mM，所述离子强度是使用式I计算的：
Figure BDA0002708276270000171
其中cx为离子x的摩尔浓度(mol L-1)，zx为离子x的电荷的绝对值，并且求和覆盖了组合物中存在的所有离子(n)。对于计算目的，应当忽略胰岛素化合物和锌结合物质(如果存在)的贡献。应当包括离子锌的贡献。适合地，柠檬酸根以30-50mM，例如40-50mM的浓度存在于组合物中。适合地，使用式I计算，组合物的离子强度小于40mM。适合地，本发明的制剂包含<10mM氯离子(例如氯化钠)，例如<9mM、<8mM、<7mM、<6mM或<5mM，或基本上不含氯离子(例如氯化钠)，即除了可能作为pH调节的一部分的任何氯离子之外，没有氯离子加入到制剂中。在一个实施方案中，组合物包含不带电荷的张力修饰剂。
在一个实施方案中，胰岛素化合物的存在浓度为400-1000U/mL，例如>400-1000U/mL、500-1000U/mL，例如>500-1000U/mL、600-1000U/mL、>600-1000U/mL、700-1000U/mL、>700-1000U/mL、750-1000U/mL、>750-1000U/mL、800-1000U/mL、>800-1000U/mL、900-1000U/mL、>900-1000U/mL或1000U/mL并且考虑到组合物中除锌结合物质、胰岛素化合物和离子锌之外的离子，离子强度小于30mM，例如小于20mM，例如小于10mM，例如1-10mM。在另一个实施方案中，考虑到组合物中除锌结合物质、胰岛素化合物和离子锌之外的离子的离子强度为小于25mM、小于20mM、小于15mM或小于10mM，或范围为5-<30mM、5-30mM、5-20mM、2-20mM、1-10mM、2-10mM或5-10mM。
当胰岛素化合物是浓度为400-1000U/mL，例如>400-1000U/mL、500-1000U/mL，例如>500-1000U/mL、600-1000U/mL、>600-1000U/mL、700-1000U/mL、>700-1000U/mL、750-1000U/mL、>750-1000U/mL、800-1000U/mL、>800-1000U/mL、900-1000U/mL、>900-1000U/mL或1000U/mL的赖脯胰岛素时，因为离子强度高的组合物比离子强度低的组合物更不稳定，所以将组合物的离子强度适合地保持在最小水平，特别是在高浓度的胰岛素下。适合地，考虑到组合物中除锌结合物质、胰岛素化合物和离子锌以外的离子，离子强度小于30mM，例如小于20mM，例如小于10mM，例如1-10mM。特别地，考虑到组合物中除了锌结合物质、胰岛素组合物和离子锌之外的离子，离子强度小于25mM、小于20mM、小于15mM或小于10mM，或范围为5-<30mM、5-30mM、5-20mM、2-20mM、1-10mM、2-10mM或5-10mM。
当胰岛素化合物是浓度为400-1000U/mL，例如>400-1000U/mL、500-1000U/mL，例如>500-1000U/mL、600-1000U/mL、>600-1000U/mL、700-1000U/mL、>700-1000U/mL、750-1000U/mL、>750-1000U/mL、800-1000U/mL、>800-1000U/mL、900-1000U/mL、>900-1000U/mL或1000U/mL的门冬胰岛素时，因为离子强度高的组合物比离子强度低的组合物更不稳定，所以将组合物的离子强度适合地保持在最小水平。适合地，考虑到组合物中除锌结合物质、胰岛素化合物和离子锌之外的离子，离子强度小于30mM，例如小于20mM，例如小于10mM。特别地，考虑到组合物中除了锌结合种类、胰岛素组合物和离子锌之外的离子，离子强度小于25mM、小于20mM、小于15mM或小于10mM，或范围为5-<30mM、5-30mM、5-20mM、2-20mM、1-10mM、2-10mM或5-10mM。可以适合地使用不带电荷的张力修饰剂调节张力。
当胰岛素化合物是浓度为400-1000U/mL，例如>400-1000U/mL、500-1000U/mL，例如>500-1000U/mL、600-1000U/mL、>600-1000U/mL、700-1000U/mL、>700-1000U/mL、750-1000U/mL、>750-1000U/mL、800-1000U/mL、>800-1000U/mL、900-1000U/mL、>900-1000U/mL或1000U/mL的谷赖胰岛素时，因为离子强度高的组合物可能比离子强度低的组合物更不稳定，所以将组合物的离子强度适合地保持在最小水平。适合地，考虑到组合物中除锌结合物质、胰岛素化合物和离子锌之外的离子，离子强度小于30mM，例如小于20mM，例如小于10mM。特别地，考虑到组合物中除了锌结合物质、胰岛素组合物和离子锌之外的离子，离子强度小于25mM、小于20mM、小于15mM或小于10mM，或范围为5-<30mM、5-30mM、5-20mM、2-20mM、1-10mM、2-10mM或5-10mM。
本发明***的组合物可以任选还包含防腐剂(例如，一种或多种防腐剂)。可以使用一种或多种防腐剂。在一个实施方案中，防腐剂选自苯酚、间甲酚、氯甲酚、苯甲醇、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯、苯扎氯铵和苄索氯铵。
本发明***的组合物可以任选还包含烟酰胺。烟酰胺的存在可以进一步增加配制在本发明***的组合物中的胰岛素的起效速度。适合地，烟酰胺的浓度范围为10-150mM，优选范围为20-100mM，例如约80mM。
本发明***的组合物可以任选还包含烟酸或其盐。烟酸或其盐的存在也可以进一步增加配制在本发明***的组合物中的胰岛素的起效速度。适合地，烟酸或其盐的浓度范围为10-150mM，优选范围为20-100mM，例如约80mM。盐的实例包括金属盐，例如钠盐、钾盐和镁盐。
通常，组合物可以包含烟酰胺和烟酸(或其盐)中的一者，而不是两者。
在一个实施方案中，组合物包含(i)胰岛素化合物，(ii)离子锌，(iii)烟碱化合物，(iv)作为非离子表面活性剂的烷基糖苷；和(v)盐，选自第1族金属与一价或二价阴离子形成的盐。在一个实施方案中，烟碱化合物是烟酰胺或烟酸或其盐。在一个实施方案中，烟碱化合物以10-150mM的浓度存在于组合物中。在一个实施方案中，第1族金属是钠。在一个实施方案中，盐是一价或二价阴离子的钠盐。在一个实施方案中，阴离子是氯离子或乙酸根。因此，例如，盐是氯化钠或乙酸钠。在一个实施方案中，盐以30-200mM的浓度存在于组合物中。
本发明***的组合物可以任选还包含曲罗尼尔或其盐。曲罗尼尔的存在可以进一步增加配制在本发明***的组合物中的胰岛素的起效速度。适合地，组合物中曲罗尼尔的浓度范围为0.1-12μg/mL，例如0.1-10μg/mL、0.1-9μg/mL、0.1-8μg/mL、0.1-7μg/mL、0.1-6μg/mL、0.1-5μg/mL、0.1-4μg/mL、0.1-3μg/mL、0.1-2μg/mL、0.5-2μg/mL或约1μg/mL。
在一个实施方案中，组合物不含血管扩张剂。在进一步的实施方案中，组合物不含曲罗尼尔、烟酰胺、烟酸或其盐。
***的组合物可以任选包括其它有益组分，包括稳定剂。例如，可以包含氨基酸例如精氨酸或脯氨酸，它们可能具有稳定化性质。因此，在一个实施方案中，***的组合物包含精氨酸。
在本发明的一个实施方案中，组合物不含选自谷氨酸、抗坏血酸、琥珀酸、门冬氨酸、马来酸、富马酸、己二酸和醋酸的酸，并且也不含有这些酸的相应离子形式。
在本发明的一个实施方案中，***的组合物不含精氨酸。
在本发明的一个实施方案中，***的组合物不含鱼精蛋白和鱼精蛋白盐。
在本发明的一个实施方案中，***的组合物不含镁离子。
加入镁离子(例如氯化镁的形式)可以提供稳定化作用。因此，在本发明的实施方案中，组合物含有镁离子，例如MgCl2。
在本发明的实施方案中，***的组合物不含钙离子。
***的组合物可以还包含另外的治疗活性剂(“活性剂”)，特别是用于治疗糖尿病的活性剂(即，除了胰岛素化合物、特别是速效胰岛素化合物之外)，例如胰淀素(amylin)类似物或GLP-1激动剂。在一个实施方案中，组合物还包含胰淀素类似物，例如普兰林肽，适合地浓度为0.1-10mg/mL，例如0.2-6mg/mL。在一个实施方案中，组合物还包含GLP-1激动剂，例如利拉鲁肽(liraglutide)、度拉糖肽、阿必鲁肽(albiglutide)、艾塞那肽或利西那肽(lixisenatide)，适合地浓度为10μg/mL至50mg/mL，例如200μg/mL至10mg/mL或1mg/mL-10mg/mL。
适合地，***的组合物是足够稳定的，当长期储存时，高分子量物质的浓度保持在低水平。如本文所用的术语“高分子量物质”指如通过适合的分析方法例如尺寸排阻色谱法检测时，具有表观分子量是母体胰岛素化合物的分子量的至少两倍的任意不可逆形成的蛋白质物质组分。即，高分子量物质是母体胰岛素的多聚聚集物。该多聚聚集物可以包含构象发生很大改变的母体蛋白质分子，或者它们可以是天然或近天然构象的母体蛋白质单元的集合(assembly)。可以使用本领域已知的方法进行高分子量物质的测定，包括尺寸排阻色谱法、电泳、分析超速离心、光散射、动态光散射、静态光散射和场流分级法。
适合地，***的组合物是足够稳定的，它们在30℃储存至少1个月或更长、2个月或更长或3个月或更长之后保持基本上不含可见颗粒。适合地，采用2.9.20.EuropeanPharmacepoeia MonograpH(颗粒污染：可见颗粒)检测可见颗粒。例如，如果组合物根据实施例部分给出的定义、根据视觉评估评分方法B具有1、2或3、特别是1或2的视觉评分，则它基本上不含可见颗粒。
适合地，***的组合物是足够稳定的，使得在30℃储存1个月或更长、2个月或更长或3个月或更长之后，可溶性聚集物的增加最小，例如增加<0.5％、<0.2％或<0.1％。使用SEC(参见通用方法)适合地检测可溶性聚集物。
适合地，***的组合物是足够稳定的，当长期储存时，相关物质的浓度保持在低水平。如本文所用的术语“相关物质”指通过母体胰岛素化合物的化学修饰形成的任何蛋白质物质组分，特别是胰岛素的脱酰胺或环酰亚胺形式。相关物质适合地通过RP-HPLC检测。
在优选的实施方案中，本发明***的组合物在30℃储存1、2或3个月之后保留至少95％、例如至少96％、例如至少97％、例如至少98％、例如至少99％的母体胰岛素化合物(以总蛋白质的重量计)。胰岛素化合物的百分比(以总蛋白质的重量计)可以通过尺寸排阻色谱法或RP-HPLC测定。
在优选的实施方案中，本发明***的组合物在30℃储存1、2或3个月之后，包含不高于4％(以总蛋白质的重量计)、优选不高于2％的高分子量物质(例如，可见颗粒和/或可溶性聚集物)。
在优选的实施方案中，本发明***的组合物在30℃储存1、2或3个月之后，包含不高于4％(以总蛋白质的重量计)、优选不高于2％、优选不高于1％的胰岛素化合物的A-21脱酰胺形式。
在优选的实施方案中，在相同条件(例如30℃)和时间长度(例如1、2或3个月)的储存之后，本发明***的组合物在储存期间将显示出高分子量物质的增加比不含非离子表面活性剂、但其它方面相同的组合物低至少10％、优选低至少25％、更优选低至少50％。
在优选的实施方案中，在相同条件(例如30℃)和时间长度(例如1、2或3个月)的储存之后，本发明***的组合物在储存期间将显示出相关物质的增加比不含非离子表面活性剂、但其它方面相同的组合物低至少10％、优选低至少25％、更优选低至少50％。
本发明***的组合物的作用速度可以在糖尿病猪药代动力学/药效学模型(参见实施例，通用方法(c))中进行测定。在优选的实施方案中，使用该模型，与不含在25℃对于锌离子结合而言的logK范围为4.5-12.3(例如范围为4.5-10)的锌结合物质、但是其它方面相同的组合物相比，本发明的组合物显示的Tmax(即胰岛素浓度达峰时间)短至少20％，优选短至少30％。在优选的实施方案中，使用该模型，与不含在25℃对锌离子结合而言的logK范围为4.5-12.3(例如范围为4.5-10)的锌结合物质、但是其它方面相同的组合物相比，本发明的组合物显示出在注射后第一个45分钟内的药效学性质的曲线下面积高至少20％，优选高至少30％。
在一个实施方案中，本发明***的组合物包含(i)浓度为400-1000U/mL，例如500-1000U/mL的赖脯胰岛素，(ii)离子锌，(iii)任选浓度为1mM或更高的锌结合物质，选自在25℃对于锌离子结合而言的logK范围为4.5-12.3的物质，例如柠檬酸根，和(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷；并且其中组合物基本上不含EDTA和在25℃对于锌离子结合而言的logK大于12.3的任何其它锌结合物质；使用糖尿病猪药代动力学/药效学模型(参见实施例，通用方法(c))，与由赖脯胰岛素(100U/mL)、磷酸钠(13.2mM)、甘油(174mM)、间甲酚(29mM)、离子锌(19.7μg/mL，排除抗衡离子)组成的调节至pH 7.3的水性组合物相比，其显示出Tmax(即胰岛素浓度达峰时间)短至少20％、优选短至少30％。在另一个实施方案中，本发明提供了组合物，包含：(i)浓度为400-1000U/mL，例如500-1000U/mL的赖脯胰岛素，(ii)离子锌，(iii)任选浓度为1mM或更高的锌结合物质，选自在25℃对于锌离子结合而言的logK范围为4.5-12.3的物质，例如柠檬酸根，和(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷；并且其中组合物基本上不含EDTA和在25℃对于锌离子结合而言的logK大于12.3的任何其它锌结合物质；使用糖尿病猪药代动力学/药效学模型(参见实施例，通用方法(c))，与由赖脯胰岛素(100U/mL)、磷酸钠(13.2mM)、甘油(174mM)、间甲酚(29mM)、离子锌(19.7μg/mL，排除抗衡离子)组成的调节至pH 7.3的水性组合物相比，其显示的在注射后第一个45分钟内的药效学性质的曲线下面积高至少20％，优选高至少30％。
在一个实施方案中，本发明***的组合物包含(i)浓度为400-1000U/mL，例如500-1000U/mL的门冬胰岛素，(ii)离子锌，(iii)任选浓度为1mM或更高的锌结合物质，选自在25℃对于锌离子结合而言的logK范围为4.5-12.3的物质，例如柠檬酸根，和(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷；并且其中组合物基本上不含EDTA和在25℃对于锌离子结合而言的logK大于12.3的任何其它锌结合物质；使用糖尿病猪药代动力学/药效学模型(参见实施例，通用方法(c))，与由门冬胰岛素(100U/mL)、磷酸钠(7mM)、甘油(174mM)、氯化钠(10mM)、苯酚(15.9mM)、间甲酚(29mM)和离子锌(19.7μg/mL，排除抗衡离子)组成的调节至pH 7.4的水性组合物相比，其显示的Tmax(即胰岛素浓度达峰时间)短至少20％，优选短至少30％。在另一个实施方案中，本发明提供了组合物，包含(i)浓度为400-1000U/mL，例如500-1000U/mL的门冬胰岛素，(ii)离子锌，(iii)任选浓度为1mM或更高的锌结合物质，选自在25℃对于锌离子结合而言的logK范围为4.5-12.3的物质，例如柠檬酸根，和(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷；并且其中组合物基本上不含EDTA和在25℃对于锌离子结合而言的logK大于12.3的任何其它锌结合物质；使用糖尿病猪药代动力学/药效学模型(参见实施例，通用方法(c))，与由门冬胰岛素(100U/mL)、磷酸钠(17mM)、甘油(174mM)、氯化钠(10mM)、苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)和离子锌(19.7μg/mL，排除抗衡离子)组成的调节至pH 7.4的水性组合物相比，其显示在注射后第一个45分钟内的药效学性质的曲线下面积高至少20％，优选高至少30％。
在优选的实施方案中，本发明***的组合物与包含100U/mL胰岛素化合物的标准组合物是生物等效的。
如本文使用的“生物等效”指本发明***的组合物与标准组合物具有等同或类似的药代动力学/药效学(PK/PD)性质。例如，本发明***的组合物显示出与标准组合物基本上相同(例如在±20％内，例如在±10％内)的TMAX或T1/2MAX(根据通用方法的(c)部分中描述的糖尿病猪药代动力学/药效学模型测量)。也可以通过将Student’s t-检验应用至如通用方法的(c)部分中描述的糖尿病猪药代动力学/药效学模型中所述、使用两种不同组合物得到的药代动力学/药效学结果来确定生物等效性。
“标准组合物”指相同胰岛素化合物以100U/mL浓度的商购可获得的组合物，例如
Figure BDA0002708276270000241
(对于赖脯胰岛素)或
Figure BDA0002708276270000242
(对于门冬胰岛素)或
Figure BDA0002708276270000243
(对于谷赖胰岛素)。
在一个实施方案中，本发明***的组合物包含浓度为400-1000U/mL，例如500-1000U/mL的胰岛素化合物，并且其中组合物与包含浓度为100U/mL的胰岛素化合物的标准组合物是生物等效的。在另一个实施方案中，在使用该***给药后，胰岛素化合物进入哺乳动物血流中的吸收与包含浓度为100U/mL的胰岛素化合物的标准组合物是生物等效的。在另一个实施方案中，由使用该***对哺乳动物施用给定量的胰岛素化合物引起的葡萄糖降低响应与包含浓度为100U/mL的胰岛素化合物的标准组合物是生物等效的。
在一个实施方案中，其中胰岛素化合物是赖脯胰岛素的本发明***的组合物与浓度为100U/mL的赖脯胰岛素的商业组合物，例如由以下组成的水性组合物是生物等效的：赖脯胰岛素(100U/mL)、磷酸钠(13.2mM)、甘油(174mM)、间甲酚(29mM)、离子锌(19.7μg/mL，排除抗衡离子)，调节至pH 7.3(即
Figure BDA0002708276270000244
的组合物)。
在一个实施方案中，其中胰岛素化合物是门冬胰岛素的本发明***的组合物与浓度为100U/mL的门冬胰岛素的商业组合物，例如由以下组成的水性组合物是生物等效的：门冬胰岛素(100U/mL)、磷酸钠(7mM)、甘油(174mM)、氯化钠(10mM)、苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)和离子锌(19.7μg/mL，排除抗衡阴离子)，调节至pH7.4(即
Figure BDA0002708276270000251
的组合物)。
根据本发明的进一步的方面，提供了本发明***的组合物，用于治疗患有糖尿病的个体。还提供了治疗糖尿病的方法，其包括给需要的个体施用有效量的本发明***的组合物。
在一个实施方案中，本发明***的组合物与长效胰岛素例如甘精胰岛素或德谷胰岛素共同施用，适合的浓度为50-1000U/mL、例如100-500U/mL或100-200U/mL。
本发明***的组合物用于通过输注、优选通过皮下输注来施用。
本发明***的泵可以是例如注射泵，其中胰岛素储器为小注射器的形式，并且胰岛素组合物通过可移动活塞的活动来分配。可以使用多种机械装置将适当的力施加到活塞上以精确地递送所需剂量，包括(但不限于)机电作用、压电作用或电化学作用(经由电化学形成气体的膨胀)。可选择的是，本发明***可以依赖于不同的泵送机械装置，其不需要注射器和活塞，例如蜡致动技术(参见WO2015/114374，Cellnovo))或来自Tandem的MICRO-
Figure BDA0002708276270000252
技术，以确保剂量的准确递送。
本发明***可以以设定的基础速度将胰岛素组合物递送给哺乳动物。在一个实施方案中，泵以设定的基础速度将组合物中的胰岛素化合物递送至哺乳动物，所述基础速度为例如0.1-20U/hr，例如1-20U/hr，例如1-10U/hr，例如0.1-10U/hr。本发明***可以任选包含用于控制基础速度的控制器，例如用于控制给哺乳动物施用组合物的剂量和频率的控制器。
***的泵可以以脉冲方式递送组合物。泵的此类脉冲可以具有0.001-1μL的脉冲体积，例如0.005-0.1μL，例如0.005-0.05μL。在一个实施方案中，每次脉冲递送0.001-1U，例如0.001-0.1U的胰岛素化合物。泵的此类脉冲可以递送0.05-50ng，例如0.5ng，例如1ng，例如5ng，例如10ng，例如20ng，例如50ng的烷基糖苷。优选地，递送的胰岛素化合物的剂量(U)与脉冲体积(μL)之间的比例为至少0.4:1，例如至少0.5:1，例如至少0.6:1。在一个实施方案中，泵将每小时递送10-1000个脉冲，例如10-500个，例如10-250个，例如10-200个，例如10-150个，例如10-100个，例如10-75个，例如10-50个脉冲。在特别的实施方案中，泵将每小时递送10-100个脉冲。在一个实施方案中，泵将每小时递送20-1000个脉冲，例如20-500个，例如20-250个，例如20-200个，例如20-150个，例如20-100个，例如20-75个，例如20-50个脉冲。在特别的实施方案中，泵将每小时递送20-100个脉冲。在一个实施方案中，泵将每小时递送30-1000个脉冲，例如每小时30-500个，例如30-100个，例如30-75个，例如30-50个脉冲。在特别的实施方案中，泵将每小时递送30-100个脉冲。在一个实施方案中，泵将每小时递送40-1000个脉冲，例如40-250个，例如100-500个，例如100-1000个，例如500-1000个脉冲。本发明***可以任选包含用于控制脉冲的大小和频率的控制器。
***的泵可以以推注剂量将组合物中的胰岛素化合物递送至哺乳动物。推注剂量的施用应当适合地在进食前15分钟(即进餐开始之前)和进食后15分钟(即进餐结束之后)之间的时间窗进行。在一个实施方案中，推注剂量为1-100U，例如1-10U，例如2-20U，例如5-50U，例如10-100U，例如50-100U。
包含用于利用所述泵递送的水性液体药物组合物的***的储器通常具有至多3mL，例如3mL，例如2mL，例如1mL的总体积。***可以包含一个或多个另外的储器。在一个实施方案中，另外的储器包含水性液体药物组合物，其包含作为活性成分的胰岛素化合物。在另一个实施方案中，另外的储器包含水性组合物，该水性组合物包含不是胰岛素化合物的活性成分。
***的储器保持在容器中，例如筒或注射器。容器可以是***的可更换的或可再填充的组件。
***可以任选还包括葡萄糖传感器和控制装置，以基于从葡萄糖传感器接收的信息引导泵递送一定剂量的胰岛素化合物。葡萄糖传感器以规则的间隔，例如每5分钟，提供葡萄糖读数。这被称为连续葡萄糖监测(CGM)。
本发明的***可以是开环***或闭环***。
在开环***中，输注泵提供预定量的胰岛素，并且期望佩带者基于CGM读数手动调整剂量，以确保葡萄糖水平保持在所需范围内。
在闭环***中，一次性传感器测量间质葡萄糖水平，间质葡萄糖水平通过无线传输反馈到胰岛素泵中，胰岛素泵由控制胰岛素递送到皮下组织中的算法控制。在此类***中，佩带者参与保持血葡萄糖控制是最少的。此类闭环***有时被称为人工胰。闭环***算法的成功在很大程度上取决于泵中使用的胰岛素化合物的起效速度。起效越快，算法越能精确地校正胰岛素水平，以确保血葡萄糖尽可能保持在正常范围内。
本发明的另一方面是医用输注泵***，包含含有多个剂量的组合物的储器和适于自动或远程操作的泵，以便在自动或远程操作时，将一个或多个剂量的组合物例如皮下或肌内施用到身体中。此类装置可以佩带在身体的外部或植入身体中。
在一个实施方案中，***可以佩带在身体的表面上。适合地，***被佩带在身体表面上1天或更长，例如2天或更长，例如3天或更长，例如5天或更长，例如7天或更长。
***可以包含与泵或至少一个储器流体连通的至少一个套管或针，用于将胰岛素组合物皮下输注到哺乳动物中。
在一个实施方案中，套管或针经由管连接到泵的主体。
在一个实施方案中，套管或针是泵的固有部分。在将泵连接到皮肤上之后，通常通过从远程装置编程启动泵，自动***套管。在一个实施方案中，***是贴片泵***。
在另一个实施方案中，将***植入体内。
医用输注泵***提供了用于保持胰岛素活性所需环境。例如，此类***的储器暴露于温暖(如果植入，37℃，如果佩带在身体上，温度稍低)、搅动(由于身体的运动)和剪切应力(由于泵的操作)。
在一个实施方案中，在使用中，即在泵的操作期间3天或更多天，例如3天，例如5天或更多天，例如5天，例如7天或更多天，例如7天，例如10天或更多天，例如10天，例如14天或更多天，例如14天，例如21天或更多天，例如21天，例如28天，本发明***的组合物比在不存在作为非离子表面活性剂的烷基糖苷的情况下更稳定。例如，在使用中，即在泵的操作期间3天或更多天，例如3天，例如5天或更多天，例如5天，例如7天或更多天，例如7天，例如10天或更多天，例如10天，例如14天或更多天，例如14天，例如21天或更多天，例如21天，例如28天，本发明***的组合物比在不存在烷基糖苷的相同组合物形成更少的可见颗粒和/或可溶性聚集物。
在一个实施方案中，所述使用中的稳定性通过在所述天数之后在储器中存在更少的可见颗粒和/或可溶性聚集物来指示。在一个实施方案中，所述稳定性通过在所述天数之后以脉冲剂量存在更少可见颗粒和/或可溶性聚集物来指示。
可见颗粒和可溶性聚集物可以通过视觉评估评分方法B和SEC(参见通用方法)来确定。
***可以任选还包含葡萄糖传感器和控制装置，以基于从葡萄糖传感器接收的信息引导泵递送一定剂量的胰岛素化合物。
在一个实施方案中，***将组合物皮下施用至哺乳动物。在本发明的一个方面，提供***在所述哺乳动物中治疗糖尿病中的用途。在一个实施方案中，哺乳动物是人。
在另一个实施方案中，提供了治疗糖尿病的方法，其包括使用本发明的***经由泵给需要的哺乳动物施用有效量的含有胰岛素化合物的组合物。适合地，哺乳动物是人。
本发明***的组合物可以通过混合各成分来制备。例如，可以将胰岛素化合物溶于包含其它组分的水性组合物中。可选择的是，可以将胰岛素化合物溶于强酸(通常是HCl)中，在溶解之后用包含其它组分的水性组合物稀释，然后加入碱(例如NaOH)将pH调节至所需的pH。作为该方法的变通实施方案，可以在稀释步骤之前进行中和酸溶液的步骤，然后可以不必在稀释步骤之后调节pH(或者可以仅需要小的调节)。
在本发明的另一个方面，提供了烷基糖苷作为非离子表面活性剂改善胰岛素化合物在医用输注泵***中的水性液体药物组合物中的稳定性的用途，所述医用输注泵***包括泵和用于通过所述泵递送至哺乳动物的水性组合物，其中组合物包含(i)胰岛素化合物、(ii)离子锌和(iii)作为非离子表面活性剂的烷基糖苷。
在本发明的进一步的方面，提供了改善通过医用输注泵***施用的胰岛素化合物的稳定性的方法，其包括将烷基糖苷加入包含胰岛素化合物和离子锌的水性液体药物组合物中。
在至少一些实施方案中，本发明的***预期具有一个或多个以下有利的性质：
·***可以递送胰岛素，包括速效或超速效的高强度胰岛素；
·***由于适合地小同时递送速效或超速效胰岛素来改善使用者的便利性；
·***可以使用延长的时间周期，例如3天或更长，从而改善使用者的便利性；
·***可以通过减少可见颗粒和/或来源于胰岛素化合物的可溶性聚集物的形成而使阻塞的发生率最小化；
·***的组合物在使用期间具有良好的物理稳定性，例如作为植入***或佩带在身体上的***使用若干天之后；
·***的组合物在储存时具有良好的物理稳定性，特别是通过HMWS(例如可见颗粒和/或可溶性聚集物)的量测量时；
·***的组合物在储存时具有良好的化学稳定性，特别是通过相关产品(例如脱酰胺产物)的量来测量时；
·当施用给个体时，***的组合物具有快速的作用速度，通常比正常人胰岛素快；
·***的组合物具有快速的作用速度，通常与具有100U/mL的胰岛素化合物浓度的标准组合物一样快；
·***的组合物具有高胰岛素浓度，同时保持快速的作用速度。
缩写
DETA 二亚乙基三胺
EDTA 乙二胺四乙酸
EGTA 乙二醇四乙酸
HPLC 高效液相色谱
HMWS 高分子量物质
RP 反相
SEC 尺寸排阻色谱
TETA 三亚乙基四胺
PD 药效学
PK 药代动力学
实施例
通用方法
(a)尺寸排阻色谱(SEC)
使用Waters ACQUITY H-class Bio
Figure BDA0002708276270000301
***(使用1.7μm EthyleneBridged Hybrid
Figure BDA0002708276270000302
孔填充材料，300mm×4.6mm柱)进行胰岛素制剂的超高效尺寸排阻色谱。将柱子在0.65mg/mL L-精氨酸、20％v/v乙腈、15％v/v冰醋酸流动相中进行平衡，以0.4mL/分钟对10μL用0.01M HCl酸化的样品进行分析，使用276nm UV检测。所有分析均在环境温度进行。
(b)反相色谱(RP-HPLC)
采用Waters ACQUITY H-class Bio
Figure BDA0002708276270000303
***(使用1.7μm EthyleneBridgedHybrid颗粒，用C18配体三官能团固定的
Figure BDA0002708276270000304
孔树脂，50mm×2.1mm柱)进行超高效反相色谱。将胰岛素样品在82％w/v Na2SO4、18％v/v乙腈，pH 2.3的流动相中结合，并且用50％w/v Na2SO4、50％v/v乙腈梯度流洗脱。将2μL样品用0.01M HCl酸化，并且以0.61mL/分钟进行分析，使用214nm UV检测。所有分析均在40℃进行。
(c)糖尿病猪药代动力学/药效学模型：测定作用速度的方法
使用10只雄性糖尿病Yucatan小型猪。给猪皮下注射测试制剂的样品，并且就注射而言在多个时间点(分钟)取血(1或2mL)，直到注射之后约240分钟。对于药效学性质，对血清的葡萄糖进行分析(使用商购可获得的血糖仪)。对于药代动力学性质，使用采用免疫测定测定血清中的胰岛素浓度。
为了评价制剂的生物等效性，对该研究中使用的整组10只猪计算TMAX(即，达到最大血清胰岛素浓度的时间)的平均值和相应标准偏差。类似地，对该研究中使用的整组10只猪计算T1/2MAX(即，达到半数最大浓度的时间)的平均值和相应标准偏差。接着，使用Studentt-检验(95％置信区间)进行任意两个测试制剂之间的生物等效性评价。如果应用于两个样品的结果群体的t-检验的p-值为≥0.05，则该样品被认为是生物等效的，如果结果<0.05，则该样品被认为是非生物等效的。
(d)视觉评估
使用2.9.20.European Pharmacepoeia Monograph(颗粒污染：可见颗粒)适合地检测可见颗粒。所需装置由包括下述的观察台组成：
·以垂直位置安装的适当尺寸的亚光黑色面板
·挨着所述黑色面板以垂直位置安装的适当尺寸的无眩光白色面板
·可调灯座，装有合适的、有阴影的白光源和适合的光散射器(含两个13W荧光管、每个荧光管长度为525mm的观察照明器是适合的)。观察点的光照强度维持在2000lux至3750lux之间。
从容器除去任何粘附的标签，并且对其外部进行洗涤和干燥。将容器轻轻涡旋或倒置，确保不引入气泡，并且将其在白色面板前观察约5秒。在黑色面板前重复该过程。记录存在的任何颗粒。
视觉评分分级如下：
视觉评估评分方法A
视觉评分1：澄清溶液，无可见颗粒
视觉评分2：少量颗粒形成
视觉评分3：更显著的沉淀
视觉评估评分方法B
视觉评分1：澄清溶液，实际上无颗粒
视觉评分2：～5个非常小的颗粒
视觉评分3：～10-20个非常小的颗粒
视觉评分4：20-50个颗粒，包括较大颗粒
视觉评分5：>50个颗粒，包括较大颗粒
虽然视觉评分为4和5的样品中的颗粒在正常光下的偶然视觉评估时是明显可检测的，但是视觉评分为1-3的样品在相同评价时通常显示是澄清溶液。视觉评分为1-3的样品被认为“合格”；视觉评分为4-5的样品被认为“不合格”。
实施例1-实施例制剂
可以制备下述实施例制剂：
实施例A：
Figure BDA0002708276270000321
实施例B：
Figure BDA0002708276270000322
Figure BDA0002708276270000331
实施例C：
Figure BDA0002708276270000332
实施例D：
Figure BDA0002708276270000333
Figure BDA0002708276270000341
实施例E：
Figure BDA0002708276270000342
实施例F：
Figure BDA0002708276270000343
Figure BDA0002708276270000351
实施例G：
Figure BDA0002708276270000352
实施例H：
Figure BDA0002708276270000353
Figure BDA0002708276270000361
实施例I：
Figure BDA0002708276270000362
实施例J：
Figure BDA0002708276270000363
Figure BDA0002708276270000371
实施例K：
Figure BDA0002708276270000372
实施例L：
Figure BDA0002708276270000373
Figure BDA0002708276270000381
实施例M：
Figure BDA0002708276270000382
实施例N：
Figure BDA0002708276270000383
实施例O：
Figure BDA0002708276270000391
实施例P：
Figure BDA0002708276270000392
实施例Q：
Figure BDA0002708276270000401
实施例R：
Figure BDA0002708276270000402
实施例S：
Figure BDA0002708276270000403
Figure BDA0002708276270000411
实施例T：
Figure BDA0002708276270000412
实施例U：
Figure BDA0002708276270000413
Figure BDA0002708276270000421
实施例V：
Figure BDA0002708276270000422
实施例W：
Figure BDA0002708276270000423
Figure BDA0002708276270000431
实施例X：
Figure BDA0002708276270000432
实施例Y：
Figure BDA0002708276270000433
Figure BDA0002708276270000441
实施例Z：
Figure BDA0002708276270000442
实施例AA：
Figure BDA0002708276270000443
Figure BDA0002708276270000451
实施例AB：
Figure BDA0002708276270000452
实施例AC：
Figure BDA0002708276270000453
Figure BDA0002708276270000461
实施例AD：
Figure BDA0002708276270000462
实施例Z和AA至AD：*胰岛素化合物＝门冬胰岛素或赖脯胰岛素或谷赖胰岛素或重组人胰岛素
实施例AE：
Figure BDA0002708276270000463
Figure BDA0002708276270000471
实施例AF：
Figure BDA0002708276270000472
实施例AG：
Figure BDA0002708276270000473
Figure BDA0002708276270000481
实施例AH：
Figure BDA0002708276270000482
实施例AI：
Figure BDA0002708276270000483
Figure BDA0002708276270000491
实施例AJ：
Figure BDA0002708276270000492
实施例AK：
Figure BDA0002708276270000493
Figure BDA0002708276270000501
实施例AL：
Figure BDA0002708276270000502
实施例AM：
Figure BDA0002708276270000511
实施例AN：
Figure BDA0002708276270000512
实施例AO：
Figure BDA0002708276270000521
实施例AP：
Figure BDA0002708276270000522
Figure BDA0002708276270000531
上述制剂的制备方法：
将胰岛素粉末加入水中，并且加入HCl直至粉末完全溶解(pH必须<3以实现完全溶解)。加入ZnCl2至所需水平。一旦溶解，将pH调节至约7，并且用水调节体积以使得胰岛素的浓度为2×所需浓度。然后，将组合物与另外赋形剂的混合物(所有都为2×所需浓度)以1:1(v/v)混合。
实施例2-在柠檬酸根的存在下的本发明的门冬胰岛素制剂的稳定性
研究了柠檬酸根对门冬胰岛素稳定性的作用。另外，在该试验中研究了多种表面活性剂如何影响柠檬酸根对门冬胰岛素稳定性的作用。在作为张力修饰剂的NaCl的存在下和甘油的存在下研究了所述作用。如下评价门冬胰岛素的稳定性：
·视觉评估(如采用视觉评估评分方法A的通用方法中所述)
·SEC(可溶性聚集物的形成，如通用方法中所述)
表1：在30℃储存4周和8周之后，采用视觉评估评分方法A评价门冬胰岛素的稳定性。所有制剂均含有门冬胰岛素(100U/mL)、磷酸钠(2mM)、苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)、NaCl(150mM)和19.7μg/mL的锌(基于制剂中胰岛素化合物的重量计，0.55％(w/w)，作为ZnCl2)，并且调节至pH 7.4。用量表1-3对可见沉淀的程度进行评级；1＝没有可见颗粒的澄清溶液；2＝少量颗粒形成；3＝更显著的沉淀。
Figure BDA0002708276270000532
表2：在30℃储存4周和8周之后，通过SEC评价门冬胰岛素的稳定性。所有制剂均含有门冬胰岛素(100U/mL)、磷酸钠(2mM)、苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)、NaCl(150mM)和19.7μg/mL的锌(基于制剂中胰岛素化合物的重量计，0.55％(w/w)，作为ZnCl2)，并且调节至pH 7.4。
Figure BDA0002708276270000541
表3：在30℃储存4周和8周之后，采用视觉评估评分方法A评价门冬胰岛素的稳定性。所有制剂均含有门冬胰岛素(100U/mL)、磷酸钠(2mM)、苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)、甘油(174mM)和19.7μg/mL锌(基于制剂中胰岛素化合物的重量计，0.55％(w/w)，作为ZnCl2)，并且调节至pH7.4。用量表1-3对可见沉淀的程度进行评级；1＝没有可见颗粒的澄清溶液；2＝少量颗粒形成；3＝更显著的沉淀。
Figure BDA0002708276270000542
表4：在30℃储存4周和8周之后，通过SEC评价门冬胰岛素的稳定性。所有制剂均含有门冬胰岛素(100U/mL)、磷酸钠(2mM)、苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)、甘油(174mM)和19.7μg/mL的锌(基于制剂中胰岛素化合物的重量计，0.55％(w/w)，作为ZnCl2)，并且调节至pH 7.4。
Figure BDA0002708276270000543
Figure BDA0002708276270000551
使用NaCl作为张力修饰剂，已经显示(表1和2)，向门冬胰岛素的组合物中加入柠檬酸根(22mM)导致门冬胰岛素的稳定性受损，特别是就可见颗粒形成而言。在30℃温育4周之后，观察到明显的颗粒形成，并且在8周之后观察到更显著的沉淀。加入柠檬酸根也对可溶性聚集物的形成(在表2中表示为SEC色谱上主峰保留)具有微小的不利影响。在十二烷基麦芽糖苷的存在下，柠檬酸根的有害作用显示被完全逆转。在
Figure BDA0002708276270000554
20的存在下也观察到一些改善，但是效果不如在十二烷基麦芽糖苷的情形中那么明显。在
Figure BDA0002708276270000553
20的存在下，在30℃温育8周之后仍然观察到明显的颗粒形成。
使用甘油作为张力修饰剂(表3和4)，也观察到柠檬酸根和表面活性剂的类似作用。然而，在该情况下，柠檬酸根对门冬胰岛素的去稳定化更显著。虽然也观察到十二烷基麦芽糖苷的稳定作用，特别是就视觉评估而言，但是总稳定性比在NaCl存在下的相应组合物差。因此，在100U/mL的门冬胰岛素下，低离子强度制剂的稳定性比较高离子强度制剂的稳定性差。
Figure BDA0002708276270000552
20也具有轻度的稳定作用，但是不像十二烷基麦芽糖苷那么显著。
实施例3-在TETA和EDTA的存在下的门冬胰岛素制剂的稳定性
研究了TETA和EDTA对门冬胰岛素稳定性的作用。将稳定性与WO2010/149772中公开的超速效制剂(WO2010/149772的实施例1中的制剂K)的稳定性进行比较。所有测试制剂均包含门冬胰岛素(100U/mL)、苯酚(16mM)、间甲酚(16mM)和锌(来自ZnCl2，就锌而言19.7μg/mL＝0.3mM)，并且调节至pH 7.4。表5列出了每种制剂的另外组分。
表5：测试的门冬胰岛素制剂中的另外组分
Figure BDA0002708276270000561
使用如通用方法中描述的视觉评估评分方法B测试门冬胰岛素的稳定性。结果显示在表6中。在30℃储存4周之后，Novo
Figure BDA0002708276270000563
的组合物保持澄清和不含颗粒。基于烟酰胺的组合物(WO2010/149772的实施例1中的制剂K)在30℃经4周也显示良好的稳定性，虽然在4周时间点观察到少量颗粒形成。在基于EDTA的制剂中观察到显著沉淀。虽然十二烷基麦芽糖苷的存在似乎延迟了沉淀，但是在4周时间点仍然观察到了显著颗粒形成。在基于TETA的制剂中也观察到缓慢沉淀。然而，在十二烷基麦芽糖苷的存在下，基于TETA的制剂在30℃储存4周之后仍然保持澄清和不含颗粒。
表6：在30℃储存之后使用视觉评估评分方法B对门冬胰岛素组合物进行视觉评分。视觉评分1：澄清溶液，实质上不含颗粒；视觉评分2：～5个非常小的颗粒；视觉评分3：～10-20个非常小的颗粒；视觉评分4：20-50个颗粒，包括较大颗粒；视觉评分5：>50个颗粒，包括较大颗粒。
Figure BDA0002708276270000562
Figure BDA0002708276270000571
实施例4-在(a)TETA、(b)EDTA和(c)烟酰胺的存在下，门冬胰岛素制剂的药效学性 质的比较
使用糖尿病猪药代动力学/药效学模型(参见通用方法(c))测试下述组合物的药效学性质：
制剂4A：门冬胰岛素(100U/mL)，NaCl(10mM)，TRIS(7mM)，甘油(83.6mM)，精氨酸(30mM)，烟酰胺(80mM)，苯酚(16mM)，间甲酚(16mM)，锌(来自ZnCl2，就锌而言19.7μg/mL)，pH 7.4
制剂4B：门冬胰岛素(100U/mL)，NaCl(150mM)，磷酸钠(2mM)，EDTA(0.5mM)，十二烷基麦芽糖苷(0.05mg/mL)，苯酚(16mM)，间甲酚(16mM)，锌(来自ZnCl2，就锌而言19.7μg/mL)，pH 7.4
制剂4C：门冬胰岛素(100U/mL)，NaCl(150mM)，磷酸(2mM)，TETA(0.5mM)，十二烷基麦芽糖苷(0.05mg/mL)，苯酚(16mM)，间甲酚(16mM)，锌(来自ZnCl2，就锌而言19.7μg/mL)，pH 7.4
制剂4A与WO2010/149772的实施例1中的制剂K相同，其显示与商购可获得的Novo
Figure BDA0002708276270000572
产品(WO2010/149772的实施例1中的制剂A)相比具有显著更快的起效-参见WO2010/149772的图4和5。制剂4A、4B和4C也分别与本申请的实施例3中的制剂3B、3E和3I相同。
结果显示在图1中。已经显示，包含TETA的制剂(制剂4C)产生了与包含烟酰胺的组合物(制剂4A)相当的PD性质。在基于TETA的制剂中，葡萄糖浓度的降低在注射之后的第一个50分钟中显示稍微更快，但是其似乎在超过该时间点后减慢。
与基于TETA的制剂和基于烟酰胺的制剂相比，包含EDTA的制剂(制剂4B)产生更快的葡萄糖降低。然而，如实施例3所示，该制剂是不稳定的，因此不适于可行的药物产品。
实施例5-pH和柠檬酸根源对门冬胰岛素稳定性的作用
在37℃和30℃储存之后，将目前市售的Novo
Figure BDA0002708276270000582
速效产品的制剂(表7中的制剂5A)中的门冬胰岛素(100U/mL)的稳定性与包含十二烷基麦芽糖苷和柠檬酸三钠或柠檬酸的大量组合物(表7中的制剂5B-5I)中的门冬胰岛素的稳定性进行比较。
如下制备制剂：
将胰岛素粉末加入水中，并且加入HCl直至粉末完全溶解(pH必须<3以实现完全溶解)。加入ZnCl2至所需水平。一旦ZnCl2完全溶解，将pH调至约7，并且用去离子水调节体积以便胰岛素浓度为200U/mL。分别地，对于每种含有2×所需浓度的所有所需赋形剂的测试制剂制备背景溶液。然后，将每种背景溶液调节至所需水平。例如，制剂5B的背景溶液含有4mM磷酸钠、300mM氯化钠、0.1mg/mL十二烷基麦芽糖苷、44mM柠檬酸三钠，并且调节至pH 7.0。类似地，制剂5H的背景溶液含有4mM磷酸钠、300mM氯化钠、0.1mg/mL十二烷基麦芽糖苷、44mM柠檬酸，并且调节至pH 7.8。然后，通过混合1份(v/v)200U/mL胰岛素溶液与1份(v/v)背景溶液制备制剂5A-5I。随后，检查每种组合物的pH以确保其处于正确水平。
表7：测试门冬胰岛素的制剂(5A-5I)的组合物。所有制剂均含有门冬胰岛素(100U/mL)、锌(0.3mM)、苯酚(16mM)和间甲酚(16mM)，并且通过氢氧化钠或盐酸调节至所需pH。
Figure BDA0002708276270000581
Figure BDA0002708276270000591
制剂5A-5I的视觉评估(采用视觉评估评分方法B)和相关物质形成(通过RP-HPLC)的结果显示在表8中。已经显示，在柠檬酸三钠的存在下，在37℃(加速储存温度)、在pH 7.0和7.4下存在显著的颗粒形成。在较高pH水平、特别是pH 7.8，颗粒形成速度是相当低的。在30℃，观察到类似的趋势，其中pH 7.8也显示是最佳的。使用柠檬酸代替柠檬酸三钠在整个pH范围中产生了更低的颗粒形成。使用柠檬酸和使用柠檬酸三钠在pH 7.8的颗粒形成速度实际上都低于目前市售的Novo
Figure BDA0002708276270000592
产品的制剂中的颗粒形成速度。虽然在pH 7.8时，在使用柠檬酸三钠和柠檬酸之间存在最小差异，但是使用柠檬酸显示对于确保产品的安全性是优选的，因为监管机构预期了在产品目标pH附近的小变异，因此当配制的产品在生产期间略微低于目标pH时的情况下，柠檬酸将确保颗粒形成更低。
虽然随着制剂pH的升高观察到相关物质形成速度稍有增加，但是使用柠檬酸产生了比基于柠檬酸三钠的相应制剂更低的相关物质形成速度，进一步突显了使用柠檬酸的益处。重要地，pH 7.8的基于柠檬酸的组合物显示出比目前市售的Novo
Figure BDA0002708276270000593
产品制剂在各个方面更好的稳定性。
表8：在37℃和30℃储存4周之后，使用视觉评估评分方法B进行门冬胰岛素制剂5A-5I的视觉评分和相关物质形成。视觉评分1：澄清溶液，实质上不含颗粒；视觉评分2：～5个非常小的颗粒；视觉评分3：～10-20个非常小的颗粒；视觉评分4：20-50个颗粒，包括较大颗粒；视觉评分5：>50个颗粒，包括较大颗粒。
Figure BDA0002708276270000601
*由于沉淀过多导致未分析样品。
实施例6-在柠檬酸三钠、L-组氨酸和焦磷酸根的存在下，烷基糖苷和其它非离子 表面活性剂对门冬胰岛素稳定性的作用
在存在和不存在烷基糖苷和其它所选的非离子表面活性剂的情况下，在包含柠檬酸三钠(22mM)、L-组氨酸(10mM)或焦磷酸根(5mM)的组合物中研究了门冬胰岛素(100U/mL)的稳定性。所有测试的组合物进一步包含氯化钠(150mM)、苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)、磷酸钠(2mM)、离子锌(19.7μg/mL，排除抗衡阴离子，作为ZnCl2)，并且调节至pH 7.4。
使用视觉评估评分方法B已经显示(表9)，柠檬酸三钠、L-组氨酸或焦磷酸根的存在相当大地增加了门冬胰岛素制剂中的颗粒形成速度。烷基糖苷，特别是十二烷基麦芽糖苷的存在似乎减缓了颗粒形成速度的增加。聚山梨酯80也显示出稳定作用，虽然不像十二烷基麦芽糖苷那样显著。泊洛沙姆188减缓颗粒形成速度增加的能力显示比测试的其它非离子表面活性剂差。在该试验中，聚山梨酯20完全无效。
表9：在30℃储存之后，使用视觉评估评分方法B对门冬胰岛素(100U/mL)制剂进行的视觉评分
Figure BDA0002708276270000611
实施例7-在柠檬酸的存在下，十二烷基麦芽糖苷和其它非离子表面活性剂对赖脯 胰岛素稳定性的作用
在存在和不存在十二烷基麦芽糖苷和其它所选的非离子表面活性剂下，研究在包含柠檬酸(22mM)的制剂中的赖脯胰岛素(100U/mL)的稳定性。所有制剂(除了
Figure BDA0002708276270000612
对照，参见下文)含有：苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)、磷酸钠(2mM)、离子锌(19.7μg/mL，排除抗衡阴离子，作为ZnCl2)，并且调节至pH 7.8。制剂含有甘油(174mM)或NaCl(150mM)作为张力修饰剂。
为了比较，该研究还包括商购赖脯胰岛素产品
Figure BDA0002708276270000622
的制剂。使用与该试验中研究的所有其它制剂相同的方法制备该制剂，并且含有商购
Figure BDA0002708276270000624
产品的赋形剂。
Figure BDA0002708276270000623
的组成为：磷酸钠(13.2mM)、甘油(174mM)、间甲酚(29mM)、离子锌(19.7μg/mL，排除抗衡离子)，调节至pH7.3。
使用视觉评估评分方法B已经显示(表10)：在不存在十二烷基麦芽糖苷或其它非离子表面活性剂的情况下，柠檬酸(22-44mM)的存在导致赖脯胰岛素组合物中颗粒形成增加。更高的柠檬酸浓度导致更快的颗粒形成速度。张力修饰剂的性质对颗粒形成速度的影响极小。因此，无论制剂具有较高或较低的离子强度都似乎不显著影响100U/mL浓度的赖脯胰岛素的稳定性。十二烷基麦芽糖苷的存在减缓了去稳定化作用。在包含22和34mM柠檬酸的制剂中，十二烷基麦芽糖苷完全逆转了去稳定化作用。在包含44mM的制剂中，该作用几乎被完全逆转，颗粒形成速度仅非常轻微地略高于不包含柠檬酸的参比制剂。十二烷基麦芽糖苷在50μg/mL或100μg/mL时的稳定作用似乎比在200μg/mL时更强，表明使用较低的十二烷基麦芽糖苷浓度可能是有利的。
聚山梨酯80也似乎减缓了去稳定化作用，虽然程度与十二烷基麦芽糖苷不同。聚山梨酯20和泊洛沙姆188的稳定化作用比十二烷基麦芽糖苷和聚山梨酯80的稳定化作用弱得多。
表10：在指定温度下储存之后，使用视觉评估评分方法B对赖脯胰岛素(100U/mL)制剂进行的视觉评分。
Figure BDA0002708276270000621
Figure BDA0002708276270000631
Figure BDA0002708276270000641
实施例8-在柠檬酸三钠、L-组氨酸和焦磷酸根的存在下，十二烷基麦芽糖苷和聚 山梨酯80对于门冬胰岛素(1000U/mL)稳定性的作用
在存在和不存在十二烷基麦芽糖苷和聚山梨酯80的情况下，在包含柠檬酸三钠(44mM)、L-组氨酸(22mM)或焦磷酸根(22mM)的制剂中研究了门冬胰岛素(1000U/mL)的稳定性。所有组合物(除了基于Novo
Figure BDA0002708276270000643
组合物的对照，参见下文)进一步包含苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)、磷酸钠(2mM)、甘油(174mM)、氯化钠(10mM)和离子锌(197μg/mL，排除抗衡阴离子，作为ZnCl2)，并且调节至pH 7.4。
为了对比，该研究中还包括在100U/mL商购门冬胰岛素产品(Novo
Figure BDA0002708276270000644
)的组合物中的门冬胰岛素(1000U/mL)的制剂。使用与该试验中研究的所有其它1000U/mL制剂相同的方法制备该制剂，并且含有商购Novo
Figure BDA0002708276270000645
产品的赋形剂。调节离子锌的浓度以确保门冬胰岛素和离子锌之间的比例与100U/mL Novo
Figure BDA0002708276270000646
产品中相同。因此，该制剂包含磷酸钠(7mM)、甘油(174mM)、氯化钠(10mM)、苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)和离子锌(197μg/mL，排除抗衡阴离子)，调节至pH 7.4。
使用视觉评估评分方法B已经显示(表11)，柠檬酸三钠、L-组氨酸或焦磷酸根的存在导致门冬胰岛素的颗粒形成速度相当大地增加。十二烷基麦芽糖苷的存在减缓了去稳定作用。聚山梨酯80也显示出稳定作用，虽然程度与十二烷基麦芽糖苷不同。
表11：在指定温度下储存之后，使用视觉评估评分方法B对门冬胰岛素(1000U/mL)制剂进行的视觉评分
Figure BDA0002708276270000642
Figure BDA0002708276270000651
*离子强度计算考虑了制剂中除锌结合物质(柠檬酸三钠、L-组氨酸或焦磷酸根)和胰岛素化合物之外的所有离子，利用式I。
实施例9-在存在和不存在柠檬酸三钠/十二烷基麦芽糖苷组合的情况下，NaCl浓 度对门冬胰岛素(1000U/mL)稳定性的作用
研究了在存在和不存在柠檬酸三钠(44mM)/十二烷基麦芽糖苷(50μg/mL)组合的情况下，NaCl浓度对门冬胰岛素(1000U/mL)稳定性的作用。所有制剂还包含苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)、磷酸钠(2mM)、离子锌(197μg/mL，排除抗衡阴离子，作为ZnCl2)，并且调节至pH 7.4。
制剂包含甘油(174mM)或NaCl(150mM)或者甘油和NaCl的混合物作为张力修饰剂(参见表12)。包含甘油和NaCl的混合物的制剂中的甘油浓度小于174mM，以便组合物的总容量渗透摩尔浓度保持与仅包含甘油的组合物相同。
已经显示(表12)：在不存在和存在柠檬酸三钠(44mM)/十二烷基麦芽糖苷(50μg/mL)组合的情况下，门冬胰岛素(1000U/mL)的稳定性受到NaCl的存在的不利影响。在不存在柠檬酸三钠(44mM)/十二烷基麦芽糖苷(50μg/mL)组合的情况下，使用甘油(174mM)和甘油(154mM)/NaCl(10mM)混合物作为张力修饰剂的稳定性是相当的。然而，当使用150mM NaCl时，观察到稳定性受到相当大的损害。有趣地，仅在2-8℃时观察到损害，其中在150mM NaCl的存在下观察到颗粒形成速度显著提高。在存在柠檬酸三钠(44mM)/十二烷基麦芽糖苷(50μg/mL)组合的情况下，也观察到增加NaCl浓度对门冬胰岛素(1000U/mL)稳定性的不利影响。虽然在包含甘油(174mM)和甘油(154mM)/NaCl(10mM)混合物作为张力修饰剂的组合物之间仅观察到小差异，但是包含甘油(154mM)/NaCl(50mM)混合物的组合物显示稳定性在2-8℃显著受损。
因此，证实了1000U/mL门冬胰岛素组合物的离子强度升高导致颗粒形成速度提高。
表12：在指定温度储存之后，使用视觉评估评分方法B对门冬胰岛素(1000U/mL)制剂进行的视觉评分
Figure BDA0002708276270000661
Figure BDA0002708276270000671
*离子强度计算考虑了制剂中除锌结合物质(柠檬酸三钠)和胰岛素化合物之外的所有离子，利用式I。
实施例10：柠檬酸根源和制剂pH对门冬胰岛素(1000 U/mL)稳定性的比较
研究了柠檬酸根阴离子源和制剂pH对门冬胰岛素(1000U/mL)稳定性的作用。将柠檬酸和柠檬酸三钠作为柠檬酸根阴离子源进行比较。在pH7.8测试包含柠檬酸的制剂，并且在pH7.4测试包含柠檬酸三钠的制剂。两种制剂还包含苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)、磷酸钠(2mM)、甘油(174mM)、十二烷基麦芽糖苷(50μg/mL)和离子锌(197μg/mL，排除抗衡阴离子，作为ZnCl2)。
显示(表13)柠檬酸根源和pH对门冬胰岛素稳定性具有的影响最小。包含柠檬酸的制剂(pH 7.8)似乎在30℃在8-周时间点非常微弱地更稳定。
表13：在指定温度储存之后，使用视觉评估评分方法B对门冬胰岛素(1000U/mL)制剂进行的视觉评分。
Figure BDA0002708276270000672
*离子强度计算考虑了制剂中除锌结合物质(柠檬酸三钠、柠檬酸)和胰岛素化合物之外的所有离子，利用式Ia。
实施例11：在十二烷基麦芽糖苷的存在下，柠檬酸浓度对门冬胰岛素(1000U/mL) 稳定性作用的研究
研究了在十二烷基麦芽糖苷(0.05mg/mL)的存在下柠檬酸浓度对门冬胰岛素(1000U/mL)稳定性的影响。所有测试制剂还包含苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)、磷酸钠(2mM)、甘油(174mM)、十二烷基麦芽糖苷(0.05mg/mL)和离子锌(197μg/mL，排除抗衡阴离子，作为ZnCl2)，并且调节至pH 7.8。
显示(表14)在十二烷基麦芽糖苷(0.05mg/mL)的存在下，柠檬酸浓度从0升高至44mM对门冬胰岛素(1000U/mL)的稳定性仅有非常小的影响。在整个试验期间，在2-8℃和37℃没有观察到作用，并且在30℃与包含0和11mM柠檬酸的组合物相比，包含22、33和44mM柠檬酸的组合物中颗粒形成速度仅非常轻微地略高。
表14：在指定温度储存之后，使用视觉评估评分方法B对门冬胰岛素(1000U/mL)制剂进行的视觉评分。
Figure BDA0002708276270000681
*离子强度计算考虑了制剂中除锌结合物质(柠檬酸)和胰岛素化合物之外的所有离子，利用式I。
实施例12：在不同浓度的柠檬酸的存在下，最佳浓度的十二烷基麦芽糖苷和聚山 梨酯80对门冬胰岛素(1000U/mL)稳定性的研究
研究了在不同浓度的柠檬酸和不同浓度的十二烷基麦芽糖苷或聚山梨酯80的存在下门冬胰岛素(1000U/mL)的稳定性。所有测试制剂都还包含苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)、磷酸钠(2mM)、甘油(174mM)和离子锌(197μg/mL，排除抗衡阴离子，作为ZnCl2)，并且调节至pH 7.8。测试了三个浓度的柠檬酸(44、66和88mM)和四个浓度的每种非离子表面活性剂以及相应的不含表面活性剂的组合物。
发现门冬胰岛素(1000U/mL)制剂中的颗粒形成速度与44至88mM范围的柠檬酸浓度成比例，较低的44mM柠檬酸浓度是最适合的(表15)。虽然十二烷基麦芽糖苷和聚山梨酯80的存在导致颗粒形成速度降低，但是发现十二烷基麦芽糖苷在抑制颗粒形成方面比聚山梨酯80更有效。较低浓度的十二烷基麦芽糖苷(0.05和0.1mg/mL)似乎在抑制颗粒形成方面比较高浓度(0.2和0.3mg/mL)更有效。相反，在聚山梨酯80的情况下，较高浓度(0.3和0.5mg/mL)显示出比较低浓度(0.05和0.1mg/mL)更强的降低颗粒形成速度的能力。
表15：在指定温度下储存之后，使用视觉评估评分方法B对门冬胰岛素(1000U/mL)制剂进行的视觉评分
Figure BDA0002708276270000691
Figure BDA0002708276270000701
*离子强度计算考虑了制剂中除锌结合物质(柠檬酸)和胰岛素化合物之外的所有离子，利用式I。
实施例13-柠檬酸三钠和十二烷基麦芽糖苷对门冬胰岛素(100U/mL)的药效学性 质的影响
使用糖尿病猪药代动力学/药效学模型比较下述制剂中门冬胰岛素的药效学性质(参见通用方法(c))：
·在目前市售Novo
Figure BDA0002708276270000703
(100U/mL)速效产品的制剂中的门冬胰岛素(100U/mL)
·在包含22mM柠檬酸三钠和0.05mg/mL十二烷基麦芽糖苷的制剂中的门冬胰岛素(100U/mL)
两种测试制剂均包含苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)和离子锌(19.7μg/mL，排除抗衡阴离子，作为ZnCl2)，并且调节至pH 7.4。每种制剂的另外组分都列在表16中。
表16：测试的门冬胰岛素(100U/mL)制剂中另外的组分。
Figure BDA0002708276270000702
Figure BDA0002708276270000711
制剂13A和13B的药效学性质显示在图2中。与目前市售的Novo
Figure BDA0002708276270000713
速效产品的组合物相比，包含柠檬酸三钠和十二烷基麦芽糖苷的门冬胰岛素的制剂的起效快得多。
实施例14：赋形剂对门冬胰岛素(100U/mL)的药效学和药代动力学性质的作用
使用糖尿病猪药代动力学/药效学模型比较了下述制剂中门冬胰岛素的药效学性质(参见通用方法(c))：
·WO2010/149772的实施例1中的制剂K中的门冬胰岛素(100U/mL)，其显示与Novo
Figure BDA0002708276270000714
(100U/mL)速效产品相比具有显著更快的起效
·目前市售的Novo
Figure BDA0002708276270000715
(100U/mL)速效产品的制剂中的门冬胰岛素(100U/mL)
·包含22mM柠檬酸三钠和0.05mg/mL十二烷基麦芽糖苷的制剂中的门冬胰岛素(100U/mL)
·包含22mM L-组氨酸和0.05mg/mL十二烷基麦芽糖苷的制剂中的门冬胰岛素(100U/mL)
所有测试制剂均包含苯酚(16mM)、间甲酚(16mM)和离子锌(19.7μg/mL，排除抗衡阴离子，作为ZnCl2)，并且调节至pH 7.4。每种制剂的另外组分均列在表17中。
表17：测试的门冬胰岛素(100U/mL)制剂中另外的组分。
Figure BDA0002708276270000712
*WO2010/149772中的制剂K
**Novo
Figure BDA0002708276270000721
的制剂
制剂14A-14D的药效学性质显示在图3中。WO2010/149772的制剂K被证实产生了比目前销售的门冬胰岛素的Novo
Figure BDA0002708276270000722
速效产品的组合物更快的起效(制剂14A与制剂14B)。包含柠檬酸三钠和十二烷基麦芽糖苷(14C)或包含组氨酸和十二烷基麦芽糖苷(14D)的制剂也产生了比目前市售的Novo
Figure BDA0002708276270000723
速效产品的制剂(14B)快得多的起效。
制剂14A、14B和14C的药代动力学性质(使用糖尿病猪药代动力学/药效学模型(参见通用方法(c))，图4)与药效学性质一致，表明WO2010/149772的制剂K和包含柠檬酸三钠和十二烷基麦芽糖苷的制剂与市售Novo
Figure BDA0002708276270000724
产品的制剂相比产生了更快的血清胰岛素水平增加。没有测试制剂14D的药代动力学性质。
实施例15-在存在和不存在柠檬酸根和十二烷基麦芽糖苷的情况下，门冬胰岛素 (100和1000U/mL)制剂的药效学和药代动力学性质的比较
使用糖尿病猪药代动力学/药效学模型比较下述组合物中门冬胰岛素的药效学和药代动力学性质(参见通用方法(c))：
·在目前市售的Novo
Figure BDA0002708276270000725
(100U/mL)速效产品的制剂中的门冬胰岛素(100U/mL)
·在目前市售的Novo
Figure BDA0002708276270000726
(100U/mL)速效产品的制剂中的门冬胰岛素(1000U/mL)
·在包含22mM柠檬酸三钠和0.1mg/mL十二烷基麦芽糖苷的本发明的制剂中的门冬胰岛素(1000U/mL)
·在包含44mM柠檬酸三钠和0.1mg/mL十二烷基麦芽糖苷的本发明的制剂中的门冬胰岛素(1000U/mL)
所有测试制剂均包含苯酚(15.9mM)和间甲酚(15.9mM)，并且调节至pH 7.4。每种制剂的另外组分均列在表18中。
表18：测试的门冬胰岛素制剂中的另外组分。
Figure BDA0002708276270000731
*排除抗衡阴离子的贡献
制剂15A-15D的药效学性质显示在图5中。已经显示，将市售的Novo
Figure BDA0002708276270000733
产品制剂中的门冬胰岛素浓度从100U/mL升高至1000U/mL导致起效更慢。这与以前报道的速效胰岛素的葡萄糖降低作用的剂量依赖性延迟一致(例如，de la
Figure BDA0002708276270000732
等人,Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of high-dose human regular U-500insulinversus human regular U-100insulin in healthy obese subjects,Diabetes Care,24,pp 2496-2501,2011)。还显示(图5)包含44mM柠檬酸三钠和0.1mg/mL十二烷基麦芽糖苷的门冬胰岛素制剂(1000U/mL)产生了与市售的Novo
Figure BDA0002708276270000734
产品制剂(100U/mL)获得的相当的药效学性质。此类葡萄糖降低开始的加速在包含22mM柠檬酸三钠和0.1mg/mL十二烷基麦芽糖苷的组合物中没有观察到，表明该浓度的柠檬酸根太低，以至于在该门冬胰岛素浓度下不能获得加速作用。
制剂15A、15B和15D的药代动力学性质(图6)与药效学性质一致，显示将市售的Novo
Figure BDA0002708276270000735
产品制剂中门冬胰岛素的浓度从100U/mL升高至1000U/mL导致血清胰岛素水平较慢地升高，而包含44mM柠檬酸三钠和0.1mg/mL十二烷基麦芽糖苷的制剂产生了与市售的Novo
Figure BDA0002708276270000736
产品制剂(100U/mL)所获得的性质相当的性质。没有测试制剂15C的药代动力学性质。
有关制剂15A、15B和15D的药代动力学性质的TMAX和T1/2MAX平均值和标准偏差(SD)显示在下表19中。
表19：有关制剂15A、15B和15D的药代动力学性质的TMAX和T1/2MAX平均值和标准偏差(SD)
T<sub>MAX</sub>(平均值) T<sub>MAX</sub>(SD) T<sub>1/2MAX</sub>(平均值) T<sub>1/2MAX</sub>(SD)
15A 25.71 8.38 8.01 2.35
15B 90.83 21.68 28.67 8.02
15D 20.71 6.07 7.00 3.53
评价制剂15A、15B和15D之间的生物等效性而进行的Student’s t-检验的结果显示在下表20中。制剂15A和15D显示是生物等效的，而制剂15A和15B以及制剂15B和15D显示是非生物等效的。
表20：制剂15A、15B和15D的药代动力学性质的生物等效性t-检验分析。
T<sub>MAX</sub> p-值 T<sub>1/2MAX</sub> p-值
15A与15B 0.0118 0.0115
15A与15D 0.2507 0.3762
15B与15D 0.0177 0.0107
实施例16-在存在柠檬酸三钠和非离子表面活性剂的情况下赖脯胰岛素的稳定 性-与WO2016/100042中公开的制剂进行比较
基于第50页(第15-20行)的描述选择了WO2016/100042的下述赖脯胰岛素(100U/mL)组合物：柠檬酸根(25mM-来自柠檬酸钠)、泊洛沙姆188(0.09％w/v)、甘油(16mg/mL)、间甲酚(3.15mg/mL)、锌(0.3mM，来自氯化锌)、氯化镁(5mM)、氯化钠(13mM)，pH 7.45。该组合物在下文称为“基本制剂”。
通过改变基本制剂中所选择的组分和/或其浓度研究了下述参数对赖脯胰岛素稳定性的作用：
·泊洛沙姆188浓度的作用
·NaCl浓度的作用(即，总氯离子浓度的作用)
·氯化镁的存在的作用
·十二烷基麦芽糖苷(作为泊洛沙姆188的替代物)的作用
为了进一步比较，还使用门冬胰岛素进行了所有上述作用。
与WO2016/100042中所述的应激一致，在两个单独应激条件下测试赖脯胰岛素和门冬胰岛素的稳定性：
·储存在30℃(没有搅拌)
·振摇应激(75个冲程/分，30℃)
所有测试制剂均包含赖脯胰岛素或门冬胰岛素(100U/mL)、柠檬酸三钠(25mM)、甘油(16mg/mL)、间甲酚(3.15mg/mL)和锌(0.3mM，来自氯化锌)，并且调节至pH 7.45。表21-24给出了另外的组分。
使用赖脯胰岛素，表明(表21和22)：
·在十二烷基麦芽糖苷的存在下获得的赖脯胰岛素的稳定性比包含泊洛沙姆188的相应组合物好得多。在两种应激条件下观察了该作用。
·与较高浓度相比，较低浓度的十二烷基麦芽糖苷似乎提供了更好的赖脯胰岛素的稳定性。在两种应激条件下观察了该作用。
·在两种应激条件下，除去氯化镁(同时通过增加NaCl浓度保持总氯离子浓度)导致赖脯胰岛素的稳定性受损。这表明了镁离子的稳定作用。注意到氯化镁的存在对含有十二烷基麦芽糖苷的制剂具有适度的稳定作用。
·在该浓度的赖脯胰岛素下，总氯离子浓度(通过增加NaCl浓度)对赖脯胰岛素的稳定性具有最小的影响。
使用门冬胰岛素进行了类似的观察(表23和24)。
表21：在30℃无搅拌储存之后，使用视觉评估评分方法B对赖脯胰岛素(100U/mL)制剂进行的视觉评分
Figure BDA0002708276270000751
Figure BDA0002708276270000761
表22：在振摇应激(75个冲程/分，30℃)之后，使用视觉评估评分方法B进行赖脯胰岛素(100U/mL)制剂的视觉评分。
Figure BDA0002708276270000771
Figure BDA0002708276270000781
表23：在30℃无搅拌储存之后，使用视觉评估评分方法B对门冬胰岛素(100U/mL)制剂进行的视觉评分。
Figure BDA0002708276270000782
Figure BDA0002708276270000791
表24：在振摇应激(75个冲程/分，30℃)之后，使用视觉评估评分方法B进行门冬胰岛素(100U/mL)组合物的视觉评分。
Figure BDA0002708276270000792
Figure BDA0002708276270000801
实施例17-在US7998927中公开的包含十二烷基麦芽糖苷的制剂中的赖脯胰岛素 和门冬胰岛素的稳定性
基于实施例1(第25栏)中的描述选择US7998927的下述组合物：乙酸钠缓冲剂(5mM)、盐水(0.9％w/v)、十二烷基麦芽糖苷(0.18％w/v)，pH 6.0。在上述制剂中制备门冬胰岛素(100U/mL)和赖脯胰岛素(100U/mL)。
发现即使在不存在任何应激的情况下，两种胰岛素类似物的制剂在制备之后都是混浊的，具有大量颗粒(通过视觉评估评分方法B，评分为5)。搅拌样品24小时没有获得任何改善，并且组合物仍然非常混浊。不可能将制剂制备成澄清溶液很可能是因为如下事实：pH非常接近于胰岛素类似物的等电点(pI＝～5.4)。调节组合物的pH至≥7.0立刻得到澄清溶液，但是发现不可能得到pH 6.0的澄清溶液。因此，US7998927的组合物不能用作100U/mL或更高的治疗产品的制剂。
实施例18-在pH6.0和7.4下的包含十二烷基麦芽糖苷的制剂中的人胰岛素的稳定 性-与US7998927中公开的制剂比较
重组人胰岛素获自Sigma Aldrich,St.Louis,MO(USA)。
基于实施例1(第25栏)的描述选择US7998927的如下组合物：乙酸钠缓冲剂(5mM)、盐水(0.9％w/v)、十二烷基麦芽糖苷(0.18％w/v)、pH 6.0。
US7998927的实施例1描述了5U/mL(即，在100μL中0.5U)和25U/mL(即，在20μL中0.5U)的人胰岛素在上述制剂中的组合物。在两种情况下，胰岛素浓度均低于用于人用途的市售胰岛素产品中的浓度(≥100U/mL)。
在上述制剂中制备了5U/mL、25U/mL和100U/mL的人胰岛素制剂。发现在所测试三个胰岛素浓度中的任一个浓度下都不可能将上述人胰岛素制剂制成澄清溶液(表25)。组合物显示出大量颗粒，即使在不存在任何应激的情况下，通过视觉评估评分方法B的评分为3(5U/mL胰岛素制剂)、4(25U/mL胰岛素制剂)和5(100U/mL胰岛素制剂)。接着，30的应激导致进一步快速形成颗粒，将所有三种制剂在30℃温育4周之后通过视觉评估评分B进行的评分均为5。
表25：在30℃储存之后，使用视觉评估评分方法B对人胰岛素制剂进行的视觉评分。
Figure BDA0002708276270000811
*＝0.9％w/v
还比较了向包含0.18％w/v和0.005％w/v浓度的十二烷基麦芽糖苷的制剂中加入柠檬酸的作用。所有测试制剂均包含人胰岛素(100U/mL)、苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)、磷酸钠(2mM)、离子锌(19.7μg/mL，排除抗衡阴离子，作为ZnCl2)，并且调节至pH 7.4。另外的组分显示在表26中。
显示(表26)，在柠檬酸根的存在下，制剂可以制备成澄清液体。然而，在30℃储存之后，只有包含较低水平的十二烷基麦芽糖苷的制剂保持稳定。包含0.18％十二烷基麦芽糖苷的制剂显示出显著更多的颗粒形成。
表26：在30℃储存之后，使用视觉评估评分方法B对人胰岛素制剂进行的视觉评分。
Figure BDA0002708276270000821
实施例19-在低浓度的强螯合剂的存在下，在有和没有表面活性剂下，门冬胰岛素 的稳定性
研究了在表面活性剂存在和不存在下，低浓度的EDTA对门冬胰岛素稳定性的作用。在两种不同的背景溶液中研究了该作用：
背景溶液1：磷酸钠(13.2mM)、柠檬酸钠(9.3mM)、硫酸镁(4mM)、甘油(173.7mM)、苯酚(0.3mM)、间甲酚(29.1mM)、离子锌(19.7μg/mL，作为ZnCl2)，pH 7.4
背景溶液2：磷酸钠(2mM)、柠檬酸钠(22mM)、氯化钠(150mM)、苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)、离子锌(19.7μg/mL，作为ZnCl2)，pH7.4
背景溶液1的组合物与WO2015/120457申请(表8中的制剂BIOD-288)中所示的相同，除了EDTA的浓度。
测试的制剂显示在表27中。
表27：测试的门冬胰岛素制剂中的另外组分
Figure BDA0002708276270000822
Figure BDA0002708276270000831
1相当于WO2015/120457的表8中的制剂BIOD-288
2等同于实施例1中的制剂AG
3等同于实施例1中的制剂AE
通过视觉评估测试门冬胰岛素的稳定性。结果显示在表28中。在不存在EDTA和十二烷基-β-D-麦芽糖苷下，在两种背景溶液中都观察到颗粒形成，在7天内达到“不合格”限度(视觉评分4)。0.02mM EDTA的存在没有导致可测量的差异。较高浓度的EDTA(0.05-0.33mM)的存在导致颗粒形成的加速，该作用与EDTA的浓度成比例。因此，含EDTA的制剂在较早的时间点达到“不合格”限度。十二烷基-β-D-麦芽糖苷的存在显著延迟了颗粒形成。在十二烷基-β-D-麦芽糖苷存在下，含有至多0.2mM的EDTA的制剂在至多7天时间点保持在“合格”水平，只有含有0.33mM的EDTA的制剂达到“不合格”限度。
表28：在30℃储存之后门冬胰岛素制剂的视觉评分。视觉评分1：<10个非常小的颗粒；视觉评分2：10-20个非常小的颗粒；视觉评分3：20-50个颗粒，包括较大颗粒；视觉评分4：大于50个颗粒，包括较大颗粒。
0周 1天 4天 7天 14天 28天
制剂19A 1 1 1 3 4 4
制剂19B 1 1 1 3 4 4
制剂19C 1 1 3 3 4 4
制剂19D 1 1 3 3 4 4
制剂19E 1 1 4 4 4 4
制剂19F 1 1 4 4 4 4
制剂19G 1 1 1 3 3 4
制剂19H 1 1 1 3 4 4
制剂19I 1 1 3 3 4 4
制剂19J 1 2 3 4 4 4
制剂19K 1 2 4 4 4 4
制剂19L 1 2 4 4 4 4
制剂19M 1 1 1 1 1 1
制剂19N 1 1 1 1 1 1
制剂19O 1 1 1 1 1 1
制剂19P 1 1 1 1 1 2
制剂19Q 1 1 1 2 3 4
制剂19R 1 1 2 3 4 4
实施例20-在烟酰胺和另外的赋形剂存在下，门冬胰岛素的稳定性
在37℃储存之后，将目前市售的Novo
Figure BDA0002708276270000841
速效产品制剂(表29中的制剂20A)中的门冬胰岛素的稳定性与大量含烟酰胺的制剂(表29中的制剂20B-20Q)中的门冬胰岛素的稳定性进行比较。制剂20B含有精氨酸，并且基于WO2010/149772的表1中的制剂K，其显示具有超速作用的药效学/药代动力学性质。制剂20B与WO2010/149772的制剂K之间的唯一差异是使用磷酸盐缓冲剂代替TRIS，以便与目前市售的Novo
Figure BDA0002708276270000842
相比消除了缓冲作用。制剂20C-20Q设计用于研究(1)盐、(2)多元醇和(3)非离子表面活性剂对门冬胰岛素稳定性的影响。
表29：测试的门冬胰岛素的制剂20A-20Q的组合物。所有制剂均包含门冬胰岛素(100U/mL)、离子锌(0.3mM)作为ZnCl2、苯酚(16mM)和间甲酚(16mM)，并且调节至pH 7.4。其它组分列在表中。
Figure BDA0002708276270000851
制剂20A-20Q的视觉评估结果显示在表30中。令人惊奇地显示，与制剂20A(即Novo
Figure BDA0002708276270000852
制剂)相比，含精氨酸的制剂20B产生显著更大的颗粒形成速度。在37℃储存1周之后，制剂20B达到“不合格”限度，而在相同温度下储存3周之后，制剂20A仅达到限度。还表明从制剂20B中除去10mM NaCl对于颗粒形成速度没有显著影响(制剂20C对制剂20B)。从制剂20C中除去精氨酸导致颗粒形成速度的显著降低(制剂20D对制剂20C)，并且还显示增加不含精氨酸的制剂(制剂20E对制剂20D)中甘油的浓度或用甘露醇(一种替代的多元醇)代替它(制剂20F对制剂20E)，对于颗粒形成速度仅具有最小的影响。使用盐，包括氯化钠(制剂20G-20I)、氯化钾(制剂20J)和乙酸钠(制剂20K)产生与精氨酸存在的情况下类似的颗粒形成速度。仅仅含有最低浓度的氯化钠的制剂(制剂20G)似乎在1周产生“合格”视觉评分，但在2周与所有其它含有盐的制剂一起达到“不合格”评分5。向含有70mM的氯化钠(制剂20M、制剂20O和制剂20Q)或141mM的甘油(制剂20L、制剂20N和制剂20P)的制剂中加入非离子表面活性剂导致颗粒形成速度的显著降低。在所有情况下，颗粒形成的速度低于制剂20A(即Novo
Figure BDA0002708276270000862
的制剂)或与制剂20A相当。含有十二烷基麦芽糖苷的制剂(制剂20P和制剂20Q)得到最佳性能。
表30：在37℃储存之后，门冬胰岛素制剂20A-20Q的视觉评分。视觉评分1：澄清溶液，实质上不含颗粒；视觉评分2：～5个非常小的颗粒；视觉评分3：～10-20个非常小的颗粒；视觉评分4：20-50个颗粒，包括较大颗粒；视觉评分5：>50个颗粒，包括较大颗粒。
Figure BDA0002708276270000861
制剂20A-20Q中HMWS的形成显示在表31中，并且化学相关物质的形成显示在表32中。与制剂20A(即Novo
Figure BDA0002708276270000863
的制剂)相比，含精氨酸的制剂20B导致HMWS和化学相关物质的比例较低。从制剂20C中除去精氨酸导致稳定性受损，无论是对于HMWS还是对于化学相关物质(制剂20D对制剂20C)。增加不含精氨酸的制剂(制剂20E对制剂20D)中甘油的浓度或用甘露醇(一种替代的多元醇)替代它(制剂20F对制剂20E)，对于稳定性仅具有最小的影响。与不含盐的制剂相比，使用盐，包括氯化钠(制剂20G-20I)、氯化钾(制剂20J)和乙酸钠(制剂20K)，对于HMWS和化学相关物质均产生更好的稳定性。盐的有益作用似乎是浓度依赖性的(制剂20G-20I)，并且在所有情况下，其比制剂20A(即Novo
Figure BDA0002708276270000872
的制剂)更好。向包含70mM的氯化钠(制剂20M、制剂20O和制剂20Q)或141mM的甘油(制剂20L、制剂20N和制剂20P)的制剂中加入非离子表面活性剂，对于HMWS和化学相关物质的稳定性仅产生最小的影响。
总之，仅包含非离子表面活性剂和盐的制剂导致在所有方面都比在市售Novo
Figure BDA0002708276270000873
制剂中获得的显著更好的稳定性。
表31：在37℃储存之后，通过SEC评价门冬胰岛素制剂20A-20Q中HMWS的增加(相对于开始)。
Figure BDA0002708276270000871
Figure BDA0002708276270000881
表32：在37℃储存之后，通过反相色谱评价门冬胰岛素制剂20A-20Q(相对于起始)的化学相关物质的增加。
Figure BDA0002708276270000882
实施例21-在搅拌应激下，表面活性剂对玻璃小瓶中门冬胰岛素(100U/mL)稳定性 的作用
研究在25℃，在搅拌应激下，表面活性剂对于门冬胰岛素稳定性的作用。将门冬胰岛素制剂(100U/mL)置于具有溴丁基橡胶塞的1型玻璃小瓶中。将小瓶置于定轨振荡器中，并且以110RPM(25℃)搅拌。使用视觉评估评分方法B测试样品的稳定性。所有制剂均包含门冬胰岛素(100U/mL)、苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)、氯化钠(150mM)、离子锌(19.7μg/mL，排除抗衡阴离子，作为ZnCl2)和磷酸钠(2mM)，并且调节至pH 7.4。其它成分显示在表33中。
表33：门冬胰岛素(100U/mL)制剂(21A-21L)中另外的成分
制剂 柠檬酸钠(mM) 表面活性剂(均在50μg/mL)
21A 0 无
21B 0 聚山梨酯80
21C 0 聚山梨酯20
21D 0 泊洛沙姆188
21E 0 十二烷基麦芽糖苷
21F 0 癸基吡喃葡萄糖苷
21G 22 无
21H 22 聚山梨酯80
21I 22 聚山梨酯20
21J 22 泊洛沙姆188
21K 22 十二烷基麦芽糖苷
21L 22 癸基吡喃葡萄糖苷
显示(表34)在22mM柠檬酸三钠的存在和不存在下，烷基糖苷特别是十二烷基麦芽糖苷的存在导致门冬胰岛素颗粒形成的速度显著更慢。其它非离子表面活性剂(聚山梨酯80、聚山梨酯20和泊洛沙姆188)也显示出稳定作用，尽管与烷基糖苷的程度不同。
表34：在25℃搅拌(110RPM)之后，使用视觉评估评分方法B对门冬胰岛素(100U/mL)制剂进行的视觉评分。
Figure BDA0002708276270000891
Figure BDA0002708276270000901
实施例22-在搅拌应激下，表面活性剂对玻璃小瓶中门冬胰岛素(1000U/mL)稳定 性的作用
研究在25℃，在搅拌应激下，表面活性剂对于门冬胰岛素稳定性的作用。将门冬胰岛素制剂(1000U/mL)置于具有溴丁基橡胶塞的1型玻璃小瓶中。将小瓶置于定轨振荡器上，并且以110RPM(25℃)搅拌。使用视觉评估评分方法B测试样品的稳定性。所有制剂均包含门冬胰岛素(1000U/mL)、苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)、甘油(174mM)、离子锌(197μg/mL-排除抗衡阴离子，作为ZnCl2)和磷酸钠(2mM)，并且调节至pH 7.4。其它成显示在表35中。
表35：门冬胰岛素(1000U/mL)制剂(21A-21L)中另外的成分
制剂 柠檬酸钠(mM) 表面活性剂(均在50μg/mL)
22A 0 无
22B 0 聚山梨酯80
22C 0 泊洛沙姆188
22D 0 十二烷基麦芽糖苷
22E 0 癸基吡喃葡萄糖苷
22F 44 无
22G 44 聚山梨酯80
22H 44 泊洛沙姆188
22I 44 十二烷基麦芽糖苷
22J 44 癸基吡喃葡萄糖苷
显示(表36)在22mM柠檬酸三钠的存在和不存在下，烷基糖苷特别是十二烷基麦芽糖苷的存在导致门冬胰岛素颗粒形成的速度显著更慢。其它非离子表面活性剂(聚山梨酯80和泊洛沙姆188)也显示出稳定作用，尽管与烷基糖苷的程度不同。
表36：在25℃搅拌(110RPM)之后，使用视觉评估评分方法B对门冬胰岛素(1000U/mL)制剂进行的视觉评分。
制剂 1天 2天 3天 7天
22A 4 5 5 5
22B 2 3 4 5
22C 3 4 5 5
22D 1 1 1 2
22E 1 2 3 4
22F 5 5 5 5
22G 2 2 3 5
22H 4 5 5 5
22I 1 1 1 3
22J 1 2 3 3
实施例23-在搅拌应激下，表面活性剂对输注泵储器中门冬胰岛素(100U/mL)稳定 性的作用
研究在25℃，在搅拌应激下，表面活性剂对输注泵储器中的门冬胰岛素稳定性的作用。将2mL等分试样的门冬胰岛素制剂(100U/mL)置于3mL聚丙烯输注泵储器(MMT-332A)中。将该储器置于定轨振荡器上，并且以110RPM(25℃)搅拌。该试验设计用于模拟在使用医用输注泵***期间所经历的应激。使用视觉评估评分方法B测试样品的稳定性。所有制剂均包含门冬胰岛素(100U/mL)、苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)、氯化钠(150mM)、离子锌(19.7μg/mL-排除抗衡阴离子，作为ZnCl2)和磷酸钠(2mM)，并且调节至pH 7.4。其它成分显示在表37中。
表37：门冬胰岛素(100U/mL)制剂(23A-23L)中另外的成分
Figure BDA0002708276270000911
Figure BDA0002708276270000921
显示(表38)在22mM柠檬酸三钠的存在和不存在下，烷基糖苷特别是十二烷基麦芽糖苷的存在导致门冬胰岛素颗粒形成的速度显著更慢。其它非离子表面活性剂(聚山梨酯80、聚山梨酯20和泊洛沙姆188)也显示出稳定作用，尽管与烷基糖苷的程度不同。
表38：在25℃搅拌(110RPM)之后，使用视觉评估评分方法B对聚丙烯输注泵储器中门冬胰岛素(100U/mL)制剂进行的视觉评分。
制剂 1天 2天 3天 7天
23A 2 5 5 5
23B 1 1 2 5
23C 1 3 3 4
23D 3 3 4 5
23E 1 1 1 1
23F 1 1 1 2
23G 5 5 5 5
23H 1 3 3 5
23I 3 3 3 5
23J 2 4 5 5
23K 1 1 1 1
23L 1 1 2 4
实施例24-在搅拌应激下，表面活性剂对输注泵储器中门冬胰岛素(1000U/mL)稳 定性的作用
研究在25℃，在搅拌应激下，表面活性剂对输注泵储器中的门冬胰岛素稳定性的作用。将2mL等分试样的门冬胰岛素制剂(1000U/mL)置于3mL聚丙烯输注泵储器(MMT-332A)中。将储器置于定轨振荡器上，并且以110RPM(25℃)搅拌。该试验设计用于模拟在使用医用输注泵***期间所经历的应激。使用视觉评估评分方法B测试样品的稳定性。所有制剂均包含门冬胰岛素(1000U/mL)、苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)、甘油(174mM)、离子锌(197μg/mL-排除抗衡阴离子，作为ZnCl2)和磷酸钠(2mM)，并且调节至pH 7.4。另外的成分显示在表39中。
表39：门冬胰岛素(1000U/mL)制剂(24A-24J)中另外的成分
制剂 柠檬酸钠(mM) 表面活性剂(均在50μg/mL)
24A 0 无
24B 0 聚山梨酯80
24C 0 泊洛沙姆188
24D 0 十二烷基麦芽糖苷
24E 0 癸基吡喃葡萄糖苷
24F 44 无
24G 44 聚山梨酯80
24H 44 泊洛沙姆188
24I 44 十二烷基麦芽糖苷
24J 44 癸基吡喃葡萄糖苷
显示(表40)在22mM柠檬酸三钠的存在和不存在下，烷基糖苷特别是十二烷基麦芽糖苷的存在导致门冬胰岛素颗粒形成的速度显著更慢。其它非离子表面活性剂(聚山梨酯80和泊洛沙姆188)也显示出稳定作用，尽管与烷基糖苷的程度不同。
表40：在25℃搅拌(110RPM)之后，使用视觉评估评分方法B对聚丙烯输注泵储器中门冬胰岛素(1000U/mL)制剂进行的视觉评分
Figure BDA0002708276270000931
Figure BDA0002708276270000941
实施例25-使用输注泵连续泵送包含十二烷基麦芽糖苷的门冬胰岛素(1000U/mL) 组合物
将门冬胰岛素制剂(1000U/mL)置于3mL聚丙烯输注泵储器(MMT-332A)中。将储器放置在Minimed Paradigm胰岛素输注泵中。通过泵的作用，使用0.25μL脉冲以每分钟1次脉冲的频率分配储器的内容物。对分配的部分进行视觉评估。测试两种制剂。两种制剂都包含门冬胰岛素(1000U/mL)、苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)、甘油(174mM)、离子锌(197μg/mL-排除抗衡阴离子，作为ZnCl2)和磷酸钠(2mM)，并且调节至pH 7.4。一种制剂还包含柠檬酸钠(44mM)。另一种制剂不包含柠檬酸钠。使用视觉评估评分方法B，在泵送5天之后两种制剂都评分为视觉评分1。
实施例26-在多种应激条件下，烷基糖苷表面活性剂对医用输注泵***储库中的 门冬胰岛素的稳定性的作用
在30℃和37℃，在搅拌和不搅拌的情况下，研究烷基糖苷表面活性剂对医用输注泵***储器中门冬胰岛素稳定性的作用。使用轨道振荡器(100rpm)进行样品搅拌。在这些应激条件下，在有和没有顶部空间(最少0.5mL)下，测试所有组合物。通过尺寸排阻色谱(可溶性聚集物的形成)和通过视觉评估评分方法B(可见颗粒的形成)测试样品的稳定性。该试验被设计为模拟在使用医用输注泵***期间所经受的应激。使用三种不同浓度的胰岛素-100U/mL、500U/mL和1000U/mL测试稳定性。所有测试的组合物均包含苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)、甘油(300mM)和磷酸钠(2mM)，并且调节至pH 7.4。另外的成分显示在表41中。所有应激条件下的测试方案显示在表42中。
表41：门冬胰岛素组合物(26A-26R)中的其它成分。所有组合物均包含苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)、甘油(300mM)和磷酸钠(2mM)，并且将pH调节至7.4。
Figure BDA0002708276270000951
*，排除抗衡阴离子，作为ZnCl2。
表42：组合物26A-26R的测试方案
Figure BDA0002708276270000952
Figure BDA0002708276270000961
实施例27-在使用医用输注泵***的泵送作用期间，烷基糖苷表面活性剂对门冬 胰岛素稳定性的作用
在30℃和37℃，在搅拌和不搅拌的情况下，在胰岛素泵的泵送作用期间，研究烷基糖苷表面活性剂对医用输注泵***储器中门冬胰岛素稳定性的作用。使用定轨振荡器(100rpm)进行样品搅拌。将胰岛素组合物(有或没有表面活性剂)转移到泵***储器中。然后，将储器置于胰岛素泵***中，将泵***置于温育器中(30℃或37℃)，并且以设定的基础速度泵送胰岛素组合物长达14天。将通过泵作用从储器中移出的胰岛素组合物收集在玻璃容器中，并且使用尺寸排阻色谱(可溶性聚集物的形成)和通过视觉评估评分方法B(可见颗粒的形成)以一定间隔进行分析。使用三种不同浓度的胰岛素-100U/mL、500U/mL和1000U/mL测试胰岛素稳定性。所有测试的组合物均包含苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)、甘油(300mM)和磷酸钠(2mM)，并且调节至pH 7.4。另外的成分显示在表43中。将所有应激条件下的测试方案显示在表44中。
表43：门冬胰岛素组合物(27A-27R)中另外的成分。所有组合物均包含苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)、甘油(300mM)和磷酸钠(2mM)，并且调节至pH 7.4。
Figure BDA0002708276270000962
Figure BDA0002708276270000971
*排除抗衡阴离子，作为ZnCl2。
表44：组合物27A-27R的测试方案。
Figure BDA0002708276270000972
实施例28-在使用医用输注泵***的泵送作用期间，烷基糖苷表面活性剂对赖脯 胰岛素稳定性的作用
使用赖脯胰岛素代替门冬胰岛素重复实施例26的方案。
实施例29-在使用医用输注泵***的泵送作用期间，烷基糖苷表面活性剂对赖脯 胰岛素稳定性的作用
使用赖脯胰岛素代替门冬胰岛素重复实施例27的方案。
在整个说明书和随后的权利要求书中，除非上下文另有要求，否则词语“包括”和其变体例如“包含”和“含有”应理解为暗示包括所述的整数、步骤、整数集合或步骤集合，但不排除任何其它整数、步骤、整数集合或步骤集合。
如本文的短语例如“A和/或B”中使用的术语“和/或”意指包括A和B二者；A或B；A(单独)；和B(单独)。同样，如在短语例如“A、B和/或C”中使用的术语“和/或”意指囊括下述每一种实施方案：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；和C(单独)。
将引用的所有公开物、专利、专利申请、互联网站点和登记号/数据库序列(包括多核苷酸和多肽序列)的全部内容引入本文作为参考用于所有目的，其程度与每个单独的公开物、专利、专利申请、互联网站点或登记号/数据库序列被具体地和独立地指明被引入作为参考相同。
序列表
SEQ ID NO：1：GIVEQCCTSICSLYQLENYCN
SEQ ID NO：2：FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKT
SEQ ID NO：3：FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTKPT
SEQ ID NO：4：FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTDKT
SEQ ID NO：5：FVKQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPET
Figure IDA0002708276310000011
Figure IDA0002708276310000021

Claims (86)

1.医用输注泵***，包含泵和含有水性液体药物组合物的储器，所述水性液体药物组合物通过所述泵递送至哺乳动物，其中组合物包含(i)胰岛素化合物，(ii)离子锌，和(iii)作为非离子表面活性剂的烷基糖苷。
2.根据权利要求1的***，其中胰岛素化合物不是甘精胰岛素。
3.根据权利要求1的***，其中胰岛素化合物是赖脯胰岛素。
4.根据权利要求1的***，其中胰岛素化合物是门冬胰岛素。
5.根据权利要求1的***，其中胰岛素化合物是谷赖胰岛素。
6.根据权利要求1的***，其中胰岛素化合物是重组人胰岛素。
7.根据权利要求1的***，其中胰岛素化合物不是重组人胰岛素。
8.根据权利要求1至6中任一项的***，其中胰岛素化合物的存在浓度为10-1000U/mL。
9.根据权利要求8的***，其中胰岛素化合物的存在浓度为50-1000U/mL。
10.根据权利要求8的***，其中胰岛素化合物的存在浓度为10-250U/mL。
11.根据权利要求9的***，其中胰岛素化合物的存在浓度为400-1000U/mL。
12.根据权利要求11的***，其中胰岛素化合物的存在浓度为500-1000U/mL，例如600-1000U/mL，例如700-1000U/mL，例如800-1000U/mL，例如900-1000U/mL，例如1000U/mL。
13.根据权利要求1至12中任一项的***，其中离子锌的存在浓度为基于组合物中胰岛素化合物的重量计大于0.05％重量的锌。
14.根据权利要求13的***，其中离子锌的存在浓度为基于组合物中胰岛素化合物的重量计大于0.5％重量的锌。
15.根据权利要求14的***，其中离子锌的存在浓度为基于组合物中胰岛素化合物的重量计0.5-1％重量的锌。
16.根据权利要求1至15中任一项的***，其中组合物还包含1mM或更高浓度的锌结合物质，选自在25℃具有对于锌离子结合而言的logK范围为4.5-12.3的物质。
17.根据权利要求1至16中任一项的***，其中组合物基本上不含EDTA和在25℃具有对于锌离子结合而言的logK大于12.3的任何其它锌结合物质。
18.根据权利要求16或17的***，其中锌结合物质选自柠檬酸根、焦磷酸根、天冬氨酸根、谷氨酸根、半胱氨酸、胱氨酸、谷胱甘肽、乙二胺、组氨酸、DETA和TETA。
19.根据权利要求18的***，其中锌结合物质为柠檬酸根。
20.根据权利要求19的***，其中柠檬酸根源为柠檬酸。
21.根据权利要求16至20中任一项的***，其中具有对于锌离子结合而言的logK范围为4.5-12.3的锌结合物质以1-50mM的浓度存在。
22.根据权利要求16至21中任一项的***，其中离子锌与锌结合物质的摩尔比为1:3至1:175。
23.根据权利要求16或权利要求17的***，其中1mM或更高浓度的锌结合物质选自在25℃具有对于锌离子结合而言的logK范围为4.5-10的物质。
24.根据权利要求16或权利要求17的***，其基本上不含在25℃具有对于锌离子结合而言的logK为10-12.3的锌结合物质。
25.根据权利要求1至24中任一项的***，其中烷基糖苷选自十二烷基麦芽糖苷、十二烷基葡萄糖苷、辛基葡萄糖苷、辛基麦芽糖苷、癸基葡萄糖苷、癸基麦芽糖苷、癸基吡喃葡萄糖苷、十三烷基葡萄糖苷、十三烷基麦芽糖苷、十四烷基葡萄糖苷、十四烷基麦芽糖苷、鲸蜡基葡萄糖苷、鲸蜡基麦芽糖苷、蔗糖单辛酸酯、蔗糖单癸酸酯、蔗糖单十二烷酸酯、蔗糖单十三烷酸酯、蔗糖单十四烷酸酯和蔗糖单十六烷酸酯。
26.根据权利要求25的***，其中烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷或癸基吡喃葡萄糖苷。
27.根据权利要求26的***，其中烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷。
28.根据权利要求1至27中任一项的***，其中烷基糖苷的存在浓度为1-1000μg/mL，例如5-500μg/mL、10-200μg/mL、10-100μg/mL或约50μg/mL。
29.根据权利要求28的***，其中烷基糖苷的存在浓度为10-400μg/mL，例如20-400μg/mL、50-400μg/mL、10-300μg/mL、20-300μg/mL、50-300μg/mL、10-200μg/mL、20-200μg/mL、50-200μg/mL、10-100μg/mL、20-100μg/mL或50-100μg/mL。
30.根据权利要求1至29中任一项的***，其中组合物还包含张力修饰剂。
31.根据权利要求30的***，其中张力修饰剂为不带电荷的张力修饰剂。
32.根据权利要求31的***，其中不带电荷的张力修饰剂选自海藻糖、甘露醇、甘油和1,2-丙二醇。
33.根据权利要求32的***，其中不带电荷的张力修饰剂为甘油。
34.根据权利要求30的***，其中张力修饰剂为带电荷的张力修饰剂。
35.根据权利要求34的***，其中带电荷的张力修饰剂为氯化钠。
36.根据权利要求34或权利要求35的***，其中氯离子的存在浓度为>60mM，例如>65mM、>75mM、>80mM、>90mM、>100mM、>120mM或>140mM。
37.根据权利要求1至31中任一项的***，其中排除任何锌结合物质和胰岛素化合物，组合物的离子强度为<40mM，例如<30mM、<20mM或<10mM，其中离子强度是根据式I计算的：
Figure FDA0002708276260000031
其中cx为离子x的摩尔浓度(mol L-1)，zx为离子x电荷的绝对值，并且求和覆盖了组合物中存在的所有离子(n)，其中对于计算目的，应当忽略胰岛素化合物和锌结合物质(如果存在)的贡献。
38.根据权利要求1至37中任一项的***，其中组合物基本上是等渗的。
39.根据权利要求1至38中任一项的***，其中组合物的pH范围为5.5至9.0。
40.根据权利要求39的***，其中pH范围为7.0至7.5，例如7.4。
41.根据权利要求39的***，其中pH范围为7.6至8.0，例如7.8。
42.根据权利要求40或权利要求41的***，其包含磷酸盐缓冲剂，例如磷酸钠。
43.根据权利要求1至42中任一项的***，其中组合物还包含防腐剂。
44.根据权利要求43的***，其中防腐剂选自苯酚、间甲酚、氯甲酚、苯甲醇、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯、苯扎氯铵和苄索氯铵。
45.根据权利要求1至44中任一项的***，其中组合物还包含烟酰胺。
46.根据权利要求1至45中任一项的***，其中组合物还包含烟酸或其盐。
47.根据权利要求1至46中任一项的***，其中组合物还包含曲罗尼尔或其盐。
48.根据权利要求1的***，其中组合物包含(i)浓度为50-500U/mL的胰岛素化合物，(ii)离子锌，(iii)任选作为锌结合物质的柠檬酸根，浓度为1mM或更高，和(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷；并且其中组合物基本上不含EDTA和在25℃具有对于锌离子结合而言的logK大于12.3的任何其它锌结合物质。
49.根据权利要求48的***，其中柠檬酸根在组合物中的存在浓度为10-30mM。
50.根据权利要求1的***，其中组合物包含(i)胰岛素化合物，浓度为400-1000U/mL，例如500-1000U/mL，(ii)离子锌，(iii)任选作为锌结合物质的柠檬酸根，浓度为1mM或更高，和(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷；并且其中组合物基本上不含EDTA和在25℃具有对于锌离子结合而言的logK大于12.3的任何其它锌结合物质。
51.根据权利要求50的***，其中柠檬酸根在组合物中的存在浓度为30-60mM。
52.根据权利要求1的***，其中组合物包含(i)胰岛素化合物，(ii)离子锌，(iii)锌结合物质，选自二亚乙基三胺(DETA)和三亚乙基四胺(TETA)，和(iv)作为非离子表面活性剂的烷基糖苷。
53.根据权利要求1的***，其中组合物包含(i)胰岛素化合物，(ii)离子锌，(iii)锌结合物质，浓度为1mM或更高，选自在25℃具有对于锌离子结合而言的logK范围为4.5-10的物质，(iv)锌结合物质，选自在25℃具有对于锌离子结合而言的logK大于12.3的物质，浓度小于约0.3mM，和(v)作为非离子表面活性剂的烷基糖苷。
54.根据权利要求1的***，其中组合物包含(i)胰岛素化合物，(ii)离子锌，(iii)烟碱化合物，(iv)作为非离子表面活性剂的烷基糖苷；和(v)盐，选自由第1族金属和单价阴离子或二价阴离子之间形成的盐。
55.根据权利要求1至54中任一项的***，其中组合物包含浓度为400-1000U/mL，例如500-1000U/mL的胰岛素化合物，并且其中组合物与包含浓度为100U/mL的胰岛素化合物的标准组合物是生物等效的。
56.根据权利要求1至54中任一项的***，其中在使用***施用之后，胰岛素化合物进入哺乳动物血流中的吸收与包含浓度为100U/mL的胰岛素化合物的标准组合物是生物等效的。
57.根据权利要求1至54中任一项的***，其中由使用***给哺乳动物施用给定量的胰岛素化合物引起的葡萄糖降低响应与包含浓度为100U/mL的胰岛素化合物的标准组合物是生物等效的。
58.根据权利要求1至57中任一项的***，包含用于控制给哺乳动物施用组合物的剂量和频率的控制器。
59.根据权利要求1至58中任一项的***，其中泵以设定的基础速度例如0.1-20U/hr给哺乳动物递送组合物中的胰岛素化合物。
60.根据权利要求1至59中任一项的***，其中泵以脉冲方式递送组合物。
61.根据权利要求60的***，其中脉冲具有0.001-1μL，例如0.005-0.1μL，例如0.005-0.05μL的脉冲体积。
62.根据权利要求60的***，其中每个脉冲递送0.001-1U，例如0.001-0.1U的胰岛素化合物。
63.根据权利要求60的***，其中每个脉冲递送0.05-50ng，例如0.5ng的烷基糖苷。
64.根据权利要求60至63中任一项的***，其中递送的胰岛素化合物的剂量(U)和脉冲体积(μL)之间的比例为至少0.4:1，例如至少0.5:1，例如至少0.6:1。
65.根据权利要求60至64中任一项的***，其中泵递送10-1000个脉冲/小时，例如10-500，例如10-250，例如10-200，例如10-150，例如10-100，例如10-75，例如10-50个脉冲/小时。
66.根据权利要求1至58中任一项的***，其中泵以推注剂量将组合物中的胰岛素化合物递送给哺乳动物。
67.根据权利要求66的***，其中推注剂量为1-100U。
68.根据权利要求1至67中任一项的***，其中储器具有至多3mL，例如3mL，例如2mL，例如1mL的总体积。
69.根据权利要求1至68中任一项的***，包含一个或多个其它储器。
70.根据权利要求69的***，其中一个或多个其它储器包含含有胰岛素化合物作为活性成分的水性液体药物组合物。
71.根据权利要求69或70的***，其中一个或多个其它储器包含含有不是胰岛素化合物的活性成分的水性液体药物组合物。
72.根据权利要求1至71中任一项的***，其是开环***或闭环***。
73.根据权利要求1至72中任一项的***，其中***佩带在身体的表面上。
74.根据权利要求73的***，其中***佩带在身体的表面上1天或更长，例如2天或更长，例如3天或更长，例如5天或更长，例如7天或更长。
75.根据权利要求1至74中任一项的***，其包含与泵或至少一个储器流体连通的至少一个套管或针，用于将胰岛素组合物皮下输注到哺乳动物中。
76.根据权利要求73或74的***，其中***是贴片泵***。
77.根据权利要求1至72中任一项的***，其中***被植入身体中。
78.根据权利要求1至77中任一项的***，其中组合物比在使用中，即在泵运行3天或更长，不存在烷基糖苷的相同组合物更稳定(例如，形成更少的可见颗粒和/或可溶性聚集物)。
79.根据权利要求1至78中任一项的***，其中***还包含葡萄糖传感器和控制装置，以基于从葡萄糖传感器接收的信息引导泵递送一定剂量的胰岛素化合物。
80.根据权利要求1至79中任一项使用的***，其中***将组合物皮下施用于哺乳动物。
81.根据权利要求1至80中任一项的***，用于治疗所述哺乳动物的糖尿病。
82.根据权利要求81使用的***，其中哺乳动物为人。
83.治疗糖尿病的方法，其包括使用根据权利要求1至80中任一项的***经由泵给需要的哺乳动物施用有效量的含有胰岛素化合物的组合物。
84.根据权利要求83的方法，其中哺乳动物为人。
85.作为非离子表面活性剂的烷基糖苷用于改善医用输注泵***中水性液体药物组合物中胰岛素化合物的稳定性的用途，所述医用输注泵***包含泵和利用所述泵递送至哺乳动物的水性组合物，其中组合物包含(i)胰岛素化合物，(ii)离子锌，和(iii)作为非离子表面活性剂的烷基糖苷。
86.改善通过医用输注泵***施用的胰岛素化合物的稳定性的方法，其包括在包含胰岛素化合物和离子锌的水性液体药物组合物中加入烷基糖苷。
CN201980024004.4A 2018-04-04 2019-04-04 用于递送胰岛素化合物的医用输注泵*** Pending CN112004521A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1805535.0A GB201805535D0 (en) 2018-04-04 2018-04-04 Novel system
GB1805535.0 2018-04-04
GB1807321.3 2018-05-03
GBGB1807321.3A GB201807321D0 (en) 2018-05-03 2018-05-03 Novel system
PCT/GB2019/050985 WO2019193349A1 (en) 2018-04-04 2019-04-04 Medical infusion pump system for the delivery of an insulin compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112004521A true CN112004521A (zh) 2020-11-27

Family

ID=66175439

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980024004.4A Pending CN112004521A (zh) 2018-04-04 2019-04-04 用于递送胰岛素化合物的医用输注泵***

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20210093775A1 (zh)
EP (1) EP3773472A1 (zh)
JP (1) JP7465813B2 (zh)
KR (1) KR20200139700A (zh)
CN (1) CN112004521A (zh)
CA (1) CA3094304A1 (zh)
IL (1) IL277731B2 (zh)
WO (1) WO2019193349A1 (zh)
ZA (1) ZA202005375B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022165050A1 (en) * 2021-01-28 2022-08-04 Pacific Diabetes Technologies Inc Pump-connectable analyte sensing cannula

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201607918D0 (en) 2016-05-06 2016-06-22 Arecor Ltd Novel formulations

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080194461A1 (en) * 2006-06-23 2008-08-14 Aegis Therapeutics Llc Stabilizing Alkylglycoside Compositions and Methods Thereof
WO2015120457A1 (en) * 2014-02-10 2015-08-13 Biodel Inc. Stabilized ultra-rapid-acting insulin formulations
CN106456717A (zh) * 2014-05-08 2017-02-22 伊莱利利公司 速效胰岛素组合物
WO2017191464A1 (en) * 2016-05-06 2017-11-09 Arecor Limited Insulin formulations comprising polysorbate 80

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH25772A (en) 1985-08-30 1991-10-18 Novo Industri As Insulin analogues, process for their preparation
JPH04502465A (ja) 1988-12-23 1992-05-07 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ ヒトインシュリン類似物質
PT93057B (pt) 1989-02-09 1995-12-29 Lilly Co Eli Processo para a preparacao de analogos da insulina
AU641721B2 (en) 1989-12-21 1993-09-30 Novo Nordisk A/S Insulin preparations containing nicotinic acid or nicotinamide
US5866538A (en) 1996-06-20 1999-02-02 Novo Nordisk A/S Insulin preparations containing NaCl
DE10114178A1 (de) 2001-03-23 2002-10-10 Aventis Pharma Gmbh Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
US7998927B2 (en) 2006-06-23 2011-08-16 Aegis Therapeutics, Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US8173594B2 (en) * 2006-06-23 2012-05-08 Aegis Therapeutics, Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
GB0700523D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Insense Ltd The Stabilisation Of Proteins
US9060927B2 (en) 2009-03-03 2015-06-23 Biodel Inc. Insulin formulations for rapid uptake
CN102470165B (zh) 2009-06-26 2014-12-24 诺沃-诺迪斯克有限公司 包含胰岛素、烟酰胺和氨基酸的制剂
US20120035103A1 (en) * 2010-01-29 2012-02-09 Pillion Dennis J Method for administration of insulin and pharmaceutical composition thereof
WO2012006283A1 (en) 2010-07-07 2012-01-12 Biodel Inc. Compositions and methods for modulating the pharmacokinetics and pharmacodynamics of insulin
RU2578460C2 (ru) * 2011-08-10 2016-03-27 Адосиа Приемлемый для инъекций раствор по меньшей мере одного базального инсулина
US20130231281A1 (en) 2011-11-02 2013-09-05 Adocia Rapid acting insulin formulation comprising an oligosaccharide
GB2525838B (en) 2014-01-30 2020-12-30 Insulet Netherlands B V Actuator and actuation method
AR102869A1 (es) 2014-12-16 2017-03-29 Lilly Co Eli Composiciones de insulina de rápida acción
JO3749B1 (ar) * 2015-08-27 2021-01-31 Lilly Co Eli تركيبات إنسولين سريعة المفعول
EP3518893A1 (en) * 2016-09-29 2019-08-07 Arecor Limited Novel formulations
GB201707189D0 (en) * 2017-05-05 2017-06-21 Arecor Ltd Novel formulations
GB201707187D0 (en) * 2017-05-05 2017-06-21 Arecor Ltd Novel formulations
GB201707188D0 (en) * 2017-05-05 2017-06-21 Arecor Ltd Novel formulations

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080194461A1 (en) * 2006-06-23 2008-08-14 Aegis Therapeutics Llc Stabilizing Alkylglycoside Compositions and Methods Thereof
WO2015120457A1 (en) * 2014-02-10 2015-08-13 Biodel Inc. Stabilized ultra-rapid-acting insulin formulations
CN106456717A (zh) * 2014-05-08 2017-02-22 伊莱利利公司 速效胰岛素组合物
WO2017191464A1 (en) * 2016-05-06 2017-11-09 Arecor Limited Insulin formulations comprising polysorbate 80

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022165050A1 (en) * 2021-01-28 2022-08-04 Pacific Diabetes Technologies Inc Pump-connectable analyte sensing cannula

Also Published As

Publication number Publication date
JP7465813B2 (ja) 2024-04-11
EP3773472A1 (en) 2021-02-17
WO2019193349A1 (en) 2019-10-10
ZA202005375B (en) 2022-06-29
IL277731A (en) 2020-11-30
CA3094304A1 (en) 2019-10-10
IL277731B1 (en) 2023-11-01
KR20200139700A (ko) 2020-12-14
JP2021520365A (ja) 2021-08-19
US20210093775A1 (en) 2021-04-01
IL277731B2 (en) 2024-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109803639B (zh) 新制剂
CN110582285B (zh) 稳定的胰岛素制剂
JP7465813B2 (ja) インスリン化合物の送達のための医療用注入ポンプシステム
CN112040928A (zh) 用于递送胰岛素化合物的医用输注泵***
CN110636832A (zh) 新制剂
CN111989088A (zh) 用于递送胰岛素化合物的医用输注泵***

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination