CN111973798B - 一种快速止血可吸收微球及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医用材料领域，针对止血速度较慢的问题，提供了一种快速止血可吸收微球及其制备方法，该技术方案如下：包括壳聚糖、二甲基硅氧烷、淀粉、羧甲基纤维素钠和纳米银，所述壳聚糖、二甲基硅氧烷、淀粉、羧甲基纤维素钠和纳米银的质量比为(2～5):(0.5～0.9)：(2～5):(1～3):(0.01～0.05)；提供了一种快速止血可吸收微球，安全可靠，止血迅速，抑菌效果显著，且止血可吸收微球生物相容性好，能在止血后快速降解吸收，不会产生任何有害物质，使用方便。

Description

一种快速止血可吸收微球及其制备方法
技术领域
本发明涉及医用材料领域，尤其是涉及一种快速止血可吸收微球及其制备方法。
背景技术
在事故和手术治疗过程中致死的主要原因之一是过度失血，在出现突发情况或进行外科手术时，降低出血时间，减少出血量，防止伤口与外界接触造成感染，有利于后续治疗和患者伤口愈合。传统的止血方法主要是将止血材料(如绷带、止血带、海绵、棉纱等)贴附于创面，利用机械外力挤压创面或利用材料吸水性阻止创面继续流血，但上述材料在面对复杂的创面部位及形状时，或者大面积弥漫性出血时，效果欠佳。粉末状止血产品不受创面大小和部位的影响，使用方便快捷，有其独到的优点。因此开发新型粉末状止血产品为止血类产品的一个新的热点。除此之外，目前常用的局部止血材料主要有多孔海绵类材料(胶原海绵)、粉末类材料(沸石、马铃薯淀粉)、纤维类材料、止血纱布类等。
中国专利CN 105126152A公开了供一种羧甲基纤维素钠壳聚糖复合止血粉，是将鱼皮羧甲基纤维素钠溶液和壳聚糖溶液混合后，在低温下搅拌，再冷冻干燥，超微粉碎后消毒灭菌制备的。本发明将制备的鱼皮羧甲基纤维素钠中加入壳聚糖，可以发挥材料之间的协同效应，提高了复合材料的吸水性和粘附性，使得复合材料的止血性能得到了提高，同时还具备了壳聚糖抗菌、抑菌的性能。复合材料的力学性能、止血性能和愈合伤口的能力都得到了提高，成为了一种综合性能优良的止血剂。虽然该复合材料有较好的止血抗菌性能，但其止血速度仍不能达到迅速止血的效果，并且不能形成有效的保护层。
目前现有的止血材料种类繁多、虽然都有一定的止血效果，但其止血速度仍较慢，且无论是否降解，其形成的保护层保护效果都欠佳。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明第一目的在于提供一种快速止血可吸收微球，具有材料止血速度快的优点。
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：
一种快速止血可吸收微球，包括壳聚糖、二甲基硅氧烷、淀粉、羧甲基纤维素钠和纳米银，所述壳聚糖、二甲基硅氧烷、淀粉、羧甲基纤维素钠和纳米银的质量比为(2～5):(0.5～0.9)：(2～5):(1～3):(0.01～0.05)。
进一步地，所述壳聚糖、二甲基硅氧烷、淀粉、羧甲基纤维素钠和纳米银的质量比为(3～4):(0.6～0.8):(2～4):(1～2):(0.02～0.04)。
更进一步地，所述壳聚糖、二甲基硅氧烷、淀粉、羧甲基纤维素钠和纳米银的质量比为4:0.7:2:1:0.02。
进一步地，所述快速止血可吸收微球具有多孔结构，孔径为0.2～0.75μm。
进一步地，所述快速止血可吸收微球的粒径为50～100μm、比表面积1.31～1.56m2/g。
更进一步地，所述快速止血可吸收微球的粒径为65μm、比表面积1.45m2/g。
发明人发现，本发明通过利用淀粉为止血可吸收微球载体，壳聚糖、羧甲基纤维素钠和纳米银混合以形成包裹微球载体的微壳，微壳表面凹凸不平，形成多孔结构的止血可吸收微球，壳聚糖可使得微壳表面形成一层具有带电的保护膜，阻止外界细菌感染，安全可靠，血液中的血小板、凝血酶等通过保护膜表面带电性作用聚集在保护膜的表面，微壳促进血小板的生成，加速纤维蛋白原的产生，从而实现快速吸收血液中水分，促进血液的浓缩、实现快速止血，本发明制备的止血可吸收微球安全可靠，止血迅速，抑菌效果显著，且止血可吸收微球生物相容性好，能在止血后快速降解吸收，不会产生任何有害物质，使用方便。
本发明中含有羧甲基纤维素钠和二甲基硅氧烷，羧甲基纤维素钠快速吸收伤口处水分后二甲基硅氧烷能有效锁住水份，增加外界对伤口的压迫，进而进一步加速凝血，并起到保护伤口的作用。
本发明中以壳聚糖、羧甲基纤维素钠和纳米银混合形成包裹微球的微壳，三者联用抑菌效果显著，其微壳外表形成的保护膜能够有效阻止外界细菌感染。
针对现有技术存在的不足，本发明第二目的在于提供一种快速止血可吸收微球的制备方法，具有制备简单的优点。
一种快速止血可吸收微球的制备方法，包括以下步骤：
S1.按质量比为(2～5):(0.5～0.9)：(2～5):(1～3):(0.01～0.05)称取壳聚糖、二甲基硅氧烷、淀粉、羧甲基纤维素钠和纳米银加入去离子水溶解，搅拌至完全溶解，得到浓度为1.8-2.6mg/mL的溶液，制成水相；
S2.在搅拌釜中加入96份白油、2份司盘80、2份吐温80组成混合液作为乳化剂，混合预热至55～60℃，制成油相；
S3.将步骤S1所得水相预热至60～65℃后缓慢滴加到步骤S2所得油相中，所述水相与油相的体积比为1：(2～6)，高压喷雾混合均匀，在转速100～200r/min，水浴温度45～55℃条件下乳化10～20min，得均一乳液；
S4.乳化结束后，冷却5～10min，逐滴加入1～2mL浓度为20～80％的甘油磷酸钠溶液，交联固化25～30min，得交联聚合物，此过程保持转速不变，持续搅拌；
S5.交联结束后，在步骤S4所得交联聚合物中倒入1～2mL4℃的丙酮，脱水絮凝20～40min，此过程保持转速不变，持续搅拌，离心，分别用石油醚清洗3～5次，冷冻干燥，即得微球；
S6.将步骤S5所得微球粉碎，过筛，无菌处理，即得。
进一步地，所述步骤S5所述冷冻干燥为在-35℃～-45℃、真空度下冷冻干燥7～9h。
进一步地，所述步骤S6所述过筛尺寸为150～300目。
另外，还提供一种快速止血可吸收微球在制备止血材料中的应用。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
1.本发明提供的一种快速止血可吸收微球，安全可靠，止血迅速，抑菌效果显著，且止血可吸收微球生物相容性好，能在止血后快速降解吸收，不会产生任何有害物质，使用方便。
2.本发明以淀粉为止血可吸收微球载体，壳聚糖、羧甲基纤维素钠和纳米银混合以形成包裹微球载体的微壳，壳聚糖可使得微壳表面形成一层具有带电保护膜，实现快速吸收血液中水分，促进血液的浓缩、实现快速止血。
3.本发明中以壳聚糖、羧甲基纤维素钠和纳米银混合形成包裹微球的微壳，三者联用抑菌效果显著，其微壳外表形成的保护膜能够有效阻止外界细菌感染。
具体实施方式
以下结合实施例，对本发明作进一步详细说明。
以下实施例中，壳聚糖采用湖北远成赛创科技有限公司出售的壳聚糖，CAS号为9012-76-4。
以下实施例中，淀粉采用上海源叶生物科技有限公司出售的淀粉，CAS号为9005-25-8。
以下实施例中，纳米银采用广州纳诺化学技术有限公司出售的纳米银，CAS号为7440-22-4。
以下实施例中，二甲基硅氧烷采用阿拉丁出售的二甲基硅氧烷，CAS号为63148-62-9，产品编号D104762。
以下实施例中，羧甲基纤维素钠采用石家庄顺亿化工有限公司出售的羧甲基纤维素钠，CAS号为9004-32-4。
实施例1
一种快速止血可吸收微球的制备方法，包括以下步骤：
S1.称取2kg壳聚糖、0.5kg二甲基硅氧烷、2kg淀粉、1kg羧甲基纤维素钠和0.01kg纳米银加入去离子水溶解，搅拌至完全溶解，得到浓度为1.8mg/mL的溶液，制成水相；
S2.在搅拌釜中加入96份白油、2份司盘80、2份吐温80组成混合液作为乳化剂，混合预热至55℃，制成油相；
S3.将步骤S1所得水相预热至60℃后缓慢滴加到步骤S2所得油相中，所述水相与油相的体积比为1：2，高压喷雾混合均匀，在转速100r/min，水浴温度45℃条件下乳化10min，得均一乳液；
S4.乳化结束后，冷却5min，逐滴加入1mL浓度为20％的甘油磷酸钠溶液，交联固化25min，得交联聚合物，此过程保持转速不变，持续搅拌；
S5.交联结束后，在步骤S4所得交联聚合物中倒入1mL4℃的丙酮，脱水絮凝20min，此过程保持转速不变，持续搅拌，离心，分别用石油醚清洗3次，在-35℃～-45℃、真空下冷冻干燥7h冷冻干燥，即得微球；
S6.将步骤S5所得微球粉碎，过150目筛，紫外线无菌处理，即得快速止血可吸收微球。
所得快速止血可吸收微球的大小为50μm，比表面积1.31m2/g，微球的孔径为0.2μm。
实施例2
一种快速止血可吸收微球的制备方法，包括以下步骤：
S1.称取3kg壳聚糖、0.6kg二甲基硅氧烷、2kg淀粉、1kg羧甲基纤维素钠和0.02kg纳米银加入去离子水溶解，搅拌至完全溶解，得到浓度为2.2mg/mL的溶液，制成水相；
S2.在搅拌釜中加入96份白油、2份司盘80、2份吐温80组成混合液作为乳化剂，混合预热至60℃，制成油相；
S3.将步骤S1所得水相预热至65℃后缓慢滴加到步骤S2所得油相中，所述水相与油相的体积比为1:4，高压喷雾混合均匀，在转速150r/min，水浴温度50℃条件下乳化15min，得均一乳液；
S4.乳化结束后，冷却10min，逐滴加入2mL浓度为50％的甘油磷酸钠溶液，交联固化30min，得交联聚合物，此过程保持转速不变，持续搅拌；
S5.交联结束后，在步骤S4所得交联聚合物中倒入1mL4℃的丙酮，脱水絮凝30min，此过程保持转速不变，持续搅拌，离心，分别用石油醚清洗4次，在-35℃～-45℃、真空下冷冻干燥8h冷冻干燥，即得微球；
S6.将步骤S5所得微球粉碎，过200目筛，紫外线无菌处理，即得快速止血可吸收微球。
所得快速止血可吸收微球的大小为75μm，比表面积1.48m2/g，微球的孔径为0.5μm。
实施例3
一种快速止血可吸收微球的制备方法，包括以下步骤：
S1.称取5kg壳聚糖、0.9kg二甲基硅氧烷、5kg淀粉、3kg羧甲基纤维素钠和0.05kg纳米银加入去离子水溶解，搅拌至完全溶解，得到浓度为2.5mg/mL的溶液，制成水相；
S2.在搅拌釜中加入96份白油、2份司盘80、2份吐温80组成混合液作为乳化剂，混合预热至60℃，制成油相；
S3.将步骤S1所得水相预热至65℃后缓慢滴加到步骤S2所得油相中，所述水相与油相的体积比为1:6，高压喷雾混合均匀，在转速200r/min，水浴温度55℃条件下乳化20min，得均一乳液；
S4.乳化结束后，冷却10min，逐滴加入2mL浓度为50％的甘油磷酸钠溶液，交联固化30min，得交联聚合物，此过程保持转速不变，持续搅拌；
S5.交联结束后，在步骤S4所得交联聚合物中倒入2mL4℃的丙酮，脱水絮凝40min，此过程保持转速不变，持续搅拌，离心，分别用石油醚清洗5次，在-35℃～-45℃、真空下冷冻干燥9h冷冻干燥，即得微球；
S6.将步骤S5所得微球粉碎，过250目筛，紫外线无菌处理，即得快速止血可吸收微球。
所得快速止血可吸收微球的大小为100μm，比表面积1.56m2/g，微球的孔径为0.75μm。
实施例4
一种快速止血可吸收微球的制备方法，包括以下步骤：
S1.称取4kg壳聚糖、0.8kg二甲基硅氧烷、4kg淀粉、2kg羧甲基纤维素钠和0.04kg纳米银加入去离子水溶解，搅拌至完全溶解，得到浓度为2.6mg/mL的溶液，制成水相；
S2.在搅拌釜中加入96份白油、2份司盘80、2份吐温80组成混合液作为乳化剂，混合预热至60℃，制成油相；
S3.将步骤S1所得水相预热至65℃后缓慢滴加到步骤S2所得油相中，所述水相与油相的体积比为1:6，高压喷雾混合均匀，在转速200r/min，水浴温度55℃条件下乳化20min，得均一乳液；
S4.乳化结束后，冷却10min，逐滴加入2mL浓度为80％的甘油磷酸钠溶液，交联固化30min，得交联聚合物，此过程保持转速不变，持续搅拌；
S5.交联结束后，在步骤S4所得交联聚合物中倒入1mL4℃的丙酮，脱水絮凝40min，此过程保持转速不变，持续搅拌，离心，分别用石油醚清洗5次，在-35℃～-45℃、真空下冷冻干燥9h冷冻干燥，即得微球；
S6.将步骤S5所得微球粉碎，过250目筛，紫外线无菌处理，即得快速止血可吸收微球。
所得快速止血可吸收微球的大小为100μm，比表面积1.56m2/g，微球的孔径为0.75μm。
实施例5
一种快速止血可吸收微球的制备方法，包括以下步骤：
S1.称取4kg壳聚糖、0.7kg二甲基硅氧烷、2kg淀粉、1kg淀粉羧甲基纤维素钠和0.02kg纳米银加入去离子水溶解，搅拌至完全溶解，得到浓度为2.6mg/mL的溶液，制成水相；
S2.在搅拌釜中加入96份白油、2份司盘80、2份吐温80组成混合液作为乳化剂，混合预热至60℃，制成油相；
S3.将步骤S1所得水相预热至65℃后缓慢滴加到步骤S2所得油相中，所述水相与油相的体积比为1:6，高压喷雾混合均匀，在转速200r/min，水浴温度55℃条件下乳化20min，得均一乳液；
S4.乳化结束后，冷却10min，逐滴加入2mL浓度为50％的甘油磷酸钠溶液，交联固化30min，得交联聚合物，此过程保持转速不变，持续搅拌；
S5.交联结束后，在步骤S4所得交联聚合物中倒入1mL4℃的丙酮，脱水絮凝40min，此过程保持转速不变，持续搅拌，离心，分别用石油醚清洗5次，在-35℃～-45℃、真空下冷冻干燥9h冷冻干燥，即得微球；
S6.将步骤S5所得微球粉碎，过200目筛，紫外线无菌处理，即得快速止血可吸收微球。
所得快速止血可吸收微球的大小为65μm，比表面积1.45m2/g，微球的孔径为0.5μm。
对比例1
与实施例5相比，对比例1中的S1步骤不加入二甲基硅氧烷成分，其余成分和步骤与实施例5相同。
对比例2
与实施例5相比，对比例2中的S1步骤壳聚糖、羧甲基纤维素钠和纳米银质量比为1:1:1，其余成分和步骤与实施例5相同。
对比例3
与实施例5相比，对比例3中的S1步骤不加入羧甲基纤维素钠，其余成分和步骤与实施例5相同。
对比例4
与实施例5相比，对比例3中的S1步骤不加入纳米银，其余成分和步骤与实施例5相同。
试验例1、快速止血可吸收微球生物相容性试验
试验材料：实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、对比例1、对比例2、对比例3和对比例4制得的快速止血可吸收微球，还备有空白组，空白组不做处理。
1、试验方法：
(1)取实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、对比例1、对比例2、对比例3、对比例4制备得到的快速止血可吸收微球各0.1mg，分别置于24孔细胞培养板中。
(2)配制含10％体积胎牛血清和的DMEM细胞培养基，将人皮肤角质细胞从细胞培养瓶中消化、离心后用培养基稀释成浓度为1×104个/mL的细胞悬液。
(3)然后将细胞悬液加到含有快速止血可吸收微球的孔板中，每孔加入1.5mL，于37℃恒温细胞培养箱中培养1、3天后，每孔加MTT溶液(5mg/ml用PBS配)20μl。继续孵育4小时，终止培养，小心吸弃孔内培养上清液，每孔加150μl DMSO，振荡10分钟，用酶标仪检测细胞吸光度，空白组也加有相同的细胞悬液，与含有快速止血可吸收微球的孔板做相同处理，最终得细胞活性结果。
试验结果：试验结果如表1所示。
表1细胞活性统计结果
Figure GDA0002703853860000121
Figure GDA0002703853860000131
从表1实验结果可以看出，人皮肤角质细胞在各实施例组的活性在第一天、第三天和第七天均与空白组相差不大，说明细胞在快速止血可吸收微球存在下能够正常生长，因此本发明制备的快速止血可吸收微球生物相容性良好。
试验例2、快速止血可吸收微球凝血性能试验
1、试验材料：实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、对比例1、对比例2、对比例3和对比例4制得的快速止血可吸收微球。
2、试验方法：
(1)将32只质量在250-300g的大鼠随机分为空白对照组和实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、对比例1、对比例2、对比例3组和对比例4，每组4只；
(2)戊巴比妥注腹部注射麻醉，背部去毛，消毒后于背部剪去大小为1cm2的皮肤，创面血液迅速外渗且出血活跃着为模型成功；
(3)立即将实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、对比例1、对比例2、对比例3组和对比例4组创面喷洒对应的快速止血可吸收微球0.40g，覆盖无菌纱布，开始计时；空白组直接覆盖无菌纱布，然后每隔10s观察创面出血情况，直至出血停止，以去除纱布不出血为止血。记录止血时间，并观察止血材料与创面的粘合情况。
3、试验结果：试验结果如表2所示。
Figure GDA0002703853860000141
从表2可以看出，与空白组相比各组快速止血可吸收微球都有一定止血效果，但各对照组与各实施例组相比可以看出，实施例组具有更好地止血效果，且止血时间非常短，说明各实施例组能快速止血，且二甲基硅氧烷的添加能增加止血效果，并且羧甲基纤维素钠和壳聚糖能够提高凝血效果，综合试验结果可以看出本发明中各组分的相互联系使得快速止血可吸收微球止血效果增加，且实施例5的止血用时最短，为35s，实施例5为最佳实施例。
试验例3、快速止血可吸收微球抑菌性能测试
1、试验材料：实施例1、实施例2、实施例3、实施例4和实施例5制得的快速止血可吸收微球。
2、试验方法：将制得的5组快速止血可吸收微球分别取0.2mg加0.3mL水溶于培养皿上，并设置0.3mL生理盐水组，分别接种浓度为7.0×104CFU/mL的绿农杆菌0.1mL，30min后测试绿农杆菌数量。
3、试验结果：结果如表3所示。
表3快速止血可吸收微球抑菌性能结果
Figure GDA0002703853860000151
从表3可以看出，与生理盐水组相比，各实施例组绿脓杆菌数量均显著减少，说明本发明制备的快速止血可吸收微球具有很好的抑菌效果，同时从对比例结果可以看出,对比例1、对比例2的抑菌效果不足实施例1-5的效果，对比例3与对比例4中分别未加入羧甲基纤维素钠、纳米银，所得到的抑菌效果与实施例1-5相比较差，说明羧甲基纤维素钠和纳米银的加入能显著改善快速止血可吸收微球的抑菌效果，且实施例5的抑菌效果最好。
综合以上实验结果，本发明制备的快速止血可吸收微球具有良好的止血抑菌性能，生物相容性良好，且实施例5为本发明最佳实施例。
本具体实施方式的实施例均为本发明的较佳实施例，并非依此限制本发明的保护范围，故：凡依本发明的结构、形状、原理所做的等效变化，均应涵盖于本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种快速止血可吸收微球，其特征是：包括壳聚糖、二甲基硅氧烷、淀粉、羧甲基纤维素钠和纳米银，所述壳聚糖、二甲基硅氧烷、淀粉、羧甲基纤维素钠和纳米银的质量比为(2～5):(0.5～0.9)：(2～5):(1～3):(0.01～0.05)；
所述快速止血可吸收微球具有多孔结构，孔径为0.2～0.75μm；
所述快速止血可吸收微球的粒径为50～100μm、比表面积1.31～1.56m2/g。
2.根据权利要求1所述的快速止血可吸收微球，其特征是：所述壳聚糖、二甲基硅氧烷、淀粉、羧甲基纤维素钠和纳米银的质量比为(3～4):(0.6～0.8): (2～4):(1～2):(0.02～0.04)。
3.根据权利要求1所述的快速止血可吸收微球，其特征是：所述壳聚糖、二甲基硅氧烷、淀粉、羧甲基纤维素钠和纳米银的质量比为4:0.7:2:1:0.02。
4.根据权利要求1-3任一项所述的快速止血可吸收微球，其特征是：所述快速止血可吸收微球的粒径为65μm、比表面积1.45m2/g。
5.根据权利要求1所述的快速止血可吸收微球的制备方法，其特征是：包括以下步骤：
S1.按质量比为(2～5):(0.5～0.9)：(2～5):(1～3):(0.01～0.05)称取壳聚糖、二甲基硅氧烷、淀粉、羧甲基纤维素钠和纳米银加入去离子水溶解，搅拌至完全溶解，得到浓度为1.8-2.6mg/mL的溶液，制成水相；
S2.在搅拌釜中加入96份白油、2份司盘80、2份吐温80组成混合液作为乳化剂，混合预热至55～60℃，制成油相；
S3.将步骤S1所得水相预热至60～65℃后缓慢滴加到步骤S2所得油相中，所述水相与油相的体积比为1：（2～6），高压喷雾混合均匀，在转速100～200 r/min，水浴温度45～55℃条件下乳化10～20 min，得均一乳液；
S4.乳化结束后，冷却5～10 min，逐滴加入1～2 mL浓度为20～80%的甘油磷酸钠溶液，交联固化25～30 min，得交联聚合物，此过程保持转速不变，持续搅拌；
S5.交联结束后，在步骤S4所得交联聚合物中倒入1～2 mL4℃的丙酮，脱水絮凝20～40min，此过程保持转速不变，持续搅拌，离心，用石油醚清洗3～5次，冷冻干燥，即得微球；
S6.将步骤S5所得微球粉碎，过筛，无菌处理，即得。
6.根据权利要求5所述的快速止血可吸收微球的制备方法，其特征是：所述步骤S5所述冷冻干燥为在-35℃- -45℃、真空下冷冻干燥7-9h。
7.根据权利要求5所述的快速止血可吸收微球的制备方法，其特征是：所述步骤S6所述过筛尺寸为150-300目。
8.根据权利要求1-4任一项所述的快速止血可吸收微球在制备止血材料中的应用。
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