CN111973732B - 高脂血症性急性胰腺炎靶向治疗的速释制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明的高脂血症性急性胰腺炎靶向治疗的速释制剂是由基础溶液和载药微泡组成。基础溶液的组分包括海藻酸钠和海藻糖,海藻酸钠和海藻糖的质量比为1∶10。载药微泡是由携载胰岛素的一氧化氮微泡组成。一氧化氮微泡是氢化大豆磷脂和肝素‑泊洛沙姆作为泡膜材料包裹一氧化氮气体形成的泡囊,氢化大豆磷脂和肝素‑泊洛沙姆的质量比为1∶2。胰岛素与肝素‑泊洛沙姆的摩尔质量相等,黏附于一氧化氮微泡的表面。载药微泡的粒径范围为2~5μm,在速释制剂中的浓度为1×106~5×106个/mL。本发明的速释制剂静脉注射后通过超声介导技术,实现胰脏部位的精准定位和靶向递释,用于高脂血症性急性胰腺炎的治疗。
Description
技术领域
本发明涉及一种胰腺炎治疗的制剂,特别涉及一种高脂血症性急性胰腺炎靶向治疗的速释制剂。
背景技术
高脂血症性急性胰腺炎(Hyperlipidemia acute pancreatitis,HLAP)是一类以极度高甘油三酯血症(Hypertriglyceride,HTG)、容易复发、高并发症、高死亡率的疾病。
高脂血症性急性胰腺炎是指由严重的高甘油三酯血症所引起的一类胰腺炎。一些先天的代谢异常如脂蛋白脂肪酶缺乏、脱辅蛋白质C-II缺乏等,可引起严重的高脂血症性急性胰腺炎。目前高脂血症性急性胰腺炎确切的发病机制尚不清楚,可能与甘油三酯(TG)水平升高,从而分解产生游离脂肪酸增多,导致对胰腺本身的毒性和化学刺激作用和胰腺微循环障碍以及基因突变有关。
随着我国社会经济的发展,人民生活方式和饮食结构的改变,高脂血症性急性胰腺炎发病率逐年上升,部分患者治愈后病情反复,容易复发。然而,目前高脂血症性急性胰腺炎的治疗有相应的统一规定。
高脂血症性急性胰腺炎治疗的关键是早期迅速进行降血脂治疗。血液净化(又称:血浆置换疗法)对于降低重症患者的甘油三酯水平以及预防复发有非常重要的作用,能够降低血甘油三酯水平,清除炎症介质,有效阻碍急性胰腺炎症的恶化,缓解全身炎症反应综合征,改善重要器官功能并缩短病程。但是临床存在成本高以及潜在风险,尤其是血浆置换,来源受限,易引起疾病传播和过敏反应。此外,血液净化的成本高,患者经济负担较大。
研究发现,一氧化氮具有很好的血液净化作用,但是一氧化氮分子是气体形态,微溶于水,无法直接制成药物制剂。本发明人通过动物实验证实,肝素和胰岛素联合应用可以有效抑制高脂血症性急性胰腺炎的进程,但是静脉注射的肝素和胰岛素存在靶向性低,全身用药剂量大,有增加出血等潜在风。因此,需要探索一种靶向、低剂量、安全的给药***,充分发挥一氧化氮、肝素和胰岛素的协同作用,是实现高脂血症性急性胰腺炎的有效治疗的关键。
传统口服制剂生物利用度低且体内缺乏靶向性,静脉注射剂虽然生物利用度高但靶向性依然不足。鉴于血液循环***的生理特点,需要研制一种体内速释靶向的高效给药***,才能实现高脂血症性急性胰腺炎的有效治疗。目前尚未见到能够同时发挥一氧化氮、肝素和胰岛素协同作用的药物速释制剂的研究报道。因此,制备高效携载一氧化氮、肝素和胰岛素的速释制剂是实现高脂血症性急性胰腺炎靶向治疗的限制性瓶颈。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点(即:缺乏高效携载一氧化氮、肝素和胰岛素的速释制剂)提供一种高脂血症性急性胰腺炎靶向治疗的速释制剂,为保证一氧化氮、肝素和胰岛素协同起效治疗高脂血症性急性胰腺炎提供充分的保障,同时满足临床治疗的安全、有效、便捷、经济的要求。
通过大量实验发现,本发明人发现氢化大豆磷脂和肝素-泊洛沙姆为泡膜材料包裹一氧化氮气体形成的2~5μm微泡不仅具有超声造影和空化***开放生理通道作用,同时保留一氧化氮和肝素的生理活性和药理作用,可以和胰岛素紧密黏合,形成胰腺靶向的高效速释给药***。
因此,通过大量实验发现,最终形成本发明的高脂血症性急性胰腺炎靶向治疗的速释制剂,该速释制剂是由基础溶液和载药微泡组成。
上述的基础溶液的组分包括海藻酸钠和海藻糖,海藻酸钠和海藻糖的质量比为1∶10。
上述的载药微泡是由携载胰岛素的一氧化氮微泡组成。
上述的一氧化氮微泡是氢化大豆磷脂和肝素-泊洛沙姆作为泡膜材料包裹一氧化氮气体形成的泡囊,氢化大豆磷脂和肝素-泊洛沙姆的质量比为1∶2。
上述的胰岛素与肝素-泊洛沙姆的摩尔质量相等,黏附于一氧化氮微泡的表面。
上述的载药微泡的粒径范围为2~5μm。
上述的载药微泡在速释制剂中的浓度为1×106~5×106个/mL。
上述的速释制剂中进一步加入指药学中公认的用于调节血液渗透压的物质,包括氯化钠、硫酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐、葡萄糖、右旋糖酐、甘露醇。
一种上述的高脂血症性急性胰腺炎靶向治疗的速释制剂的制备方法,包括以下步骤:
(1)取质量比为1∶2的氢化大豆磷脂和肝素-泊洛沙姆,加入10倍质量的注射用水,加热至65℃,混匀后转入具塞保温耐压容器中,抽真空后注入一氧化氮气体,通过漩涡混合器高速振荡3min,高压通过规定孔径筛网进行粒径均化处理,温度降至15℃后加入与肝素-泊洛沙姆摩尔质量相等的胰岛素,混匀,即得载药微泡。
(2)取质量比为1∶10的海藻酸钠和海藻糖,溶解于注射用水中,搅拌作用下分别加入上述步骤(1)制得的载药微泡,形成治疗高脂血症性急性胰腺炎的速释制剂,15~20℃环境中密封避光保存。
上述的速释制剂静脉注射后通过超声介导技术,实现胰脏部位的精准定位和靶向递释,用于高脂血症性急性胰腺炎的治疗。
本发明的高脂血症性急性胰腺炎靶向治疗的速释制剂具有以下优点:①是一种靶向、安全的高效速释给药***,同时充分发挥一氧化氮、肝素和胰岛素的协同作用;②对于机体组织有良好的亲和性和生物相容性;③不使用任何一氧化氮供体化合物,不会因为一氧化氮供体化合物对机体组织产生不良反应和毒副作用;④可以结合超声介导技术,实现胰脏部位的精准定位、治疗和治疗;⑤储存和运输便捷。
具体实施方式
下文将详细描述本发明具体实施例。应当注意的是,下述实施例中描述的技术特征或者技术特征的组合不应当被认为是孤立的,它们可以被相互组合从而达到更好的技术效果。
实施例1 高脂血症性急性胰腺炎靶向治疗的速释制剂的制备
实验组速释制剂制备:按照表1的组分比例,具体步骤如下:
(1)取质量比为1∶2的氢化大豆磷脂和肝素-泊洛沙姆,加入10倍质量的注射用水,加热至65℃,混匀后转入具塞保温耐压容器中,抽真空后注入一氧化氮气体,通过漩涡混合器高速振荡3min,高压通过规定孔径筛网进行粒径均化处理,温度降至15℃后加入与肝素-泊洛沙姆摩尔质量相等的胰岛素,混匀,即得载药微泡。
(2)取质量比为1∶10的海藻酸钠和海藻糖,溶解于6倍质量(即:海藻酸钠和海藻糖的总质量的6倍)的注射用水中,搅拌作用下分别加入上述步骤(1)制得的载药微泡,调整微泡的浓度,形成治疗高脂血症性急性胰腺炎的速释制剂,15~20℃环境中密封避光保存。
对照组速释制剂的制备:按照表1的组分比例,参照实验组制剂方法进行。各个实验组是根据本申请权利要求项保护范围内的组分和比例配置的,而各个对照组是某项组分缺失或组分质量百分含量超出本申请权利要求项保护的范围。
表1 实验组和对照组的制剂组成
注:“√”代表该项组分为实施例1的浓度和方法制备;“/”代表该项不存在;*代表该项列名的组分被括号内的组分替代;KGF代表角质细胞生长因子:C3F8代表全氟丙烷气体;NO代表一氧化氮气体;O2代表氧气;N2代表氮气。
实施例2 速释制剂对于高脂血症性急性胰腺炎模型动物的应用效果
(1)高脂血症性急性胰腺炎模型动物的建立
参考文献【高脂血症性急性胰腺炎大鼠模型的建立和分析.中国临床研究,2015,028(002):148-150.】,采用高脂饲料喂养联合逆行胰胆管注射制备高脂血症性急性胰腺炎大鼠模型。方法简述为:SD雄性大鼠高脂饲料喂养4周后,5%牛磺胆酸溶液逆行胰胆管注射制模,大鼠术后12h下腔静脉内抽取5ml静脉血检测淀粉酶(AMS)和甘油三酯(TG)浓度,血清AMS>1800U/L,血清TG>5.6mmol/L,则高脂血症性急性胰腺炎动物模型造模成功。
(2)各组制剂治疗高血压型高脂血症性急性胰腺炎模型动物的效果
选取建模成功的大鼠,按照表1设计平均分成若干组,每天进行给药实验,连续10天,具体为:大鼠麻醉后,通过超声成像将超声探头定位于胰脏部位,尾静脉注射0.5mL各组制剂,即刻观察到胰脏部位血管的影像增强后,提高声压***微泡即完成给药。第14天进行静脉采血,检查血清细胞因子、血脂和血淀粉酶等生化指标,处死动物后分离获取胰脏,显微观察胰腺组织形态,重点从水肿、出血、坏死和炎性浸润等进行评价,综合所有指标,给出各组制剂应用效果的总评分。
表2 实验组和对照组制剂对于高血压型高脂血症性急性胰腺炎模型动物的应用效果
组别 | 生化指标 | 组织形态 | 总评分 |
实验组1 | 各项指标接近正常值 | 无水肿、出血、坏死和炎性浸润等 | 85 |
实验组2 | 各项指标接近正常值 | 无水肿、出血、坏死和炎性浸润等 | 87 |
实验组3 | 各项指标接近正常值 | 无水肿、出血、坏死和炎性浸润等 | 91 |
实验组4 | 各项指标接近正常值 | 无水肿、出血、坏死和炎性浸润等 | 89 |
实验组5 | 各项指标接近正常值 | 无水肿、出血、坏死和炎性浸润等 | 93 |
实验组6 | 各项指标接近正常值 | 无水肿、出血、坏死和炎性浸润等 | 95 |
对照组1 | 各项指标严重偏离正常值 | 明显的水肿、出血、坏死和炎性浸润 | 1 |
对照组2 | 各项指标严重偏离正常值 | 明显的水肿、出血、坏死和炎性浸润 | 8 |
对照组3 | 一些指标偏离正常值 | 部分出现水肿、出血、坏死和炎性浸润 | 38 |
对照组4 | 大部分指标接近正常值 | 水肿、出血、坏死和炎性浸润等不明显 | 46 |
对照组5 | 大部分指标接近正常值 | 水肿、出血、坏死和炎性浸润等不明显 | 55 |
对照组6 | 大部分指标接近正常值 | 水肿、出血、坏死和炎性浸润等不明显 | 51 |
对照组7 | 大部分指标接近正常值 | 水肿、出血、坏死和炎性浸润等不明显 | 56 |
对照组8 | 一些指标偏离正常值 | 部分出现水肿、出血、坏死和炎性浸润 | 33 |
对照组9 | 一些指标偏离正常值 | 部分出现水肿、出血、坏死和炎性浸润 | 25 |
对照组10 | 大部分指标严重偏离正常值 | 较明显的水肿、出血、坏死和炎性浸润 | 14 |
对照组11 | 各项指标严重偏离正常值 | 明显的水肿、出血、坏死和炎性浸润 | 6 |
对照组12 | 一些指标偏离正常值 | 部分出现水肿、出血、坏死和炎性浸润 | 38 |
对照组13 | 一些指标偏离正常值 | 部分出现水肿、出血、坏死和炎性浸润 | 35 |
对照组14 | 大部分指标接近正常值 | 水肿、出血、坏死和炎性浸润等不明显 | 53 |
对照组15 | 大部分指标偏离正常值 | 部分出现水肿、出血、坏死和炎性浸润 | 19 |
对照组16 | 大部分指标偏离正常值 | 部分出现水肿、出血、坏死和炎性浸润 | 18 |
由表2实验结果可见,实验组对于高脂血症性急性胰腺炎的治疗效果较好,特别是实验组6,各项指标接近正常值,胰脏组织内无水肿、出血、坏死和炎性浸润等情况。相比实验组,对照组对于高脂血症性急性胰腺炎的治疗效果明显较差,特别是对照组1、2、10和11,对于高脂血症性急性胰腺炎的治疗效果很差,各项指标严重偏离正常值,胰脏组织内出现明显的水肿、出血、坏死和炎性浸润等现象。
表2的实验结果证明,本发明技术保护方案中的任一组分和条件都是相互协同、缺一不可的,缺乏本发明技术保护方案中的任一组分和条件,都会对高脂血症性急性胰腺炎的治疗效果产生明显的影响。本发明的速释制剂对于高脂血症性急性胰腺炎的治疗效果好,具有良好的应用前景。
上述详细说明是针对发明的可行实施例的具体说明,该实施例并非用以限制本发明的专利范围,凡未脱离本发明的等效实施或变更,均应当包含于本发明的专利范围内。另外,本领域技术人员还可在本发明权利要求公开的范围和精神内做其它形式和细节上的各种修改、添加和替换。当然,这些依据本发明精神所做的各种修改、添加和替换等变化,都应包含在本发明所要求保护的范围之内。
Claims (5)
1.高脂血症性急性胰腺炎靶向治疗的速释制剂,其主要特征在于:所述的速释制剂是由基础溶液和载药微泡组成;所述的基础溶液的组分包括海藻酸钠和海藻糖,海藻酸钠和海藻糖的质量比为1∶10;所述的载药微泡是由携载胰岛素的一氧化氮微泡组成;所述的一氧化氮微泡是氢化大豆磷脂和肝素-泊洛沙姆作为泡膜材料包裹一氧化氮气体形成的泡囊,氢化大豆磷脂和肝素-泊洛沙姆的质量比为1∶2;所述的胰岛素与肝素-泊洛沙姆的摩尔质量相等,黏附于一氧化氮微泡的表面;所述的载药微泡的粒径范围为2~5μm;所述的载药微泡在速释制剂中的浓度为1×106~5×106个/mL;所述的速释制剂静脉注射后通过超声介导技术,实现胰脏部位的精准定位和靶向递释,用于高脂血症性急性胰腺炎的治疗。
2.根据权利要求1的高脂血症性急性胰腺炎靶向治疗的速释制剂,其特征是:所述的载药微泡的粒径为3.5μm。
3.根据权利要求1的高脂血症性急性胰腺炎靶向治疗的速释制剂,其特征是:所述的载药微泡在速释制剂中的浓度为3×106个/mL。
4.根据权利要求1的高脂血症性急性胰腺炎靶向治疗的速释制剂,其特征是:所述的基础溶液中加入氯化钠、硫酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐、葡萄糖、右旋糖酐、甘露醇的一种或几种组合。
5.一种权利要求1~3任一项所述的高脂血症性急性胰腺炎靶向治疗的速释制剂的制备方法,其特征是:速释制剂的制备方法包括以下步骤:
(1)取质量比为1∶2的氢化大豆磷脂和肝素-泊洛沙姆,加入10倍质量的注射用水,加热至65℃,混匀后转入具塞保温耐压容器中,抽真空后注入一氧化氮气体,通过漩涡混合器高速振荡3min,高压通过规定孔径筛网进行粒径均化处理,温度降至15℃后加入与肝素-泊洛沙姆摩尔质量相等的胰岛素,混匀,即得载药微泡;
(2)取质量比为1∶10的海藻酸钠和海藻糖,溶解于注射用水中,搅拌作用下分别加入上述步骤(1)制得的载药微泡,形成治疗高脂血症性急性胰腺炎的速释制剂,15~20℃环境中密封避光保存。
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GR01 | Patent grant | ||
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