CN111961040A - 一种基于咔唑基的有机双杂环近红外荧光探针及其制备方法与应用 - Google Patents

一种基于咔唑基的有机双杂环近红外荧光探针及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种基于咔唑基的有机双杂环近红外荧光探针，其结构式如下式I所示：本发明的近红外荧光探针是在近红外波长区域有较强的发射，其光热性质和化学稳定性都比较高。本发明所述的近红外荧光探针制备方法简单、荧光量子产率高和斯托克斯位移大，在发展近红外荧光探针和生物荧光成像中具有重要的应用前景。

Description

一种基于咔唑基的有机双杂环近红外荧光探针及其制备方法 与应用
技术领域
本发明涉及一种基于咔唑基的有机双杂环近红外荧光探针及其制备方法与应用，属于近红外荧光探针技术领域。
背景技术
生物光学成像由于检测仪器发展成熟、灵敏度高、对比度高、分辨率高、成像直观、成像速度快和无损检测等优点被广泛应用于医学生物研究。依据检测方式的不同生物光学成像可分为荧光成像、生物发光成像、光声成像、光学断层层析成像等，其中，荧光成像(Fluorescent Imaging)是采用荧光报告基团(GFP、RFP及Cyt等)或荧光染料进行标记，是生物医学领域研究的重要手段，可用于研究目标分子的所在位置及浓度等，能在细胞水平获得更高的分辨率等优势。荧光探针分子由于其合成简单、灵敏度高、选择性好、响应时间短、可直接观察等优点，在分子、离子检测和细胞成像技术中得到广泛的研究和应用。而近红外(near-infrared，NIR)荧光染料标记技术由于较低的组织自发荧光和较强的组织穿透能力等特点，通过荧光染料标记可以对目标细胞进行实时、连续检测，在小动物活体成像方面具有广阔的应用前景，目前正逐步应用于细胞标记示踪研究。
咔唑是一类含有富电子的含氮杂环化合物，具有大的π共轭刚性平面结构，这种独特的结构使其及衍生物表现出了许多优异的光电性能和生物活性。有机双杂环分子，特别是噻吩和呋喃这两类化合物及其它们的衍生物在医药领域和光电功能材料中都有着广泛的应用。目前已发展的近红外有机荧光探针要么斯托克斯位移较小，为10-20nm左右，会导致部分发射光被自吸收，造成荧光淬灭；要么荧光量子产率低，这些都会造成生物荧光成像中的对比度大大下降。
中国专利文献CN107501207A公开了一种基于噻吩嗪的近红外荧光染料及其合成方法和应用。该近红外荧光染料由10-乙基噻吩嗪-3-甲醛与4-(氰基甲基)苄腈通过缩合反应而得到。本发明所述的近红外荧光染料可对溃疡型结直肠炎动物模型进行荧光成像。该荧光探针发射波长较短、斯托克斯位移较小的缺陷。
因此发展具有大斯托克斯位移和发射波长较大的近红外有机荧光探针，可极大地提高荧光成像的精确度，这是非常有必要的。
发明内容
针对现有技术的不足，尤其是目前近红外有机荧光探针斯托克斯位移较小、发射波长较短的难题，本发明提供一种基于咔唑基的有机双杂环近红外荧光探针及其制备方法与应用。
本发明提供的基于咔唑基的有机双杂环近红外荧光探针具有斯托克斯位移大、发射波长较长和良好的化学稳定性。
为了实现上述目的，本发明是通过如下技术方案实现的：
一种基于咔唑基的有机双杂环近红外荧光探针，其结构式如下式Ⅰ所示：
Figure BDA0002664976560000021
其中，X为O或S。
根据本发明优选的，当X为O时，为具有呋喃结构的咔唑基有机双杂环近红外荧光探针：2-(2，6-双((E)-2-(5-(9H-咔唑-9-基)呋喃-2-基)乙烯基)-4H-吡喃-4-亚烷基)丙二腈，结构式如下式Ⅱ所示：
Figure BDA0002664976560000022
根据本发明优选的，当X为S时，为具有噻吩结构的咔唑基有机双杂环近红外荧光探针：2-(2，6-双((E)-2-(5-(9H-咔唑-9-基)噻吩-2-基)乙烯基)-4H-吡喃-4-亚烷基)丙二腈，结构式如下式Ⅲ所示：
Figure BDA0002664976560000031
一种基于咔唑基的有机双杂环近红外荧光探针的制备方法，包括步骤如下：
(1)2，6-二甲基-4-吡喃酮与丙二腈反应，得到2，6-二甲基-4-吡喃亚基丙二腈；
(2)咔唑与5-溴-2-呋喃甲醛或5-溴噻吩-2-甲醛反应，得到5-(9H-咔唑-9-基)呋喃-2-甲醛或5-(9H-咔唑-9-基)噻吩-2-甲醛；
(3)将步骤(1)的2，6-二甲基-4-吡喃亚基丙二腈与步骤(2)的5-(9H-咔唑-9-基)呋喃-2-甲醛或5-(9H-咔唑-9-基)噻吩-2-甲醛反应，得到基于咔唑基的有机双杂环近红外荧光探针。
根据本发明优选的，步骤(1)中，2，6-二甲基-4-吡喃酮与丙二腈反应具体如下：
将2，6-二甲基-4-吡喃酮、丙二腈和醋酸酐混合后，于140-150℃下加热反应8-12h，反应结束后减压蒸馏得到粗产物，粗产物用硅胶色谱柱提纯，得黄白色固体产物2，6-二甲基-4-吡喃亚基丙二腈。
进一步优选的，2，6-二甲基-4-吡喃酮与丙二腈的摩尔比为1：(1-2)，2,6-二甲基-4-吡喃酮与醋酸酐的摩尔体积比为1:(1-5)，单位，mol/L。
进一步优选的，硅胶色谱柱的溶剂为二氯甲烷与甲醇的混合溶剂，二氯甲烷与甲醇的体积比为9-10:1。
根据本发明优选的，步骤(2)中，当咔唑与5-溴-2-呋喃甲醛反应时，得到5-(9H-咔唑-9-基)呋喃-2-甲醛，具体反应过程如下：
在氮气保护下，将碘化亚铜、碳酸钾、咔唑、5-溴-2-呋喃甲醛和N,N-二甲基甲酰胺在130-150℃下加热40-50小时，反应结束后，过滤除去固体，旋转蒸发除去N,N-二甲基甲酰胺，硅胶色谱柱提纯，获得黄白色固体产物5-(9H-咔唑-9-基)呋喃-2-甲醛。
进一步优选的，咔唑与5-溴-2-呋喃甲醛的摩尔比1:(1-2)；5-溴-2-呋喃甲醛与碘化亚铜、碳酸钾的摩尔比为1:(0.1-0.5):(1-2)；5-溴-2-呋喃甲醛与N,N-二甲基甲酰胺的摩尔体积比为1:(1-3)，单位，mol/L。
进一步优选的，硅胶柱色谱提纯使用的溶剂为正己烷与乙酸乙酯的混合溶剂，正己烷与乙酸乙酯的体积比为(97-98)：(2-3)。
根据本发明优选的，步骤(2)中，当咔唑与5-溴噻吩-2-甲醛反应时，得到5-(9H-咔唑-9-基)噻吩-2-甲醛，具体反应过程如下：
在氮气保护下，将碘化亚铜、碳酸钾、咔唑、5-溴噻吩-2-甲醛和N,N-二甲基甲酰胺在130-150℃下加热40-50小时，反应结束后，过滤除去固体，旋转蒸发除去N,N-二甲基甲酰胺，硅胶色谱柱提纯，获得黄色固体产物5-(9H-咔唑-9-基)噻吩-2-甲醛。
进一步优选的，咔唑与5-溴噻吩-2-甲醛的摩尔比1:(1-2)。5-溴噻吩-2-甲醛与碘化亚铜、碳酸钾的摩尔比为1:(0.1-0.5):(1-2)；5-溴噻吩-2-甲醛与N，N-二甲基甲酰胺的摩尔体积比为1:(1-3)，单位，mol/L。
进一步优选的，柱色谱提纯使用的溶剂为正己烷与乙酸乙酯的混合溶剂，正己烷与乙酸乙酯的体积比为(97-98)：(2-3)。
根据本发明优选的，步骤(3)中，具体反应过程如下：
将5-(9H-咔唑-9-基)呋喃-2-甲醛/5-(9H-咔唑-9-基)噻吩-2-甲醛、2,6-二甲基-4-吡喃亚基丙二腈和溶剂乙腈放入单口烧瓶中，滴加哌啶，于85-95℃下反应20-26h，反应结束后静止冷却，析出红色固体产物，即得基于咔唑基的有机双杂环近红外荧光探针。
进一步优选的，5-(9H-咔唑-9-基)呋喃-2-甲醛/5-(9H-咔唑-9-基)噻吩-2-甲醛与2,6-二甲基-4-吡喃亚基丙二腈的摩尔比为(1-2):(1-2)；5-(9H-咔唑-9-基)呋喃-2-甲醛/5-(9H-咔唑-9-基)噻吩-2-甲醛与乙腈的摩尔体积比为1：20～22，单位，mol/L；5-(9H-咔唑-9-基)呋喃-2-甲醛/5-(9H-咔唑-9-基)噻吩-2-甲醛与哌啶的摩尔体积比为1:0.18～0.23。
上述2,6-二甲基-4-吡喃亚基丙二腈的结构式，如式1所示：
Figure BDA0002664976560000051
5-(9H-咔唑-9-基)呋喃-2-甲醛的结构式如式2所示：
Figure BDA0002664976560000052
5-(9H-咔唑-9-基)噻吩-2-甲醛的结构式如式3所示：
Figure BDA0002664976560000053
上述基于咔唑基的有机双杂环近红外荧光探针的应用，作为荧光成像试剂使用。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1、本发明的基于咔唑基的有机双杂环近红外荧光探针具有斯托克斯位移大、发射波长较长和光化学稳定性高等特点；发射波长为716nm，斯托克斯位移为251nm。
2、本发明的基于咔唑基的有机双杂环近红外荧光探针制备方法简单，产率在80％以上。
3、本发明的基于咔唑基的有机双杂环近红外荧光探针的发射波长位于近红外光区，可以对细胞进行荧光标记，是一种有用的荧光成像试剂。
附图说明
图1为实施例1基于咔唑基的有机双杂环近红外荧光探针Ⅱ的1H NMR图谱。
图2为实施例1基于咔唑基的有机双杂环近红外荧光探针Ⅱ的13C NMR图谱。
图3为实施例2基于咔唑基的有机双杂环近红外荧光探针Ⅲ的1H NMR图谱。
图4为实施例2基于咔唑基的有机双杂环近红外荧光探针Ⅲ的13C NMR图谱。
图5为实施例1基于咔唑基的有机双杂环近红外荧光探针Ⅱ的HRMS图谱。
图6为实施例2基于咔唑基的有机双杂环近红外荧光探针Ⅲ的HRMS图谱。
图7为实施例1基于咔唑基的有机双杂环近红外荧光探针Ⅱ的紫外吸收光谱和固态荧光发射光谱。
图8为实施例2基于咔唑基的有机双杂环近红外荧光探针Ⅲ的紫外吸收光谱和固态荧光发射光谱。
图9为实施例1基于咔唑基的有机双杂环近红外荧光探针Ⅱ在二氯甲烷中的量子产率。
图10为实施例2基于咔唑基的有机双杂环近红外荧光探针Ⅲ在二氯甲烷中的固体量子产率。
具体实施例子
下面通过具体实施例并结合附图对本发明进一步说明，但本发明的保护范围并不受限于此。在不背离本发明实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改和替换，均属于本发明的范围。
实施例中所用原料和设备均为本领域技术人员熟知，且均为市场上能够购买到或容易获得或制得。
实施例1
一种基于咔唑基的有机双杂环近红外荧光探针的制备方法，步骤如下：
(1)2,6-二甲基-4-吡喃亚基丙二腈1的合成
将2.48g(20mmol)2,6-二甲基-4-吡喃酮和1.59g(24mmol)丙二腈置于50ml单口烧瓶中，加入25ml醋酸酐，142℃加热反应10小时，反应结束减压蒸馏得到粗产物，用硅胶色谱柱(溶剂：二氯甲烷与甲醇的混合溶剂，甲醇体积分数9-10％)提纯，得黄白色固体产物2,6-二甲基-4-吡喃亚基丙二腈，产率86％。
合成路线如下：
Figure BDA0002664976560000061
(2)5-(9H-咔唑-9-基)呋喃-2-甲醛2的合成
在N2气氛下，将16mL N,N-二甲基甲酰胺DMF、2.006g(12mmol)咔唑和2.65g(15mmol)5-溴-2-呋喃甲醛加入三颈烧瓶中，常温搅拌30分钟。然后加入0.38g(2mmol)碘化亚铜和2.50g(18mmol)碳酸钾，在140℃反应48小时。反应结束后，过滤除去固体，通过旋转蒸发仪除去N,N-二甲基甲酰胺。通过柱色谱(溶剂：正己烷与乙酸乙酯的混合溶剂，乙酸乙酯体积分数2-3％)提纯，获得纯产物5-(9H-咔唑-9-基)呋喃-2-甲醛，产率52％。
合成路线如下：
Figure BDA0002664976560000071
(3)近红外荧光探针2-(2,6-双((E)-2-(5-(9H-咔唑-9-基)呋喃-2-基)乙烯基)-4H-吡喃-4-亚烷基)丙二腈Ⅱ的合成
将0.261g(1mmol)5-(9H-咔唑-9-基)呋喃-2-甲醛和0.086g(0.5mmol)2,6-二甲基-4-吡喃亚基丙二腈放入50ml单口烧瓶中，加入20ml乙腈和0.2ml哌啶，88℃反应24小时。在乙腈中重结晶得到近红外荧光探针Ⅰ，产率84％。
基于咔唑基的有机双杂环近红外荧光探针Ⅱ的数据表征如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ(ppm):8.29(d,J＝4Hz4H),7.75-7.80(m,6H),7.58(t,J＝8Hz,4H),7.41(t,J＝8Hz,4H),7.26(d,J＝4Hz,2H),7.15(d,J＝16Hz,2H),7.03(s,2H),6.98(d,J＝4Hz,2H).
13C NMR(400MHz,CD2Cl2),δ(ppm):102.38,102.52,106.16,106.53,107.13,114.14,115.03,116.98,120.37,121.82,123.44,123.66,124.23,126.82,126.85,139.25,147.45.
HRMS m/z:Calculated for C44H26N4O3,[M+H]+＝659.2078,found 659.1922.
合成路线如下：
Figure BDA0002664976560000072
实施例2
一种基于咔唑基的有机双杂环近红外荧光探针的制备方法，步骤如下：
(1)2,6-二甲基-4-吡喃亚基丙二腈1的合成同实施例1；
(2)5-(9H-咔唑-9-基)噻吩-2-甲醛3的合成
在N2气氛下，将16mL DMF、2.006g(12mmol)咔唑和2.87g(15mmol)5-溴噻吩-2-甲醛加入三颈烧瓶中，常温搅拌30分钟。然后加入0.38g(2mmol)碘化亚铜和2.50g(18mmol)碳酸钾，在140℃反应48小时。反应结束后，过滤除去固体，通过旋转蒸发仪除去N,N-二甲基甲酰胺。通过柱色谱(溶剂：正己烷与乙酸乙酯的混合溶剂，乙酸乙酯体积分数2-4％)提纯，获得纯产物5-(9H-咔唑-9-基)噻吩-2-甲醛，产率70％。
合成路线如下：
Figure BDA0002664976560000081
(3)近红外荧光探针2-(2,6-双((E)-2-(5-(9H-咔唑-9-基)噻吩-2-基)乙烯基)-4H-吡喃-4-亚烷基)丙二腈Ⅲ的合成
将0.277g(1mmol)5-(9H-咔唑-9-基)噻吩-2-甲醛和0.086g(0.5mmol)2,6-二甲基-4-吡喃亚基丙二腈放入50ml单口烧瓶中，加入20ml乙腈和0.2ml哌啶，88℃反应24小时。在乙腈中重结晶得到近红外荧光探针ⅠI，产率87％。
基于咔唑基的有机双杂环近红外荧光探针Ⅲ的数据表征如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ(ppm):8.28(d,J＝8Hz,4H),8.10(d,J＝16Hz,2H),7.75(d,J＝4Hz,2H),7.67(d,J＝8Hz,2H),7.52-7.56(m,6H),7.38(t,J＝16Hz,4H),7.22(d,J＝16Hz,2H),6.99(s,2H).
13C NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):109.22,109.30,119.44,120.33,120.67,122.63,122.93,123.21,123.89,125.54,125.68,135.12,138.66,139.49,140.07,147.59,181.84.HRMS m/z:Calculated for C44H26N4O3,[M+H]+＝691.1621,found 691.1393.
合成路线如下：
Figure BDA0002664976560000091
实验例
采用德国Bruker公司生产的AVANCE 400MHz核磁共振波谱仪对上述制备的近红外荧光探针Ⅱ和近红外荧光探针Ⅲ进行液体1H NMR和液体13C NMR测试，测试结果分别见图1-图4所示。
采用HITACHI F-7000型荧光光谱仪对上述制备的近红外荧光探针Ⅱ和近红外荧光探针Ⅲ的荧光特性进行测试，测试结果分别见图5-图8所示。
测试结果：
近红外荧光探针Ⅱ的激发波长为465nm，发射波长为716nm，斯托克斯位移为182nm。近红外荧光探针Ⅲ的激发波长为455nm，发射波长为651nm，斯托克斯位移为196nm；因此，本发明的近红外荧光探针具有斯托克斯位移大、发射波长较长。
本领域的技术人员容易理解，此处所描述的具体实施例仅仅用于解释本发明，并不用以限定本发明。凡本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种基于咔唑基的有机双杂环近红外荧光探针，其结构式如下式Ⅰ所示：
Figure FDA0002664976550000011
其中，X为O或S。
2.根据权利要求1所述的基于咔唑基的有机双杂环近红外荧光探针，其特征在于，当X为O时，为具有呋喃结构的咔唑基有机双杂环近红外荧光探针：2-(2，6-双((E)-2-(5-(9H-咔唑-9-基)呋喃-2-基)乙烯基)-4H-吡喃-4-亚烷基)丙二腈，结构式如下式Ⅱ所示：
Figure FDA0002664976550000012
当X为S时，为具有噻吩结构的咔唑基有机双杂环近红外荧光探针：2-(2，6-双((E)-2-(5-(9H-咔唑-9-基)噻吩-2-基)乙烯基)-4H-吡喃-4-亚烷基)丙二腈，结构式如下式Ⅲ所示：
Figure FDA0002664976550000021
3.一种基于咔唑基的有机双杂环近红外荧光探针的制备方法，包括步骤如下：
(1)2，6-二甲基-4-吡喃酮与丙二腈反应，得到2，6-二甲基-4-吡喃亚基丙二腈；
(2)咔唑与5-溴-2-呋喃甲醛或5-溴噻吩-2-甲醛反应，得到5-(9H-咔唑-9-基)呋喃-2-甲醛或5-(9H-咔唑-9-基)噻吩-2-甲醛；
(3)将步骤(1)的2，6-二甲基-4-吡喃亚基丙二腈与步骤(2)的5-(9H-咔唑-9-基)呋喃-2-甲醛或5-(9H-咔唑-9-基)噻吩-2-甲醛反应，得到基于咔唑基的有机双杂环近红外荧光探针。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，2，6-二甲基-4-吡喃酮与丙二腈反应具体如下：
将2，6-二甲基-4-吡喃酮、丙二腈和醋酸酐混合后，于140-150℃下加热反应8-12h，反应结束后减压蒸馏得到粗产物，粗产物用硅胶色谱柱提纯，得黄白色固体产物2，6-二甲基-4-吡喃亚基丙二腈。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，2，6-二甲基-4-吡喃酮与丙二腈的摩尔比为1：(1-2)，2,6-二甲基-4-吡喃酮与醋酸酐的摩尔体积比为1:(1-5)，单位，mol/L，硅胶色谱柱的溶剂为二氯甲烷与甲醇的混合溶剂，二氯甲烷与甲醇的体积比为9-10:1。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，当咔唑与5-溴-2-呋喃甲醛反应时，得到5-(9H-咔唑-9-基)呋喃-2-甲醛，具体反应过程如下：
在氮气保护下，将碘化亚铜、碳酸钾、咔唑、5-溴-2-呋喃甲醛和N,N-二甲基甲酰胺在130-150℃下加热40-50小时，反应结束后，过滤除去固体，旋转蒸发除去N,N-二甲基甲酰胺，硅胶色谱柱提纯，获得黄白色固体产物5-(9H-咔唑-9-基)呋喃-2-甲醛。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，咔唑与5-溴-2-呋喃甲醛的摩尔比1:(1-2)；5-溴-2-呋喃甲醛与碘化亚铜、碳酸钾的摩尔比为1:(0.1-0.5):(1-2)；5-溴-2-呋喃甲醛与N,N-二甲基甲酰胺的摩尔体积比为1:(1-3)，单位，mol/L，硅胶柱色谱提纯使用的溶剂为正己烷与乙酸乙酯的混合溶剂，正己烷与乙酸乙酯的体积比为(97-98)：(2-3)。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，当咔唑与5-溴噻吩-2-甲醛反应时，得到5-(9H-咔唑-9-基)噻吩-2-甲醛，具体反应过程如下：
在氮气保护下，将碘化亚铜、碳酸钾、咔唑、5-溴噻吩-2-甲醛和N,N-二甲基甲酰胺在130-150℃下加热40-50小时，反应结束后，过滤除去固体，旋转蒸发除去N,N-二甲基甲酰胺，硅胶色谱柱提纯，获得黄色固体产物5-(9H-咔唑-9-基)噻吩-2-甲醛；
5-溴噻吩-2-甲醛与碘化亚铜、碳酸钾的摩尔比为1:(0.1-0.5):(1-2)；5-溴噻吩-2-甲醛与N，N-二甲基甲酰胺的摩尔体积比为1:(1-3)，单位，mol/L，柱色谱提纯使用的溶剂为正己烷与乙酸乙酯的混合溶剂，正己烷与乙酸乙酯的体积比为(97-98)：(2-3)。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，具体反应过程如下：
将5-(9H-咔唑-9-基)呋喃-2-甲醛/5-(9H-咔唑-9-基)噻吩-2-甲醛、2,6-二甲基-4-吡喃亚基丙二腈和溶剂乙腈放入单口烧瓶中，滴加哌啶，于85-95℃下反应20-26h，反应结束后静止冷却，析出红色固体产物，即得基于咔唑基的有机双杂环近红外荧光探针。
10.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，5-(9H-咔唑-9-基)呋喃-2-甲醛/5-(9H-咔唑-9-基)噻吩-2-甲醛与2,6-二甲基-4-吡喃亚基丙二腈的摩尔比为(1-2):(1-2)；5-(9H-咔唑-9-基)呋喃-2-甲醛/5-(9H-咔唑-9-基)噻吩-2-甲醛与乙腈的摩尔体积比为1：20～22，单位，mol/L；5-(9H-咔唑-9-基)呋喃-2-甲醛/5-(9H-咔唑-9-基)噻吩-2-甲醛与哌啶的摩尔体积比为1:0.18～0.23。
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