CN111960984B - 一种合成多尼培南侧链中间体的制备方法 - Google Patents

一种合成多尼培南侧链中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种合成多尼培南侧链中间体的制备方法，包括以化合物Ⅳ为起始原料，将其溶于有机溶剂Ⅰ中，在保护介质的存在下，通入氨气，得化合物Ⅴ；其中R为吡咯烷N上的保护基。本发明的制备方法，简化了合成步骤，大大缩短了生产周期，制备过程无危险废固产生，且采用其生产的产品收率高，成本低，质量易控制。

Description

一种合成多尼培南侧链中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种合成多尼培南侧链中间体的制备方法。
背景技术
多尼培南侧链的结构式为：
R为吡咯烷N上的保护基。
多尼培南侧链是多尼培南必需的关键中间体，多尼培南是由日本 Shionogi公司开发的一种新型碳青霉烯的广谱抗生素，2005年首次在日本上市，多尼培南可用于治疗泌尿道感染、呼吸道***感染、复杂性腹内感染以及肾脏和脑部感染，对革兰阳性菌的抑制活性高于美罗培南，对革兰阴性菌的抑制活性高于亚胺培南。
根据文献报道，现有技术中多尼培南侧链合成路线大致有以下两种：
1.路线一：日本Shionogi公司(Organic Process Research&Developmnt,2003年，7卷，649-654页)报道合成路线如下：
2.路线二：欧洲专利文献EP0528678A1所报道合成路线如下：
上述两种路线都是将酯还原成醇然后经多步反应得到目标产物。
上述路线一中，合成多尼培南侧链原料成本高，能耗大，比如在化合物5制备化合物6的过程中，24.3Kg化合物5需要消耗21.9Kg的三苯基膦和16.7Kg的偶氮二异丙酯(Organic Process Research&Developmnt,2003 年，7卷，653页)，三苯基膦和偶氮二异丙酯使用量大，反应完成后，会产生大量的危险固废，且反应过程中三苯基膦和偶氮二异丙酯产生的副产物难以除去。
上述路线二中，反应步骤多，用到的试剂多，最后得到的多尼培南侧链成本偏高。
综上，上述两条制备侧链工艺复杂和对后续产品会造成质量风险与成本高，从而导致制备工艺周期长、收率低、原料成本高。
发明内容
为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供一种合成多尼培南侧链中间体的制备方法，其生产周期短，制备过程无危险固废产生，且采用其生产的产品收率高，成本低，质量易控制。
一种合成多尼培南侧链中间体的制备方法，包括：以化合物Ⅳ为起始原料，将其溶于有机溶剂Ⅰ中，在保护介质的存在下，通入氨气，得化合物Ⅴ；具体反应过程如下：
其中R为吡咯烷N上的保护基，优选为叔丁氧羰基、对硝基苄氧羰基、苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、烯丙氧羰基或二异丙基膦酰基。
上述制备方法中：
所述有机溶剂Ⅰ优选为醇溶剂或含有醇的混合溶剂，所述混合溶剂包括对氨气溶解性较好的醇溶剂和对化合物Ⅳ溶解性较好的溶剂B；所述醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或多种；所述溶剂B为二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯中的一种或多种；所述混合溶剂中醇溶剂与溶剂B 的体积比例为(2～10):1。作为进一步优选，所述醇溶剂为异丙醇，既保证对氨气具有较高溶解性的同时，又对化合物Ⅳ具有一定的溶解性。作为进一步优选，所述混合溶剂中，醇溶剂与溶剂B的体积比例为(5～10):1。
所述保护介质的作用是避免生成的巯基发生氧化偶联生成双硫化物；优选地，保护介质为三正丁基膦或惰性气体，由于后续需要通入氨气为了便于控制，因此保护介质进一步优选为三正丁基膦；选择三正丁基膦作为保护介质时，三正丁基膦与所述化合物Ⅳ的重量比为1:(20～60)，进一步优选为1：(30～40)，相对而言，三正丁基膦的加入量较小，降低了后处理的难度，且避免了三废问题。
优选地，化合物Ⅳ制备化合物Ⅴ的反应温度为-10～40℃，作为进一步优选，通入氨气以及反应的温度优选为-5～5℃，进一步降低副反应的发生。优选地，氨气与化合物Ⅳ的重量比为1:(6～20)；进一步优选为1： (10～20)。优选地，该步骤保温反应结束后，采用浓度为1～30％的盐酸调酸至pH＝3～4。优选地，氨气与化合物Ⅳ的反应时间为3～25h，进一步优选为3～5h。
作为具体优选，一种合成多尼培南侧链中间体的制备方法，包括将化合物Ⅳ溶于有机溶剂Ⅰ中，溶清，在保护介质存在下，降温，通入氨气，保温反应3～25h；用盐酸调酸至pH＝3～5，过滤，滤液浓缩至干，加入有机溶剂Ⅱ溶清，饱和盐水洗涤，有机相浓缩结晶，得化合物Ⅴ。优选地，有机溶剂Ⅱ为乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、甲苯中的一种或多种。
优选地，所述化合物Ⅳ的制备方法为：将化合物Ⅱ在缚酸剂存在下与甲基磺酰氯进行羟基甲酯化反应得化合物Ⅲ；化合物Ⅲ与KSAc，在30～ 80℃条件下反应，得所述化合物Ⅳ，具体反应过程如下：
作为优选，所述化合物Ⅱ与缚酸剂和甲基磺酰氯的摩尔比为1：(1～5)： (1～5)；进一步优选为1：(1～2)：(1～2)。
进一步优选，所述化合物Ⅲ与KSAc的摩尔比为1:(1～5)，进一步优选为1:(1～2)。
作为进一步优选，化合物Ⅲ制备化合物Ⅳ时，反应时间为5-20小时。
进一步优选，化合物Ⅳ的制备方法为：
将化合物Ⅱ溶于二氯甲烷(也可以采用氯仿、甲苯等溶剂)中，降温到-5℃以下，然后加入三乙胺搅拌，滴加甲基磺酰氯进行羟基甲酯化反应，反应结束加入水淬灭反应，分层，有机层浓缩，浓缩物中加入乙酸乙酯结晶得化合物Ⅲ；
将化合物Ⅲ溶于DMF(也可以采用DMSO等溶剂)中，后加入KSAc，升温至30～80℃，保温反应5～20小时，保温结束后，将反应液缓慢倒入 0～10℃的冰水中，析出固体，过滤水洗干燥，得所述化合物Ⅳ。
优选地，本申请的合成多尼培南侧链中间体的制备方法还包括：化合物Ⅴ在羰基还原剂作用下进行还原反应得到化合物Ⅵ；氮气保护和缚酸剂存在下，化合物Ⅵ与三甲基氯硅烷、氨基磺酰氯在-80～-40℃下反应得化合物Ⅰ；具体反应过程如下：
上述制备方法中，化合物Ⅴ制备化合物Ⅵ的过程中：
优选地，反应溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、二氧六环中的一种或多种。优选地，所述羰基还原剂为硼烷、乙硼烷、硼氢化钠、硼氢化钾和硼氢化锂中的一种或多种。优选地，反应温度为60～80℃，反应时间为0.5～24h，所述羰基还原剂与所述化合物Ⅴ的物质的量比为(0.5～8):1；进一步优选为(1～2):1；更进一步优选为(1～1.5):1。
上述制备方法中，化合物Ⅵ制备化合物Ⅰ的过程中：反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氧六环、甲苯中的一种或多种。化合物Ⅵ与三甲基氯硅烷、氨基磺酰氯、缚酸剂的摩尔比为1：(1～2)：(1～2)：(1～5)。反应温度为-80～ -40℃。
本发明中，所述缚酸剂可以选择三乙胺等有机碱或者碳酸钠等的无机碱等。缚酸剂与对应底物的摩尔比优选为(1～2):1。
进一步优选，由化合物Ⅴ制备化合物Ⅰ的方法为：
将化合物Ⅴ溶于反应溶剂中，氮气保护下加入羰基还原剂将酰胺还原成氨，反应完毕，加入甲醇淬灭反应，用稀盐酸调节pH＝3～4，分层，有机层浓缩至干，加入乙酸乙酯析晶烘干得化合物Ⅵ；
将化合物Ⅵ溶于二氯甲烷中，氮气保护下降温至-80～-40℃，加入三乙胺，滴加三甲基氯硅烷，滴毕，搅拌；加入三乙胺，滴加氨基磺酰氯的二氯甲烷溶液，滴毕，搅拌；加入稀盐酸、甲醇混合液，搅拌，盐水洗涤，得有机相，有机相浓缩至干加入乙酸乙酯析晶得化合物Ⅰ。
本发明可以由化合物Ⅱ制备得到化合物Ⅰ，反应过程如下：
当然也可以直接采用市售的化合物Ⅲ或者化合物Ⅳ制备化合物Ⅴ，进而得到化合物Ⅵ，最终得到化合物Ⅰ。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
1、本发明简化了合成步骤，直接利用氨气将化合物Ⅳ转化为化合物Ⅴ，避免了酯基的还原步骤，进而避免使用难处理和固废高的三苯基膦和偶氮二异丙酯。
2、本发明反应周期短，对比现有路线二减少至四个反应步骤，大大缩短了生产周期。
3、本发明反应选择性好，产品纯度高，收率高。
4、本发明反应条件温和，无需高危反应。
5、本发明的制备方法中产物与中间体分离操作简单，合成多尼培南路线中中间体无需精制，直接可参与合成所需化合物；最终产物用于后续反应时不会存在苛刻条件，能够保证后续产品成本，以及质量控制。
总之，本发明采用氨气为原料，使氨气同时与化合物Ⅳ中的硫乙酰基和酯基同时反应生成巯基和酰胺基，生成化合物Ⅴ，并同时引入了NH2官能团，省去了后续的氨基化反应，简化了合成步骤，缩短了反应周期；反应过程中避免使用传统工艺中的三苯基膦和偶氮二异丙酯，避免了危险固废的产生。
具体实施方式
实施例1
一种合成多尼培南侧链中间体的制备方法，反应过程如下：
具体步骤为：将化合物Ⅱ(10.00g，0.0308mol)溶于二氯甲烷(100ml) 中，降温到-5℃以下，然后加入三乙胺(4.67g，0.0462mol)搅拌5分钟，滴加甲基磺酰氯(4.24g，0.0370mol)进行羟基甲酯化，反应结束加入水淬灭反应，分层，有机层浓缩，浓缩物中加入乙酸乙酯(50ml)结晶得化合物Ⅲ(10.91g，纯度98％，摩尔收率88％)；
将化合物Ⅲ(10.00g，0.0249mol)溶于DMF(80ml)中，溶清后加入KSAc(4.27g，0.0374mol)，升温至50℃，保温反应10小时，保温结束后，将反应液缓慢倒入0℃的冰水中，析出固体，过滤水洗干燥，得化合物Ⅳ(8.57g，纯度98％，摩尔收率90％)；
将化合物Ⅳ(8.00g，0.0209mol)溶于异丙醇(55ml)与二氯甲烷(11ml) 的混合溶剂中，溶清加入三正丁基膦(0.27g，0.0013mol)，降温至-5℃，缓慢通入氨气(0.8g，0.0470mol)，保温反应3h；用浓度为5％的盐酸调酸至pH＝4，过滤，滤液浓缩至干，加入乙酸乙酯(150ml)溶清，饱和盐水洗涤，有机相浓缩结晶，得化合物Ⅴ(6.12g，纯度98％，摩尔收率90％)；
化合物Ⅴ的核磁数据如下：
1H-NMRδ(DMSO)ppm:1.3(m,1H),2.17-2.42(m,2H),2.85(m,1H) 3.58-3.83(m,2H),4.39(m,1H),5.02(s,2H),7.21(s,2H)7.58(d,J＝9Hz,2H),8.14(d,J＝9Hz,2H)；
将化合物Ⅴ(5.50g，0.0169mol)溶于THF(50ml)中，氮气保护下加入硼烷(0.35g，0.0254mol)，反应温度70℃，反应时间为10h；反应完毕，加入5ml甲醇，并用盐酸调节pH＝4，保温3小时，分层，有机层浓缩至干，加入乙酸乙酯(20ml)析晶得化合物Ⅵ(3.95g，纯度97％，摩尔收率75％)；
化合物Ⅵ的核磁数据如下：
1H-NMRδ(CDCl3)ppm:1.63-1.90(m,1H),2.48-2.68(m,1H),2.86-3.43(m, 4H),3.65-4.23(m,2H),5.22(s,2H),7.52(d,J＝9Hz,2H),8.23(d,J＝9Hz,2H)；
将化合物Ⅵ(3.00g，0.0096mol)溶于二氯甲烷中，氮气保护下降温至-75℃，加入三乙胺(1.30g，0.0128mol)，滴加三甲基氯硅烷(1.25g， 0.0115mol)，滴毕，搅拌2小时；加入三乙胺(1.46g，0.0144mol)，滴加氨基磺酰氯(1.34g，0.0116mol)的二氯甲烷溶液，滴毕，搅拌1小时；加入稀盐酸、甲醇混合液，搅拌40分钟，盐水洗涤，得有机相，有机相浓缩至干，加入乙酸乙酯(20ml)析晶得化合物Ⅰ(3.37g，纯度98％，摩尔收率75％)；
化合物Ⅰ的核磁数据与现有文献(EP0528678A1)核磁数据一致。
实施例2
一种合成多尼培南侧链中间体的制备方法，反应过程如下：
具体步骤为：化合物Ⅳ的制备过程与实施例1中化合物Ⅳ的制备过程相同；
将化合物Ⅳ(8.00g，0.0209mol)溶于异丙醇(66ml)与二氯甲烷(8ml) 的混合溶剂中，溶清加入三正丁基膦(0.23g，0.0011mol)，降温至0℃，缓慢通入氨气(0.5333g，0.0313mol)，保温反应4h；用浓度为10％的盐酸调酸至pH＝3，过滤，滤液浓缩至干，加入乙酸乙酯(150ml)溶清，饱和盐水洗涤，有机相浓缩结晶，得化合物Ⅴ(6.05g，纯度98％，摩尔收率89％)；
将化合物Ⅴ(5.50g，0.0169mol)溶于THF(50ml)中，氮气保护下加入硼烷(0.30g，0.0220mol)，反应温度60℃，反应时间为20h；反应完毕，加入5ml甲醇，并用盐酸调节pH＝4，保温3小时，分层，有机层浓缩至干，加入乙酸乙酯(20ml)析晶得化合物Ⅵ(4.00g，纯度97％，摩尔收率76％)；
将化合物Ⅵ(3.00g，0.0096mol)溶于二氯甲烷中，氮气保护下降温至-60℃，加入三乙胺(1.30g，0.0128mol)，滴加三甲基氯硅烷(1.25g， 0.0115mol)，滴毕，搅拌2小时；加入三乙胺(1.46g，0.0144mol)，滴加氨基磺酰氯(1.34g，0.0116mol)的二氯甲烷溶液，滴毕，搅拌1小时；加入稀盐酸、甲醇混合液，搅拌40分钟，盐水洗涤，得有机相，有机相浓缩至干，加入乙酸乙酯(20ml)析晶得化合物Ⅰ(2.74g，纯度98％，摩尔收率73％)。
实施例3
一种合成多尼培南侧链中间体的制备方法，反应过程如下：
具体步骤为：化合物Ⅳ的制备过程与实施例1中化合物Ⅳ的制备过程相同；
将化合物Ⅳ(8.00g，0.0209mol)溶于异丙醇(70ml)与二氯甲烷(7ml) 的混合溶剂中，溶清加入三正丁基膦(0.20g，0.0010mol)，降温至5℃，缓慢通入氨气(0.40g，0.0235mol)，保温反应5h；用浓度为20％的盐酸调酸至pH＝3，过滤，滤液浓缩至干，加入乙酸乙酯(150ml)溶清，饱和盐水洗涤，有机相浓缩结晶，得化合物Ⅴ(6.19g，纯度98％，摩尔收率 91％)；
将化合物Ⅴ(5.50g，0.0169mol)溶于THF(50ml)中，氮气保护下加入硼烷(0.28g，0.0203mol)，反应温度80℃，反应时间8h；反应完毕，加入5ml甲醇，并用盐酸调节pH＝4，保温3小时，分层，有机层浓缩至干，加入乙酸乙酯(20ml)析晶烘干得化合物Ⅵ(3.84g，纯度97％，摩尔收率73％)；
将化合物Ⅵ(3.00g，0.0096mol)溶于二氯甲烷中，氮气保护下降温至-45℃，加入三乙胺(1.30g，0.0128mol)，滴加三甲基氯硅烷(1.25g， 0.0115mol)，滴毕，搅拌2小时；加入三乙胺(1.46g，0.0144mol)，滴加氨基磺酰氯(1.34g，0.0116mol)的二氯甲烷溶液，滴毕，搅拌1小时；加入稀盐酸、甲醇混合液，搅拌40分钟，盐水洗涤，得有机相，有机相浓缩至干，加入乙酸乙酯(20ml)析晶得化合物Ⅰ(2.70g，纯度98％，摩尔收率74％)。
实施例4
一种合成多尼培南侧链中间体的制备方法，反应过程如下：
具体步骤为：将化合物Ⅱ(10.00g，0.0408mol)溶于二氯甲烷(100ml) 中，降温到-5℃以下，然后加入三乙胺(6.19g，0.0612mol)搅拌5分钟，滴加甲基磺酰氯(5.61g，0.0490mol)进行羟基甲酯化，反应结束加入水淬灭反应，分层，有机层浓缩，浓缩物中加入乙酸乙酯(50ml)结晶得化合物Ⅲ(11.61g，纯度98％，摩尔收率88％)；
将化合物Ⅲ(10.00g，0.0309mol)溶于DMF(80ml)中，溶清后加入KSAc(5.30g，0.0464mol)，升温至50℃，保温反应10小时，保温结束后，将反应液缓慢倒入0℃的冰水中，析出固体，过滤水洗干燥，得化合物Ⅳ(8.44g，纯度98％，摩尔收率90％)；
将化合物Ⅳ(8.00g，0.0264mol)溶于异丙醇(55ml)与二氯甲烷(11ml) 的混合溶剂中，溶清加入三正丁基膦(0.27g，0.0013mol)，降温至-5℃，缓慢通入氨气(0.8g，0.0470mol)，保温反应3h；用浓度为5％的盐酸调酸至pH＝5，浓缩至干，加入乙酸乙酯(150ml)溶清，饱和盐水洗涤，有机相浓缩结晶，得化合物Ⅴ(5.59g，纯度98％，摩尔收率86％)；
将化合物Ⅴ(5.00g，0.0203mol)溶于THF(50ml)中，氮气保护下加入硼烷(0.42g，0.0305mol)，反应温度70℃，反应时间10h；反应完毕，加入5ml甲醇，并用盐酸调节pH＝4，保温3小时，分层，有机层浓缩至干，加入乙酸乙酯(20ml)析晶得化合物Ⅵ(3.3g，纯度97％，摩尔收率 70％)；
将化合物Ⅵ(3.00g，0.0129mol)溶于二氯甲烷中，氮气保护下降温至-75℃，加入三乙胺(1.96g，0.0194mol)，滴加三甲基氯硅烷(1.68g， 0.0155mol)，滴毕，搅拌2小时；加入三乙胺(1.97g，0.0195mol)，滴加氨基磺酰氯(1.80g，0.0156mol)的二氯甲烷溶液，滴毕，搅拌1小时；加入稀盐酸、甲醇混合液，搅拌40分钟，盐水洗涤，得有机相，有机相浓缩至干，加入乙酸乙酯(20ml)析晶得化合物Ⅰ(2.81g，纯度97％，摩尔收率70％)。

Claims (10)

1.一种合成多尼培南侧链中间体的制备方法，其特征在于，包括以化合物Ⅳ为起始原料，将其溶于有机溶剂Ⅰ中，在保护介质的存在下，通入氨气，得化合物Ⅴ；
所述化合物Ⅳ的结构为：
Figure FDA0004090777790000011
所述化合物Ⅴ的结构为：
Figure FDA0004090777790000012
其中R为吡咯烷N上的保护基；
所述保护介质为三正丁基膦。
2.根据权利要求1所述的合成多尼培南侧链中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅳ的制备方法为：化合物Ⅲ与KSAc，在30～80℃条件下反应，得所述化合物Ⅳ；
所述化合物Ⅲ的结构为：
Figure FDA0004090777790000021
所述化合物Ⅲ与KSAc的摩尔比为1:(1～5)。
3.根据权利要求1所述的合成多尼培南侧链中间体的制备方法，其特征在于，还包括化合物Ⅴ在羰基还原剂作用下进行还原反应得到化合物Ⅵ；氮气保护和缚酸剂存在下，化合物Ⅵ与三甲基氯硅烷、氨基磺酰氯在-80～-40℃下反应得化合物Ⅰ；
所述化合物Ⅵ的结构为：
Figure FDA0004090777790000022
所述化合物Ⅰ的结构式为：
Figure FDA0004090777790000023
4.根据权利要求1所述的合成多尼培南侧链中间体的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂Ⅰ选择醇溶剂或含有醇的混合溶剂，所述混合溶剂包括对氨气溶解性较好的醇溶剂和对化合物Ⅳ溶解性较好的溶剂B；
所述醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或多种；所述溶剂B为二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯中的一种或多种；所述混合溶剂中醇溶剂与溶剂B的体积比例为(2～10):1。
5.根据权利要求1所述的合成多尼培南侧链中间体的制备方法，其特征在于，由化合物Ⅳ制备化合物Ⅴ时的反应温度为-10～40℃。
6.根据权利要求1所述的合成多尼培南侧链中间体的制备方法，其特征在于，三正丁基膦与所述化合物Ⅳ的重量比为1:(20～60)。
7.根据权利要求1所述的合成多尼培南侧链中间体的制备方法，其特征在于，所述氨气与所述化合物Ⅳ的重量比为1:(6～20)。
8.根据权利要求3所述的合成多尼培南侧链中间体的制备方法，其特征在于，所述羰基还原剂为硼烷、乙硼烷、硼氢化钠、硼氢化钾和硼氢化锂中的一种或多种，所述羰基还原剂与所述化合物Ⅴ的物质的量比为(0.5～8):1。
9.根据权利要求3所述的合成多尼培南侧链中间体的制备方法，其特征在于，所述还原反应的反应温度为60～80℃，反应时间为0.5～24h，反应溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、二氧六环中的一种或多种。
10.根据权利要求1所述的合成多尼培南侧链中间体的制备方法，其特征在于，所述R为叔丁氧羰基、对硝基苄氧羰基、苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、烯丙氧羰基或二异丙基膦酰基。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0126587A1 (en) * 1983-05-09 1984-11-28 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Carboxylic thio-pyrrolidinyl beta-lactam compounds and production thereof
JPS60233076A (ja) * 1984-05-03 1985-11-19 Sumitomo Chem Co Ltd 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法
CN1071428A (zh) * 1991-08-20 1993-04-28 盐野义制药株式会社 吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0126587A1 (en) * 1983-05-09 1984-11-28 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Carboxylic thio-pyrrolidinyl beta-lactam compounds and production thereof
JPS60233076A (ja) * 1984-05-03 1985-11-19 Sumitomo Chem Co Ltd 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法
CN1071428A (zh) * 1991-08-20 1993-04-28 盐野义制药株式会社 吡咯烷硫基碳代青霉烯衍生物

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